Антимюллеров гормон – гормон для оценки овариального резерва. Что это такое?

Оценка овариального резерва – определяющий фактор в выборе метода, схемы протокола искусственного оплодотворения и решающий фактор для применения донорских ооцитов или материнских.

Главный маркер овариального запаса для ЭКО – АМГ (антимюллеров гормон). Благодаря его концентрации в крови можно судить о запасах потенциальных яйцеклеток в организме женщины. А это уже информация для выбора тактики проведения ЭКО.

В нашем центре можно выполнить анализ крови на АМГ и пройти консультацию врача гинеколога-репродуктолога.

Что такое овариальный резерв?

Овариальный резерв – это то число фолликулов, которые предположительно способны ответить ростом на стимулирующее воздействие гонадотропинов. Назначение гонадотропных гормонов в протоколах используется для получения нескольких яйцеклеток, которые будут участвовать в экстракорпоральном оплодотворении.

Оценка овариального резерва яичников крайне важна для репродуктолога. На этапе подготовки уже можно определить дозы препаратов, которые будут использоваться, выбрать подходящий протокол стимуляции. В отдельных случаях для улучшения ответа яичников – назначить лечение перед программой.

Критерии, позволяющие оценить запасы яйцеклеток в яичниках:

• Возраст женщины. Снижение фертильности резко прогрессирует после рубежа в 36 лет. Генетически овариальный резерв запрограммирован так, что максимальная потеря ооцитов происходит в 37–38 лет. 
• Ультразвуковые характеристики яичников, определяемые на УЗИ: количество антральных (вторичных) фолликулов, объем правого и левого яичников, характеристики внутрияичникового кровотока. 
• Динамичные тесты с препаратами: Кломифена цитратом, экзогенным ФСГ, агонистом ГнРГ. Методы затратные, поэтому используются редко. 
• Определение концентрации ФСГ. Метод хороший, но ему присуща вариабельность от цикла к циклу. Это связано с тем, что яичники в каждом цикле работают по-разному. Концентрация ФСГ является дополнительным, но не основным критерием овариального резерва.  
• Определение концентрации эстрадиола. 
• Определение в крови антимюллерового гормона. 

Определение овариального резерва по УЗИ. Критерии

Количество антральных (вторичных) фолликулов является маркером, которым активно пользуются врачи перед ЭКО.

В начале физиологического цикла растет несколько вторичных фолликулов (от 1 до 15). Из них созревает один. Он растет, доминирует и является «донором» яйцеклетки при овуляции. Впоследствии возможно самостоятельное оплодотворение. На основании данных УЗИ можно предположить, каким будет ответ яичников на стимуляцию.

Существует выраженная закономерность между ответом яичников на стимуляцию и наличием в них вторичных фолликулов диаметром 2–10 мм. Если их от 12 до 30, то предполагают, что минимальные дозировки стимулирующих препаратов будут «вознаграждены» хорошим ответом яичников. Если фолликулов меньше 5–7, то предполагается «бедный» ответ, существует риск отмены протокола стимуляции.

АМГ.

Определение

Антимюллеров гормон – что это?

Это белок, продуцирующийся в гранулезных клетках фолликула. Среди гранулезных клеток растет ооцит, после выхода из граафового пузырька яйцеклетка окружена гранулезой, как ореолом.

АМГ может свидетельствовать о многих проблемах репродуктивного здоровья.

На чем основано определение АМГ?

Доказано, что уровень АМГ является количественным уникальным маркером, характеризующим овариальный резерв. Поэтому показатель часто фигурирует при подготовке к экстракорпоральному оплодотворению. Благодаря показателю происходит определение запаса ооцитов и прогнозы гиперстимуляции.

АМГ ниже или выше нормы — что это значит?

АМГ вырабатывается в фолликулах. Чем меньше фолликулов, тем ниже концентрация антимюллерового гормона.

АМГ выше нормального значения

Антимюллеров гормон выше нормы – это значит, что возможен чрезмерный ответ яичников на применение стимулирующих препаратов, высок риск гиперстимуляции или наличие заболеваний.

Концентрация антимюллерового гормона выше нормы сопровождает заболевания:

• Женское бесплодие. Причина – ановуляция. 
• Синдром ПЯ – поликистозных яичников (накапливаются фолликулы, овуляция не происходит). 
• Опухолевые процессы в гранулезных клетках. Заподозрить онкологические заболевания позволяет уровень АМГ, превышающий 30 нг/мл. 

АМГ ниже нормального значения

Антимюллеров гормон ниже нормы – это значит, что фолликулов мало и ожидается низкий ответ на стимуляцию. Необходимо обращать внимание не только на отклонение показателя от нормального значения, но и на степень отклонения.

Уровень АМГ у женщин в отличие от мужчин – низкий. Приближение женщины к менопаузе влечет плавное снижение концентрации антимюллерового гормона. АМГ не подвержен влиянию гонадотропинов.

Он прямо отражает популяцию фолликулов в яичнике.

Показатель антимюллерового гормона ниже нормы сопровождает:

• возрастное снижение запаса ооцитов; 
• ожирение в позднем репродуктивном периоде; 
• яичниковую недостаточность, например, после химиотерапии; 
• менопаузу. 

Какой уровень АМГ подходит для ЭКО?

Определение АМГ входит в обязательный перечень обследований перед программой ЭКО. Основываясь на результатах, репродуктолог принимает решение о выборе программы ЭКО или необходимости донорской яйцеклетки, предполагает качество и количество ооцитов у пациентки, которые могут быть получены в ходе протокола стимуляции.

Нормальными показателями для женщин АМГ считаются значения в промежутке от 1,2 до 5 нг/мл. Норма антимюллерового гормона для ЭКО – понятие относительное. Существует возможность проведения цикла ЭКО с донорскими или замороженными собственными яйцеклетками.

Снижение основного уровня АМГ для ЭКО (меньше 0,8 нг/мл) практически сопровождается низкой частотой беременности при применении репродуктивных технологий. Беременность при таких показателях возможна, но является, скорее, исключением.

норма гормона АМГ, расшифровка результатов

Что такое антимюллеров гормон?

Антимюллеров гормон (АМГ, AMH, MIS, ингибирующее вещество Мюллера) — это биологически активное вещество, которое регулирует репродуктивную функцию, а также играет важную роль в эмбриональном периоде и во время полового созревания человека. Принимает участие в дифференциации половых гонад и зачатков внутренних половых органов.

АМГ вырабатывается клетками Сертоли яичка у мужчин и зернистыми клетками яичников у женщин в третьем триместре беременности. 

У мужчин наивысшая концентрация АМГ наблюдается во время внутриутробного развития, поскольку он регулирует формирование мужских половых органов. Далее концентрация постепенно падает. У женщин гормон сохраняется в крови от момента рождения вплоть до наступления менопаузы. Максимальный уровень АМГ наблюдается в 20-30 лет, затем его количество начинает снижаться, а после менопаузы выработка этого гормона прекращается.  

Что такое Мюллеров проток?

Мюллеров проток представляет собой парный канал в структуре эмбриона, из которого формируются женские половые органы и часть мужских. Он образуется в конце второго месяца внутриутробного развития. Впервые данная структура была описана Иоганном Мюллером в первой половине XIX века. 

Изначально Мюллеров проток образуется у зародышей обоих полов. Однако у эмбрионов мужского пола он угнетается под действием определенного активного вещества, который и получил название антимюллерова гормона или ингибирующего вещества Мюллера¹. 

Роль антимюллерова гормона у взрослых

В женском организме антимюллеров гормон отвечает за созревание фолликулов, их отбор для овуляции и чувствительность к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ). Таким образом его активность обеспечивает созревание и овуляцию одного из фолликулов яичника во время каждого менструального цикла. А поскольку уровень АМГ в крови напрямую зависит от количества дозревающих фолликулов, он является отличным маркером функционального резерва яичника и возможности зачатия ребенка.

В организме взрослого мужчины АМГ регулирует выработку мужских половых гормонов – андрогенов. При этом он считается более точным методом дифференциации между вариантами азооспермии (отсутствия сперматозоидов в эякуляте), чем ФСГ.

