МЕТФОРМИН МС 0,5 N60 ТАБЛ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ

Метформин от диабета может спровоцировать рак? — Поиск

06.12.201

Лекарственный препарат, который используется для лечения сахарного диабета, может провоцировать развитие онкологических заболеваний, – сообщает польское издание Dziennik Dziennik Gazeta Prawna. Речь идет о метформине, в составе которого, как утверждается в публикации, может быть ядовитое химическое соединение – именно оно провоцирует развитие онкологии.

На факты “загрязнения” препарата указали два источника – в Азии и Германии, причем независимо друг от друга. Они сообщили: при производстве лекарства используется токсичный химикат N-нитрозодиметиламин (NDMA). Это вещество обладает канцерогенным эффектом, оказывая негативное влияние на печень. К слову, именно его вводят подопытным крысам для ускорения развития рака.

После громкой публикации в Варшаве состоялись консультации с представителями всех заинтересованных организаций. По их окончании министр здравоохранения Польши Лукаш Шумовский заявил: препарат пока не отзывается с рынка.

“Мы должны в настоящее время говорить не о загрязнении, а о выявлении субстанции, которая, вероятно, стала побочным продуктом синтеза, – сказал Шумовский. – Это дает нам тревожный сигнал, но одновременно дает право утверждать, что, несмотря на то, что эта субстанция находилась в лекарстве постоянно, эффекты для пациентов при лечении были положительными”.

Министр отметил: сегодня “ни европейские, ни польские институты не имеют данных, что это лекарство нужно убрать с рынка, перестать его продавать или рекомендовать пациентам его принимать”. Шумовский убежден: прекращение приема лекарства “может грозить более негативными последствиями, нежели продолжение его использования”. В Польше, по данным издания, препарат принимают около 2 млн человек, а во всем мире – 120 млн. 

У метформина есть структурные аналоги, которые часто назначают в России. Их много, один из них – “Сиофор”. Вот что рассказал о препарате “Поиску” доктор медицинских наук, эндокринолог Борис Слонимский:

“Новые сведения – полная фейковая чушь. Привожу официальные данные: “Сиофор” обладает противоопухолевой активностью за счет того, что уменьшает стимулирующее влияние инсулина на опухолевые клетки. Это записано в инструкции к применению”.

Метформин и его аналоги – пероральные гипогликемические препараты. Они не стимулируют секрецию инсулина и не оказывают гипогликемического эффекта у здоровых людей. Также лекарства рекомендуют для восстановления при инсульте и используются как средства для похудения и омолаживания.

Метформин для похудения – инструкция, аналоги, побочные эффекты, отзывы

Такой препарат, как метформин, для похудения вовсе не предназначается. Лекарство показано больным сахарным диабетом, поскольку помогает снизить уровень сахара в крови. Однако первыми «побочные» и полезные для фигуры свойства основного действующего вещества таблеток заметили и оценили бодибилдеры. Спортсмены, которые очень опасаются появления на теле даже намека на подкожные жировые отложения, готовы на любые фармакологические эксперименты. Действительно ли средство настолько эффективно?

Принцип действия

Метформин гидрохлорид – активное действующее вещество рассматриваемого лекарственного препарата, который просто необходим тем, кто страдает диабетом 2 типа. Больным с таким диагнозом лекарство помогает:

• снизить повышенный уровень глюкозы в крови;
• защититься от засорения сосудов вредным холестерином;
• предотвратить развитие жировой дистрофии внутренних органов;
• поддерживать на нормальном уровне грубо нарушенный недугом углеводный обмен.

Кстати, многие из этих проблем имеются и у людей с избыточной массой тела, вследствие чего прием Метформина для похудения в последнее время стал весьма распространенным явлением. Для поддержания нормального уровня сахара в крови содержащееся в препарате вещество блокирует процесс всасывание углеводов из пищи, затормаживая тем самым образование в печени гликогенов.

В итоге в организме появляется энергетический дефицит (как в случае с голоданием), с которым приходится справляться посредством расходования накопленных жировых запасов. Одновременно уровень сахара в кровь остается на нормальном уровне, то есть сильно не падает, что позволяет человеку не испытывать сильного чувства голода даже во время разгрузочных дней. Однако ошибочно полагать, что Метформин при похудения играет роль жиросжигателя, а все лишнее будет таять прямо на глазах.

Просто в процессе приема препарата повышается чувствительность клеток к инсулину, который является главным регулятором углеводного обмена и стимулятором аппетита. Так что эффект от применения Метформина заключается в том, что вам просто будет меньше хотеться есть, а жировые отложения в проблемных участках тела будут естественным образом уменьшаться.

Инструкция по применению

Прямые показания к применению Метформина (диабет) предполагают соответствующую схему приема лекарства, приведенную в инструкции по применению. Однако здоровые люди, которые решили с помощью этих таблеток подкорректировать фигуру, должны соблюдать ряд правил, которые защитят их от осложнений приема препарата:

1. Длительность приема – не более 3 месяцев.
2. Во время приема пищи или сразу после него выпивайте 1 таблетку.
3. Суточная доза – 2-3 таблетки.
4. Суточный объем свободной жидкости должен составлять порядка 30 мл на 1 кг веса.
5. Ни в коем случае не сочетайте прием Метформина с голодовками и употреблением алкоголя.
6. Важно придерживаться диеты, которая предполагает резкое ограничение на употребление быстрых углеводов и сладостей. Это нужно не для повышения эффективности препарата, а для того, чтобы избежать негативных последствий со стороны желудка и кишечника.

Как правило, побочные действия в виде тошноты, отсутствия аппетита, появления металлического привкуса во рту сопровождают первые дни прима Метформина для похудения. На 2-3 неделе, если не придерживаться приведенных выше правил, могут начаться серьезные проблемы с пищеварительной системой (диарея, урчание и боли в животе, повышенное газообразование), которые буквально лишат вас возможности отлучаться от уборной на долгое время. Если вы столкнулись с нежелательными эффектами от приема лекарства, следует уменьшить его дозировку.

Не следует забывать, что в организме здорового человека все биохимические процессы протекают совершенно иначе, так что для снижения веса данный препарат допускается использовать лишь непродолжительное время и только после консультации с диетологом. Сегодня в аптеке продаются масса аналогов таблеток Метформин – Глюкофаж, Сиофор, Гликон, Форметин, Багомет и пр. Выпускаются они все в разных дозировках, так что несведущему человеку очень легко запутаться в том, какое лекарство купить и как его принимать.
Противопоказаниями к использованию таблеток Метформин для похудения служат: беременность и период грудного вскармливания, заболевания почек, сердца, печени, желчного пузыря. Не сочетайте прием данного препарата с лекарствами и биодобавками, в составе которых присутствуют слабительные или мочегонные компоненты. В противном случае, вы можете нанести серьезный удар по почкам.

Отзывы

Катя, 29 лет. О том, как принимать Метформин для похудения, я узнала от подруги. У нее были серьезные проблемы с лишним весом, которые были прямо связаны с тем, что она не могла контролировать свой аппетит в плане углеводной и сладкой пищи. К слову, диабетом она не страдала. У меня с фигурой было все не так плачевно, но я все равно решила попробовать. Брала дозировку по 500 мг и пила по 2 таблетки в день. Побочные эффекты были (сонливость, слабость, повышенная утомляемость, легкая тошнота головокружения). Возможно, это от того, что я поначалу резко урезала калорийность своего рациона. Потом я перешла на сбалансированное диетическое питание. Спустя 3 месяца мне удалось похудеть на 7 кг. В то время как подружка принимала таблетки 6 месяцев, за которые ей удалось сбросить 16 кг.

Марина, 34 года. При приеме Метформина аппетит убавляется заметно. Особенно это касается таких сладкоежек как я. Правда, на правильный режим питания я перешла не сразу, так что с побочным эффектом в виде диареи (а скорее даже постоянно жидкого стула) я столкнулась сполна. За первый месяц приема лекарства у меня ушло 3,1 кг. Теперь я уже привыкла, что кушать не так хочется, так что без страданий перешла на диетический рацион. Буду ждать более ощутимых результатов.

Светлана, 32 года. У меня тоже появились побочные эффекты, но не сразу, а где-то спустя недели три. Не сказать, что меня это сильно доставало, так что дозировку лекарства я уменьшать не стала. Очень уж хотелось быстрее похудеть. И действительно, «побочка» вскоре прошла, все нормализовалось. Пью Метформин уже 2,5 месяца, отвес уже составил 4 кг.

Глиформин для похудения отзывы врачей

Сахарный диабет способен привести к разрушению тканей многих органов. Важно контролировать уровень сахара в крови, поддерживая его на нужном уровне. Для этого больным назначают лекарственные средства, снижающие его концентрацию. Наиболее популярными препаратами являются Метформин и Глиформин. Этот препарат относится к бигуанидам, которые предназначены для лечения сахарного диабета. Его основное вещество — метформин.

Поиск данных по Вашему запросу:

Медицинские справочники:

Истории болезней:

Консультации экспертов:

Дождитесь окончания поиска во всех базах.
По завершению появится ссылка для доступа к найденным материалам.

ПОСМОТРИТЕ ВИДЕО ПО ТЕМЕ: Таблетки реально помогают похудеть

Форум как действует метформин при похудении – Метформин для похудения: отзывы похудевших, форум

Ни для кого не секрет, что огромное количество людей в современном мире мечтает иметь стройную и подтянутую фигуру. Особенно сильно хотят похудеть представительницы прекрасного пола. Однако как много таких людей действительно к этому стремятся?

Просторы Интернета заполнены информацией о том, как правильно нужно питаться, какие упражнения выполнять и какие процедуры проводить, для того чтобы вес уходил безболезненно. Однако намного проще просто купить волшебные таблетки, которые будут делать все за вас. Единственное, что вам остается — жить, как и прежде: употреблять большое количество вредных продуктов и вести малоподвижный образ жизни. Очень часто люди просто идут в аптеку в поисках средства, которое поможет им сбросить несколько килограмм за неделю без каких-либо усилий.

И логика их такова: раз таблетки продаются в аптеке, значит, они не могут быть вредными для здоровья. Однако очень часто люди, поддавшиеся влиянию рекламы, покупают лекарства, не зная их истинного назначения. Отзывы худеющих действительно подтверждают, что средство очень эффективное.

Однако сам медикамент предназначен для людей, страдающих диабетом второй степени. Самым важным активным компонентом этого препарата является гидрохлорид метформина. Однако кроме этого в состав также входят и вспомогательные компоненты. Сюда можно отнести повидон, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу и гипромеллозу. Например, в одной пилюле может быть , или мг действующего вещества. Каждая таблетка имеет овальную двояковыпуклую форму и покрыта белой пленочной оболочкой.

В одной упаковке обычно содержится тридцать таблеток. Однако медикамент очень часто используется именно для похудения. Почему же этот препарат пользуется столь большой популярностью у худеющих людей? Входящий в состав метформин способен понижать уровень сахара в крови, который значительно повышается после каждого приема пищи. Такие процессы являются совершенно естественными в организме, однако при диабете они нарушаются.

Также к этому процессу подключаются и гормоны, вырабатываемые поджелудочной железой. Именно они способствуют превращению сахаров в жировые клетки. Так вот, принимая данный препарат, пациенты могут контролировать уровень сахара, а также нормализовать гормональные процессы в организме. Метформин оказывает очень интересное влияние на человеческий организм. Он значительно снижает уровень сахара в крови благодаря поступлению прямо к мышечным тканям.

Таким образом, глюкоза начинает сгорать, так и не превратившись в жировые отложения. Отзывы худеющих подтверждают, что данное средство очень хорошо притупляет чувство аппетита. В результате человек просто не употребляет чрезмерное количество пищи. Учтите, заниматься самолечением — это точно не выход. Такое лекарственное средство должно назначаться только специалистом. Такое средство нужно использовать, руководствуясь специальной схемой.

Обычно курс лечения длится от 10 до 22 дней, после чего рекомендуется сделать двухмесячный перерыв. По прошествии этого времени, если есть необходимость, курс можно повторить. Учтите, если использовать препарат более часто, существует большая вероятность, что ваш организм просто привыкнет к активному компоненту, а значит, процесс жиросжигания будет приостановлен.

Дозировка подбирается врачом индивидуально. Специалист обязательно должен учитывать состояние вашего здоровья, а также пол, вес и рост. Однако минимальная суточная дозировка составляет одну таблетку, содержащую мг активного вещества в день.

Отзывы худеющих подтверждают, что очень хороших результатов можно добиться только в том случае, если принимать ежедневно по две таблетки этого медикаментозного средства.

При этом делать это нужно в обеденное и вечернее время. Очень редко дозировка увеличивается до трех таблеток в сутки. Однако такое количество данного препарата может назначаться только врачом. На этот вопрос сможет ответить ваш лечащий врач. Если вам подходят достаточно высокие дозировки метформина, то лучше обратить внимание именно на второй препарат, так как он оказывает на организм более длительное воздействие.

Каждую таблетку нужно принимать непосредственно до еды или во время нее. Запивайте пилюли небольшим количеством воды. Лучше всего наращивать дозировку постепенно. Это положительно повлияет на желудочно-кишечный тракт. Этот препарат изготовлен с конкретной целью лечения сахарного диабета второго типа. Поэтому принимать его нужно с особой осторожностью, так как лекарство имеет множество противопоказаний.

Учтите, неправильный подбор дозировки может просто привести к тому, что человеческий организм перестанет реагировать на самостоятельно вырабатываемый им инсулин. А это, рано или поздно, приведет к развитию диабета. И произойти это может даже в том случае, если вы не были подвержены развитию столь опасного заболевания. Также не принимайте это лекарство с целью похудения, если у вас имеются заболевания сердечно-сосудистой и выделительной систем. Конечно, нельзя использовать средство детям, а также беременным и кормящим женщинам.

Не стоит принимать его, если вы страдаете заболеваниями, которые находятся на стадии обострения. Также не экспериментируйте со своим здоровьем, если у вас есть диабетические отклонения.

Например, не используйте препарат для лечения диабета второго типа, если вы страдаете диабетом первого типа. Не забывайте о том, что данное средство разработано именно для поддержания состояния больного пациента при сахарном диабете. Препарат является очень серьезным, поэтому имеет просто огромный перечень побочных эффектов. Очень часто пациенты, принимающие данное средство именно с целью похудения, жалуются на побочные эффекты со стороны пищеварительной системы.

Нередко возникают тошнота и рвота, а также диарея или, наоборот, запоры. Если же вы заметили, что начали страдать усиленным газообразованием в кишечнике, значит, вы употребляете в пищу чрезмерно большое количество углеводов.

В этом случае вам придется максимально подкорректировать свой рацион питания. Если же вы заметили тошноту, значит, дозировка препарата была подобрана неправильно. Вам придется ее уменьшить. Отзывы врачей и пациентов описаны ниже, и вам нужно обязательно с ними ознакомиться перед началом приема данного средства. Однако через несколько дней пациент начинает себя чувствовать уже нормально. В некоторых случаях может начать развиваться заболевание лактацидоз.

Оно возникает в результате нарушенного в организме обмена молочной кислоты. Дает о себе знать в виде непрекращающихся рвоты и тошноты. Иногда возникают боли в области живота. Нередко пациенты начинают терять сознание. В этом случае прием данного препарата нужно срочно прекратить. Для ликвидации отрицательных проявлений врачи обычно назначают симптоматическое лечение. Учтите, неправильный и бесконтрольный прием медикаментов, содержащих метформин, может нанести серьезный ущерб вашему здоровью.

Поэтому отнеситесь к нему со всей ответственностью. Увеличенные дозы метформина могут привести к необратимым процессам, возникающим в головном мозге. При этом если вы не будете соблюдать принципы правильного питания, то на хорошие результаты можете не рассчитывать вовсе. Вам придется исключить из своего рациона продукты, содержащие большое количество углеводов. В первую очередь сюда стоит отнести сладости и сухофрукты.

Также постарайтесь не употреблять в пищу рисовую кашу, картофель и макароны. Ни в коем случае не сидите на низкокалорийной диете, во время которой вы будете употреблять в пищу менее тысячи килокалорий. А вот специи и соль вы можете употреблять в любом количестве. Для них особых ограничений нет. Однако благодаря проведению последних исследований ученые сделали вывод, что физические нагрузки и ведение активного образа жизни, наоборот, ускоряют процесс сброса лишнего веса в несколько раз.

Не забывайте о том, что метформин способствует поступлению глюкозы непосредственно к мышечной ткани. Поэтому, выполняя физические упражнения, вы сразу же сжигаете всю съеденную вами пищу. В ином же случае глюкоза, рано или поздно, все же превратится в жировые отложения на вашем теле. Если вы все же решили заняться похудением с помощью данного медицинского препарата, обязательно разработайте для себя план физических нагрузок, а также пересмотрите рацион питания.

И тогда положительные результаты не заставят себя ждать очень долго. Еще раз стоит повториться, что данное лекарство разработано с целью лечения диабета второго типа. На сегодняшний день специалисты не пришли к однозначному мнению по поводу использования этих таблеток для похудения.

Однако отзывы множества врачей свидетельствуют о том, что таблетки действительно способствуют сбрасыванию лишнего веса без существенного вреда здоровью. Даже маленькое отклонение от дозировки может спровоцировать нарушение в организме углеводного обмена, что приведет к сахарному диабету. На сегодняшний день во многих странах проводятся специальные медицинские исследования, целью которых является нахождение доказательств безопасности лекарств, содержащих метформин.

Так вот результаты таких исследований показывают, что данный компонент увеличивает продолжительность жизни не только у пациентов, страдающих сахарным диабетом, но также и у людей, у которых отсутствует такая патология.

Кроме того, метформин способен замедлять процессы старения в человеческом организме, что не может не радовать. Многие люди просто не знают его истинного предназначения и употребляют пилюли как диетическую добавку по рекомендации своих друзей и знакомых.

Метформин зентива для похудения как принимать

Среди мнений о множестве средств для избавления от лишнего веса особенно выделяются отзывы о «Метформине» для похудения. Как принимать этот препарат, почему же он столь эффективен и как он действует на организме, что о нем оставляют столько лестных комментариев? С этим мы сейчас и постараемся разобраться. Метформин — это вещество, которое является действующим компонентом некоторых лекарств от диабета. В аптеке оно продается под самыми разными названиями, но оригинальным лекарством являются таблетки «Глюкофаж», выпускаемые во Франции.

Oct 18,  · Глюкобай для похудения. Своим весом и фигурой недовольно, наверно, большинство населения планеты. Можно ли заблокировать усвоение углеводов недиабетику, если согрешил с диетой?5/5(3).

Сиофор 500 для похудения

Сиофор — это таблетки для диабетиков, чтобы снизить сахар в крови. Как известно, люди страдающие диабетом имеют повышенное содержание глюкозы в крови, а препарат сиофор помогает устранить эту проблему. Также все знают, что многие люди, которые страдают сахарным диабетом склонны к полноте. Это не всегда так, но имеет место быть. Существуют разные расфасовки этих таблеток, по мг, и В состав входит популярный метаморфин мнн , который способен снизить не только аппетит, а и уровень холестерина в крови. Прямым назначением сиофора является лечение диабета второго типа и эндокринного бесплодия.

Метформин для похудения побочные эффекты

Состав пленочной оболочки: макрогол полиэтиленгликоль , гипромеллоза гидроксипропилметилцеллюлоза , тальк. Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом, относящимся к категории бигуанидов. Он уменьшает гипергликемические проявления, причем риск развития гипогликемии сводится к минимуму. В отличие от производных сульфонилмочевины вещество не стимулирует выработку инсулина и не характеризуется гипогликемическим действием при применении у здоровых добровольцев. Метформин повышает сенситивность периферических рецепторов к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы в клетках, а также ингибирует глюконеогенез в печени и тормозит всасывание углеводов в кишечнике.

Сбросить лишний вес многим людям помогает метформин.

Препарат «Глюкофаж»: отзывы худеющих и врачей, инструкция по применению

Многие готовы применять совершенно разные средства для похудения, даже такие, которые не предназначены для этого. Метформин является лекарством для людей, страдающих от диабета 2 типа. Он уменьшает количество холестерина и всасываемость глюкозы в кровь. Несмотря на положительные отзывы о похудении с этим препаратом, важно знать обо всех нюансах его применения здоровыми людьми. Данный препарат имеет еще одно название Глюкофаж. Он обладает сахаропонижающими свойствами.