Рисунок 1. Овариальный резерв яичников. График: Wikipedia (Public Domain)

Показания к проведению теста на антимюллеров гормон

Измерение уровня антимюллерова гормона проводится во время планирования беременности, а также при патологиях полового развития. Чаще всего этот анализ назначается педиатрами, эндокринологами, урологами, гинекологами и генетиками.

Основными показаниями к тесту являются²:

• Оценка функционального резерва яичников, что дает возможность определить фертильность женщины и прогнозировать сроки перехода в менопаузу.
• Определение реакции организма на стимуляцию овуляции при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) и во время лечения женского бесплодия. Также анализ используется при неудачных попытках ЭКО в анамнезе.
• Подозрение на развитие опухолей яичников и яичек, злокачественных новообразований клеток Сертоли, контроль эффективности проводимой терапии.
• Диагностика синдрома персистирующего Мюллерова протока, а также дифференциация крипторхизма и анорхии.
• Поиск причин нарушений половой дифференциации (гермафродитизма) и мужского бесплодия. 
• Наличие признаков высокого уровня эстрогенов у женщин (проявляется маточными кровотечениями) и у мужчин (сопровождается гинекомастией).

Подготовка к сдаче анализа

Измерение уровня АМГ проводиться путем иммунохемилюминесцентного анализа. В качестве биологического материала для исследования используется венозная кровь пациента. 

Сдать анализ на АМГ можно в любой день менструального цикла. Фото: kukuruzaphoto / freepik.com

Как правило, специфической подготовки к анализу не требуется – она предусматривает базовые правила и требования, которые используются для большинства методов лабораторной диагностики. К ним относятся:

• Исключение приема пищи как минимум за 8 часов до забора крови.
• Избежание переедания, употребления алкоголя накануне сдачи теста. Также рекомендуется воздержаться от употребления жирной, жареной пищи.
• Отказ от курения как минимум за 60 минут до анализа.
• Ограничение интенсивной физической активности, стрессов и эмоциональных нагрузок за день до исследования. 
• Прекращение приема гормональных препаратов за 48 часов до проведения теста. 

Нормы у мужчин и женщин

Уровень антимюллерова гормона венозной крови измеряется в нанограммах на миллилитр (Нг/мл). Нормальные значения зависят от целого ряда параметров – возраста для взрослого человека или стадии полового созревания по Таннеру для детей (рис. 2), аппаратуры и реактивов, которые применяются в конкретной лаборатории. 

Рисунок 2. Шкала полового созревания Таннера. Изображение: M.Komorniczak, polish wikipedist / Wikipedia (CC BY-SA 3.0)

Усредненные значения нормальной концентрации гормона в крови для женщин – 1,0-2,5 нг/мл, для мужчин – 0,49-5,98 нг/мл³. Более точные данные приведены в таблице 1. В большинстве случаев значение нормы указывается на бланке, рядом с полученным результатом. 

Что может повлиять на результат?

Фаза менструального цикла не искажает значение анализа, поэтому проходить это исследование можно в любой период. Однако повлиять на полученные данные может прием гормональных контрацептивов. Поэтому важно проконсультироваться с врачом по этому поводу и, при возможности, предварительно прервать терапию.

Также повлиять на показатели АМГ в крови могут следующие факторы:

• Избыточный вес и ожирение.
• Нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет.
• Дефицит или повышенный уровень витамина D в крови. 
• Расовая принадлежность. 
• Сильные физические и психоэмоциональные нагрузки

Причины повышенного АМГ

К основным причинам повышенного уровня антимюллерового гормона в крови у мужчин относятся:

• Задержка полового развития.
• Гормональная терапия антиандрогенными препаратами.
• Дефекты синтеза андрогенов.
• Резистентность (невосприимчивость) к андрогенам.
• Рак яичек.
• Крипторхизм.

У женщин высокий уровень АМГ может свидетельствовать о следующих патологиях:

• Гормональное бесплодие.
• Злокачественные, гормонально-активные опухоли яичников.
• Синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

Причины пониженного АМГ

Снижение уровня АМГ в крови у мужчин может быть обусловлено следующими патологическими изменениями:

• В подростковом возрасте – преждевременное половое созревание.
• Чрезмерный уровень мужских половых гормонов.
• Анорхизм – аномалия развития, проявляющаяся полным отсутствием яичек.
• Необструктивная азооспермия – заболевание, приводящее к отсутствию сперматозоидов из-за нарушения их синтеза в яичках.
• Синдром персистирующего Мюллерова протока – генетическое заболевание, при котором у мужчины могут формироваться матка, маточные трубы и влагалищный отросток урогенитального синуса.

У женщин дефицит антимюллерова гормона зачастую связан со следующими изменения в организме:

• Избыточный вес и ожирение.
• Низкий функциональный резерв яичников, скорое наступление менопаузы.
• Яичниковая недостаточность, в том числе – после химиотерапии или лучевой терапии рака женских половых органов, оперативных вмешательств на них.
• Менопауза. При этом уровень АМГ может достигать нуля¹.

Влияние на беременность

АМГ часто используется для определения фертильности женщины – ее возможности забеременеть. При этом низкие показатели свидетельствуют о снижении функционального резерва яичников и невысокой вероятности наступления беременности.

При уровне антимюллерова гормона ниже 1 нг/мл возможность забеременеть еще сохраняется. Критическим значением считается 0,2 нг/мл, при котором вероятность забеременеть самостоятельно практически отсутствует. Но даже при низких показателях АМГ возможно успешное зачатие ребенка при помощи ЭКО. 

В промежутке 0,2-1 нг/мл дополнительно проводится измерение уровня фолликулостимулирующего гормона, поскольку при его низких значениях вероятность беременности сохраняется. 

Низкий уровень АМГ говорит о невысоких шансах наступления естественной беременности. Фото: psodaz / freepik.com

Методы коррекции уровня антимюллерова гормона

При выявлении отклонений от нормы проводится обследование человека с целью поиска наиболее вероятных заболеваний и нарушений, которые могут повлиять на уровень АМГ в крови.

Если колебания его уровня связаны с сопутствующими заболеваниями, их лечение может нормализовать уровень гормона в крови. Например, повышение уровня АМГ, обусловленное гормон-продуцирующими опухолями яичников или яичек, корригируется путем удаления новообразования. Однако при проведении химиотерапии возможно поражение желез, которое приведет к смещению показателей в другую сторону. 

При низком уровне антимюллерова гормона и бесплодии его коррекция также малоэффективна, поскольку эти изменения означают истощение яичников. Однако в некоторых случаях при снижении АМГ может использоваться заместительная гормональная терапия для отсрочки начала менопаузы и сохранения репродуктивной функции. 

На данный момент известно только несколько веществ, которые могут повысить уровень АМГ. К ним относятся¹:

• Витамин D3. Стимулирует выработку ингибирующего вещества Мюллера гранулезными клетками.
• Дегидроэпиандростерон (ДГЭА). Повышает уровень АМГ путем увеличения количества фолликулов, а также стимуляции выработки непосредственно самого гормона. 

Заключение

Антимюллеров гормон является важным лабораторным показателем в разных областях медицины, в первую очередь – в репродуктологии и онкологии. Его отклонения от нормы зачастую свидетельствуют о серьезных нарушениях организма – от истощения яичников и невозможности самостоятельно зачать ребенка до развития рака. Таким образом измерение уровня АМГ позволяет провести своевременную диагностику заболеваний репродуктивной системы, вовремя начать необходимое лечение и избежать развития осложнений. 

Источники

1. Скриганюк, Анна Андреевна, and Алла Николаевна Харламова. «Антимюллеров гормон.» Universum: медицина и фармакология 1 (56) (2019).
2. Булавенко, O. В. «Антимюллеров гормон как маркер репродуктивной системы женщины.» Reproductive Endocrinology 1 (2011): 27-29.
3. Довбнюк, А. В. «Антимюллеров гормон.» (2019).

Антимюллеров гормон (AMH/MIS) в медицинском центре «Академия здоровья»

Стоимость услуги

1230р

Антимюллеров гормон (АМГ, АМH, МIS) — димерный гликопротеин, принадлежащий к семейству β-трансформирующих факторов роста.Мужчины. Во время дифференциации плода мужского пола АМГ продуцируется клетками Сертоли и индуцирует дегенерацию мюллерова протока. Нарушение функции АМГ вызывает у мужчин сохранение дериватов мюллеровых протоков. Это состояние клинически проявляется крипторхизмом, паховыми грыжами и нарушением репродуктивной функции и названо синдромом персистенции мюллеровых протоков (СПМП). До наступления половой зрелости АМГ продуцируется яичками, а затем его уровень постепенно снижается до остаточных постпубертатных значений. АМГ участвует в трансформации гоноцитов и сперматогоний, тормозя до позднего пубертата вхождение половых клеток в мейоз и пролиферацию клеток Лейдига. Андрогены и развивающиеся сперматоциты ингибируют секрецию АМГ. В отсутствие андрогенов и герминативных клеток (или при резистентности к андрогенам) под вдиянием ФСГ увеличивается выработка АМГ клетками Сертоли. Уровень АМГ в норме повышен в сыворотке мужчин в препубертатном периоде. Концентрация АМГ падает в период пубертата, далее у взрослых мужчин АМГ поддерживается на относительно низком уровне в течение жизни. Антимюллеров гормон используется в диагностике преждевременного пубертата – снижение АМГ относительно возраста; отсроченного полового развития — АМГ повышен относительно возраста, в оценке тестикулярной функции. В дошкольном возрасте АМГ является маркёром наличия тестикулярной ткани в условиях, когда концентрация тестостерона очень низка. Сдать кровь на анализ крови мужчинам, сдледует подготавливаясь также ка ки женщинам.Женщины. У плодов женского пола AMГ продуцируется гранулезными клетками яичника в постнатальном периоде. Экспрессия АМГ начинается в гранулёзных клетках первичных фолликулов, максимальна в гранулёзных клетках преантральных и малых антральных фолликулов, далее постепенно снижается на последующих стадиях развития фолликулов и практически отсутствует при размере фолликулов более 8 мм. АМГ не экспрессируется во время финальных ФСГ — зависимых стадий роста фолликула. В яичнике AMГ ингибирует селекцию примордиальных фолликулов, а также стимуляцию фолликулогенеза ФСГ. Тот факт, что AMГ специфически продуцируется в гранулезных клетках растущих, но неселектированных фолликулов делает его идеальным маркером для определения размера фолликулярного резерва яичника. К тому же АМГ не контролируется гонадотропинами, не вовлечен в классическую петлю обратной связи (в отличие от ФСГ, эстрадиола и ингибина В), не зависит от менструального цикла, действует не как системный, а скорее как паракринный фактор регуляции и отражает популяцию фолликулов в яичнике. Уровни АМГ в крови отражают число фолликулов в яичниках женщины, способных к репродукции и обеспечивающих ежемесячную овуляцию. Низкие уровни АМГ в крови связаны с малым количеством фолликулов в яичниках, вследствие чего АМГ все чаще измеряется у женщин, проходящих лечение по поводу бесплодия. Уровень АМГ повышен при синдроме поликистозных яичников, при котором отмечается увеличение пула антральных фолликулов. Увеличение количества антральных фолликулов в 2-3 раза сопровождается 2-3 кратным увеличением уровня AMГ в сыворотке крови. Еще одна область применения АМГ — выявление гранулёзоклеточных опухолей яичников, при наличии которых уровень АМГ существенно повышается.Подготовка к исследованию: Женщинам исследование обычно проводят на 3 — 5-й день цикла. За 3 дня до сдачи крови на анализ исключить интенсивные спортивные тренировки, исследование не следует проводить во время любых острых заболеваний. За 1 час до взятия крови не курить.

НОВИНКА!!! Антимюллеров гормон (или ингибирующее вещество Мюллера) – один из основных показателей репродуктивной функции у мужчин и женщин!

Антимюллеров гормон (АМГ), другие названия — антимюллеровская субстанция, антимюллеровый фактор или ингибирующее вещество Мюллера — один из последних и наиболее важных маркеров репродуктивной системы женщины и мужчины.

Какова роль данной субстанции в организме женщины?

Немецким анатомом Йохан Мюллером описан эмбриональный проток, предшественник матки, маточных труб и верхней трети влагалища – Мюллеров проток. Первые признаки продукции АМГ в яичниках девочки появляются в пренатальный период (32 – 36 недель беременности), и уровень его  в крови медленно повышается с возрастом. Максимальный уровень АМГ достигается к расцвету репродуктивной функции женщины в 20 – 30 лет, в дальнейшем постепенно снижается, и к менопаузе равняется нулю. АМГ является важнейшим показателем старения женской репродуктивной системы. Одиночное измерение АМГ на любой день менструального цикла (по данным большинства исследований, наиболее показательно на 3-й день менструального цикла) дает полную клиническую информацию о состоянии овариального резерва (АМГ не находится под контролем гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) и адекватно отражает количество фолликулов). Под овариальным резервом понимают функциональный резерв яичника, который определяет способность последнего к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой и адекватному ответу на овариальную стимуляцию. АМГ является одним из наиболее значимых регуляторов репродуктивной функции женщины, который отражает рост фолликулов от примордиального пула до стадии больших антральных, позволяет провести диагностику овариального резерва, синдрома поликистозных яичников, преждевременного истощения яичников (первичной яичниковой недостаточности), гипоталамической аменореи, нервной анорексии, гранулезо — клеточных опухолей яичников.

АМГ – маркер: Овариального резерва. Овариального старения. Овариальной дисфункции. Овариального ответа
В протоколах IVF(ЭКО) у женщин старшего репродуктивного возраста успех наступления беременности тем выше, чем выше уровень AMГ. При синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) уровень AMГ выше, чем у нормально овулирующих женщин.

В онкологической практике определение АМГ имеет значение при диагностике гранулёзоклеточных опухолей яичников, поскольку при этом происходит значительное повышение его концентрации.

Какова роль данной субстанции в организме мужчины?

В процессе эмбрионального развития он секретируется клетками Cертоли и отвечает за регрессию Мюллеровых протоков у мужчин. До наступления половой зрелости АМН продуцируется яичками, а затем его уровень постепенно снижается до остаточных постпубертатных значений. Нарушение функции антимюллерова гормона вызывает у мужчин сохранение дериватов мюллеровых протоков. Это состояние клинически проявляется крипторхизмом, паховыми грыжами и нарушением репродуктивной функции и названо синдромом персистенции мюллеровых протоков (СПМП). Несмотря на то, что у пациентов с СПМП не нарушена дифференцировка яичек, у них часто отмечают бесплодие. Бесплодие у пациентов с СПМП может быть вследствие поздно устраненного оперативными методами крипторхизма, приводящего к атрофии семенных канальцев и вторичной андрогенной недостаточности. Поэтому, АМГ используется для оценки мужской половой функции в любом возрасте

В каких случаях рекомендуется определять уровень Антимюллеров гормона или ингибирующего вещества Мюллера?
•    Бесплодие неясного генеза.
•    Проблемы оплодотворения.
•    Оценка мужской половой функции в любом возрасте.
•    Исследование овариального резерва и пременопаузальных изменений у женщин.
•    Выявление преждевременного или замедленного полового созревания.
•    Постановка диагноза крипторхизма и анорхизма.
•    Диагностика и контроль гранулёзоклеточного рака яичника.
•    Неудачные попытки ЭКО, недостаточный ответ на стимуляцию.
•    Установление пола в сомнительных случаях.
•    Пограничные или повышенные значения ФСГ.
•    При аутотрансплантации ткани яичника.
•    При химиотерапии как маркер овариальной функции.
•    Подтверждение наличия тестикулярной ткани.
•    При оценке эффективности антиандрогенной терапии.

Используя самые современные методы лабораторной и инструментальной диагностики, коллектив «Медицинского Центра Здоровья» готов прийти на помощь каждому, кто оказался в сложной ситуации.

С заботой о Вашем здоровье,
врач-терапевт, кардиолог Бичева Анна Юрьевна.

Анализ крови на АМГ (антимюллеров гормон) — цены в Москве

Маркер женского овариального резерва во время репродуктивного периода и тестикулярной функции в препубертатном возрасте у мужчин.

АГ (антимюллеров гормон) – это член семейства трансформаторов факторов роста, участвующих в дифференциации тканей и процессов роста.