Глюкобай — противодиабетическое лекарство. Можно ли использовать для похудения?

Доброго времени суток! В погоне за красивой фигурой чего только женщины не пробуют, даже несмотря на то, что метод сомнительной эффективности или вообще вреден для здоровья. И сегодня поговорим о метформине рихтер, тева и др. Надеюсь, что после прочтения статьи у вас сложится полное представление о препарате и вы сто раз подумаете, нужно ли вам его использовать в борьбе с лишним весом. Позже в ходе исследования препарата, выявились и другие показания, например, лечение ожирения и лишнего веса.

Oct 18,  · Глюкобай для похудения. Своим весом и фигурой недовольно, наверно, большинство населения планеты. Можно ли заблокировать усвоение углеводов недиабетику, если согрешил с диетой?5/5(3).

Метформин для похудения: инструкция по применению, отзывы и цена

Сиофор — лекарство подгруппы бигуанидов, которое в первую очередь известно своей эффективностью при сахарном диабете II типа. Такой вариант болезни развивается, когда инсулин плохо поглощается клетками и не может проявить своё сахароснижающее действие. Сиофор не снижает непосредственно концентрацию глюкозы в крови, а делает это косвенно, улучшая её потребление тканями.

Самым часто назначаемым в мире средством от сахарного диабета является Метформин, ежедневно его принимают миллионов человек. История препарата насчитывает более шести десятков лет, за это время были проведены многочисленные исследования, доказавшие его эффективность и безопасность для больных. Чаще всего Метформин используют при 2 типе диабета, чтобы снизить инсулинорезистентность, но в некоторых случаях он может применяться для предотвращения развития углеводных нарушений и как дополнение к инсулинотерапии при 1 типе заболевания. Препарат имеет минимум противопоказаний и лишен самого распространенного побочного действия других сахароснижающих средств: он не увеличивает риск гипогликемии.

Лишний вес и ожирение — проблема эстетически-медицинского характера. Доказано, что за ней стоит целый ряд хронических болезней, в том числе сердечнососудистых и эндокринных.

Хотя лекарство имеет сахароснижающий эффект, не всегда оно способствует похудению. Добиться хороших результатов, исключительно принимая таблетки по инструкции, невозможно. Специалисты рекомендуют дополнительно к применению лекарственного препарата контролировать калорийность питания и увеличить физические нагрузки. Только при комплексе принятых мер можно снизить массу тела. Под действием препарата нарушается естественная деятельность организма. Особенно опасное осложнение — лактатацидоз. Это заболевание, при котором накапливается молочная кислота, нарушается ее обмен.

Гербалайф — торговая марка продуктов для похудения, известная по всему миру. Продукция компании отличается качественными ингредиентами, которые не способны принести вред здоровью человека. Отзывы врачей о Гербалайф подтверждают, что белки, клетчатка, микроэлементы и витамины, которые входят в состав БАДов и батончиков, являются незаменимыми атрибутами любой диеты. В составе всех препаратов Гербалайф можно найти лишь натуральные продукты, никаких токсических или наркотических элементов в них нет.

Лечение метформином приводит к небольшой, но долговременной потере массы тела

Новые данные «Diabetes Prevention Program Outcomes Study» (DPPOS) показали, что метформин связан со «скромной, но долговременной потерей веса», 2% массы тела в течение 10 лет, и, кажется, безопасен и хорошо переносим.

Результаты поддерживают выводы оригинального трехлетнего двойного слепого исследования, показавшего, что применение метформина (850 мг два раза в день) способствовало устойчивой потери веса. В обеих группах — метформина и плацебо — потеря веса была сильным предиктором предотвращения диабета.

Согласно «Diabetes Prevention Program Research Group», эффект метформина напоминает действие физических упражнений.

Как ранее сообщалось, терапия метформином может представлять собой более рентабельную альтернативу изменениям образа жизни в отношении предотвращения диабета.

В исследовании DPP участников с избыточным весом и ожирением с нарушением толерантности к глюкозе рандомизировали по изменению образа жизни, получению метформина или плацебо. Результаты, полученные к 2002 году, показали, что терапия метформином привела к 31%-ому сокращению риска развития диабета в течение в среднем 2,8 лет наблюдения.

Во время исследования у участников, рандомизированных по получению метформина, масса тела и окружность талии уменьшилась в сравнении с пациентами из группы плацебо (в среднем на 2,06 % ± 5,65 % против 0,02 % ± 5,52 %, и на 2,13 см ± 7,06 см против 0,79 см ± 6,54 см, соответственно).

В течение неослепленного последующего наблюдательного периода, который продолжался 10 лет от начала исследования, потеря веса была значительно больше в группе метформина в сравнении с плацебо (2,0 % против 0,2 %), и ассоциировалась со степенью терапевтической комплаентности.

Участники, высоко комплаентные метформиновой терапии, достигли потери веса 3,5 % (3,1 кг, 6,8 фунтов), тогда как пациенты с низкой комплаентностью испытали начальную потерю веса, затем их вес изменялся, как в группе плацебо до 5 лет, в которой вес увеличился.

Авторы отмечают, что окружность талии увеличилась спустя 2 года, за исключением высоко комплаентных участников, у которых увеличение произошло после 5 лет. Поскольку масса тела не повышалась, авторы предположили, что центральное ожирение связано с перераспределением жира тела.

«Метформин-индуцированная потеря веса почти исключительно ограничивалась сокращениями жирной массы с небольшим количеством изменений тощей ткани», — пишут ученые, подчеркивая, что калорическое ограничение ведет к потере как тощей, так и жировой ткани.

Авторы отмечают, что метформин имеет несколько эффектов на метаболизм энергии, сходных с влиянием физических упражнений, такие как фосфорилирование AMP-активированной протеинкиназы, которая является важным регулятором митохондриальной биогенетики, окисление жирных кислот в печеночной и мышечной ткани, транспорт глюкозы, секрецию инсулина и липогенез.

В течение четвертого года исследования, участники, получавшие метформин, сообщали о связанных с препаратом желудочно-кишечных симптомах более часто, чем из группы плацебо (9,5 % против 1,1 %).

Нетяжелая гипогликемия и анемия встречались относительно редко, с подобной частотой в группах метформина и плацебо в течение почти 18 000 пациенто-лет периода наблюдения (n = 7 против 8 и 50 против 38, соответственно). Серьезные неблагоприятные события были редки: было только 3 сообщения об анемии (метформин — 2; плацебо — 1), и никаких сообщений о молочном ацидозе или гипогликемии.

Во время DPP средний гемоглобин и гематокрит немного уменьшились в течение первого года среди метформин-пролеченных участников, но затем оставались постоянными (13,6 мг/дл против 13,8 мг/дл и 40,6 % против 41,1 % для обоих).

Хотя пропорция участников с низким гемоглобином была подобна между группами (11,2 % против 7,6 %), низкий гематокрит был более распространен среди метформин-пролеченных участников (12,6 % против 8,4 %).

Метформин перорально: использование, побочные эффекты, взаимодействия, изображения, предупреждения и дозировка

См. Также раздел «Предупреждение».

Могут возникнуть тошнота, рвота, расстройство желудка, диарея, газы, слабость или металлический привкус во рту. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту. Если симптомы со стороны желудка вернутся позже (после приема той же дозы в течение нескольких дней или недель), немедленно сообщите об этом врачу. Симптомы со стороны желудка, возникающие после первых дней лечения, могут быть признаками лактоацидоза.

Помните, что ваш врач прописал это лекарство, потому что он или она посчитали, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов. Многие люди, принимающие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Метформин обычно не вызывает низкого уровня сахара в крови (гипогликемии). Низкий уровень сахара в крови может возникнуть, если этот препарат назначают вместе с другими лекарствами от диабета, или если вы не потребляете достаточно калорий из пищи, или если вы выполняете необычно тяжелые упражнения. Поговорите со своим врачом или фармацевтом о том, нужно ли снизить дозу других лекарств от диабета.

Симптомы низкого уровня сахара в крови включают внезапное потоотделение, дрожь, учащенное сердцебиение, голод, помутнение зрения, головокружение или покалывание в руках / ногах. Это хорошая привычка носить с собой таблетки или гель глюкозы для лечения низкого уровня сахара в крови. Если у вас нет этих надежных форм глюкозы, быстро поднимите уровень сахара в крови, употребляя быстрый источник сахара, такой как столовый сахар, мед или конфеты, или выпейте фруктовый сок или не диетическую газировку. Немедленно сообщите врачу о реакции и использовании этого продукта. Посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом, чтобы узнать, что вам делать, если вы пропустите прием пищи.

Симптомы высокого уровня сахара в крови (гипергликемия) включают усиление жажды / мочеиспускания. Если возникают эти симптомы, немедленно сообщите об этом своему врачу. Возможно, вам потребуется увеличить дозировку.

Прекратите принимать это лекарство и сразу же сообщите своему врачу, если возникает этот очень серьезный побочный эффект: лактоацидоз (см. Раздел «Предупреждение»).

Очень серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко. Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, в том числе: сыпь, зуд / отек (особенно лица / языка / горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не указанные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США —

Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде — Обратитесь к врачу за медицинской консультацией по поводу побочных эффектов. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Jardiance: использование, побочные эффекты, дозировка и стоимость

Ключевые выносы:

• Диабет 2 типа и сердечные заболевания влияют на многих U.S. adult и Jardiance (эмпаглифлозин) могут помочь.
• Джардианс представляет собой таблетку для приема внутрь один раз в день. Его часто принимают утром с едой или без нее.
• Хотя Jardiance стоит дорого, использование купона GoodRx, медицинского страхования и / или программ помощи пациентам может помочь снизить расходы.

Диабет — распространенное заболевание — им страдают около 10% людей в США. Существует три типа диабета, но более 90% людей, живущих с диабетом, страдают диабетом 2 типа.Из-за его распространенного, но потенциально серьезного характера, многие фармацевтические компании исследуют и создают новые лекарства для его лечения.

Одна постоянно растущая категория лекарств, используемых для лечения диабета 2 типа, называется ингибиторами натрий-глюкозного транспортного белка 2 (SGLT2). В эту группу препаратов входят:

Эти препараты — особенно Джардианс и Фарксига — получают все более широкое применение. Джардианс доступен как отдельная таблетка и как комбинированная таблетка с метформином (торговая марка Synjardy).

Здесь мы поговорим о Jardiance: для чего он используется, дозы, побочные эффекты и сколько это может стоить.

Для чего используется Jardiance?

Jardiance был первоначально одобрен FDA в 2014 году. Когда он был впервые одобрен, он предназначался только для лечения взрослых с диабетом 2 типа. Другими словами, он может помочь снизить уровень глюкозы (сахара) в крови наряду со здоровым питанием и физическими упражнениями.

С 2014 года он также одобрен для лечения других заболеваний. В 2016 году он был одобрен для снижения риска смерти от сердечных заболеваний у людей, страдающих как диабетом, так и некоторыми проблемами с сердцем.Затем, в августе 2021 года, он был одобрен для лечения определенного типа сердечной недостаточности — сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF) — у людей с диабетом или без него.

Благодаря этим дополнительным допускам, теперь его можно широко использовать для этих трех различных целей.

Но есть несколько человек, которым не следует использовать Jardiance. Jardiance не предназначен для людей с диабетом 1 типа или тяжелыми заболеваниями почек.

Есть ли преимущества для похудения?

Было обнаружено, что Jardiance не только снижает уровень сахара в крови и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, но и потенциально помогает при похудании.Это использование не по назначению.

В одном исследовании люди с диабетом 2 типа потеряли в среднем более 2–3% массы тела при приеме Джардианса в течение 24 недель (около 6 месяцев). В ходе исследования люди, принимавшие Jardiance 25 мг, потеряли немного больше веса, чем люди, принимавшие Jardiance 10 мг. Другие исследования показывают аналогичные результаты по снижению веса.

Например, представим, что человек, принимающий Джардианс, весит 102 кг (225 фунтов). В этом случае потеря веса на 3% будет близка к 7 фунтам (3 кг).

Но важно отметить, что потенциальная польза от потери веса у всех разная. На то, насколько потеряно вес и насколько сильно влияют такие факторы, как:

• Диета
• Упражнения
• Другие лекарства, которые вы можете принимать, например, метформин

Есть ли другие преимущества?

Помимо одобренного FDA использования и потенциальной пользы для похудания, Jardiance имеет и другие связанные с этим преимущества. К ним относятся:

• Более низкое систолическое артериальное давление: Хотя Jardiance не используется напрямую для лечения высокого артериального давления, он действительно помогает снизить систолическое артериальное давление (верхнее значение в показаниях артериального давления).
• Польза для сердца: Поскольку высокий уровень сахара в крови может привести к сердечным осложнениям, люди с диабетом 2 типа с большей вероятностью будут иметь проблемы с сердцем. В исследованиях было обнаружено, что Jardiance помогает защитить сердце, что исследователи называют «кардиозащитным действием». Эти защитные свойства дополняют те, которые уже были получены за счет улучшения контроля сахара в крови.
• Преимущества для почек: Jardiance помогает защитить почки у людей с диабетом. Фактически, в исследовании людей с диабетом 2 типа, которые также страдали сердечными заболеваниями, Jardiance снизил риск нового или ухудшающегося заболевания почек на 39%.Это важно, потому что люди с диабетом 2 типа имеют более высокий риск развития почечной недостаточности. Фактически, диабет является ведущей причиной заболеваний почек.

Каковы возможные побочные эффекты Jardiance?

Джардианс обычно хорошо переносится, а это означает, что не многие люди испытывают неприятные побочные эффекты.

Но все лекарства могут иметь побочные эффекты. Jardiance — не исключение. Возможные побочные эффекты Jardiance включают:

• Необходимость более частого мочеиспускания
• Инфекции мочевыводящих путей
• Генитальные инфекции
• Инфекции верхних дыхательных путей

Но, в отличие от Invokana, другого препарата ингибитора SGLT2, который может иметь положительные эффекты для сердца, Jardiance не повышает риск переломы костей или ампутации.

Взаимодействует ли Jardiance с другими лекарствами?

Jardiance может взаимодействовать с некоторыми лекарствами. Есть две основные группы лекарств, с которыми, как правило, взаимодействует Джардианс: другие лекарства, снижающие уровень сахара в крови, и диуретики.

Лекарства, снижающие уровень сахара в крови

Jardiance работает, помогая организму избавляться от глюкозы через почки. При использовании вместе с другими лекарствами, снижающими уровень глюкозы, возможно, что уровень сахара в крови станет слишком низким.Слишком низкий уровень сахара (глюкозы) в крови называется гипогликемией.

Этот риск гипогликемии, по-видимому, наиболее высок, когда Джардианс используется с сульфонилмочевиной или инсулином. Примеры препаратов сульфонилмочевины включают:

Доступно несколько типов инсулина, например:

Диуретики

Диуретики — это лекарства, которые помогают организму избавляться от лишней жидкости. Иногда их называют «пилюлями для воды». Типичный пример — фуросемид (Лазикс).

Когда Джардианс используется одновременно с мочегонным средством, существует более высокий риск обезвоживания. Это потому, что оба лекарства работают, заставляя вас избавляться от большего количества жидкости, чем обычно. Эта комбинация может заставить вас чаще ходить в ванную.

Если вы принимаете лекарства, снижающие уровень сахара в крови, и / или диуретики, перед началом использования Jardiance лучше всего проконсультироваться с врачом или фармацевтом.

Как дозируется Джардианс?

Джардианс — это таблетка, которую принимают внутрь один раз в день.Он выпускается в двух таблетках различной дозировки: 10 мг и 25 мг. Джардианс можно принимать с едой или без нее.

Как упоминалось ранее, Жардианс — это лекарство, содержащее эмпаглифлозин. Его также часто используют в сочетании с метформином. Хотя их можно принимать по отдельности, также доступны комбинированные лекарства. Синджарди — это лекарство, которое содержит и эмпаглифлозин, и метформин в одной таблетке. Синджарди доступен во многих дозах, и его обычно принимают один или два раза в день.

Что мне нужно знать о Джардианс 10 мг?

Когда вы впервые начнете принимать Джардианс, вполне вероятно, что вы начнете с приема Джардианс 10 мг перорально каждое утро.

Но если ваш уровень сахара в крови остается высоким, ваш лечащий врач может изменить вашу дозу. Они могут увеличить суточную дозу до 25 мг. Кроме того, они могут изменить дозы других лекарств от диабета, которые вы принимаете, чтобы снизить уровень сахара в крови.

Farxiga против Jardiance

Farxiga и Jardiance являются препаратами-ингибиторами SGLT2. Они оба используются для лечения диабета 2 типа. Поскольку оба препарата популярны и часто используются для одной и той же цели, некоторые считают их «конкурирующими» препаратами.Кроме того, они оба пытались получить дополнительные разрешения FDA, чтобы их можно было назначать для многократного использования.

Например, Фарксига был первым лекарством SGLT2, одобренным для лечения сердечной недостаточности. Фарксига получил это одобрение в мае 2020 года. Но чуть более года спустя Jardiance последовала примеру Фарксига с аналогичным одобрением сердечной недостаточности. Они несколько иначе снижают риск сердечной недостаточности.

В апреле 2021 года Фарксига получил еще одно одобрение FDA — он был одобрен для лечения определенных людей с хроническим заболеванием почек с диабетом или без него.Но Jardiance не одобрены для этого использования.

В целом, Farixa и Jardiance относительно похожи. Это как пероральные таблетки, которые используются один раз в день, так и рекомендованные варианты согласно Американской диабетической ассоциации (ADA). Ни одно из лекарств не имеет универсальной версии.

Ваш лечащий врач может назначить вам один из них в зависимости от вашей ситуации, истории болезни и статуса страхового покрытия.

Сколько стоит Jardiance?

Джардианс может быть дорогим.Это лекарство под торговой маркой, для которого пока нет дженериков.

Без страховки или купонов Jardiance месячный запас лекарства может стоить около 650 долларов. Но с купоном GoodRx стоимость Jardiance может снизиться примерно до 530 долларов. Цены одинаковы для таблеток 10 мг и 25 мг.

Если у вас есть страховка по рецепту, стоимость Jardiance может быть ниже, чем при использовании купона. Но для наполнения лекарством может потребоваться предварительное разрешение, а может и не потребоваться.Это будет зависеть от вашего конкретного страхового плана. Цены также могут варьироваться в зависимости от типа тарифного плана.

GoodRx также сотрудничает с Boehringer Ingelheim (создателем Jardiance), чтобы помочь вам сэкономить деньги. Если у вас есть страховка, вы можете заплатить 10 долларов за месячный запас с помощью сберегательной карты Jardiance.

Если у вас нет страховки или вы недостаточно застрахованы, есть другие способы сэкономить. Фонд Boehringer Ingelheim (BI) Cares Foundation — программа, созданная производителем лекарства — предлагает программу помощи пациентам.Квалифицированные специалисты могут бесплатно заполнить Jardiance. Щелкните здесь, чтобы узнать, соответствуете ли вы требованиям.

Итог

Жардианс — это лекарство, которое может принести пользу людям с диабетом 2 типа и / или некоторыми проблемами с сердцем. Он также может дать другие преимущества, например, потерю веса, но это зависит от человека. Джардианс — обычное лекарство, но оно может быть дорогостоящим. Если у вас есть какие-либо вопросы или опасения по поводу Jardiance, обратитесь к фармацевту или поставщику медицинских услуг.Они могут помочь вам определить, подходит ли вам это лекарство.