Мужской пол – у мужчин антимюллеров гормон вырабатывается в семенных каналах специфическими клетками Сертоли. На стадии эмбрионального формирования и развития, вместе с тестостероном АМГ требуется для нормального образования внутренних репродуктивных функций у органов — антимюллеров гормон стимулирует редукцию у эмбриона мужского пола протоков Мюллеровых (зачатки репродуктивного женского тракта).

Выделение АМГ у мужского пола стартует в эмбриогенезный период и длится в течение всей жизни. Нормальный показатель АМГ в сыворотке мужской крови констуитивно повышается в препубертатный промежуток времени. Уровень концентрации гормона данного типа снижается в подростковом (пубертатном возрасте), а у взрослых лиц мужского пола показатель находится на низком уровне на протяжении всей жизни. В период, когда ребенок мужского является еще новорожденным, уровень концентрации АМГ обратно пропорционален показателям тестостерона.

Развивающие андрогены и сперматоциты являются ингибиторами выделения АМГ. Если данные вещества отсутствуют, а вместе с ними и герминативные клетки, и последние обладают резистентностью к гормонам андрогенам, экспрессия АМГ усиливает гормоны фолликулостимулирующего типа (ФСГ).

Исследовательские процедуры АМГ необходимы для тестикулярной функции, дифференциального диагностирования расстройств интерсексуального характера, выявления наступления преждевременного пубертата (гормон относительно возраста понижен). Или, показатель указывает на торможение полового созревания, развития (гормон АМГ относительно возраста повышен). В детском возрасте вещество АМГ является истинным маркером присутствия тестикулярных тканей при факторах, способствующих понижению уровня тестостерона.

Женский пол – антимюллеров гормон секретирует гранулезные типы клеток яичников. Показатель уровня вещества у женского пола в пубертатный период в отличие от показателей мужского организма, очень низкий (практически невозможно определить). В пубертатном возрасте показатель растет, и дойдя до определенной отметки поддерживается в стабильном состоянии, затем медленно снижается при наступлении менопаузы, при которой АМГ падает.

Специалистами подтверждено, что экспрессия АМГ возникает в клетках первичных фолликулов гранулезного типа сразу же после их отмежевания от клеток прегранулезных фолликул примордиальных, максимальных показатель гранулезных клеток малых преантральных и антральных фолликул и затем градуально начинает падать при следующих стадиях формирования и развития фолликул – максимально теряются при размере фолликул до 8 мм.

Гормон АМГ не начинает экспрессию при финальных стадиях роста фолликул, зависящих от ФСГ. Есть мнение, что деформации экспрессии антимюллерова гормона имеет важное значение в процессах рекрутирования и выбора фолликул, так как без АМГ чувствительность фолликул усиливается. В массе исследований подтверждено, что АМГ представляет собой овариальный резервный маркер, который применяется при использовании вспомогательных технологий в области репродуктирования, прогнозирования реакции яичников на овуляционную стимуляцию. Исследования продемонстрировали, что гормон АМГ имеет существенную предсказательную значимость, чего не скажешь о других видах тестов – ингибин В, ФСГ, эстрадиол, особо следует отметить способность отражать отрицательную значимость.Тест представляет интерес также по причине того, что антимюллеров гормон неподдается контролю со стороны гонадотропинов, а свидетельствует только о фолликулярной популяции.Данный гормон в обратную связь классической петли не вовлечен (что отражают со своей стороны эстрадиол, ФСГ и ингибин В), не подвергается зависимости от цикличности и действует как паракринный регуляторный фактор, а не системный.

Показатели уровня антимюллерова гормона повышаются при наличии синдрома поликистозных яичников, что дает возможность обнаружить патологию с помощью лабораторной диагностики.

АМГ применяется еще в одной области – при выявлении гранулезоклеточных новообразований яичников, при которых показатели уровня АМГ возрастают.

Сохранение фертильности — цены на услуги сохранения женской и мужской фертильности в Рязани

Эта необходимость возникает как у совершенно здоровых молодых людей, которые хотят позаботиться о своем будущем уже сегодня, так и у тех, кто столкнулся с различными заболеваниями, лечение которых может негативно отразиться на дальнейшей возможности иметь детей.

Сохранение и восстановление фертильности — профильное направление медицинской помощи, предоставляемой в клиниках «Мать и дитя». Мы располагаем всеми необходимыми ресурсами для диагностики репродуктивных возможностей женщин и мужчин, применяем современные технологии в области эмбрио- и криобиологии, чтобы обеспечить вам уверенность в завтрашнем дне.

Диагностика фертильности в «Мать и дитя»

Если вы хотите узнать свои объективные репродуктивные возможности, необходимо пройти обследование и сдать ряд анализов на фертильность.

Обследование женщины:

• АМГ (Антимюллеров гормон) — маркер овариального резерва;




• анализ крови на гормоны: ФСГ, ЛГ, эстрадиол, пролактин, ингибин В, ТТГ, Т4 свободный, АТ-ТГ, АТ-ТПО, ДГА-сульфат, свободный тестостерон, 17-ОН прогестерон, кортизол;




• ультразвуковое исследование (УЗИ) яичников.

Обследование мужчины:

• спермограмма;




• МАR-тест.

Результаты обследования позволяют оценить уровень фертильности: состояние половых клеток женщины и мужчины, вероятность благополучного зачатия и рождения здорового ребенка. Нормальные, здоровые половые клетки — залог продолжения вашего рода.

Если вы пока не планируете стать родителями или вам предстоит лечение, которое может привести к снижению фертильности — сохраните свои половые клетки в «Мать и дитя».

Сохранение клеток в «Мать и дитя» — специальное предложение для пациентов, которым необходимо кратковременное или длительное хранение половых клеток — сперматозоидов и ооцитов, а также жизнеспособных эмбрионов.

Для сохранения биологических материалов мы применяем самый современный метод криоконсервации — замораживания и хранения клеток человека с возможностью полного восстановления их функций после размораживания — метод витрификации. Витрификация — сверхбыстрое замораживания клеток, которое исключает повреждение структуры клетки под воздействием низких температур.

Мы также располагаем всем необходимым оснащением для безопасного хранения биологического материала в течение неограниченного срока, что повышает фертильность, коэффициент фертильности, и дает возможность сохранить свои репродуктивные возможности и стать родителями родных здоровых детей.

Услуги сохранения фертильности в «Мать и дитя»

Сохранение фертильности у женщин

Витрификация яйцеклеток: сохранение ооцитов может быть рекомендовано при планировании «отсроченной беременности», перед лечением различных заболеваний, которые могут оказать негативное воздействие на репродуктивные возможности женщины (в том числе онкологических).

Сохранение фертильности у мужчин

Витрификация сперматозоидов — «золотой запас» мужских клеток, необходимых для оплодотворения. Сперматозоиды для замораживания могут быть получены естественным путем или с помощью микрохирургических манипуляций. Замораживание сперматозоидов также может быть рекомендовано мужчинам, столкнувшимся с заболеваниями, лечение которых способно приводить к патологическим изменениям в эякуляте.

Сохранение фертильности в семье

Витрификация эмбрионов — уникальная возможность сохранить жизнь для достижения беременностей методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и рождения родных здоровых детей практически в любом возрасте. Замороженные эмбрионы могут применяться в программе суррогатного материнства, в донорских программах, при согласии биологических родителей эмбриона.

Сохранение фертильности, повышение коэффициента фертильности в клиниках «Мать и дитя» с помощью методов современной криобиологии — реальная возможность позаботиться о «завтрашнем» дне уже сегодня. Сохраняйте свое будущее вместе с нами.

Анализ на антимюллеров гормон (АМГ)

Диагностическое направление

Оценка репродуктивного здоровья

Общая характеристика

АМГ – димерный гликопротеин, относится к семейству бета-трансформирующих факторов роста.У мужчин в процессе эмбрионального развития АМГ секретируется клетками Сертоли и отвечает за регрессию мюллеровых протоков.Секреция АМГ начинается сразу после дифференцировки гонад по мужскому типу на 7-8 неделе эмбрионального развития.До наступления половой зрелости АМГ продуцируется яичками, а затем его уровень постепенно снижается до постпубертатных значений. AMГ положительно коррелирует с концентрацией сперматозоидов и объемом спермы.У женщин АМГ продуцируется гранулезными клетками мелких растущих фолликулов яичников и коррелирует с числом антральных фолликулов и возрастом. Не обнаруживается у девочек до периода половой зрелости. После достижения пубертата уровень АМГ определяется в пределах референтных значений до периода пременопаузы, затем постепенно снижаясь. Таким образом, АМГ является чувствительным предиктором менопаузы и маркером овариального резерва. Уровень АМГ не зависит от периода менструального цикла и не имеет значительных колебаний в отличие от ФСГ, ЛГ и эстрадиола.

Показания для назначения

1. У женщин: исследование овариального резерва в рамках диагностики причин овуляторной дисфункции, причин субфертильности и бесплодия. Дополнительное исследование при диагностике СПКЯ. Диагностика и контроль лечения гранулезоклеточных опухолей яичника. Диагностика преждевременной яичниковой недостаточности (первичной, ятрогенной). 2. У мужчин: оценка мужской половой функции в разные возрастные периоды. Диагностика причин бесплодия у мужчин. Диагностика синдрома персистенции мюллеровых протоков (СПМП). Контроль эффективности антиандрогенной терапии. 3. У детей и подростков: выявление преждевременного или замедленного полового созревания. Дифференциальная диагностика крипторхизма и анорхизма. Дифференциальная диагностика интерсексуальных состояний.

Маркер

Маркер овариального резерва у женщин репродуктивного периода и дисфункции гонад у мужчин в пубертате и репродуктивном возрасте.

Клиническая значимость

1. Важная составляющая большинства форм преждевременной яичниковой недостаточности.2. Оценка овариального резерва, как часть обследования при бесплодии.3. Прогноз эффективности стимуляции овуляции и синдрома гиперстимуляции яичников в циклах ЭКО.4. Дополнительный тест в диагностике СПКЯ (особенно, нормоандрогенных форм).5. Обследование детей при нарушении полового созревания, оценка функции яичек у младенцев и детей.6. Диагностика и мониторинг лечения пациенток с гранулезоклеточными опухолями яичников.7. Составляющая диагностики бесплодия у мужчин.

Состав показателей:

Антимюллеров гормон

Метод:
Хемилюминесцентный иммуноанализ

Диапазон измерений:
0,02-24

Единица измерения:
Нанограмм на миллилитр

Референтные значения:

Возраст

Комментарии

Выполнение возможно на биоматериалах:

Биологический материал

Условия доставки

Контейнер

Объем

Сыворотка

Условия доставки:

24 Час. при температуре от 2 до 25 градусов Цельсия

Контейнер:

Вакутейнер с разделительным гелем (ИФА)

Объем:

5.5 Миллилитров

Правила подготовки пациента

Стандартные условия: Утром до 11-00, натощак, через 8-12 часов периода голодания. Важно: Согласовать с врачом день прохождения исследования. Возможно: В течение рабочего дня отделения МЛ «ДІЛА».Перерыв не менее 6 часов после приема пищи (должна быть исключена жирная пища).

Вы можете добавить данное исследование в корзину на этой странице

Интерференция:

• (транзиторное) комбинированные гормональные контрацептивы, дефицит витамина Д

Интерпретация:

• СПКЯ, гранулезоклеточные опухоли яичников, присутствие тестикулярной ткани у детей с интерсексуальным половым развитием
• Снижение овариального резерва, ожирение в позднем репродуктивном возрасте, менопауза, преждевременная яичниковая недостаточность, дисгенезия гонад, анорхизм, преждевременное половое развитие у мальчиков, задержка полового развития у девочек.

Антимюллеровы гормоны и резерв яичников: обновленная информация об оценке функции яичников

Контекст:

Антимюллеров гормон (АМГ) вырабатывается гранулезными клетками небольших растущих фолликулов яичника. Уровни АМГ в сыворотке сильно коррелируют с количеством растущих фолликулов, поэтому АМГ привлекает все большее внимание как маркер резерва яичников. В этом обзоре обобщены недавние результаты и ограничения в применении сывороточного АМГ для оценки резерва яичников.

Получение доказательств:

Был проведен поиск в PubMed с целью найти недавнюю литературу об измерениях и использовании сывороточного АМГ в качестве маркера овариального резерва.

Обобщение доказательств:

Уровни АМГ в сыворотке измеряются для оценки «функционального резерва яичников», термина, который предпочтительнее «резерва яичников», поскольку уровни АМГ отражают пул растущих фолликулов, которые потенциально могут овулировать.Уровни АМГ в сыворотке используются в индивидуальных протоколах дозирования фолликулостимулирующего гормона и могут прогнозировать риск плохого ответа или синдрома гиперстимуляции яичников, но имеет ограниченное значение для прогнозирования продолжающейся беременности. Уровни АМГ в сыворотке крови изучаются для прогнозирования естественного возраста менопаузы или возраста, связанного с заболеванием. Исследования показывают, что темпы снижения АМГ в зависимости от возраста у женщин различаются. Обобщенная реализация измерения АМГ в сыворотке также привела к увеличению количества диагностических тестов, в том числе автоматизированных.Однако прямое сравнение результатов остается проблематичным.

Заключение:

Сывороточный АМГ остается предпочтительным маркером резерва яичников. Однако отсутствие международного стандарта для сравнения AMH ограничивает между анализами AMH. Кроме того, мало что известно об эндогенных и экзогенных факторах, влияющих на уровни АМГ в сыворотке, что ограничивает правильную интерпретацию значений АМГ в клинических условиях.

Ключевые слова:

AMH; Анализы AMH; прогноз рождаемости; функциональный яичниковый резерв; климакс; яичниковый резерв.

Антимюллеров гормон (АМГ): что нам еще нужно знать? | Репродукция человека

Абстрактные

В яичнике антимюллеров гормон (АМГ) вырабатывается клетками гранулезы рано развивающихся фолликулов и препятствует переходу от первичной к первичной фолликулярной стадии.Уровни АМГ можно измерить в сыворотке крови, и было показано, что они пропорциональны количеству небольших антральных фолликулов. У женщин сывороточный уровень АМГ снижается с возрастом и не определяется в постменопаузальном периоде. У пациентов с преждевременной недостаточностью яичников АМГ не определяется или значительно снижается в зависимости от количества антральных фолликулов в яичниках. Напротив, было показано, что уровни АМГ повышаются у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Уровни АМГ, по-видимому, представляют количество фолликулов яичников и могут стать полезным маркером овариального резерва.Измерение АМГ также может быть полезно для прогнозирования крайних значений ответа яичников на стимуляцию гонадотропином для оплодотворения in vitro , а именно плохого и гиперответа. Хотя АМГ может улучшить наше понимание патофизиологии яичников и направить клиническое ведение в широком диапазоне состояний, необходимо ответить на ряд важных вопросов, касающихся как базовой физиологии АМГ, так и его клинических последствий.

Введение

В апреле 2008 г. в Модене (Италия) под эгидой Специальной группы по репродуктивной эндокринологии был организован семинар ESHRE Campus Workshop под названием «Яичниковый резерв: новые идеи для клинического ведения».Во время этой встречи круглый стол на тему «Антимюллеров гормон (АМГ): что нам еще нужно знать?» Предоставил возможность многим исследовательским группам, работающим с АМГ, оценить наши текущие знания и обсудить вопросы клинических исследований. которые еще предстоит решить.

Обсуждаемые вопросы включали: (i) современные взгляды на роль AMH в фолликулогенезе, (ii) анализы для измерения сывороточного AMH, (iii) AMH и дисфункцию яичников, (iv) роль AMH в тестировании резерва яичников.В этой статье резюмируется понимание экспертами этих тем и выделяются те вопросы, которые, как считается, требуют дальнейшего исследования.

0″ data-legacy-id=»s2a»> Проблемы, требующие дальнейшего изучения

Подавляющее большинство из исследований in vitro AMH было проведено на грызунах. Хотя основные результаты, по-видимому, также применимы к яичникам человека, это все еще необходимо продемонстрировать. Важные аспекты, требующие дальнейшего уточнения, включают (а) какие именно фолликулы секретируют АМГ, (б) роль АМГ, присутствующего в фолликулярной жидкости, (в) роль АМГ в фолликулогенезе яичников и (г) возможные экстраариальные эффекты AMH.