— — —

Автор отзыва: Кристина Аунгст, PharmD

Метформин и старение: обзор — FullText — Gerontology 2019, Vol. 65, № 6

Абстрактные

Метформин иногда предлагается в качестве «антивозрастного» препарата на основании доклинических экспериментов с организмами низшего порядка и многочисленных ретроспективных данных о положительных результатах для здоровья диабетиков 2 типа.Планируются крупные проспективные плацебо-контролируемые испытания, на экспериментальной или текущей стадии, чтобы найти новое применение (или показание) для стареющего населения. Поскольку в одном из испытаний метформина конечной точкой была «слабость», как и в исследовании с сенолитиком растительного происхождения, последний класс новых антивозрастных препаратов кратко обсуждается. Существуют опасения не только по поводу дефицита витаминов B ₁₂ и B ₆ , но и по поводу того, есть ли побочные эффекты метформина на людей, которые пытаются оставаться здоровыми, поддерживая сердечно-сосудистую систему с помощью упражнений.

© 2019 S. Karger AG, Базель

Введение

Столкнувшись с задачей написать обзор «метформин и старение», было решено извлечь информацию из самой последней литературы, имеющей отношение к людям, сосредоточив внимание на запланированных или текущих клинических испытаниях. Кратко обсуждаются механизмы действия. Далее следует подробный анализ доказательств того, что метформин продлевает жизнь модельных организмов. Как будет показано ниже, исследования в области борьбы со старением — это горячая, но не беспроблемная тема.

Антивозрастные препараты — это большой бизнес: три обещания — долголетие, омоложение и продолжительность здоровья (рис. 1)

В обзоре за 2017 год [1] перечислены 16 биотехнологических компаний, которые разрабатывают препараты для борьбы со старением и / или возрастными факторами. болезней, 5 предприятий по борьбе со старением, использующих большие данные, и 7 компаний по регенерации стволовых клеток. В пятерку компаний, работающих с большими данными, входит Calico Life Sciences LLC, «один из успешных проектов Google». Уникальные особенности наземного голого землекопа, который живет примерно в 10 раз дольше, чем мышь, почти не болеет раком и противоречит закону Гомперца (см. Онлайн-приложение.Рис. S1; для всех онлайн-дополнений. материал, см. www.karger.com/doi/10.1159/000502257), похоже, представляет интерес для Calico. Рошель Баффенштейн в настоящее время является старшим сотрудником компании [2] (вставка 1 [3-5]).

Рис. 1.

Три обещания исследований в области борьбы со старением. Картина Поля-Жана-Луи Жерве «Фонтан Жуванса» показывает пример впечатления художника от «Фонтана молодости» с тремя обещаниями: «продолжительность здоровья», «омоложение» и «долголетие». Лекарства (физетин, рапамицин и метформин), которые проходят клинические испытания или разрабатываются на предмет возрастных заболеваний и распространяются для выполнения одного или даже всех обещаний, показаны в иллюстративных целях.Механизмы, относящиеся к борьбе со старением, показаны сплошными стрелками со знаком плюс или минус. Прерывистые стрелки указывают на активности, о которых сообщается в доклинической литературе, без идентификации первичного молекулярного рецептора лекарственного средства. «Классической» молекулярной мишенью для метформина является комплекс I дыхательной цепи митохондрий (см. Основной текст). Повышенное соотношение клеточного АДФ / АТФ при обогащении метформином в митохондриальном матриксе приводит к активации AMPK. Активный AMPK ингибирует mTORC1 непосредственно путем фосфорилирования RAPTOR и косвенно путем активации TSC2, одной субъединицы TSC.В то время как несколько других мишеней метформина в дополнение к комплексу I обсуждаются в литературе, рапамицин, образуя комплекс с FKBP12, исключительно селективен в отношении mTORC1; нет никаких «нецелевых» сайтов связывания. Напротив, физетин, как и другие полифенолы растений, обладает множественными клеточными действиями (антиоксидант, ингибирование киназ и т. Д.; См. Основной текст и Schubert et al. [21]). В доклинических исследованиях на лабораторных мышах, иногда генетически модифицированных, в качестве важных показателей используются увеличение продолжительности жизни и длительные периоды отсутствия возрастных симптомов.См. Онлайн-приложение. Рис. S1 — теоретически окончательный результат любого исследования против старения; он служит примером «исключительной модели для биогеронтологии» [101] — голого землекопа. Этих мелких грызунов не лечат лекарствами. Возможные исключения — это соединения, вырабатываемые их кишечным микробиомом, поскольку животные практикуют копрофагию. Голые землекопы остаются «вечно молодыми и здоровыми» и выживают своих крыс и мышей, которых лечили сенолитиками или любым другим лекарством, по крайней мере, на порядок.Живопись: Capitole Toulouse, Salle des Illustres, Поль Жерве, 1908 (общественное достояние).

Долголетие и продолжительность жизни

Продление жизни — как простой показатель замедления старения путем манипулирования модельными организмами с помощью лекарств или, например, диетических ограничений — занимает видное место в исследованиях старения. Этот подход был стимулирован наблюдениями с использованием ингибитора mTORC1 (механистическая мишень комплекса рапамицина 1) рапамицина в 2009 г. [6], когда препарат давали более или менее случайно [7] 600-дневным мышам.Жизнь была продлена на 28 и 38% для мужчин и женщин соответственно. Аналоги рапамицина проходят ранние клинические исследования для лечения возрастных заболеваний [8], а исходный препарат, не имеющий патента, был недавно предложен для профилактики болезни Альцгеймера [9].

Омоложение путем удаления стареющих клеток

Термин «омоложение» использовался для сенолитиков Chang et al. [10]. Один из признаков старения — увеличение количества «стареющих» клеток [11]. Эти клетки с необратимой остановкой роста устойчивы к апоптозу, и многие возрастные заболевания, как утверждается, связаны со старением клеток [12, 13].Стареющие клетки секретируют множество биологически активных факторов (секреторный фенотип, связанный со старением [SASP]). SASP может быть вредным для соседних клеток и даже вызывать старение [14].

Соединения, которые избирательно удаляют стареющие клетки в культуре клеток или у грызунов, классифицируются как сенолитики; соединения, которые подавляют SASP, называются сеноморфами [15]. Первыми молекулами, которые, как утверждается, были обнаружены «биоинформатикой» [16], но более вероятно, с помощью «фенотипического скрининга» [17], были дазатиниб (ингибитор киназы, одобренный Федеральным управлением по лекарственным средствам [FDA]) и кверцетин.Когда (так называемые) критерии Коха в доклинических испытаниях были выполнены [18], дазатиниб и кверцетин в виде комбинации фиксированных доз вошли в первое клиническое испытание открытого пилотного исследования (NCT02874989) для пациентов с идиопатической патологией. легочный фиброз [19].

Физетин — еще один сенолитик, испытанный в клинических испытаниях на возрастные расстройства (NCT03675724; AFFIRM-LITE). Физетин также соответствовал критериям Коха [20] и был запатентован для улучшения памяти (US7897637B2). Физетин — одно из нескольких других соединений, которые, как предполагается, действуют как «геронейропротекторы» [21].Физетин и его главный метаболит геральдол, по-видимому, проникают через гематоэнцефалический барьер при пероральном введении мышам [22]. Типичный для растительных ксенобиотиков и подобный кверцетину, физетин подвергается множественным биотрансформациям. У грызунов выявлено более 50 метаболитов [23]. Фисетин продается как нутрицевтик (например, под торговым названием Новусетин).

Заинтересованная публика, очевидно, просматривает ClinicalTrials.gov на предмет текущих исследований по борьбе со старением и сразу же начала употреблять физетин, часто вместе с кверцетином и бустерами с пониженным содержанием никотинамидадениндинуклеотида (НАДН), либо ежедневно, либо два раза в неделю (как в клинических испытаниях). и опубликуйте результаты собственных экспериментов на веб-сайте [24].

Health Span

Matt Kaeberlein недавно предложил воздержаться от использования термина «продолжительность здоровья» в научной литературе, поскольку здоровье не является бинарной характеристикой, имеющей только два состояния (хорошее или плохое) [25]. Тем не менее, он используется в многочисленных доклинических публикациях, чтобы подчеркнуть, что вмешательство (с лекарством или иным образом) продлевает не только продолжительность жизни, но и процент времени без каких-либо нарушений здоровья, как это определено авторами.

В отличие от рапамицина, где данные всех доклинических испытаний на моделях мышей и других организмов низшего порядка доказывают, что препарат увеличивает продолжительность жизни («долголетие»), таких доказательств для метформина мало (см. Ниже).Рапамицин также увеличивает продолжительность жизни или даже обращает вспять возрастные заболевания («омоложение») у червей, мух, мышей, крыс и собак [9].

Механизм действия метформина

Метформин стимулирует секрецию гормонов в кишечнике

Метформин активен только при диабете 2 типа (T2D) / преддиабете при пероральном применении. Обычная доза препарата с немедленным высвобождением составляет около 2 г в день (12 ммоль). Ежедневно через почки выводится около 6 ммоль (активная секреция). Клетки почек, а также эпителий мочевыводящих путей подвергаются воздействию концентраций выше 4 мМ.Другая половина препарата выводится с калом [26]. Толстая кишка подвергается воздействию концентраций до 40 мМ. Концентрации метформина в биоптатах тощей кишки человека после введения дозы составляют 4000 мкмоль на кг [27], а в биопсиях толстой кишки (стабильное состояние) они составляют от 26 до 1820 мкмоль на кг [28].

Неизвестно, в каком компартменте клетки (цитозоль, митохондрия, эндоплазматический ретикулум или эндо- / лизосомы) изолировано лекарство. Ранее предполагалось, что печень является основным органом-мишенью для лекарства.Эта точка зрения изменилась, поскольку кишечник (поглощение энтероцитами и энтероэндокринными клетками опосредуется специфическими носителями) теперь признан ответственным за большую часть противодиабетической (и профилактической) активности [29]. Доказательства основаны на эффективности препарата с отсроченным высвобождением, который избавляет верхнюю часть кишечника (двенадцатиперстную кишку и тощую кишку) от более низкой системной доступности, а также воздействия на печень [30], а также на клинических исследованиях с антагонистами, блокирующими гормон кишечника. глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) [31].

В дополнение к GLP-1, уровни в плазме двух других гормонов, пептида YY (PYY) и фактора роста / дифференцировки 15 (GDF15), значительно увеличиваются при терапии метформином. Последний, вырабатываемый в основном в кишечнике посредством «интегрированной реакции на стресс» [32], действует исключительно на нейроны заднего мозга (area postrema), чтобы контролировать аппетит, потребление пищи и массу тела, а уровни в плазме коррелируют с преимуществами при предиабете [ 33].

Метформин увеличивает активность протеинкиназы, активируемой аденозинмонофосфатом

Активность аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) увеличивается при постоянном дозировании метформина в скелетных мышцах человека [34] и жировой ткани [35].Также предполагается, что активация AMPK участвует в остром высвобождении гормонов кишечника GLP-1 и PYY из препаратов слизистой оболочки человека, поскольку стимуляция метформином блокируется ингибитором киназы [36]. AMPK может быть активирован «каноническим» путем (увеличение соотношения аденозиндифосфат / аденозинтрифосфат [ADP / ATP] и фосфорилирование вышестоящей киназой B1 печени [LKB1]) или AMP-независимыми механизмами [37], включая лизосомный путь, запускаемый снижение содержания фруктозо-1,6-бисфосфата [38].

Митохондриальный комплекс I Ингибирование, разобщение или блокирование лизосомальной вакуолярной АТФазы?

Классическим «рецептором» «антидиабетических» бигуанидов (метформин <буформин <фенформин) является митохондриальный комплекс I [39]. Еще одна постулируемая митохондриальная мишень (митохондриальная глицеринфосфатдегидрогеназа) оказалась экспериментальным артефактом [40]. Очищенный комплекс I может подавляться антидиабетическими, а также противомалярийными бигуанидами, циклогуанилом и прогуанилом.Два последних бигуанида не ингибируют комплекс I в интактных митохондриях и не увеличивают AMPK в интактных клетках. Это привело к предположениям, что (а) специфический носитель существует во внутренней митохондриальной мембране и (б) отрицательный мембранный потенциал (-180 мВ) обогащает противодиабетические препараты от микромолярных цитозольных до высоких миллимолярных концентраций в матриксе. Как следствие, согласно «ингибирующей» гипотезе, соотношение АДФ / АТФ увеличивается. Также предполагается, что метформин действует как «мягкий разобщитель» [41].Метформин и фенформин действительно являются мощными ингибиторами (1 мкМ) в изолированных митохондриях, блокируя ретроградный транспорт электронов и производство пероксида, подобно разобщителю [42].

В качестве альтернативы митохондриальному пути (комплекс I «ингибирование» и / или «разобщение») постулировалась прямая активация AMPK и ингибирование mTORC1 через блокирование лизосомальной вакуолярной АТФазы (V-АТФазы) [43]. По состоянию на апрель 2019 года не сообщалось ни о соотношении структура-активность для гуанидинов, как для митохондрий и комплекса I, ни о дозовых ответах.Точно так же субъединица V-АТФазы, предположительно связывающая лекарство, не была опубликована.

Перспективные мегатриалы метформина при возрастных заболеваниях: TAME, VA-IMPACT и GLINT

24 июня 2015 года Нир Барзилей (Медицинский колледж Альберта Эйнштейна, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США) встретился с представителями регулирующих органов из FDA. обсудить теперь известное многоцентровое исследование фазы III TAME (Targeting Aging with Metformin) [44]. Выбранная аббревиатура и ее намерение, а именно, что старение — это «расстройство», которое можно лечить, как любое другое заболевание, были явной провокацией.Мандат FDA заключается в регулировании приема лекарств и устройств для лечения заболеваний или помощи в их диагностике, но старение (пока) не является показателем. В нынешней Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем 10 (МКБ-10) «старение» не упоминается как болезнь. Предпринимаются попытки [45] включить его в МКБ-11, окончательная версия которого ожидается в январе 2022 года.

Следует отметить, что эффективность метформина для профилактики диабета и снижения веса у пациентов с ожирением была доказана в клинических испытаниях.Это не входит в список показаний FDA. Тем не менее, применение метформина «не по назначению» отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими средствами пользуется популярностью для эффективной профилактики диабета [46], а также для лечения метаболического синдрома, ожирения или поликистоза яичников [47, 48]. TAME, если эффективность метформина будет доказана, запрашивает одобрение нового показания, чтобы позволить поставщикам медицинских услуг оплачивать такую ​​терапию [49]. Исследователи хотят «перепрофилировать» [50] метформин для лечения заболеваний, которые увеличиваются логарифмически, например.g., у мышей и людей пожилого возраста [51, 52] (онлайн-приложение Рис. S1). Первичной (составной) конечной точкой TAME является частота любого из нескольких возрастных заболеваний: инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, инсульта, большинства видов рака, деменции и смерти, но не диабета.

Обсуждения TAME с FDA продолжаются почти 4 года. Американская федерация исследований старения в качестве спонсора уже гарантировала 35 миллионов долларов США. Предложение о гранте для дальнейшего финансирования (40 миллионов долларов США) включало грант от NIH, который должен был быть рассмотрен в октябре 2018 года.Барзилай надеялся, что исследование будет запущено к концу 2018 года [53], но по состоянию на апрель 2019 года исследование еще не было внесено в список на ClinicalTrials.gov, а протокол исследования не является общедоступным.

Интересно, что в предлагаемом комбинированном исходе отсутствует хрупкость. Другие продолжающиеся исследования (например, NCT02570672) с метформином приводят аргументы в пользу того, что слабость может быть важной конечной точкой [54]. Было бы интересно сравнить результаты с продолжающимся испытанием физетина (NCT03675724). Мегатриал, спонсируемый Администрацией ветеранов (NCT02915198; VA-IMPACT), начался 19 февраля 2019 года.В этом исследовании планируется изучить 7 868 субъектов с преддиабетом и установленным атеросклеротическим заболеванием в течение 4,5 лет двойным слепым методом с использованием метформина с пролонгированным высвобождением по сравнению с плацебо для комбинированной первичной конечной точки. Второстепенными конечными точками являются время до наступления события, связанного с онкологическими заболеваниями и диабетом. Вместо этого TAME планирует рандомизировать 3000 пожилых людей (65–79 лет) без диабета, но в него будут включены люди, уже «отягощенные хроническим заболеванием» [55], и, скорее всего, только пациенты с нарушенной толерантностью к глюкозе / гипергликемией натощак.Недавнее двойное слепое рандомизированное исследование осуществимости (GLINT) метформина и плацебо у пожилых пациентов с ожирением и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и недиабетической гипергликемии пришло к выводу, что требуется 20 000 человек для получения значимых результатов только для ССЗ [ 56], следовательно, комбинированные конечные точки TAME или VA-IMPACT. Рабочая группа по биомаркерам TAME выбрала биомаркеры на основе крови для исследований под руководством специалистов по героическим наукам, которые включали интерлейкин-6, C-реактивный белок, инсулиноподобный фактор роста 1, инсулин, цистатин C, N-концевой прогормон натрийуретического пептида головного мозга, HbA _1c и GDF15, но не GLP-1 [57].Barzilai с соавторами [58] провели небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование (Metformin in Longevity Study [MILES]), в котором они исследовали дифференциально экспрессируемые гены в биоптатах мышечной и жировой ткани после 6-недельного введения плацебо или 1,5. г в сутки метформина. Они сообщили о результатах для некоторых маркеров, выбранных Justice et al. [57], но не упомянул GDF15.

Важные аргументы фундаментальной науки в пользу TAME и других исследований — например, для рака или неврологических заболеваний (не рассматриваемых здесь конкретно) — заключаются в том, что метформин увеличивает активность AMPK и может стимулировать аутофагию [59-61] или модулировать ее при T2D white клетки крови [62].

«Корреляция — не причина, а способ делать ставки»

Название было взято из информативной статьи [63]. Существует множество метаанализов и систематических обзоров эффектов метформина, не зависящих от СД2, называемых «негликемическими преимуществами», например, на рак, сердечно-сосудистые заболевания, смертность и деменцию. Ниже представлены несколько избранных примеров. Предполагается, что эти преимущества опосредованы «плейотропными» действиями бигуанида, которые можно описать просто как эффекты, «выходящие за рамки контроля уровня сахара в крови».Метформин обычно рекомендуется / предпочтителен при СД2 с избыточной массой тела / ожирением и вызывает потерю веса или меньшее увеличение веса, в зависимости от приверженности [64]. До недавнего времени его использование было ограничено популяциями с нормальной функцией почек, что может привести к серьезной ошибке отбора. Могут существовать и другие важные смешивающие факторы, которые должны быть скорректированы в исследованиях «случай-контроль», как подчеркивается в недавнем анализе преимуществ метформина при гепатоцеллюлярной карциноме [65].

В зависимости от того, включены ли только рандомизированные клинические испытания [66] или добавлены когортные исследования и исследования случай-контроль [67], риск рака с СД2 либо не снижается, либо значительно снижается для пациентов, принимающих метформин.Что касается сердечно-сосудистых заболеваний, анализ, проведенный в 2012 году, показал, что метформин не влияет на риск общей смертности или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [68]. Более поздний метаанализ только рандомизированных клинических исследований показал предпочтение метформина, но не в значительной степени и не в отношении инсульта [69]. Клиническая когорта мужчин-ветеранов с СД2 ( n 90 263 = 41 204) в возрасте> 65 лет включала 90 262 n 90 263 = 8 393 пользователей метформина. За ними наблюдали в течение 9 лет, и можно было выделить четыре различных класса траектории возрастных коморбидностей.В так называемом «классе здоровых» отношение шансов смертности, связанной с употреблением метформина, составляло 0,53; в классе высокого риска рака он составил 0,72, в классе высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний — 0,58, а в классе высокого риска — 0,39, что указывает на то, что последняя группа получила наибольшую пользу от препарата в отношении смертности [ 70].

Если включены обсервационные исследования (когортные, случай-контроль и перекрестные исследования) и измеряется начало или распространенность «болезней старения» (рак, сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность, перелом или когнитивные нарушения), результаты предполагают, что у диабетиков, принимающих метформин, была более низкая смертность от всех причин и более низкий уровень заболеваемости раком даже по сравнению с общей недиабетической контрольной популяцией [71, 72].Лучшая выживаемость рака у пользователей метформина по сравнению с теми, кто его не употребляет, также наблюдается по очень большим электронным медицинским картам [73], но здесь мы больше не будем обсуждать это. Кэмпбелл и др. [71] пришли к выводу, что «[] очевидное сокращение смертности от всех причин и болезней старения, связанных с использованием метформина, позволяет предположить, что метформин может продлевать жизнь и продолжительность здоровья, действуя как геропротектор». Учитывая, что метформин обладает рекордными показателями безопасности и эффективности, но не превосходит другие препараты для лечения СД2, обоснование исследований и включение группы плацебо оправдано как с этической, так и с научной точки зрения.

Таким образом, TAME, GLINT, VA-IMPACT и исследование слабости метформина уже «делают ставку», подкрепленную ассоциативными доказательствами, полученными от пациентов с СД2, с возрастом исследуемой популяции (нарушение толерантности к глюкозе / повышение уровня глюкозы в крови натощак). рискованно. Пройдет несколько лет, прежде чем станут известны результаты. В программе профилактики диабета (DPP) и продолжающемся исследовании результатов DPP (DPPOS) пациенты в возрасте <60 лет не получали пользы от метформина через 15 лет [74]. Это объясняет, почему диабет не включен в составную конечную точку TAME, а только в качестве вторичной конечной точки в других запланированных или активных исследованиях.Существуют альтернативы: потеря веса [75] и / или изменение образа жизни, такие как упражнения и средиземноморская диета [76], предлагаются для предотвращения диабета и / или защиты от возрастных заболеваний. Широко цитируемое исследование Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) [77] было отозвано [78], а опубликованные доказательства преимуществ средиземноморской диеты вызывают сомнения.

Метформин как соединение «против старения» (долголетия) в модельных организмах

В качестве подтверждающего доказательства для исследования TAME было заявлено, что «метформин модулирует биологию старения и продолжительность здоровья у модельных организмов» [79].К нашему разочарованию, мы не смогли найти много доказательств, но даже наоборот, для утверждения. Очевидным исключением является Caenorhabditis elegans , но настоящие данные свидетельствуют в пользу косвенного механизма через живую пищу E. coli .

C. elegans: убедительные доказательства того, что метформин действует косвенно, но противоречивые интерпретации механизмов. модель [80].В первом сообщении о метформине он был охарактеризован как «фактор ограничения диеты» и продемонстрировано участие AMPK и LKB1 [81]. Некоторое время препарат хвалили как прототип «имитатора ограничения калорийности», но сегодня это мнение уже не разделяется [82]. Средняя максимальная продолжительность жизни червя дикого типа (WT), питающегося живыми бактериями (

E. coli ), составляет 30 дней; средняя продолжительность жизни 20 дней. Наиболее изученные долгоживущие мутанты ( daf-2 ) имеют мутацию рецептора инсулина / инсулиноподобного фактора роста 1 с удвоением максимальной продолжительности жизни до 60 дней.Кривые смертности мутантов-долгожителей и WT можно описать уравнением Гомпертца (онлайн-приложение, рис. S1).

Нижний показатель Гомперца для более долгоживущих мутантов не раскрывает никакой информации об изменениях здоровья, то есть о том, было ли увеличение продолжительности жизни связано с улучшением здоровья в течение более длительного периода времени, не в абсолютном выражении в днях, а в процентах от общего числа. срок жизни. Это было детально изучено для четырех мутантов долгожительства ( daf-2 , ife-2 , clk-1 и eat-2 ) [83].Вызывает тревогу то, что ни один из мутантов ничего не добился: более долгая жизнь всегда ассоциировалась с увеличением времени, проведенного в немощи. В дополнительной онлайн-коробке S1 объясняется, что температура окружающей среды может быть сильным мешающим фактором в экспериментах на мышах. Удивительно, но освещенность является важной переменной в экспериментах C. elegans . Свет может усиливать окислительный стресс (который можно предотвратить с помощью антиоксидантов), может резко изменить продолжительность жизни и может объяснить некоторые вариативные результаты / интерпретации различных лабораторий [84].Ниже обсуждаются три иллюстративных исследования продолжительности жизни метформина.

Микробный фолатный и метиониновый механизм на основе кишечных бактерий

Метформин в дозе 25 или 50 мМ увеличивал среднюю продолжительность жизни червей, которых кормили живыми E. coli , на 18 и 36% соответственно [85]. Этот эффект был связан с более низким показателем Гомперца и мог имитироваться предварительной обработкой живых бактерий метформином. Аксеническое культивирование червей (в отсутствие живых бактерий) резко увеличивало продолжительность жизни (до 75 дней), но метформин в концентрации 50 мМ был токсичным.Авторы наблюдали сильную положительную корреляцию между способностью метформина действовать бактериостатически на различные штаммы E. coli и соотношением продолжительности жизни. Наконец, они проследили происхождение продлевающего жизнь эффекта метформина до ингибирования метаболизма фолиевой кислоты бактериями и меньшей доставки метионина. Триметоприм, ингибитор бактериальной дигидрофолатредуктазы, имитировал эффекты метформина. Был сделан вывод, что метформин по своей природе токсичен (сокращает продолжительность жизни), но, пока живые бактерии доставляют меньше метионина, дефицит питательных веществ приводит к снижению уровней SAM ( S, -аденозилметионин) и снижению SAM / S-аденозил- Соотношение L-гомоцистеина уравновешивает прямой токсический эффект.Таким образом, эта публикация пришла к выводу, что увеличение продолжительности жизни с помощью метформина, которое наблюдалось другими [81], было косвенным.

Митогормезис и активные формы кислорода

После того, как было выяснено, что метформин действует путем изменения состава питательных веществ, полученных из E. coli , оставался вопрос о том, существует ли прямое воздействие на червя. Комплексный дифференциальный анализ протеомных данных [86] показал, что метформин активирует несколько путей, особенно деградацию аминокислот с разветвленной цепью, цитратный цикл, гликолиз и метаболизм пирувата.Наблюдалось повышенное производство активных форм кислорода (АФК), а антиоксиданты полностью предотвращали небольшое влияние препарата на продолжительность жизни. В качестве недостающего звена между производством АФК и увеличением продолжительности жизни был идентифицирован пероксиредоксин PRDX-2. Пероксиредоксины (EC1.11.1.15) представляют собой семейство пероксидаз, которые также функционируют как сигнальные молекулы [87]. Когда ген prdx-2 был удален, метформин больше не увеличивал продолжительность жизни, а убивал червей.

Весь процесс был идентифицирован как «митогорметический» путь.Эксперименты с изолированными митохондриями и 25 мМ метформином продемонстрировали полное ингибирование управляемого комплексом I потока O ₂ и увеличение продукции ROS. Как следствие, можно было бы ожидать низкой частоты дыхания и меньшего тепловыделения. Ранее сообщалось о значительно более низкой частоте дыхания при применении 50 мМ метформина всего за 30 минут [88]. Когда гельминтов (и их пищи) вводили 50 мМ метформин в течение 48 часов [86], наблюдалось усиление дыхания, а также выработка тепла как следствие «митогорметической» реакции.

Таким образом, авторы предполагают, что метформин оказывает прямое действие, но, к удивлению, никогда не измеряли концентрации метформина у животных.

Метформин действует через лизосомный путь

Принимая во внимание, что первичной (постулируемой) мишенью метформина у червя для митогорметического механизма [86] является митохондриальный комплекс I, другая публикация [89] отдает предпочтение лизосомам. Метформин (50 мМ) продлевал жизнь с 30 до 40 дней и активировал (фосфорилировал) ортолог AMPK (AAK-2).Было изучено множество мутантов, включая гетерозиготы daf-15 (регуляторно-связанный белок mTOR [RAPTOR]) и четыре мутанта с потерей функции ( vha-3 [субъединица V-АТФазы V ₀ домен], vha-12 [субъединица V-АТФазы V _{1 домен} ], lmtr-3 [субъединица LAMTOR 3 Ragulator] и lmtr-2 [субъединица LAMTOR 2 Ragulator]) . Гетерозиготы daf-2 per se имели увеличенную продолжительность жизни, которая дополнительно увеличивалась метформином.Все лизосомные мутанты не смогли увеличить продолжительность жизни. Мутанты, лишенные ортологов LKB1 ( par-4 ) или аксина ( axl-1 ), также не отвечали. Авторы пришли к выводу, что метформин индуцирует увеличение продолжительности жизни посредством ингибирования mTORC1 и активации AMPK через «лизосомный» путь. Было отмечено, что обработанные метформином черви выглядели более здоровыми (меньше возрастных пигментов) и имели ослабленное возрастное снижение физической формы (двигательные изгибы тела). О концентрациях метформина в червях не сообщалось.Авторы утверждали, что они «кормили» животных препаратом, но остается важный вопрос: продлевает ли метформин жизнь у C. elegans , попадая в животное или изменяя питательные вещества их живого корма? Отсутствуют контроли с триметопримом, бактерии, предварительно обработанные метформином, или мертвые E. coli .

D. melanogaster: метформин снижает продолжительность жизни и токсичен

D. melanogaster — это метузел среди модельных организмов для исследования старения [90].В отличие от своего действия на червей, метформин не увеличивал продолжительность жизни ни самцов, ни самок мух [91]. Авторы измерили уровни в тканях мух с наркотиками с помощью масс-спектрометрии и наблюдали 0,3 миллимоль / кг, когда мухи получали с пищей 10 мМ. AMPK стимулировался дозозависимым образом, но продолжительность жизни уменьшалась с увеличением концентрации метформина и уровней в тканях. Токсическое действие особенно выражено у пострепродуктивных самок мух. Отрицательные результаты продолжительности жизни были предложены [90] как результат оптимизированных условий питания, но не было дано объяснения токсичности.

Результаты по продолжительности жизни и токсичности были воспроизведены [88], и мишень токсичности идентифицирована как NHE3, мухой ортолог NHE6 (SLC9A6) млекопитающих, белок синдрома Кристиансона [92], который является одним из членов эндосомно / лизосомальной локализованной Na ⁺ / H ⁺ обменники (eNHE). Когда тестируют мутантных мух, которые имеют вставку P-элемента в первый экзон NHE3 и не имеют обнаруживаемой мРНК, они устойчивы к токсическим эффектам. Аналогичным образом, ортолог C. elegans NHX5 ответственен за токсичность метформина, наблюдаемую на первой стадии личинки при голодании.Авторы отметили, что метформин блокировал зависящее от времени увеличение аутофагосом при голодании личинки, и предположили, что препарат ингибирует аутофагию. Хотя о прямых измерениях влияния метформина на активность обменника не сообщалось, впоследствии была представлена ​​модель, в которой метформин ингибировал V-АТФазу поздних эндосом / лизосом через eNHE [93].

В совокупности нет доказательств того, что метформин увеличивает продолжительность жизни Drosophila , но он токсичен.Виновник опосредующей токсичности был идентифицирован как у голодной личинки C. elegans , так и у сытых мух как eNHE. Эти обменники, скорее всего, отвечают за тонкую настройку внутреннего pH эндо- / лизосом. NHE6 активируется у мышей при ограничении калорийности и в настоящее время обсуждается как мишень для различных патологий человека [92].

Mus musculus: мало или нет доказательств увеличения продолжительности жизни

Хотя широко цитируется в качестве доказательства малых эффектов 0.1% метформина в рационе влияет на продолжительность жизни мышей-самцов старшего возраста, статья Martin-Montalvo et al. [94], а также более ранние результаты, полученные другими исследователями, на которые ссылается Мартин-Монтальво и др., Следует отклонить: Национальный институт по программе тестирования вмешательств при старении не смог воспроизвести результаты, касающиеся увеличения продолжительности жизни с помощью 0,1% метформина. Отрицательные результаты были получены в трех разных местах с использованием генетически гетерогенных самок и самцов мышей [95]. Эти отрицательные результаты редко цитируются, вероятно, потому, что они не соответствуют взглядам авторов.В статье [94] было обнаружено значительное увеличение продолжительности жизни только у мышей-самцов C57BL76, линии, которая склонна к ожирению и любит алкоголь и наркотики [96], но не у мышей B6C3F1.

Еще один, возможно, даже более важный момент, который следует учитывать, — это температура окружающей среды, при которой содержатся мыши (см. Вставку S1 в Интернете). Это подтверждается многочисленными экспериментами на мышах с нарушением передачи сигналов, стимулирующих секрецию гормона роста. При комнатной температуре наблюдается заметное увеличение продолжительности жизни и здоровья.Однако основные метаболические различия и профили экспрессии генов почти полностью исчезают, когда мышей WT и мышей с дефицитом секрета гормона роста помещают в термонейтральную среду [97].

Выводы, рекомендации и перспективы

Обоснование текущих или планируемых испытаний метформина почти исключительно основано на наблюдениях (ассоциациях) потенциальных преимуществ у диабетической (или преддиабетической) популяции. Его эффективность даже в группе пожилых людей из группы риска еще не доказана.Метформин связан с более высоким риском дефицита витамина B ₁₂ и витамина B ₆ , что может привести к повышенному риску когнитивной дисфункции [98]. Добавка настоятельно рекомендуется пользователям метформина.

Большую озабоченность вызывают результаты небольших испытаний, в которых изучались эффекты метформина на метаболические реакции на упражнения или на кардиореспираторную подготовку. В плацебо-контролируемом двойном слепом перекрестном исследовании с участием здоровых молодых людей метформин вызывал небольшое, но значительное снижение максимальной аэробной способности [99].В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пожилых людей с одним фактором риска СД2 изучалось влияние метформина и 12 недель аэробных упражнений [100]. Вопреки ожиданиям, а именно, что эффекты упражнений и препарата будут аддитивными, «метформин ослабил повышение чувствительности к инсулину всего тела и отменил вызванное упражнениями увеличение митохондриального дыхания скелетных мышц». Поучительными будут результаты (перепрофилированного) исследования MASTERS (NCT02308228; метформин для повышения эффективности силовых тренировок у пожилых людей) [100].MASTERS проверяет гипотезу о том, что длительное лечение пожилых людей метформином усиливает эффекты упражнений с отягощениями, особенно в стареющей популяции, не отвечающей на лечение.

Заявление об этике

Авторы не раскрывают этические конфликты.

Заявление о раскрытии информации

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Вклад авторов

Оба автора обсудили тему и написали статью.

Список литературы

1. де Магальяйнс Дж. П., Стивенс М., Торнтон Д.Бизнес антивозрастной науки. Trends Biotechnol. 2017 ноя; 35 (11): 1062–73.

2. Бязь. Рошель (Шелли) Баффенштейн, доктор философии. [Интернет]. Доступно по адресу: https://www.calicolabs.com/team-member/rochelle-shelley-buffenstein/.

3. Сориа-Валлес С., Осорио Ф.Г., Гутьеррес-Фернандес А., Де Лос-Анджелес А., Буэно С., Менендес П. и др.Активация NF-κB нарушает репрограммирование соматических клеток при старении. Nat Cell Biol. 2015 август; 17 (8): 1004–13.

4. Осорио Ф.Г., Барсена С., Сориа-Валлес С., Рамзи А.Дж., де Карлос Ф., Кобо Дж. И др. Дефекты ядерной пластинки вызывают ATM-зависимую активацию NF-κB и связывают ускоренное старение с системной воспалительной реакцией.Genes Dev. 2012 Октябрь; 26 (20): 2311–24.

5. Сориа-Валлес С., Осорио Ф.Г., Гутьеррес-Фернандес А., Де Лос-Анджелес А., Буэно С., Менендес П. и др. Примечание по ретракции: активация NF-κB нарушает репрограммирование соматических клеток при старении. Nat Cell Biol. 2019 Март; 21 (3): 410.

6. Харрисон Д.Е., Стронг Р., Шарп З.Д., Нельсон Дж. Ф., Эстле С.М., Флурки К. и др.Рапамицин, полученный на поздних сроках жизни, увеличивает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей. Природа. Июль 2009 г., 460 (7253): 392–5.

7. Kaeberlein M, Kennedy BK. Старение: препарат для долголетия в среднем возрасте? Природа. Июль 2009; 460 (7253): 331–2.

8. Уолтерс Х.Э., Кокс LS.Ингибиторы mTORC как терапевтические средства широкого спектра действия при возрастных заболеваниях. Int J Mol Sci. 2018 августа; 19 (8): E2325.

9. Kaeberlein M, Galvan V. Рапамицин и болезнь Альцгеймера: время для клинических испытаний? Sci Transl Med. 2019 Янв; 11 (476): eaar4289.

10. Чанг Дж., Ван И, Шао Л., Лаберж Р. М., Демария М., Кампизи Дж. И др.Удаление стареющих клеток с помощью ABT263 омолаживает старые кроветворные стволовые клетки у мышей. Nat Med. 2016, январь; 22 (1): 78–83.

11. van Deursen JM. Роль стареющих клеток в старении. Природа. 2014 Май; 509 (7501): 439–46.

12. Чайлдс Б.Г., Глущевич М., Бейкер Д.И., Лаберж Р.М., Маркиз Д., Дананберг Дж. И др.Стареющие клетки: новая мишень для болезней старения. Nat Rev Drug Discov. 2017 Октябрь; 16 (10): 718–35.

13. Киркланд JL, Tchkonia T, Zhu Y, Niedernhofer LJ, Роббинс PD. Клинический потенциал сенолитических препаратов. J Am Geriatr Soc. 2017 Октябрь; 65 (10): 2297–301.

14. Сюй М., Пирцхалава Т., Фарр Дж. Н., Вейганд Б. М., Палмер А. К., Вейвода М. М. и др.Сенолитики улучшают физическую функцию и увеличивают продолжительность жизни в пожилом возрасте. Nat Med. 2018 августа; 24 (8): 1246–56.

15. Мириантопулос В. Возникающая область сенотерапевтических препаратов. Future Med Chem. 2018 Октябрь; 10 (20): 2369–72.

16. Zhu Y, Tchkonia T., Pirtskhalava T., Gower AC, Ding H, Giorgadze N, et al.Ахиллесова пята стареющих клеток: от транскриптома до сенолитических препаратов. Ячейка старения. 2015 августа; 14 (4): 644–58.

17. Fuhrmann-Stroissnigg H, Ling YY, Zhao J, McGowan SJ, Zhu Y, Brooks RW и др. Идентификация ингибиторов HSP90 как нового класса сенолитиков. Nat Commun.2017 Сен; 8 (1): 422.

18. Янаи Х., Фрайфельд В.Е. Роль клеточного старения в старении через призму критериев Коха. Aging Res Rev.2018, январь; 41: 18–33.

19. Джастис Дж. Н., Намбияр А. М., Чкония Т., ЛеБрассер Н. К., Паскуаль Р., Хашми С. К. и др.Сенолитики при идиопатическом фиброзе легких: результаты первого открытого пилотного исследования с участием людей. EBioMedicine. 2019 Февраль; 40: 554–63.

20. Юсефзаде MJ, Zhu Y, McGowan SJ, Angelini L, Fuhrmann-Stroissnigg H, Xu M и др. Фисетин — это сенотерапевтическое средство, продлевающее здоровье и продолжительность жизни.EBioMedicine. Октябрь 2018 г .; 36: 18–28.

21. Шуберт Д., Керрайс А., Голдберг Дж., Финли К., Петрашек М., Махер П. Геронейропротекторы: эффективные геропротекторы для мозга. Trends Pharmacol Sci. 2018 декабрь; 39 (12): 1004–7.

22. Красиева Т.Б., Эрен Дж., О’Салливан Т., Тромберг Б.Дж., Махер П.Визуализация флавоноида физетина в клетках и тканях мозга с помощью двухфотонной микроскопии без метки. Neurochem Int. 2015 Октябрь; 89: 243–8.

23. Zhang X, Yin J, Liang C, Sun Y, Zhang L. Метод УВЭЖХ-Q-TOF-MS / MS, основанный на четырехэтапной стратегии изучения метаболизма физетина in vitro и in vivo.J. Agric Food Chem. 2017 декабрь; 65 (50): 10959–72.

24. Борьба со старением [Интернет]. Доступно по адресу: https://www.fightaging.org.

25. Кеберлейн М.Насколько здорова концепция продолжительности здорового образа жизни? Геронаука. 2018 август; 40 (4): 361–4.

26. Грэм Г.Г., Пунт Дж., Арора М., Дэй Р.О., Дуг М.П., ​​Дуонг Дж. К. и др. Клиническая фармакокинетика метформина. Клин Фармакокинет. 2011 Февраль; 50 (2): 81–98.