Хотя было показано, что АМГ в основном оказывает аутокринное и паракринное действие на развитие фолликулов, этот белок также можно измерить в сыворотке. Антральные фолликулы считаются основным источником циркулирующего АМГ, поскольку они содержат большое количество клеток гранулезы. Совокупность клинических данных свидетельствует о том, что АМГ преимущественно и постоянно секретируется небольшими, а не большими антральными фолликулами. Количество и скорость продукции AMH одним антральным фолликулом должны быть исследованы и, в частности, его модификация в зависимости от фолликулярной гормональной среды и старения.

Клетки гранулезы секретируют АМГ как в кровоток, так и в фолликулярную жидкость, хотя в последней концентрации намного выше. Однако точная роль AMH в этом компартменте не выяснена. В дополнение к паракринному и аутокринному действию на клетки гранулезы может быть определена возможная прямая роль в модулировании физиологии ооцитов.

Срочно необходимы более глубокие знания о физиологической роли АМГ в фолликулогенезе яичников человека. Как только это будет выяснено, откроется путь к разработке экспериментов по манипулированию фолликулогенезом.Поскольку AMH, по-видимому, является мощным тормозом фолликулярного перехода, супрафизиологическое воздействие экзогенного рекомбинантного AMH может создать новую стратегию гормональной контрацепции и, что, возможно, более важно, замедлить процесс репродуктивного старения.

Еще одна новая область исследований будет сосредоточена на возможных экстраариальных эффектах AMH. Рецепторы AMH типа II были идентифицированы в тканях, отличных от яичника, таких как эндометрий человека (Wang et al ., 2008), и в нескольких линиях раковых клеток человека, в том числе происходящих из шейки матки (Barbie et al ., 2003), эндометрия (Renaud et al ., 2005), эпителия яичников (Masiakos et al ., 1999; Ha et al ., 2000) и молочной железы (Segev et al ., 2000).

7″ data-legacy-id=»s3a»> Текущие анализы

До недавнего времени анализы AMH были доступны только в нескольких лабораториях по всему миру. Отсутствие доступа к единому надежному и стандартизированному коммерческому анализу препятствовало развитию АМГ как клинического маркера резерва яичников.9 лет назад был разработан чувствительный анализ ELISA, способный определять уровни до 2 нг / мл (Long et al ., 2000). Однако недавно были разработаны новые коммерческие сверхчувствительные сэндвич-анализы ELISA, способные определять концентрации <0,1 нг / мл. Повышенная чувствительность и доступность различных анализов подчеркнули острую необходимость согласования используемых стандартных препаратов, чтобы избежать путаницы в сообщаемых уровнях и интерпретации.

В настоящее время доступны два высокочувствительных сэндвич-анализа ELISA: Diagnostic Systems Laboratories (DSL) и анализ Immunotech-Beckman.Сообщается, что чувствительность DSL составляет 0,025 нг / мл по сравнению с 0,07 нг / мл для анализа Immunotech-Beckman, хотя это различие не было подтверждено в недавнем клиническом исследовании (Taieb et al ., 2008). Вариации внутри и между анализами двух анализов аналогичны (<7 и <5%, соответственно). Анализ DSL не зависит от вида, что может быть полезно для исследовательских лабораторий, использующих модели грызунов.

Первоначальные исследования, сравнивающие два анализа, показали, что уровни АМГ, по-видимому, в 4–5 раз ниже при анализе DSL по сравнению с анализом Immunotech-Beckman (Bersinger et al ., 2007; Fréour et al ., 2007). В своем отчете Bersinger et al. (2007) упомянул проблемы, присущие измерениям AMH, которые проистекают из остаточных матричных эффектов и нестабильности определенных антигенных детерминант. Однако, несмотря на независимую разработку, эти анализы в настоящее время производятся одной компанией (Beckman-Coulter), и перекрестные ссылки показали, что корреляция между двумя анализами составляет> 0,9 (личное сообщение представителя Beckman-Coulter).Это подтверждается недавними исследованиями, в которых были обнаружены сходные значения АМГ в обоих анализах (Taieb et al. ., 2008; Streuli et al. ., 2009), что позволяет предположить, что методологические проблемы, упомянутые Bersinger et al. (2007) должен был быть рассмотрен и решен производителем анализа.

Оба набора, вероятно, останутся в производстве в течение следующих нескольких лет, поскольку примерно половина исследователей использует тест DSL, а другая половина — продукт Immunotech-Beckman.

6″ data-legacy-id=»s4″> Роль АМГ в исследовании дисфункции яичников

3″ data-legacy-id=»s4b»> Синдром поликистозных яичников

Ряд исследований показал повышение уровня АМГ в сыворотке крови у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) по сравнению с контрольной группой (Cook et al ., 2002; Pigny et al ., 2003; La Marca et al ). ., 2004b; Лавен и др. ., 2004; Малдерс и др. ., 2004; Эльдар-Гева и др. ., 2005b; Piltonen и др. , 2005; La Marca et al. , 2006а; Wachs et al ., 2007) (Таблица I). Считается, что это результат усиленного синтеза клетками гранулезы и секреции AMH в поликистозных яичниках (Mulders et al ., 2004). Действительно, уровни AMH в среднем в 75 раз выше в клетках гранулезы поликистозных яичников по сравнению с уровнями в нормальных яичниках (Pellatt et al ., 2007). Кроме того, повышение уровня АМГ при СПКЯ может быть связано с нарушением фолликулогенеза, приводящим к избыточному накоплению преантральных и малых антральных фолликулов (Wang et al ., 2007).

Таблица I

Было обнаружено, что уровни АМГ в сыворотке значительно повышены при СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами.

Таблица I

Было обнаружено, что уровни АМГ в сыворотке значительно повышены при СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами.

Повышенные уровни АМГ также были обнаружены у дочерей женщин с СПКЯ в препубертатном (Sir-Petermann et al ., 2007) и перипубертатном (Crisosto et al ., 2007) состоянии. а также у девочек-подростков с СПКЯ с нормальным менструальным циклом (Siow et al ., 2005), предполагая, что измененное развитие фолликулов присутствует уже в младенчестве и в раннем взрослом возрасте до того, как проявится клинический фенотип дисфункции яичников.

Уровни АМГ, по-видимому, связаны с тяжестью синдрома, поскольку наблюдались более высокие уровни у инсулинорезистентных женщин с СПКЯ, чем у пациентов с нормальной чувствительностью к инсулину (Fleming et al ., 2006). Точно так же АМГ выше у женщин с аменореей по сравнению с олигоменореей у женщин с СПКЯ (La Marca et al ., 2004b), что может указывать на роль АМГ в патогенезе ановуляции, связанной с СПКЯ. С другой стороны, высокие значения АМГ могут отражать большее нарушение фолликулогенеза и функции гранулезных клеток в яичниках при аменорее по сравнению с женщинами с олигоменорейным СПКЯ (La Marca et al ., 2004b).

В недавнем продольном исследовании уровни АМГ в сыворотке были измерены у 98 женщин с СПКЯ и 41 контрольной женщины в двух временных точках (интервал между посещениями: 0,3–9 лет). Хотя уровни АМГ в сыворотке крови со временем снижались в обеих группах, снижение, наблюдаемое у пациентов с СПКЯ, было меньше, чем в контроле. Авторы этого исследования предположили, что это может указывать на более длительную репродуктивную жизнь у пациентов с СПКЯ (Mulders et al ., 2004). При гистологическом исследовании поликистозные яичники показывают среднюю плотность небольших преантральных фолликулов, в том числе на начальной и первичной стадиях, в 6 раз больше, чем в нормальных яичниках (Hughesdon, 1982; Webber et al ., 2003). Следовательно, можно предположить, что процесс старения яичников у женщин с СПКЯ задерживается, поскольку высокие уровни АМГ могут ингибировать истощение пула примордиальных фолликулов (Mulders et al ., 2004).