27. Бейли CJ, Уилкок C, Скарпелло JH.Метформин и кишечник. Диабетология. 2008 август; 51 (8): 1552–3.

28. Палеари Л., Бурхенн Дж., Вайс Дж., Ферш С., Рот В., Пароди А. и др. Высокое накопление метформина в ткани толстой кишки у субъектов с диабетом или метаболическим синдромом. Гастроэнтерология. 2018 апр; 154 (5): 1543–5.
29. Ву Т., Горовиц М., Райнер К.К. Новые сведения об антидиабетическом действии метформина: от печени до кишечника. Эксперт Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2017 Февраль; 11 (2): 157–66.

30. Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, Kim T., Burns C, Skare S и др.Первичный глюкозоснижающий эффект метформина проявляется в кишечнике, а не в кровообращении: результаты краткосрочных фармакокинетических исследований и 12-недельных исследований диапазона доз. Уход за диабетом. 2016 Февраль; 39 (2): 198–205.

31. Bahne E, Sun EW, Young RL, Hansen M, Sonne DP, Hansen JS и др. Вызванная метформином секреция глюкагоноподобного пептида-1 способствует действию метформина при диабете 2 типа.JCI Insight. 2018 декабрь; 3 (23): 93936.

32. Пакос-Зебруцкая К., Корига И., Мнич К., Люйич М., Самали А., Горман А.М. Комплексная реакция на стресс. EMBO Rep. Октябрь 2016 г .; 17 (10): 1374–95.

33. Колл А.П., Чен М., Таскар П., Римингтон Д., Патель С., Тадросс Дж. И др.GDF15 и полезное действие метформина при предиабете. bioRxiv. 677831. DOI: https://doi.org/10.1101/677831.

34. Musi N, Hirshman MF, Nygren J, Svanfeldt M, Bavenholm P, Rooyackers O, et al. Метформин увеличивает активность АМФ-активируемой протеинкиназы в скелетных мышцах пациентов с диабетом 2 типа.Диабет. Июль 2002 г.; 51 (7): 2074–81.

35. Бойл Дж. Г., Логан П. Дж., Джонс Г. К., Смолл М., Саттар Н., Коннелл Дж. М. и др. AMP-активированная протеинкиназа активируется в жировой ткани пациентов с диабетом 2 типа, получавших метформин: рандомизированное перекрестное исследование с контролируемой гликемией.Диабетология. Июль 2011 г .; 54 (7): 1799–809.

36. Sun EW, Martin AM, Wattchow DA, de Fontgalland D, Rabbitt P, Hollington P и др. Метформин запускает секрецию PYY в слизистой оболочке кишечника человека. J Clin Endocrinol Metab. Июль 2019 г .; 104 (7): 2668–74.

37. Вара-Чируэлос Д., Рассел Ф.М., Харди Д.Г.Странный случай AMPK и рака: доктор Джекил или мистер Хайд ?. Откройте Биол. 2019 Июль; 9 (7): 1

    .

38. Лин СК, Харди Д.Г. AMPK: определение уровня глюкозы и энергетического статуса клеток. Cell Metab. 2018 Февраль; 27 (2): 299–313.

39. Бриджес ХР, Сирвио В.А., Аджип АН, Херст Дж.Молекулярные особенности бигуанидов, необходимые для нацеливания на митохондриальный респираторный комплекс I и активации AMP-киназы. BMC Biol. 2016 Август; 14 (1): 65.

40. Glossmann HH, Lutz OM. Комментарий: индуцированный лактатом выход глюкозы не изменяется под действием метформина в терапевтической концентрации — исследование методом масс-спектрометрии перфузированной печени крысы.Front Pharmacol. 2019 Фев; 10:90.

41. Кэмерон А.Р., Логи Л., Патель К., Эрхард С., Бэкон С., Миддлтон П. и др. Метформин избирательно воздействует на окислительно-восстановительный контроль трансдукции энергии в комплексе I. Redox Biol. 2018 апр; 14: 187–97.

42. Робб Е.Л., Холл А.Р., Прайм ТА, Итон С., Сибор М., Вискоми С. и др.Контроль выработки митохондриального супероксида с помощью обратного транспорта электронов в комплексе I. J Biol Chem. 2018 июн; 293 (25): 9869–79.

43. Чжан С.С., Ли М., Ма Т, Цзун Й, Цуй Дж., Фэн Дж. В. и др. Метформин активирует AMPK через лизосомный путь. Cell Metab. 2016 Октябрь; 24 (4): 521–2.
44. Проверьте Хайдена Э. Антивозрастная таблетка, которую считают добросовестным лекарством. Природа. 2015 июн; 522 (7556): 265–6.

45. Bulterijs S, Hull RS, Björk VC, Roy AG.Пора классифицировать биологическое старение как болезнь. Фронт Жене. 2015 июн; 6: 205.

46. Армато Дж. П., ДеФронцо Р. А., Абдул-Гани М., Руби Р. Дж. Успешное лечение предиабета в клинической практике с использованием физиологической оценки (STOP DIABETES). Ланцет Диабет Эндокринол. 2018 Октябрь; 6 (10): 781–9.
47. Солпитер С. Р., Бакли Н. С., Кан Дж. А., Солпитер Э. Э. Мета-анализ: лечение метформином у лиц с риском развития сахарного диабета. Am J Med. Февраль 2008; 121 (2): 149–157.e2.

48. Глоссманн Х., Рейдер Н.Брак двух препаратов «Метусалем» для лечения псориаза? Аргументы в пользу пилотного испытания метформина в качестве дополнения к метотрексату. Дерматоэндокринол. 2013 Апрель; 5 (2): 252–63.

49. Барзилай НП. Сессия 1810 (Симпозиум). Инновационное старение. 2018; 2: 544–5.

50. Ча Й, Эрез Т., Рейнольдс И. Дж., Кумар Д., Росс Дж., Койтигер Дж. И др.Перепрофилирование лекарств с точки зрения фармацевтических компаний. Br J Pharmacol. 2018 Янв; 175 (2): 168–80.

51. Espeland MA, Crimmins EM, Grossardt BR, Crandall JP, Gelfond JA, Harris TB и др .; Консорциум клинических исследований мультиморбидности. Клинические испытания, направленные на старение и возрастную мультиморбидность.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017 Март; 72 (3): 355–61.

52. Барзилай Н., Куэрво А.М., Остад С. Старение как биологическая цель для профилактики и лечения. ДЖАМА. Октябрь 2018; 320 (13): 1321–2.

53. Маллард А.Антивозрастной трубопровод начинает созревать. Nat Rev Drug Discov. 2018 Сен; 17 (9): 609–12.

54. Эспиноза С.Е., Муси Н., Ван С.П., Михалек Дж., Орсак Б., Ромо Т. и др. Обоснование и дизайн рандомизированного клинического исследования метформина для профилактики дряхлости у пожилых людей с преддиабетом.J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019 Март; glz078.

55. Конопка А.Р., Миллер Б.Ф. Укрощение ожиданий от метформина как средства для увеличения продолжительности жизни. Геронаука. 2019 Апрель; 41 (2): 101–8.

56. Гриффин С.Дж., Бетел М.А., Холман Р.Р., Кхунти К., Уэрхэм Н., Бриерли Г. и др.Метформин при недиабетической гипергликемии: РКИ о возможности применения GLINT. Оценка медицинских технологий. 2018 апр; 22 (18): 1–64.

57. Джастис Дж. Н., Ферруччи Л., Ньюман А. Б., Арода В. Р., Бансон Дж. Л., Дайверс Дж. И др. Рамки для выбора биомаркеров крови для клинических испытаний под контролем героических наук: отчет рабочей группы TAME по биомаркерам.Геронаука. 2018 декабрь; 40 (5-6): 419–36.

58. Kulkarni AS, Brutsaert EF, Anghel V, Zhang K, Bloomgarden N, Pollak M и др. Метформин регулирует метаболические и неметаболические пути в скелетных мышцах и подкожной жировой ткани у пожилых людей. Ячейка старения. 2018 апр; 17 (2): e12723.
59. Leidal AM, Levine B, Debnath J. Аутофагия и клеточная биология возрастных заболеваний. Nat Cell Biol. 2018 декабрь; 20 (12): 1338–48.

60. Рен Дж, Чжан Ю.Ориентация на аутофагию при старении и сердечно-сосудистых заболеваниях. Trends Pharmacol Sci. 2018 декабрь; 39 (12): 1064–76.

61. Канамори Х., Нарусэ Г., Ёсида А., Минатогути С., Ватанабе Т., Кавагути Т. и др. Метформин усиливает аутофагию и обеспечивает кардиопротекцию при дилатационной кардиомиопатии, вызванной дефицитом дельта-саркогликана.Circ Heart Fail. 2019 апр; 12 (4): e005418.

62. Диас-Моралес Н., Ианнантуони Ф., Эскрибано-Лопес I, Баньюльс С., Ровира-Ллопис С., Сола Е. и др. Модулирует ли метформин стресс эндоплазматического ретикулума и аутофагию в мононуклеарных клетках периферической крови диабета 2 типа? Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал.2018 июн; 28 (17): 1562–9.

63. Томпсон Дж. Обзор Unz: выбор альтернативных СМИ [Интернет]. Корреляция — это не причинно-следственная связь, это способ делать ставки. Доступно по адресу: http://www.unz.com/jthompson/correlation-is-not-causation-but-its-the-way-to-bet/.

64. Ереванян А, Сукас АА.Метформин: механизмы ожирения и потери веса у человека. Curr Obes Rep., Июнь 2019; 8 (2): 156–64.

65. Tseng CH. Метформин и риск гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Liver Int. 2018 ноя; 38 (11): 2018–27.

66. Стивенс Р.Дж., Али Р., Бэнкхед С.Р., Бетел М.А., Кэрнс Б.Дж., Камисаска Р.П. и др.Исходы рака и смертность от всех причин у взрослых, получавших метформин: систематический обзор и совместный метаанализ рандомизированных клинических исследований. Диабетология. 2012 Октябрь; 55 (10): 2593–603.

67. Ното Х., Гото А., Цудзимото Т., Нода М. Риск рака у пациентов с диабетом, получавших метформин: систематический обзор и метаанализ.PLoS One. 2012; 7 (3): e33411.

68. Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel JP, et al. Переоценка эффективности метформина в лечении диабета 2 типа: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. PLoS Med. 2012; 9 (4): e1001204.

69. Гриффин SJ, Ливер JK, Ирвинг GJ.Влияние метформина на сердечно-сосудистые заболевания: метаанализ рандомизированных исследований среди людей с диабетом 2 типа. Диабетология. 2017 Сен; 60 (9): 1620–9.

70. Ван С.П., Лоренцо К., Хабиб С.Л., Джо Б., Эспиноза С.Е. Дифференциальные эффекты метформина на возрастные сопутствующие заболевания у пожилых мужчин с диабетом 2 типа.J Осложнения диабета. 2017 Апрель; 31 (4): 679–86.

71. Кэмпбелл Дж. М., Беллман С. М., Стивенсон М. Д., Лизи К. Метформин снижает смертность от всех причин и болезни старения независимо от его влияния на контроль диабета: систематический обзор и метаанализ. Aging Res Rev., ноябрь 2017 г .; 40: 31–44.
72. Bannister CA, Holden SE, Jenkins-Jones S, Morgan CL, Halcox JP, Schernthaner G и др. Могут ли люди с диабетом 2 типа жить дольше, чем люди без него? Сравнение смертности среди людей, начавших монотерапию метформином или сульфонилмочевиной, и подобранной контрольной группы без диабета.Диабет ожирения Metab. 2014 ноя; 16 (11): 1165–73.

73. Xu H, Aldrich MC, Chen Q, Liu H, Peterson NB, Dai Q и др. Проверка сигналов о перепрофилировании лекарств с использованием электронных медицинских карт: тематическое исследование метформина, связанного со снижением смертности от рака. J Am Med Inform Assoc. 2015 Янв; 22 (1): 179–91.
74. Nathan DM, Knowler WC, Edelstein S, Crandall JP, Dabelea D, Goldberg RB и др .; Исследовательская группа Программы профилактики диабета. Долгосрочные эффекты метформина на профилактику диабета: определение подгрупп, которые получили наибольшую пользу в исследовании результатов программы профилактики диабета и программы профилактики диабета.Уход за диабетом. 2019 Апрель; 42 (4): 601–8.

75. Lean ME, Лесли WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L и др. Результаты двухлетнего рандомизированного клинического исследования ремиссии диабета (DiRECT) [Интернет]. Доступно по адресу: https://www.directclinicaltrial.org.uk/Pubfiles/Final%20accepted%20draft,%20prior%20to%20editing%20and%20corrections.pdf.

76. Bonaccio M, Di Castelnuovo A, Costanzo S, Gialluisi A, Persichillo M, Cerletti C и др. Средиземноморская диета и смертность среди пожилых людей: проспективное когортное исследование и метаанализ. Br J Nutr. Октябрь 2018; 120 (8): 841–54.

77. Эструч Р., Рос Э, Салас-Сальвадо Дж., Ковас М.И., Корелла Д., Арос Ф. и др.; PREDIMED Исследователи исследования. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с помощью средиземноморской диеты. N Engl J Med. 2013 Апрель; 368 (14): 1279–90.

78. Агарвал А., Иоаннидис Дж. П. ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ испытание средиземноморской диеты: отозвано, переиздано, по-прежнему доверяют? BMJ. 2019 Февраль; 364: l341.

79. Barzilai N, Crandall JP, Кричевский SB, Espeland MA.Метформин как средство борьбы со старением. Cell Metab. 2016 июн; 23 (6): 1060–5.

80. Мак HID, Heimbucher T, Murphy CT. Нематода Caenorhabditis elegans как модель для исследования старения. Drug Discov Today Dis Model. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ddmod.2018.11.001.

81. Онкен Б., Дрисколл М.Метформин вызывает состояние, подобное диетическому ограничению, и реакцию на окислительный стресс, чтобы продлить продолжительность жизни C. elegans через AMPK, LKB1 и SKN-1. PLoS One. 2010 Янв; 5 (1): e8758.

82. Мадео Ф., Кармона-Гутьеррес Д., Хофер С.Дж., Кремер Г. Миметики ограничения калорийности против возрастных заболеваний: цели, механизмы и терапевтический потенциал.Cell Metab. Март 2019; 29 (3): 592–610.

83. Бансал А, Чжу Л.Дж., Йен К., Тиссенбаум Х.А. Разделение продолжительности жизни и продолжительности здоровья у мутантов долгожительства Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 Янв; 112 (3): E277–86.

84. De Magalhaes Filho CD, Henriquez B, Seah NE, Evans RM, Lapierre LR, Dillin A.Видимый свет сокращает продолжительность жизни C. elegans. Nat Commun. Март 2018; 9 (1): 927.

85. Кабрейро Ф., Ау С., Люнг К. Ю., Вергара-Иригарей Н., Кохем Х. М., Нури Т. и др. Метформин замедляет старение C. elegans, изменяя метаболизм фолиевой кислоты и метионина в микробах. Клетка. 2013 Март; 153 (1): 228–39.
86. Де Хаес В., Фрунинкс Л., Ван Аше Р., Смолдерс А., Депюйд Дж., Биллен Дж. И др. Метформин способствует увеличению продолжительности жизни за счет митогормезиса через пероксиредоксин PRDX-2. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 июн; 111 (24): E2501–9.

87. Ри С.Г.Обзор пероксиредоксина. Mol Cells. 2016, январь; 39 (1): 1–5.

88. Ким Дж., Ли Хай, Ан Дж, Хён М, Ли Ай, Мин КДж и др. NHX-5, эндосомальный обменник Na + / H +, связан с действием метформина. J Biol Chem. 2016 август; 291 (35): 18591–9.

89. Чен Дж, Оу Й, Ли Й, Ху С., Шао Л. В., Лю Ю.Метформин увеличивает продолжительность жизни C. elegans через лизосомный путь. Элиф. 2017 Октябрь; 6: e31268.

90. Пайпер М.Д., Куропатка L. Drosophila как модель старения. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 сентябрь; 1864 (9 Pt A): 2707–17.

91. Слэк С., Фоли А., Куропатка Л.Активация AMPK предполагаемым миметиком ограничения диеты метформином недостаточна для увеличения продолжительности жизни у Drosophila. PLoS One. 2012; 7 (10): e47699.

92. Прасад Х, Рао Р. Гистоновая деацетилаза-опосредованная регуляция эндолизосомного pH. J Biol Chem. 2018 Май; 293 (18): 6721–35.

93. Ким Дж., Ю Й-Дж.Регуляция функции органелл метформином. IUBMB Life. Июль 2017 г .; 69 (7): 459–69.

94. Мартин-Монтальво А., Меркен Е.М., Митчелл С.Дж., Паласиос Х.Х., Моте П.Л., Шейбье-Кнудсен М. и др. Метформин улучшает продолжительность здоровья и продолжительность жизни мышей. Nat Commun. 2013; 4 (1): 2192.

95. Стронг Р., Миллер Р.А., Антеби А., Астле С.М., Бог М., Дензел М.С. и др.Увеличение продолжительности жизни самцов мышей, получавших слабый эстрогенный агонист, антиоксидант, ингибитор α-глюкозидазы или индуктор Nrf2. Ячейка старения. 2016 Октябрь; 15 (5): 872–84.

96. Бек Дж. А., Ллойд С., Хафезпараст М., Леннон-Пирс М., Эппиг Дж. Т., Фестинг М. Ф. и др. Генеалогия инбредных линий мышей.Нат Жене. 2000 Янв; 24 (1): 23–5.

97. Бартке А. Гормон роста и старение: обновленный обзор. Мир J Мужское здоровье. 2019 Янв; 37 (1): 19–30.

98. Портер К.М., Уорд М., Хьюз К.Ф., О’Кейн М., Хои Л., Макканн А. и др.Гипергликемия и прием метформина связаны с дефицитом витамина B и когнитивной дисфункцией у пожилых людей. J Clin Endocrinol Metab. Март 2019; jc.2018-01791.

99. Браун Б., Эз П., Стивенс Б.Р., Хагобиан Т.А., Шарофф К.Г., Чипкин С.Р. и др. Влияние метформина на пиковую аэробную способность.Appl Physiol Nutr Metab. 2008 февраль; 33 (1): 61–7.

100. Long DE, Peck BD, Martz JL, Tuggle SC, Bush HM, McGwin G и др. Метформин для повышения эффективности силовых тренировок у пожилых людей (MASTERS): протокол рандомизированного контролируемого исследования. Испытания. 2017 Апрель; 18 (1): 192.

101. Руби Дж. Г., Смит М., Баффенштейн Р.Уровень смертности голых кротовых крыс нарушает законы Гомперца и не увеличивается с возрастом. Элиф. 2018 Янв; 7: e31157.

Автор Контакты

Hartmut H. Glossmann

Институт биохимической фармакологии Медицинского университета Инсбрука

Peter Mayr-Strasse 1

AT – 6020 Innsbruck (Австрия)

E-Mail [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 5 июля 2019 г.
Дата принятия: 22 июля 2019 г.
Опубликована онлайн: 13 сентября 2019 г.
Дата выпуска: ноябрь 2019 г.

Количество страниц для печати: 10
Количество рисунков: 1
Количество столов: 0

ISSN: 0304-324X (печатный)
eISSN: 1423-0003 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/GER

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарственного средства: авторы и издатель приложили все усилия для обеспечения того, чтобы выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствовали текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Побочные эффекты метформина

Сахарный диабет 2 типа (СД2) необходимо лечить с помощью лекарств и вести здоровый образ жизни для стабилизации уровня глюкозы в крови.Метформин представляет собой пероральный бигуанид и препарат первого выбора при сахарном диабете 2 типа. Он снижает уровень глюкозы в крови за счет подавления выработки глюкозы в печени. Метформин помогает организму восстановить способность реагировать на инсулин и, как правило, является безопасным и эффективным средством лечения. Помимо контроля гликемии, метформин также улучшает инсулинорезистентность, дисфункцию эндотелия, окислительный стресс, гемостаз и липидный профиль.

Метформин может помочь избежать осложнений в результате высокого уровня глюкозы в крови, таких как диабетическая нефропатия, нейропатия и ретинопатия.Метформин может отрицательно влиять на функцию почек у пациентов с СД2 и может развиваться хроническое заболевание почек. Серьезный побочный эффект лактоацидоза встречается редко, но может развиться из-за накопления метформина. В этом обзоре обсуждаются возможные побочные эффекты метформина, однако пациенты, принимающие метформин, могут испытывать или не испытывать некоторые из них или все из них. Метформин следует с осторожностью применять пожилым людям и пациентам с травмами, лихорадкой, хирургическим вмешательством, сердечной недостаточностью, нарушением функции почек или печени. Перед хирургическим вмешательством следует прекратить лечение метформином.

Желудочно-кишечные расстройства; Лактоацидоз, метформин, побочные эффекты, диабет 2 типа

Сахарный диабет связан с различными метаболическими состояниями, и его растущая распространенность во всем мире является поводом для беспокойства. В 2016 году диабет стал причиной 1,6 миллиона смертей, а в 2014 году диабет развился примерно у 8,5% людей в возрасте 18 лет и старше [1]. Высокий уровень глюкозы в крови стал причиной смерти еще 2,2 миллиона человек в 2012 году [1]. Это экономическое бремя во всем мире, поскольку оно вызывает широкий спектр осложнений и является основной причиной как смертности, так и заболеваемости.Такие заболевания, как нейропатия, нефропатия и ретинопатия, возникают в результате длительных осложнений [2]. Гормон инсулин вырабатывается поджелудочной железой и регулирует уровень глюкозы в крови. Большинство (90% людей), страдающих диабетом, страдают сахарным диабетом 2 типа (СД2) [3]. СД2 возникает из-за нарушения действия или секреции инсулина или их сочетания и является хроническим и постепенным [4].

При T2DM поджелудочная железа вырабатывает недостаточное количество инсулина или вырабатываемый инсулин не может использоваться эффективно [1].Это вызывает повышенную концентрацию глюкозы в плазме или гипергликемию. Развитию гипергликемии предшествуют годы резистентности к инсулину (ИР) и гиперинсулинемии. Некоторые из симптомов гипергликемии включают полиурию, полидипсию, учащенное дыхание, фруктовый запах изо рта, спутанность сознания и сонливость. Гипергликемия со временем может серьезно повредить нервы, кровеносные сосуды и многие системы организма [1]. Следовательно, поддержание гликемического контроля имеет важное значение при лечении СД2 [5]. Некоторые люди с СД2 могут достичь целевого уровня сахара в крови только с помощью вмешательства в образ жизни, однако другим могут потребоваться лекарства, чтобы контролировать свой уровень глюкозы в крови.

Самым распространенным лекарством, используемым для лечения СД2, является метформин (диметилбигуанид), пероральное антигипергликемическое средство [6]. Это фармакологическое лечение первой линии при СД2 [7]. Примерно 380 миллионов пациентов во всем мире страдают диабетом, из которых метформин употребляют около 120 миллионов [8, 9]. Метформин является производным гуанидина, содержащегося в Galega officinalis [10], и уже более сорока лет он используется в клинических условиях [4]. Метформин получил одобрение в 1994 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) как препарат, назначаемый для лечения диабета.Американские и европейские руководства рекомендуют терапию метформином при СД2 в дополнение к изменению образа жизни [11]. Профиль безопасности метформина хороший, и он рекомендуется из-за его низкой стоимости и связанной с этим безопасности [12].

Метформин является бигуанидом и подавляет выработку глюкозы в печени, снижая таким образом уровень глюкозы в крови [11]. У взрослых с СД2 метформин используется либо отдельно, либо вместе с инсулином или другими противодиабетическими препаратами и модификациями образа жизни. Систематический обзор показал, что метформин снижает уровень глюкозы в крови после приема пищи, а также снижает уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) у пациентов с СД2 [13].Метформин быстро всасывается из тонкого кишечника, и самые высокие уровни концентрации в плазме наблюдаются примерно через два часа [14, 15]. Было обнаружено, что введение метформина за 30 минут до еды лучше всего снижает постпрандиальную гипергликемию [16]. Метформин улучшает углеводный и липидный обмен и значительно снижает гликемические показатели [17]. Мета-анализ показал, что метформин снижает уровень ГПН на 2,8 ммоль / л — 3,9 ммоль / л (50 мг / дл — 70 мг / дл) и уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) примерно на 1.5% — 2,0% [15]. Он подавляет глюконеогенез, подавляет гликогенолиз и стимулирует гликолиз [18]. Метформин также снижает концентрацию свободных жирных кислот в сыворотке [19], улучшает ИР и корректирует дислипидемию.

Метформин может оказывать защитное действие на клетки островков поджелудочной железы [20]. Программа профилактики диабета (DPP) [21] обнаружила, что в течение 3 лет метформин уменьшал прогрессирование диабета на 31% у взрослых с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT), а также улучшал функционирование бета-клеток [21, 22].Однако метформин работает только при наличии эндогенного инсулина и, следовательно, действует, когда еще остаются некоторые функциональные клетки островков поджелудочной железы [23]. Секреция инсулина не стимулируется непосредственно метформином [24], однако чувствительность к инсулину улучшается метформином, поскольку он увеличивает поглощение глюкозы периферическими тканями и использование глюкозы в мышечных тканях [23,25]. В результате количество лактата в энтероцитах увеличивается [26]. Было обнаружено, что действие метформина меньше на дипептидилпептидазу-4, но уровни глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) в плазме повышаются им [26].

Метформин (родовое название) доступен в различных формах, таких как таблетки, капсулы, пероральные суспензии, пероральные растворы или таблетки с модифицированным высвобождением [23]. Метформин доступен под различными торговыми марками, включая диагемет, боламин, глюкофаг, метабет, глюциент [27], глюкофагРХ, фортамет и глюмеца [28]. Riomet — торговая марка жидкого метформина [27]. Таблетка с немедленным высвобождением доступна под торговой маркой глюкофага. Метформин для приема внутрь — это лекарственные средства с немедленным высвобождением или лекарственные средства с модифицированным высвобождением [21].Вначале доза метформина с немедленным высвобождением составляет 500 мг два раза в день перорально или 850 мг один раз в день перорально, поддерживающая доза составляет 2000 мг в день в разделенных дозах, а максимальная доза составляет 2550 мг в день [29]. Для пролонгированного высвобождения начальная доза составляет от 500 до 1000 мг перорально один раз в день, а максимальная доза составляет 2000 мг [29]. Взрослые пациенты, которые получают метформин стандартного высвобождения в дозе до 2 г в день, могут начинать с той же суточной дозы метформина с модифицированным высвобождением, однако это не подходит, если доза для таблеток стандартного высвобождения превышает 2 г в день [23 ].

Метформин не имеет лицензии на применение у детей младше 10 лет [23]. Для детей (только для специального применения) в возрасте от 10 до 17 лет сначала рекомендуется принимать внутрь 500 мг лекарств немедленного действия один раз в день. Дозу лекарственного средства с модифицированным высвобождением можно увеличить до 2 г в день перорально, что при необходимости является максимальным значением [23]. Взрослым сначала рекомендуется 500 мг один раз в день, при необходимости можно увеличить до 2 г один раз в день [23], за исключением синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).Хотя метформин не имеет официальной лицензии на лечение СПКЯ, он иногда используется для лечения этого состояния [23,27]. При СПКЯ метформин можно вводить перорально с помощью лекарств с немедленным высвобождением, затем 1,5–1,7 г в день в два-три приема [23]. У пациенток с СПКЯ в пременопаузе и ановуляторной стадии метформин может вызывать овуляцию. Однако максимальная дозировка метформина с немедленным высвобождением в публикациях и Британском национальном формуляре (BNF) отличается от лицензии на продукт, поскольку могут существовать различия в лицензиях на разные составы, содержащие одно и то же лекарство [23].

Метформин оказался безопасным и эффективным и обычно хорошо переносится. Однако многие пациенты не переносят лекарство из-за его побочных эффектов. Следовательно, оптимальное использование метформина требует четкого понимания его побочных эффектов и безопасности [30]. Таблетки для приема внутрь метформина могут вызывать побочные эффекты, которые могут быть легкими или серьезными [23]. Обычные побочные эффекты включают тошноту, вздутие живота, метеоризм, рвоту, диарею / запор, изжогу, головную боль, возбуждение, озноб, головокружение, усталость, спазмы или боль в животе, потерю аппетита, астению, миалгию, инфекцию верхних дыхательных путей и другие изменения. или металлический привкус [23,27].Однако данные показывают, что симптомы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [11,31] и симптомы пищеварительного тракта [32] в основном наблюдаются при лечении метформином. Было подтверждено, что симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта были больше у участников, принимавших метформин, по сравнению с участниками, принимавшими плацебо (в среднем 28% против 16%, p = 0,01) [33]. Причина этого может быть в том, что микробиом кишечника изменяется под действием метформина [26]. Одним из основных участков действия метформина является печень, однако текущие исследования показывают, что метформин также влияет на кишечник из-за связи с осью кишечник-мозг-печень.Количество желчных кислот в кишечнике увеличивается с метформином, что может повлиять на микробиом и, как следствие, нарушить секрецию GLP-1, уровень холестерина и консистенцию стула [26].

Одно исследование показало, что побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта были связаны с метформином примерно у 25% пациентов, и около 5% пациентов не могли переносить метформин [34]. Напротив, другое исследование показало, что, хотя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались примерно у 20-30% пациентов, принимавших метформин, менее 5% пациентов нуждались в прекращении приема препарата [4].Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта обычно наблюдаются при приеме метформина вначале, а у некоторых пациентов они могут продолжаться, особенно у тех, кто принимает очень высокие дозы [23]. Однако было обнаружено, что со временем симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшаются [35]. Поглощение метформина во многом зависит от дозировки и транспортера [26]. Некоторые исследования утверждают, что поглощение метформина и генетическая наследственность и вариации переносчиков могут влиять на его переносимость [36]. Переносимость можно улучшить, медленно увеличивая дозу [23].Если взрослый с СД2 испытывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта при стандартном начальном лечении, ему следует предложить метформин стандартного высвобождения в качестве начального лекарственного лечения с постоянным увеличением дозы в течение нескольких недель [7].

В отличие от сульфонилмочевины, гипогликемия обычно не вызывается метформином [6]. Однако, если метформин используется вместе с инсулином или другими антидиабетическими препаратами, может возникнуть низкий уровень глюкозы в крови. Кроме того, гипогликемия может возникать при повышенных физических нагрузках, употреблении алкоголя или недостаточном потреблении пищи.Некоторые из симптомов гипогликемии включают голод, сердцебиение, дрожь, беспокойство, потоотделение, нервозность, раздражительность, капризность, головокружение, головную боль и помутнение зрения. Метформин может ухудшать потребление / всасывание кальция [35], вызывать потерю веса или астению [37]. Метформин вызывает редкие побочные эффекты, в том числе гепатит, кожные реакции, такие как сыпь, зуд или покраснение, снижение всасывания витамина B12 или лактоацидоз (ЛА), когда его следует немедленно прекратить [23]. Использование метформина в долгосрочной перспективе имело связь с дефицитом витамина B12 и анемией, как сообщалось в Программе профилактики диабета (DPP), а также в исследовании результатов DPP (DPPOS) [35].Риски, связанные с дефицитом витамина B12 из-за метформина, были оценены DPPOS. Они обнаружили, что средний уровень гемоглобина и гематокрита был немного ниже у пациентов, получавших метформин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [35]. Около 30% людей, принимающих метформин, в долгосрочной перспективе испытывают дефицит витамина B-12 [38]. Следовательно, необходимо периодически контролировать сывороточные концентрации витамина B12 при длительной терапии у пациентов, принимающих метформин. Метформин использовался в течение многих лет, особенно у пациентов с избыточным весом или ожирением с СД2.У этой категории субъектов может быть трудно контролировать уровень глюкозы в крови с помощью немедикаментозных методов. Метформин был первым противодиабетическим препаратом, который снизил количество осложнений, связанных с диабетом, и общую смертность у пациентов с СД2, страдающих избыточным весом или ожирением [39]. Улучшение контроля глюкозы за счет метформина достигается без увеличения веса, потому что метформин нейтрален в весе или имеет эффект снижения веса [11]. Систематический обзор показал, что лечение метформином вызывает потерю веса [13].Однако, как метформин связан с весом, не очень ясно, и поэтому существуют различные причины и объяснения колебаний веса. Одна из причин может быть связана с побочными эффектами препарата, общими симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта, частым расстройством желудка или диареей, которые могут отрицательно повлиять на прием пищи. Другая причина может заключаться в том, что из-за сильного дискомфорта люди уменьшают чувство голода и едят меньше, что приводит к снижению потребления калорий. Однако Федеральное управление по лекарствам (FDA) не одобрило метформин для похудания, и он доступен только по рецепту.

Метформин ассоциирован с редким метаболическим заболеванием, называемым лактоацидозом (ЛА), которое очень опасно, часто со смертельным исходом и опасно для жизни [40,41]. Симптомы LA не очень специфичны, и пациенты могут иметь усталость, вялость, слабость, диарею, рвоту, тошноту, боль в животе, анорексию, посинение или холодную кожу, озноб, мышечные боли, гипотонию, учащенное или затрудненное дыхание, головокружение, гипервентиляцию, тяжелую форму. сонливость, металлический привкус во рту или медленное или нерегулярное сердцебиение [31].Исследования показали, что ЛА возникает из-за значительной гипоперфузии тканей и гипоксии [42,43]. При ЛА концентрация лактата в крови увеличивается (более 45 мг / дл или 5,0 мэкв / л), pH крови снижается (ниже 7,35), а электролиты нарушаются с увеличением разрыва в анионах [13].

Болезнь метформин-ассоциированной ЛА до конца не изучена. Данные свидетельствуют о том, что метформин предотвращает клиренс лактата в печени, останавливая комплекс I дыхательной цепи митохондрий [44].С повышением уровня метформина окислительное фосфорилирование снижается, и аэробный метаболизм превращается в анаэробный метаболизм [45]. Почки обычно выводят метформин, однако метформин может накапливаться при почечной недостаточности. Это приводит к увеличению концентрации метформина и может привести к ЛА [46]. Повышенное производство молочной кислоты также может быть вызвано гемодинамической нестабильностью и / или гипоксией тканей, что может быть связано с тяжелой передозировкой метформина или с какими-либо основными сердечно-сосудистыми или респираторными заболеваниями.ЛА также может быть вызвана недостаточным клиренсом лактата, а не увеличением его производства. При остром метаболическом ацидозе (который включает ЛА и диабетический кетоацидоз) метформин противопоказан [23].

В 1970-х годах в США более ранний бигуанид, известный как фенформин, был исключен из формуляра, поскольку он показал риски, связанные с ЛА [47]. Приблизительно 40-64 случая ЛП на 100 000 пациенто-лет были зарегистрированы и были связаны с фенформином [4,48].Однако, в отличие от фенформина, метформин наблюдал повышенное окисление глюкозы без каких-либо значительных изменений в продукции лактата натощак в периферических тканях [49]. Более того, в другом исследовании сообщалось, что метформин отличается от фенформина в отношении его молекулярной структуры и фармакокинетики [50]. Кроме того, было обнаружено, что заболеваемость ЛА очень низкой у пациентов, принимающих метформин, в отличие от фенформина [51]. Метформин был снят с рынка США из-за опасений по поводу ЛА, но был повторно введен в продажу в 1995 г. после того, как было доказано, что он эффективен и безопасен для снижения уровня глюкозы в крови [30].Однако сообщения об истинной частоте индуцированного метформином ЛА противоречивы. Однако у пользователей метформина общая заболеваемость ЛА, по-видимому, различается в разных исследованиях от примерно трех на сто тысяч человеко-лет до десяти на сто тысяч человеко-лет воздействия [41]. Двухлетний обзор 11 800 участников, принимавших метформин, показал, что только у двух участников развился ЛА (частота: девять пациентов на сто тысяч человеко-лет) [13], в то время как другие исследования пришли к выводу, что использование метформина не имело связи с ЛА [ 39,40,51].Исследование, проведенное в Дании, показало, что пациенты, которые были госпитализированы с острой госпитализацией с LA, имели pH менее 7,35 и уровень лактата ≥2,0 ммоль / л, а отношение шансов после корректировки составляло 0,79 с 95% доверительным интервалом 0,54–1,17 [ 40]. В другом исследовании подчеркивалось, что ЛА обычно возникает из-за передозировки наркотиков, обезвоживания, сердечного приступа или инсульта, чрезмерного употребления алкоголя, застойной сердечной недостаточности, серьезных инфекций, недавней операции, рентгена или других механизмов сканирования, которые требуют инъекционного йодсодержащего контрастного препарата и у людей старше 80 лет [31].Метформин имеет противопоказания при различных гипоксических хронических состояниях, которые связаны с ЛА, таких как болезни почек [41,52], болезни печени или легких и болезни сердца [13]. Нарушение функции почек может вызвать накопление метформина. Систематический обзор показал, что уровень лактата не увеличивался значительно у пациентов с ХБП от легкой до умеренной степени, при этом расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла 30 мл / мин на 1,73 м ² -60 мл / мин на 1,73 м ² [41]. Однако данные относительно ЛП при ХБП ограничены.Более того, не проводилось рандомизированных контролируемых исследований применения метформина у людей с нарушением функции почек [41]. Таким образом, остается спорным вопрос о том, повышаются ли риски развития ЛА из-за лечения метформином у пациентов с СД2 по сравнению с другими видами терапии, снижающими уровень глюкозы. Другие утверждают, что большинство случаев LA наблюдается у пациентов с серьезными заболеваниями, такими как почечная недостаточность, которая может вызывать LA, а не метформин [53,54]. Соблюдение правил безопасности при назначении лекарств может снизить риск развития ЛА, а риски также можно снизить, если принять во внимание меры предосторожности и противопоказания, позволяющие избежать накопления метформина или лактата в организме [6].Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о риске LA, и при появлении таких симптомов, как одышка, боль в животе, мышечные спазмы, переохлаждение или астения, следует немедленно обратиться за медицинской помощью [23]. Крайняя нехватка энергии, мышечная слабость, сильная усталость, медленное сердцебиение, желтая кожа, быстрое / поверхностное дыхание, общее чувство дискомфорта, ощущение холода, игл и игл, болезненный язык, язвы во рту и нарушение зрения — вот некоторые из предупреждающих знаков. [26]. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью или при одновременном применении с метформином других препаратов, которые могут нарушить функцию почек, следует осторожно назначать лечение.Лечение следует прервать, если у пациента наблюдается обезвоживание, и следует избегать приема метформина при состояниях, которые могут вызвать ухудшение функции почек или вызвать гипоксию тканей [23]. При печеночной недостаточности и возникновении тканевой гипоксии метформин следует полностью отменить [23].