Было обнаружено, что измерение AMH обеспечивает относительно высокую специфичность и чувствительность (92 и 67% соответственно) в качестве диагностического маркера СПКЯ (Pigny et al ., 2006). На этом основании было предложено, чтобы в ситуациях, когда точные данные УЗИ недоступны, АМГ можно было бы использовать вместо подсчета фолликулов в качестве диагностического критерия для СПКЯ (Pigny et al ., 2006).

Помимо диагностической оценки, измерение AMH также может быть полезно в терапевтическом подходе к пациентам с СПКЯ. Действительно, женщины с избыточным весом с СПКЯ, которые реагируют на потерю веса улучшением менструального цикла, значительно снизили уровни АМГ до потери веса, что указывает на то, что исходный уровень АМГ может служить потенциальным клиническим предиктором улучшения менструального цикла с потерей веса при СПКЯ (Moran et al ., 2007). . Точно так же оценка базального уровня АМГ может быть полезна для прогнозирования ответа яичников на цитрат кломифена (El-Halawaty et al ., 2007). Наконец, было показано, что введение метформина женщинам, страдающим СПКЯ, связано со снижением как уровней АМГ в сыворотке, так и антральных фолликулов, что позволяет предположить, что измерение АМГ можно использовать для оценки эффективности лечения сенсибилизаторами инсулина (Piltonen et al ., 2005).

6″ data-legacy-id=»s5″> Роль АМГ как маркера яичникового резерва

5″ data-legacy-id=»s5b»> AMH как прогностический фактор у бесплодных женщин

Во время стимуляции яичников уровни АМГ в сыворотке положительно коррелируют с количеством маленьких (но не больших) антральных фолликулов и с уровнями ингибина В в сыворотке (Fanchin et al ., 2003a, b). Было показано, что уровни АМГ в сыворотке постепенно снижаются во время развития множественных фолликулов, что, вероятно, отражает резкое сокращение количества малых антральных фолликулов и подтверждает сообщаемые низкие уровни экспрессии АМГ более крупными фолликулами (Bézard et al ., 1988; Fanchin et al ., 2003a, b; La Marca и др. ., 2004a).

При оценке AMH как маркера ответа яичников, первая статья, сообщающая о связи между циркулирующим AMH и ответом яичников на стимуляцию гонадотропинами, была опубликована Seifer et al . (2002), которые сообщили, что более высокие уровни АМГ в сыворотке на третий день были связаны с большим количеством извлеченных ооцитов. Этот вывод был подтвержден несколькими ретроспективными и проспективными исследованиями, проведенными рядом независимых групп (Van Rooij et al ., 2002; Fanchin et al ., 2003a, b; Hazout и др. , 2004; Муттукришна и др. , 2004, 2005; Эльдар-Гева et al ., 2005a; Тремеллен и др. , 2005; Peñarrubia et al ., 2005; Fiçicioglu et al ., 2006; La Marca и др. , 2007; Кви и др. , 2007; Элгинди и др. , 2008; McIlveen et al ., 2007; Нельсон и др. , 2007; Wunder и др. , 2008; Gnoth и др. ., 2008; Нардо и др. , 2008; Jayaprakasan et al ., 2008; Нельсон и др. ., 2009).

В доступной в настоящее время литературе показано, что AMH может быть лучшим маркером для прогнозирования ответа яичников в зависимости от возраста пациентки, 3-го дня FSH, эстрадиола или ингибина B, тогда как подавляющее большинство исследований показали, что AMH и AFC имеют аналогичную прогностическую ценность. за плохой ответ. Недавно в метаанализе сравнили значение сывороточного уровня АМГ с показателями AFC в качестве теста для прогнозирования плохой реакции яичников и наступления беременности после ЭКО.Всего было найдено 13 исследований, посвященных AMH, и 17 — AFC. Кривые оператора приемника для прогнозирования плохого отклика не выявили существенной разницы между прогнозируемой ценностью AMH и AFC. Для прогноза отсутствия беременности оба уровня сывороточного АМГ и AFC показали одинаково низкие показатели. В заключение, в настоящее время AMH, по-видимому, предлагает, по крайней мере, такой же уровень точности и клиническую ценность для прогнозирования плохого ответа и отсутствия беременности, что и AFC (Broer et al ., 2008) (рис.4).

Рисунок 4

Точность плохого ответа и прогнозов отсутствия беременности.

AMH, наряду с AFC, в настоящее время является лучшим предиктором возникновения плохого ответа на гиперстимуляцию при ЭКО. Прогнозирование беременности остается неадекватным (из Broer et al ., 2008). AFC: количество антральных фолликулов; АМГ: антимюллеров гормон; ROC: рабочая характеристика приемника.

Рисунок 4

Точность плохого ответа и прогнозов отсутствия беременности.

AMH, наряду с AFC, в настоящее время является лучшим предиктором возникновения плохого ответа на гиперстимуляцию при ЭКО. Прогнозирование беременности остается неадекватным (из Broer et al ., 2008). AFC: количество антральных фолликулов; АМГ: антимюллеров гормон; ROC: рабочая характеристика приемника.

Уровни АМГ в сыворотке также могут быть предиктором гиперреакции на ФСГ и, следовательно, могут быть полезны для прогнозирования женщин с риском синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) (Nakhuda et al ., 2006; Тремеллен и др. , 2005; Ли и др. , 2008). Ли и др. (2008) ясно продемонстрировали, что измерение базального АМГ, а также количества фолликулов и уровней эстрадиола в день ХГЧ работает при идентификации женщин, у которых разовьется СГЯ.

Одно из основных преимуществ измерения АМГ при ВРТ по сравнению с другими маркерами овариального резерва может заключаться в его низкой меж- и внутрицикловой вариабельности. Относительная стабильность и постоянство уровней АМГ в сыворотке указывают на то, что АМГ можно использовать в качестве независимого от менструального цикла маркера ответа яичников на контролируемую стимуляцию яичников.Первое исследование, посвященное этому вопросу, продемонстрировало, что измерение АМГ в любой день цикла позволяет прогнозировать реакцию на стимуляцию яичников при ВРТ (La Marca et al ., 2007). Этот вывод был недавно подтвержден в большом проспективном исследовании 538 пациенток, получающих АРТ (Nelson et al ., 2009), что укрепляет концепцию о том, что забор крови в любой момент менструального цикла будет предпочтительным методом измерения АМГ. из-за его неоспоримых преимуществ как для пациента, так и для врача.

В дополнение к отражению количественной реакции яичников, несколько авторов обнаружили значительную положительную корреляцию между уровнями АМГ и качеством ооцитов (Hazout et al ., 2004; Ebner et al .2006; Silberstein et al ., 2006; Cupisti et al ., 2007) и морфологии эмбриона (Silberstein et al ., 2006). Однако эта связь не была подтверждена другими (Smeenk et al ., 2007; Lie Fong et al ., 2008а). Более того, в недавнем исследовании не было продемонстрировано устойчивой корреляции между AMH и морфологией эмбриона и, что наиболее важно, частотой анеуплоидии эмбриона (Lie Fong et al ., 2008a). Следовательно, возможное предсказание качественных аспектов программ АРТ с помощью измерения AMH остается в значительной степени спорным. Это также очевидно из исследований, в которых сообщается о частоте наступления беременности после ЭКО. Ряд авторов пытались определить пороговые уровни АМГ, которые позволяют различать беременность и отсутствие беременности (Hazout et al ., 2004; Эльдар-Гева et al ., 2005a; Кви и др. , 2007; Элгинди и др. ., 2008). Однако большинство из них указали, что измерение АМГ не полезно для прогнозирования этой конечной точки (Van Rooij et al ., 2002; Fanchin et al ., 2003b; Penarrubia et al ., 2005; Ebner et al ., 2006; Fiçicioglu et al ., 2006; Kwee et al ., 2007; Smeenk et al ., 2007). До настоящего времени было опубликовано только одно исследование, в котором уровни АМГ в сыворотке крови соотносились с частотой живорождений после ЭКО (Nelson et al ., 2009). В этом проспективном исследовании с участием 340 пациентов было продемонстрировано, что частота живорождений резко возрастает с увеличением базального значения АМГ. Однако, как заключил тот же автор, это открытие может, по крайней мере, частично объясняться очень хорошей корреляцией, существующей между базальным AMH и количеством извлеченных ооцитов (Nelson et al ., 2009), что указывает на то, что циркулирующий AMH может определенно считаться лучшим маркером для количественных, чем для качественных аспектов АРТ.