При СД2 диабетическая нефропатия (ДН) является микрососудистым осложнением [12,55], и накопление метформина из-за почечной недостаточности вызывает опасения. Некоторые пациенты, принимающие метформин, также могут иметь риск повреждения почек.Однако в одном исследовании было обнаружено, что метформин улучшает альбуминурию у пациентов с ДН по сравнению с глибенкламидом [56]. Кроме того, в исследовании на животных было обнаружено, что метформин останавливает потерю подоцитов, вызванную диабетом, предотвращая окислительное повреждение [57]. Однако недавнее исследование показало, что у пациентов, получавших метформин, риск острого повреждения почек не увеличивался при исходной рСКФ по сравнению с пациентами, не принимавшими метформин [58]. Что касается использования метформина, нарушение функции почек является одним из основных противопоказаний.Рекомендации FDA в начале 2016 г. противопоказали использование метформина мужчинам с уровнем креатинина в сыворотке 1,5 мг / дл (133 мкмоль / л) или выше и женщинам с уровнем креатинина в сыворотке 1,4 мг / дл (124 мкмоль / л) или выше [7 , 12]. Однако другие утверждали, что креатинин сыворотки сам по себе не позволяет точно измерить функцию почек у пожилых пациентов или у других, у которых наблюдается снижение мышечной массы, и поэтому необходимо определять рСКФ [7]. Использование метформина следует прекратить при значении рСКФ менее 60 мл / мин [7].Метформин следует назначать с осторожностью, а дозу следует пересматривать при внезапном ухудшении функции почек и у пациентов с риском рСКФ ниже 45 мл / мин / 1,73 м ² [7]. Лечение метформином необходимо прекратить, если рСКФ ниже 30 мл / мин / 1,73 м ² [7,59]. У взрослых со сниженной функцией почек следует избегать приема метформина, если значение рСКФ падает ниже 30 мл / мин / 1,73 м ² [23]. Для пациентов с СД2, принимающих метформин, значение рСКФ более 30 мл / мин / л.73m ² отображается в настоящее время [23]. Метформин не следует продолжать у пациентов, которым требуется внутривенное введение йодсодержащего контрастного вещества, или у пациентов, которым необходимо хирургическое вмешательство, до тех пор, пока почечная функция не станет стабильной, с нормальным уровнем креатинина в сыворотке и диурезом, без каких-либо нарушений кровообращения или перегрузки жидкостью [7]. У детей с нарушением функции почек прием метформина следует прекратить, если установлено, что рСКФ ниже 30 мл / мин / 1,73 м ² [23]. Однако дозы могут быть скорректированы, и у детей с умеренными нарушениями рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы.У взрослых с умеренными нарушениями доза должна быть уменьшена [23]. Параметры пациента следует контролировать ежегодно. Дважды в год необходимо оценивать почечную функцию у пациентов, у которых начинается ухудшение или у которых есть другие факторы риска почечной недостаточности [23].

Пациентам с диагнозом «Хроническая болезнь почек (ХБП)» и «СД2» следует соблюдать осторожность при назначении метформина, поскольку он может снижать функцию почек, и поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек [12].Исследование, проведенное на Тайване, показало, что рСКФ снизилась больше у пациентов с СД2, принимавших метформин не менее 6 месяцев, по сравнению с участниками, которые прекратили прием метформина примерно на сто дней [12]. Ретроспективное когортное исследование показало, что лечение метформином у пациентов с СД2 значительно ухудшало почечную функцию у пациентов с СД2 и умеренной ХБП [12]. Однако это исследование имело некоторые ограничения, потому что, во-первых, нельзя было сделать вывод о причинно-следственной связи на основании результатов, потому что исследователи не включили рандомизацию, поскольку это не было клиническим испытанием.Во-вторых, все сопутствующие факторы, например, продолжительность СД2 или заболевания печени, не были включены в это одноцентровое исследование. Предыдущее исследование показало, что использование метформина у пациентов с СД2 и поздней стадией ХБП имело значительную связь с повышенным риском общей смертности по сравнению с участниками, которые имели СД2, но не принимали метформин [60]. Это вызывало беспокойство, потому что снижение функции почек у пациентов с умеренной ХБП, также принимавших метформин, могло увеличивать риск развития токсических реакций с метформином.Однако в апреле 2016 г. FDA пересмотрело свои предупреждения относительно лечения метформином у пациентов с нарушением функции почек и пересмотрело измерения почечной недостаточности в соответствии с рСКФ [61]. В пересмотренном руководстве указано, что только у пациентов с тяжелой формой ХБП и рСКФ ниже 30 мл / мин / 1,73 м ² использование метформина полностью противопоказано. Таким образом, лечение метформином разрешено пациентам с ХБП средней степени тяжести, у которых значение рСКФ составляет 30-59 мл / мин / л.73m ² [61].

Клинически значимые лекарственные взаимодействия с участием метформина встречаются нечасто [62]. Однако некоторые лекарства могут влиять на действие метформина. Концентрация метформина может увеличиваться, если одновременно вводить циметидин, фуросемид или нифедипин [62]. Дозировка должна быть скорректирована, если пациент принимает фуросемид, преднизолон, эстроген, прогестерон, тестостерон, противозачаточные таблетки или другие лекарства от диабета, и может потребоваться более частая проверка уровня глюкозы в крови [26].Некоторые лекарства, выделяемые с секрецией почечных канальцев, такие как морфин, хинин, ранитидин, дигоксин, хинидин, амилорид, прокаинамид, триамтерен, ванкомицин и триметоприм, могут конкурировать с метформином за выведение [62]. Поэтому пациенты, принимающие метформин одновременно с этими препаратами, нуждаются в тщательном наблюдении за какими-либо токсическими реакциями [63].

Было обнаружено, что некоторые препараты, такие как контрастные вещества (йодированные), этанол и иоверсол, серьезно взаимодействуют с метформином, однако все возможные взаимодействия не были включены в этот обзор.Противопоказания включают хроническую сердечную недостаточность, диабетический кетоацидоз (DKA), гиперчувствительность, метаболический ацидоз с комой или без нее, инфаркт миокарда, аномальный клиренс креатинина из-за шока, сепсиса или тяжелого заболевания почек. Однако, хотя ИМ является важным событием по сравнению с препаратами сульфонилмочевины, при применении метформина он наблюдается реже. Серьезные аллергические реакции на метформин не очень распространены, однако некоторые присутствующие неактивные ингредиенты могут вызывать аллергические реакции [31]. Также возможна анафилаксия — серьезная аллергическая реакция на метформин [26].

Метформин можно применять во время беременности как при уже существующем, так и при гестационном диабете [23]. Во время беременности обычно безопасно принимать метформин отдельно или в сочетании с инсулином. Исследования показали отсутствие или незначительный риск использования метформина во время беременности [23]. Однако лечение метформином не следует продолжать у женщин с гестационным диабетом после родов [23]. У женщин с ранее существовавшим диабетом метформин можно применять во время кормления грудью [23].Хотя метформин попадает в грудное молоко, его количество очень мало. Отсутствуют достаточные данные о метформине с травяными добавками и лечебными средствами. Однако этот обзор не охватывает обширного списка побочных эффектов, которые могут возникнуть. Кроме того, люди, принимающие метформин, могут или не могут испытывать какие-либо или все из вышеперечисленных побочных эффектов [64].

В заключение, стабилизация уровня глюкозы в крови является конечной целью для лечения диабета, которая может быть достигнута с помощью правильных лекарств по отдельности или в комбинации, наряду со здоровым образом жизни.Метформин является терапией первой линии для лечения СД2 и, как правило, безопасным и эффективным методом лечения. Метформин может помочь организму избежать осложнений, связанных с высоким уровнем глюкозы в крови, таких как повреждение почек, диабетическая невропатия или ретинопатия. Он правильно усваивает пищу и восстанавливает способность организма реагировать на инсулин. Существует возможный повышенный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, и, хотя и редко, серьезный побочный эффект LA может возникать из-за того, что метформин может накапливаться в организме. В этом обзоре обсуждаются возможные побочные эффекты метформина, но каждый, принимающий метформин, может испытывать или не испытывать некоторые или все из них.У пациентов с СД2 метформин может оказывать неблагоприятное воздействие на функцию почек и может развиться умеренная ХБП. Метформин следует применять с осторожностью пациентам с травмами, лихорадкой, застойной сердечной недостаточностью, хирургическим вмешательством, почечной или печеночной недостаточностью или у пожилых людей, а лечение метформином следует прекратить перед любым типом хирургического вмешательства.

Никаких грантов ни от каких финансирующих агентств в каком-либо секторе для этого обзора получено не было.

Метформин-ассоциированный лактоацидоз: современные взгляды на причины и риск

https: // doi.org / 10.1016 / j.metabol.2015.10.014Получить права и содержание

Abstract

Хотя метформин стал препаратом выбора для лечения сахарного диабета 2 типа, некоторые пациенты могут не получать его из-за риска развития лактоацидоза. Метформин, наряду с другими препаратами класса бигуанидов, увеличивает уровни лактата в плазме в зависимости от концентрации в плазме, подавляя митохондриальное дыхание, преимущественно в печени. Повышенные концентрации метформина в плазме (как у лиц с почечной недостаточностью) и вторичное событие или состояние, которое в дальнейшем нарушает выработку или клиренс лактата (например,(например, цирроз, сепсис или гипоперфузия), как правило, необходимы, чтобы вызвать метформин-ассоциированный лактоацидоз (МАЛА). Поскольку эти вторичные явления могут быть непредсказуемыми, а уровень смертности от MALA приближается к 50%, метформин противопоказан при умеренной и тяжелой почечной недостаточности с момента его утверждения FDA у пациентов с нормальной функцией почек или легкой почечной недостаточностью, чтобы минимизировать потенциал токсичных уровней метформина и МАЛА. Однако зарегистрированная частота лактоацидоза в клинической практике оказалась очень низкой (<10 случаев на 100 000 пациенто-лет).Несколько групп предположили, что текущие ограничения почечной функции для метформина слишком консервативны, что лишает значительное число пациентов с диабетом 2 типа потенциальной пользы от терапии метформином. С другой стороны, успех метформина в качестве терапии диабета первой линии может быть прямым следствием консервативной маркировки, отсутствие которой могло привести к чрезмерному риску для пациента и, в конечном итоге, к уходу с рынка, как это произошло с более ранними терапиями бигуанидом. В настоящее время разрабатывается исследуемый метформин с отсроченным высвобождением, который потенциально может предоставить возможность лечения пациентов с почечной недостаточностью в ожидании результатов будущих исследований.В этом обзоре на основе литературы представлена ​​обновленная информация о влиянии функции почек и других состояний на уровни метформина в плазме и риск MALA у пациентов с диабетом 2 типа.

Сокращения

AUC

Площадь под кривой зависимости концентрации от времени

eGFR

Расчетная скорость клубочковой фильтрации

FDA

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

GLP-1

Глюкагоноподобный пептид 1

Ключевые слова MALA

Метформин-ассоциированный лактоацидоз

8 Метформин

Лекарственный механизм

Лактоацидоз

MALA

Почечная недостаточность

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Copyright © 2015 Авторы.Опубликовано Elsevier Inc.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Сообщение FDA по безопасности лекарств: FDA пересматривает предупреждения относительно использования лекарства от диабета метформина у некоторых пациентов с пониженной функцией почек

[4-8-2016] The US Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) требует изменения маркировки в отношении рекомендаций для метформин-содержащих лекарств от диабета, чтобы расширить использование метформина у некоторых пациентов с пониженной функцией почек.Текущая маркировка настоятельно рекомендует не использовать метформин у некоторых пациентов, почки которых не работают нормально. Нас попросили ^1,2 провести обзор многочисленных медицинских исследований относительно безопасности использования метформина у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек, ^3-14 и изменить показатель функции почек в маркировке препарата метформин, который используется для определения того, может ли пациент получать метформин. Мы завершили наш обзор и требуем внести изменения в маркировку всех препаратов, содержащих метформин, чтобы отразить эту новую информацию.

Медицинские работники должны следовать последним рекомендациям при назначении препаратов, содержащих метформин, пациентам с нарушением функции почек. Пациентам следует поговорить со своими медицинскими работниками, если у них есть какие-либо вопросы или опасения по поводу приема метформина.

Лекарства, содержащие метформин, отпускаются только по рецепту и используются вместе с диетой и физическими упражнениями для снижения уровня сахара в крови у пациентов с диабетом 2 типа.При отсутствии лечения диабет 2 типа может привести к серьезным проблемам, включая слепоту, повреждение нервов и почек, а также болезни сердца. Лекарства, содержащие метформин, доступны в виде однокомпонентных продуктов, а также в комбинации с другими лекарствами, используемыми для лечения диабета (см. «Лекарства, содержащие метформин, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами»). Текущая маркировка лекарств настоятельно рекомендует не использовать метформин у некоторых пациентов, чьи почки не работают нормально, потому что использование метформина у этих пациентов может увеличить риск развития серьезного и потенциально смертельного состояния, называемого лактоацидозом, при котором в организме накапливается слишком много молочной кислоты. кровь.

На основании обзора исследований, опубликованных в медицинской литературе, мы пришли к выводу, что метформин можно безопасно применять у пациентов с легким нарушением функции почек и у некоторых пациентов с умеренным нарушением функции почек. ^3-6 Мы требуем изменений в маркировке метформина, чтобы отразить эту новую информацию и предоставить конкретные рекомендации по применению препарата у пациентов с легким и умеренным поражением почек.

Мы также рекомендуем изменить показатель функции почек, используемый для определения того, может ли пациент получать метформин, с показателя, основанного на одном лабораторном параметре (концентрации креатинина в крови), на показатель, обеспечивающий лучшую оценку функции почек у пациентов с почечной недостаточностью. болезнь (т.е., уравнение оценки скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)).

Медицинские работники и пациенты должны сообщать о побочных эффектах, связанных с метформином или другими лекарствами, в программу FDA MedWatch, используя информацию в поле «Свяжитесь с FDA» внизу этой страницы.

60 лет использования метформина: взгляд в прошлое и взгляд в будущее

В этом году исполняется 60 лет со дня первого клинического применения метформина при диабете.С самого начала (и несмотря на несколько неоднозначную историю) метформин в настоящее время рекомендуется в качестве перорального глюкозоснижающего средства первой линии в большинстве, если не во всех, клинических руководствах по ведению диабета 2 типа. Возможно, как отражение этого, метформин был прописан 83,6% людей с диабетом 2 типа в Великобритании в 2013 году [1]. Между тем, в США метформин занимал восьмое место среди наиболее часто назначаемых лекарств с 2008 по 2012 год [2], количество назначений выросло с 51.С 6 миллионов в 2008 году до 61,6 миллиона в 2012 году. Метформин и гликлазид — единственные два пероральных глюкозоснижающих средства в Примерном списке основных лекарственных средств ВОЗ [3]. Как этот препарат занял такое доминирующее положение и оправдано ли такое широкое применение?

Если фармакологическая терапия действительно необходима в дополнение к мерам по изменению образа жизни, специалисты по диабету и люди с диабетом 2 типа нуждаются в лекарствах, которые эффективны для снижения уровня глюкозы в крови, легко принимаются, желательно с дозированием один раз в день, не имеют кратковременного или длительного приема. с краткосрочными побочными эффектами, не несет риска гипогликемии, не вызывает увеличения веса и доступен во всем мире.Кроме того, идеальное лекарство могло бы воздействовать на патофизиологию, лежащую в основе диабета 2 типа, и иметь дополнительную ценность с точки зрения снижения негликемических факторов риска и частоты микро- и макрососудистых осложнений диабета. Как метформин соответствует этим требованиям?

Препарат, безусловно, является эффективным средством для снижения уровня глюкозы, обычно снижая уровень HbA _1c примерно на 10–15 ммоль / моль (1,0–1,5%) при диабете 2 типа [4]. Однако мы начинаем понимать, что не все реагируют на препарат одинаково и что генетические вариации могут влиять на индивидуальный ответ [5].Кроме того, многие люди с диабетом утверждают, что его нелегко принимать, считая большой размер таблеток неудобным и необходимость употребления более одного раза в день. За 60 лет клинического применения мы хорошо понимаем краткосрочные и долгосрочные побочные эффекты метформина. Общие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта можно свести к минимуму, медленно увеличивая дозу, принимая лекарство во время / после еды и, при необходимости, переходя на препараты с пролонгированным высвобождением. При длительном применении из-за страха перед метформин-ассоциированным лактоацидозом использование метформина в некоторых странах изначально затруднялось.Однако недавний систематический обзор проспективных исследований компараторов и наблюдательных когорт свидетельствует о том, что лактоацидоз встречается крайне редко, с аналогичной частотой у людей с диабетом, принимающих метформин или другие сахароснижающие препараты [6]. Действительно, многие люди предположили, что противопоказания к применению метформина при хронической болезни почек 3 стадии и выше (расчетная СКФ [рСКФ] <60 мл мин ^-1 [1,73 м] ^-2 ) являются слишком строгими. Дальнейший метаанализ, однако, подтверждает осторожное использование метформина у лиц с хроническим заболеванием почек с рСКФ не более 30 мл мин ^-1 [1.73 м] ⁻² , с соответствующим снижением дозы и тщательным постоянным измерением функции почек [7]. Однако существует очень небольшой, но реальный риск лактоацидоза, особенно у лиц, принимающих метформин, у которых развивается острое повреждение почек [8]. Таким образом, люди, принимающие метформин, и их медицинские работники должны помнить о том, чтобы временно исключить метформин во время заболеваний, которые могут увеличить риск острого повреждения почек.

А как насчет метформина и массы тела? Клиницисты часто подчеркивают влияние метформина на потерю веса, но систематический обзор и метаанализ плацебо-контролируемых рандомизированных исследований показывают, что средняя потеря веса с помощью метформина составляет 1.1 кг [9]. Метформин имеет явное преимущество перед препаратами сульфонилмочевины, которые приводят к увеличению веса на 2–3 кг. Однако по сравнению с глюкозоснижающим и снижающим вес эффектами аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), метформин, по-видимому, не дает никакого дополнительного улучшения веса [10].

Итак, в целом, метформин — это проверенный и проверенный препарат, который, по крайней мере, в некоторой степени соответствует некоторым нашим критериям хорошего лекарства от диабета.Это особенно верно по сравнению с другим классом хорошо зарекомендовавших себя средств, снижающих уровень глюкозы, сульфонилмочевиной. Однако удастся ли новым классам глюкозоснижающих средств сбить метформин с его высокого пьедестала? В настоящее время эти препараты намного дороже, чем метформин, и их долгосрочная безопасность еще не ясна, поэтому их обычно рекомендуют в качестве препаратов второго или третьего ряда для лечения диабета 2 типа. Однако есть вероятность, что по мере накопления данных и клинического опыта они вытеснят метформин и станут терапией первой линии, по крайней мере, для некоторых людей с диабетом 2 типа.

Центральная роль метформина в лечении диабета 2 типа тем более примечательна, что даже по прошествии 60 лет мы все еще не полностью понимаем механизм его действия. То, что он подавляет глюконеогенез в печени, вероятно, не вызывает сомнений, но как именно он это делает, неясно. Горячо обсуждается вопрос о том, являются ли другие действия на желудочно-кишечный тракт и, возможно, даже на ось кишечник-мозг-печень более важными [11]. Кроме того, отсутствуют доказательства того, что метформин действительно влияет на основной процесс диабета.В основном на основе рандомизированного исследования UKPDS (UKPDS) и открытых результатов последующего наблюдения, мы считаем, что метформин снижает частоту макрососудистых заболеваний, по крайней мере, у лиц с ожирением [12, 13], но не уверены в том, является ли это чистым глюкозоснижающий эффект или наличие у метформина других плеоморфных эффектов. Для аналогов GLP-1 и ингибиторов SGLT2 есть предварительные доказательства положительного воздействия на сердечно-сосудистую систему отдельных агентов каждого класса [14,15,16]. Ожидаются дополнительные данные от других агентов обоих классов.

Метформин не является исключением из нынешней моды на перепрофилирование старых лекарств для новых применений. Он широко используется при лечении синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), но оправдано ли это использование? Кроме того, после признания того, что риск некоторых видов рака повышается при диабете 2 типа, внимание было обращено на влияние глюкозоснижающих агентов на рак. Наблюдательные исследования показали, что смертность от рака была ниже у лиц, которым прописан метформин, по сравнению с теми, кто принимал инсулин или сульфонилмочевину [17].Несмотря на несколько метаанализов, свидетельствующих об обратном (что метформин не снижает риск рака или смертность [18, 19]), в настоящее время прилагаются большие усилия для исследований in vitro и in vivo, изучающих потенциальные механизмы действия и биологические эффекты этого препарата на профилактика и лечение рака. Метформин также все чаще продвигается как средство против старения [20]. Насколько существенна эта шумиха?

В ознаменование 60-летия первого клинического использования метформина при диабете, Diabetologia заказала серию статей по многим из этих спорных и развивающихся аспектов метформина.Помимо критического обзора имеющихся данных, наших авторов попросили заглянуть в будущее и порассуждать, куда нас может завести метформин.

Наша серия начинается с введения в лекарство Клиффорда Бейли [21], который описывает его травяную историю, прослеживая его до Galega officinalis , который впервые был показан для лечения симптомов, связанных с диабетом, в 1772 году. Бейли описывает, как это было. только в 1957 году врач по имени Жан Стерн вновь пробудил интерес к метформину.Он отметил тот факт, что флумамин (гидрохлорид метформина) способен снижать уровень глюкозы в крови у больных гриппом (у которых этот препарат использовался в качестве противогриппозного средства). Задавшись целью исследовать фармакодинамику соединений на основе гуанидина, Стерн «воплотил потенциал метформина в снижении уровня глюкозы в крови в терапевтическую реальность». На основании этих результатов исследования, проведенные между 1960 и 1980 годами, подтвердили эффективность этого препарата для снижения уровня глюкозы в крови, с небольшими доказательствами серьезных последствий для безопасности, в результате чего этот препарат в конечном итоге был назван «оптимальным» средством лечения диабета 2 типа.

Несмотря на то, что метформин занимает первое место в иерархии глюкозоснижающих средств, остается много вопросов относительно механизмов действия метформина. Широко известно влияние метформина на печень, снижение глюконеогенеза в печени и улучшение чувствительности к инсулину. В своем обзоре Рена и его коллеги [22] обсуждают влияние метформина на функцию митохондрий и активность AMPK в печени, а также независимые от AMPK эффекты. Кроме того, авторы подчеркивают недавно установленную критическую роль кишечника в действиях метформина, когда метформин изменяет метаболизм глюкозы в кишечнике, подавляет выработку глюкозы в печени через перекрестные помехи между печенью, кишечником и мозгом и изменяет микробиом кишечника.

Sanchez-Rangel и Inzucchi [23] рассматривают иерархическое место метформина в клинической терапии. Они представляют данные, указывающие на эффективность метформина для снижения уровня глюкозы при диабете 2 типа, как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими агентами. В этой когорте препарат также, по-видимому, не увеличивает риск гипогликемии и не влияет на вес, но при этом имеет потенциальную пользу для сердечно-сосудистой системы. Авторы не игнорируют побочные эффекты, связанные с этим препаратом, обсуждая клинические подходы, принятые для предотвращения побочных эффектов.Наконец, они признают, что, хотя многие испытания лекарств проводились на фоне терапии метформином, некоторые новые методы лечения не тестировались напрямую против метформина. Таким образом, они задаются вопросом, как этот бигуанид будет действовать против новых препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови, при лечении диабета 2 типа.

При диабете 1 типа инсулин является терапией первой линии. Однако, несмотря на успехи в составах и способах введения инсулина, использование инсулина связано с повышенным риском гипогликемии и увеличения веса, последнее приводит к инсулинорезистентности и увеличению потребности в дозах инсулина, более высокому АД и повышению холестерина ЛПНП.Поэтому диабетологи и люди с диабетом 1 типа ищут дополнение к терапии инсулином, которое могло бы улучшить гликемический контроль при диабете 1 типа без увеличения веса и его неблагоприятных последствий. Может ли метформин быть такой терапией? В своем обзоре Ливингстон и др. [24] приводят доказательства использования метформина при диабете 1 типа. В целом, исследования показывают, что использование метформина не приводит к устойчивому улучшению гликемического контроля, но снижает требуемую дозу инсулина, вес и, возможно, холестерин ЛПНП.Авторы также представляют новые данные исследования «Уменьшение с помощью метформина» неблагоприятных поражений сосудов (REMOVAL), показывающие, что прогрессирование атеросклероза также может быть уменьшено при использовании метформина, в то время как наблюдалось только временное снижение HbA _1c . Следовательно, этот препарат может иметь независимые от глюкозы эффекты, которые могут быть полезны для людей с диабетом 1 типа.

Наряду с ведением болезней одной из основных целей терапии является предотвращение начала болезни.Программа профилактики диабета (DPP) — это крупнейшее и самое продолжительное клиническое испытание метформина для профилактики диабета, и в этой серии обзоров Aroda et al [25] представляют основные результаты DPP и последующих исследований, связанных с метформином. , исследование результатов DPP (DPPOS). В частности, метформин снизил заболеваемость диабетом на 31% по сравнению с плацебо после 2,8 лет наблюдения, при этом снижение риска (18%) все еще наблюдалось в течение 10 и 15 лет после рандомизации. Более того, наблюдались благоприятные эффекты метформина на несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.Таким образом, результаты DPP / DPPOS показывают многообещающие перспективы использования метформина для профилактики диабета 2 типа с дополнительными преимуществами, распространяющимися на его сердечно-сосудистые осложнения.

Griffin et al [26] глубже исследуют связь между метформином и риском сердечно-сосудистых заболеваний. Эти авторы провели метаанализ рандомизированных исследований, сообщающих о сердечно-сосудистых исходах, в которых эффект метформина был «изолирован» путем сравнения с диетой, образом жизни или плацебо. Был проанализирован риск общей смертности, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта и заболеваний периферических сосудов, и все исходы, кроме инсульта, отдавали предпочтение метформину; Результаты показали, что метформин снижает риск смерти от всех причин на 16%, но может также увеличить риск инсульта на 48%.Однако авторы отмечают, что при интерпретации этих результатов следует учитывать несколько важных ограничений (включая систематическую ошибку исследования и небольшой размер выборки), и что необходимы хорошо спланированные рандомизированные исследования терапии метформином, чтобы можно было проводить сравнение с более новыми глюкозоснижающими препаратами (например, эмпаглифлозином). и лираглутид), для которых доступны строгие данные о конечных показателях сердечно-сосудистой системы.

При некоторых состояниях метформин представляет собой относительно новый терапевтический подход. В своем обзоре Сэм и Эрманн [27] обсуждают использование метформина при СПКЯ.Помимо репродуктивных проявлений, СПКЯ также имеет метаболические последствия, включая инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе и диабет 2 типа. Впервые метформин уменьшил гиперандрогенизм у женщин с СПКЯ в 1990-х годах, и, хотя точный механизм действия до конца не изучен, его использование при СПКЯ является обычным явлением. Сэм и Эрманн используют небольшой пул имеющихся данных, чтобы описать, как метформин действует на ткани, имеющие отношение к СПКЯ, для снижения выработки глюкозы в печени, увеличения поглощения глюкозы мышцами и регулирования выработки андрогенов яичниками.Эти индуцированные метформином эффекты в основном предотвращают метаболические последствия заболевания, в то же время оказывая лишь ограниченное влияние на репродуктивные осложнения. Однако, чтобы установить истинный потенциал метформина при СПКЯ, авторы заявляют о необходимости крупных хорошо спланированных проспективных исследований.

Важное понимание использования метформина во время беременности было получено в результате исследований его использования при СПКЯ. Метформин используется при беременности более 40 лет. Препарат проникает через плацентарный барьер, и предполагаемый повышенный риск лактоацидоза и относительно гипоксическая среда плода вызывают опасения по поводу его использования во время беременности.Однако исследования СПКЯ показали, что метформин не увеличивает врожденные пороки развития или выкидыши. В своем обзоре Lindsay и Loeken [28] обсуждают использование метформина при гестационном диабете, представляя доказательства того, что метформин имеет хороший профиль безопасности и эффективен для снижения показателей тяжелой гипогликемии и увеличения веса у беременных. В отличие от этого, при прегестационном диабете 2 типа доказательная база для использования метформина невелика, но данные наблюдений указывают на повышенный риск преэклампсии и перинатальной смертности.Доказательства долгосрочных эффектов применения метформина у потомства матерей с гестационным диабетом неоднозначны для изменений в составе тела, в то время как никаких различий в АД, моторном, социальном и языковом развитии не наблюдалось. Таким образом, хотя метформин потенциально может выступать в качестве подходящей терапии при гестационном диабете (но не прегестационном диабете), его использование вызывает опасения из-за нехватки надежных данных.

Исследования также показали, что метформин может снизить риск диабета у людей в возрасте 60 лет и старше, а также что его применение улучшает такие исходы старения, как слабость и нарушение физических и когнитивных функций.В своем обзоре Валенсия и др. [29] описывают потенциальные механизмы, с помощью которых метформин вмешивается в процесс старения, независимо от регуляции уровня глюкозы в крови. Например, считается, что влияние метформина на воспаление и активные формы кислорода снижает повреждение ДНК, в то время как его влияние на церамиды (которые способствуют снижению количества миобластов у пожилых людей) также может помочь улучшить здоровье и функцию тканей. Кроме того, кардио- и нейропротекторная роль метформина и влияние метформина на психологическое здоровье и когнитивные функции также могут способствовать здоровому старению и увеличению продолжительности жизни.В заключение Валенсия и соавторы рассказали о нескольких предстоящих клинических испытаниях метформина при старении, которые предлагают захватывающую возможность раскрыть истинный потенциал метформина у стареющего населения, с диабетом или без него.

В своем обзоре Майкл Поллак [30] также обсуждает негликемические эффекты метформина. Он предполагает, что функция метформина может быть частично объяснена его влиянием на микробиоту человека (например, снижение уровня Intestinibacter , увеличение продолжительности жизни Caenorhabditis elegans ) и метаболом кишечника (например.грамм. повышенный синтез бутирата), хотя точные механизмы этих изменений еще предстоит определить. Например, определенные профили микробиоты связаны с непереносимостью глюкозы, в то время как кишечные метаболиты могут изменять резистентность к инсулину и гликемический контроль. Альтернативно, метформин может изменять желудочно-кишечные механизмы, которые влияют на системный метаболизм углеводов, например, изменяя физиологию желчных кислот, уровни GLP-1 и передачу сигналов дуоденального AMPK. Метформин также обладает иммуномодулирующим действием за счет воздействия на энергетический метаболизм в иммунных клетках, что может изменять иммунную функцию.Считается, что это приводит к противоопухолевой активности или уменьшению воспаления. Эти эффекты метформина могут иметь значение при других состояниях, помимо диабета, включая рак.

В соответствии с этим, эпидемиологические исследования предоставили доказательства связи между метформином и снижением заболеваемости и смертности от рака. В этой серии обзоров Heckman-Stoddard et al [31] обсуждают потенциальное использование метформина для профилактики и лечения рака. Предлагаются два основных пути, способствующих противоопухолевой активности метформина: (1) непрямой путь через снижение уровня инсулина, что может замедлять пролиферацию опухоли у людей с гиперинсулинемией; и (2) снижение потребления энергии в предопухолевых и неопластических клетках за счет прямого воздействия на респираторный комплекс I транспортной цепи электронов.Хекман-Стоддард и его коллеги продолжают обсуждение результатов клинических испытаний метформина при раке. Они демонстрируют, что, в зависимости от типа исследуемого рака, метформин по-разному влияет на биомаркеры, связанные с раком, показывая многообещающие результаты с некоторыми видами рака, но оказывая минимальное влияние на другие. В этой области исследований ведется много испытаний, и мы терпеливо ждем результатов испытаний фазы III, которые предоставят важные доказательства за или против противоопухолевой роли метформина.

Независимо от состояния, для лечения которого он используется, ответ на терапию метформином варьируется от человека к человеку. В своем обзоре Хосе Флорес [32] обсуждает, почему возникает неоднородность реакции и как мы можем ее предсказать. При этом есть надежда, что может быть возможен индивидуальный подход к терапии метформином. Однако отсутствие у нас сведений о точной молекулярной мишени и механизме действия метформина затрудняет стратификацию пациентов. Тем не менее, Флорес предлагает потенциальное решение: генетический подход.Исследования генов-кандидатов показали, что мутации в гене, кодирующем переносчик органических катионов 1 (OCT1), с большей вероятностью влияют на ответ на метформин по сравнению с другими белками-переносчиками метформина. Результаты полногеномных ассоциативных исследований указывают на роль мутаций в ATM и SLC2A2 (последний кодирует GLUT2) в гликемическом ответе на метформин. Тем не менее, индивидуальный подход к терапии метформином пока что не обсуждается, поскольку необходимо гораздо больше данных генетических исследований, прежде чем эта надежда станет реальностью.

Таким образом, эта серия обзоров демонстрирует, как лекарство, которое можно было легко потерять и забыть после бурного старта, не только стало играть ведущую роль в лечении диабета 2 типа, но и показало многообещающие возможности для лечения диабета второго типа. 1 диабет, диабет во время беременности, СПКЯ, старение и рак. Тем не менее, общая тема всей этой серии заключается в том, что отсутствуют убедительные доказательства использования метформина во многих из этих состояний, что угрожает шансам этого препарата оставаться на первом месте, в то время как на рынке быстро появляются другие новые глюкозоснижающие препараты.Тем не менее, в настоящее время метформин остается одним из «наиболее эффективных, безопасных и экономически эффективных лекарств при приоритетных состояниях» [3], и есть большая вероятность, что через следующие 60 лет убедительные доказательства подтвердят его использование при заболеваниях. кроме диабета.

Надеюсь, вы согласитесь, что наши авторы приняли вызов, который мы им поставили, и что вы найдете эту серию информативной, стимулирующей и заставляющей задуматься как с клинической, так и с научной точки зрения.

Сокращения

DPP:

Программа профилактики диабета

DPPOS:

Исследование результатов программы профилактики диабета

рСКФ:

Расчетная СКФ

GLP-1:

Глюкагоноподобный пептид-1

PCOS:

Синдром поликистозных яичников

SGLT2:

Котранспортер натрия и глюкозы 2

UKPDS:

Проспективное исследование диабета в Великобритании

Ссылки

1. 1.

   Шарма М., Назарет I, Петерсен I (2016) Тенденции в заболеваемости, распространенности и назначении при сахарном диабете 2 типа в период с 2000 по 2013 год в системе первичной медико-санитарной помощи: ретроспективное когортное исследование. BMJ Open 6: e010210

   Статья
   PubMed
   PubMed Central

   Google ученый

2. 2.

   Институт медицинской информатики IMS. Национальный аудит рецептов, декабрь 2012 г. Доступно на сайте www.imshealth.com. По состоянию на 3 мая 2017 г.

3. 3.

   Всемирная организация здравоохранения. Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ. 19-й список. 2015. Доступно на сайте www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EML_2015_FINAL_amended_NOV2015.pdf?ua=1. По состоянию на 3 мая 2017 г.

4. 4.

   DeFronzo RA, Stonehouse AH, Han J, Wintle ME (2010) Взаимосвязь исходного уровня HbA1c и эффективности текущих глюкозоснижающих терапий: метаанализ рандомизированных клинических испытаний. Diabet Med 27: 309–317

   CAS
   Статья
   PubMed

   Google ученый

5. 5.

   Zhou K, Yee SW, Seiser EL et al (2016) Вариация гена транспортера глюкозы SLC2A2 связана с гликемическим ответом на метформин. Нат Генет 48: 1055–1059

   CAS
   Статья
   PubMed
   PubMed Central

   Google ученый

6. 6.

   Солпитер С.Р., Грейбер Э., Пастернак Г.А., Солпитер Э.Е. (2010). Риск смертельного и нефатального лактоацидоза при использовании метформина при сахарном диабете 2 типа. Кокрановская база данных Syst Rev, выпуск 4, ст.№: CD002967. DOI: 10.1002 / 14651858.CD002967.pub4

7. 7.

   Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, Bailey CJ, McGuire DK (2014) Метформин у пациентов с диабетом 2 типа и заболеванием почек: систематический обзор. JAMA 312: 2668–2675

   Статья
   PubMed Central

   Google ученый

8. 8.

   Коннелли П.Дж., Лонерган М., Сото-Педре Э., Доннелли Л., Чжоу К., Пирсон Э.Р. (2017) Острое повреждение почек, концентрация лактата в плазме и лактоацидоз у пользователей метформина: исследование GoDarts.Диабет, ожирение, метаболизм: 10.1111 / dom.12978

9. 9.

   Домек Дж. П., Пруцкий Г., Леппин А. и др. (2015) Лекарства, обычно связанные с изменением веса: систематический обзор и метаанализ. J Clin Endocrinol Metab 100: 363–370

   CAS
   Статья
   PubMed
   PubMed Central

   Google ученый

10. 10.

    Wilding JP, Rajeev SP, DeFronzo RA (2016) Позиционирование ингибиторов SGLT2 / терапии на основе инкретина в алгоритме лечения.Уход за диабетом 39 (Приложение 2): S154 – S164

    Статья
    PubMed

    Google ученый

11. 11.

    McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER (2016) Метформин и желудочно-кишечный тракт. Диабетология 59: 426–435

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

12. 12.

    Группа перспективного исследования диабета Великобритании (UKPDS) (1998) Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и диабетом 2 типа (UKPDS 34).Ланцет 352: 854–865

    Артикул

    Google ученый

13. 13.

    Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA (2008) 10-летнее наблюдение за интенсивным контролем уровня глюкозы при диабете 2 типа. N Engl J Med 359: 1577–1589

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

14. 14.

    Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al (2015) Эмпаглифлозин, сердечно-сосудистые исходы и смертность при диабете 2 типа.N Engl J Med 373: 2117–2128

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

15. 15.

    Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al (2016) Эмпаглифлозин и прогрессирование заболевания почек при диабете 2 типа. N Engl J Med 375: 323–334

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

16. 16.

    Марсо С.П., Дэниэлс Г.Х., Браун-Франдсен К. и др. (2016) Лираглутид и сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа.N Engl J Med 375: 311–322

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

17. 17.

    Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA (2006) Повышенная смертность от рака у пациентов с диабетом 2 типа, которые принимают сульфонилмочевину или инсулин. Уход за диабетом 29: 254–258

    Статья
    PubMed

    Google ученый

18. 18.

    Стивенс Р.Дж., Али Р., Бэнкхед К.Р. и др. (2012) Исходы рака и общая смертность у взрослых, принимавших метформин: систематический обзор и совместный метаанализ рандомизированных клинических испытаний.Диабетология 55: 2593–2603

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

19. 19.

    Farmer RE, Ford D, Forbes HJ et al (2016) Метформин и рак при диабете 2 типа: систематический обзор и всесторонняя оценка систематической ошибки. Int J Epidemiol 46: 728–744

20. 20.

    Анисимов В.Н. (2013) Метформин: наконец-то появился антивозрастной препарат? Клеточный цикл 12: 3483–3489

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

21. 21.

    Bailey CJ (2017) Метформин: исторический обзор. Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4318-z

22. 22.

    Рена Г., Харди Д.Г., Пирсон Э.Р. (2017) Механизмы действия метформина. Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4342-z

23. 23.

    Sanchez-Rangel E, Inzucchi SE (2017) Метформин: клиническое применение при диабете 2 типа. Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4336-x

24. 24.

    Ливингстон Р., Бойл Дж. Г., Петри Дж. Р., Исследовательская группа REMOVAL (2017).Новый взгляд на метформин при диабете 1 типа. Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4364-6

25. 25.

    Aroda VR, Knowler WC, Crandall JP et al (2017). Метформин для профилактики диабета: выводы, полученные в результате исследования результатов Программы профилактики диабета / Программы профилактики диабета. Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4361-9

26. 26.

    Griffin SJ, Leaver JK, Irving GJ (2017) Влияние метформина на сердечно-сосудистые заболевания: метаанализ рандомизированных исследований среди людей с диабетом 2 типа.Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4337-9

27. 27.

    Sam S, Ehrmann DA (2017) Терапия метформином при репродуктивных и метаболических последствиях синдрома поликистозных яичников. Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4306-3

28. 28.

    Линдси Р.С., Локен М.Р. (2017). Применение метформина при беременности: обещания и неуверенность. Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4351-y

29. 29.

    Валенсия, WM, Palacio A, Tamariz L, Florez H (2017).Метформин и старение: улучшение результатов старения, выходящих за рамки контроля гликемии. Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4349-5

30. 30.

    Pollack M (2017). Влияние метформина на микробиоту кишечника и иммунную систему как границы исследований. Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4352-x

31. 31.

    Heckman-Stoddard BM, Decensi A, Sahasrabuddhe VV, Ford L (2017). Использование метформина для профилактики рака и рецидивов рака.Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4372-6

32. 32.

    Флорез JC (2017) Фармакогенетика метформина. Diabetologia doi: 10.1007 / s00125-017-4335-y

Загрузить ссылки

Информация об авторе

Принадлежность

1. Группа исследований диабета, Институт клеточной медицины, Факультет клинических медицинских наук, Университет Ньюкасла, 4-й этаж здания Уильяма Лич, Фрамлингтон-плейс, Ньюкасл-апон-Тайн, NE2 4HH , Великобритания

   Салли М.