8″ data-legacy-id=»s6″> Выводы

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные показывают, что АМГ продуцируется растущими преантральными и ранними антральными фолликулами.На мышах было продемонстрировано, что АМГ подавляет начальное рекрутирование фолликулов на начальной стадии покоя. Кроме того, АМГ может влиять на ФСГ-зависимый рост более зрелых фолликулов. Однако точная природа функции AMH в яичниках человека и, в частности, паракринная роль AMH в фолликулогенезе и стероидогенезе яичников у человека остается в значительной степени спекулятивной.

Поскольку АМГ связан с фолликулярным статусом яичников, измерение циркулирующего АМГ может предоставить полезную информацию у женщин с дисфункцией яичников.Изменения уровней АМГ при некоторых физиологических и патологических состояниях представлены в Таблице II.

Таблица II

Изменения маркеров функции яичников в течение жизни женщины и при некоторых патологических состояниях (изменено из La Marca et al ., 2006c).

↓

↓

Таблица II

Изменения маркеров функции яичников в течение жизни женщины и при некоторых патологических состояниях (изменено из La Marca et al ., 2006c).

↓

↓

Уровни циркулирующего АМГ повышены у женщин с СПКЯ, и было предложено его использование в качестве клинического диагностического маркера синдрома.До сих пор неясно, могут ли уровни АМГ отражать тяжесть нарушения функции яичников или играть роль в прогнозировании результатов отдельных схем лечения.

AMH может быть ценным маркером овариального резерва у населения в целом, что может облегчить планирование репродуктивной жизни для женщин. Однако лонгитюдные данные о значениях АМГ в течение репродуктивной продолжительности жизни недоступны, и остается неизвестным, могут ли уровни АМГ способствовать независимому от возраста прогнозированию продолжительности репродуктивной жизни людей и спонтанной беременности в общей популяции.В настоящее время применение измерения AMH для оценки фертильности среди населения в целом вне контекста научных исследований нецелесообразно.

Относительная стабильность и постоянство уровней АМГ в сыворотке указывает на то, что АМГ можно использовать в качестве предиктора ответа яичников на контролируемую стимуляцию яичников. В этом приложении предсказательная сила AMH для ответа яичников на ФСГ, по-видимому, аналогична той, которая демонстрируется подсчетом антральных фолликулов. Одним из основных преимуществ измерения AMH может быть его использование в качестве независимого от цикла теста.Точная роль измерения АМГ в условиях ЭКО должна быть уточнена также с учетом анализа затрат и выгод. С высокой вероятностью наиболее полезным клиническим применением измерения AMH может быть индивидуализация стратегий лечения COS.

В целом, хотя AMH может улучшить наше понимание патофизиологии яичников и направить клиническое ведение широкого диапазона Из-за состояний необходимо решить ряд важных вопросов, касающихся как базовой физиологии АМГ, так и его клинических проявлений, особенно у человека.

Список литературы

,.

Эстрадиол и регуляция секреции антимюллерова гормона, ингибина-A и ингибина-B: анализ жидкости малых антральных и преовуляторных фолликулов человека

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2006

, vol.

91

(стр.

4064

—

4069

),,,,.

Влияние химиотерапии и длительного подавления гонадотропинов на яичниковый резерв у женщин в пременопаузе с раком груди

,

Hum Reprod

,

2006

, vol.

21

(стр.

2583

—

2592

),,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке и характеристики фолликулярной когорты после подавления гипофизом в поздней лютеиновой фазе пероральными противозачаточными таблетками

,

Hum Reprod

,

2007

, vol.

22

(стр.

3192

—

3196

),,,,.

Вещество, ингибирующее мюллериан, подавляет рост клеток рака шейки матки посредством пути, включающего p130 и p107

,

Proc Natl Acad Sci USA

,

2003

, vol.

100

(стр.

15601

—

15606

),,,.

Измерение антимюллерова гормона методами ELISA и DSL ELISA компании Beckman Coulter при вспомогательной репродукции: различия между сывороткой и фолликулярной жидкостью

,

Clin Chim Acta

,

2007

, vol.

384

(стр.

174

—

175

),,,,.

Антимюллеров гормон в фолликулах овец

,

Reprod Nutr Dev

,

1988

, vol.

46

(стр.

1105

—

1112

),,,,,,,.

Сохранение фертильности у девочек с синдромом Тернера — прогностические признаки наличия фолликула яичника

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2008

,,,,.

Систематический обзор тестов, прогнозирующих овариальный резерв и исход ЭКО

,

Hum Reprod Update

,

2006

, vol.

12

(стр.

685

—

718

),,,,,.

Антимюллеров гормон и дисфункция яичников

,

Trends Endocrinol Metab

,

2008

, vol.

19

(стр.

340

—

347

),,,.

Роль антимуллерова гормона в прогнозировании исхода после ЭКО: сравнение с количеством антральных фолликулов

,

Fertil Steril

,

2008

,,,.

Связь между веществом, ингибирующим мюллериан, и другими репродуктивными гормонами у нелеченных женщин с синдромом поликистозных яичников и здоровых женщин

,

Fertil Steril

,

2002

, vol.

77

(стр.

141

—

146

),,,,,,.

Уровни антимюллерова гормона у дочерей периубертатного возраста женщин с синдромом поликистозных яичников

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2007

, vol.

92

(стр.

2739

—

2743

),,,,,,,.

Корреляция между антимюллеровым гормоном, ингибином B и активином A в фолликулярной жидкости у пациентов с ЭКО / ИКСИ для оценки созревания и потенциала развития ооцитов

,

Eur J Med Res

,

2007

, vol.

12

(стр.

604

—

608

),,,,.

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке: предполагаемый маркер старения яичников

,

Fertil Steril

,

2002

, vol.

77

(стр.

357

—

362

),,,,,,.

Контроль рекрутирования примордиальных фолликулов антимюллеровым гормоном в яичнике мышей

,

Endocrinology

,

1999

, vol.

140

(стр.

5789

—

5796

),,,,,,,,, и др.

Антимюллеров гормон ослабляет влияние ФСГ на развитие фолликулов в яичнике мыши

,

Endocrinology

,

2001

, vol.

142

(стр.

4891

—

4899

),,,,,,,,.

Антимюллеров гормон подавляет начало роста примордиальных фолликулов в яичнике мыши

,

Endocrinology

,

2002

, vol.

143

(стр.

1076

—

1084

),,,,,.

Базальный уровень антимюллерова гормона связан с качеством ооцитов в стимулированных циклах

,

Hum Reprod

,

2006

, vol.

21

(стр.

2022

—

2026

),,,,,,,,.

Динамический анализ ингибина B, антимюллерова гормона и эстрадиола после стимуляции ФСГ и УЗИ яичников как предикторов исхода ЭКО

,

Hum Reprod

,

2005

, vol.

20

(стр.

3178

—

3183

),,,,,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке крови при контролируемой гиперстимуляции яичников у женщин с поликистозом яичников с гиперандрогенизмом и без него

,

Hum Reprod

,

2005

, vol.

20

(стр.

1814

—

1819

),,.

Антимюллеров гормон: корреляция ранних фолликулярных, овуляторных и средних ягодичных уровней с реакцией яичников и исходом цикла у пациентов с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоидов

,

Fertil Steril

,

2008

, vol.

89

(стр.

1670

—

1676

),,,,,,.

Клиническое значение сывороточной концентрации антимюллерова гормона у тучных женщин с синдромом поликистозных яичников

,

Reprod Biomed Online

,

2007

, vol.

15

(стр.

495

—

499

),,,,.

Мюллерово-ингибирующее вещество в фолликулярной жидкости и сыворотке: сравнение пациентов с трубным бесплодием, синдромом поликистозных яичников и эндометриозом

,

Fertil Steril

,

1997

, vol.

67

(стр.

962

—

965

),,,,,.

Динамика сывороточного антимюллерова гормона при контролируемой гиперстимуляции яичников

,

Hum Reprod

,

2003

, vol.

18

(стр.

328

—

332

),,,,,.

Сывороточный антимюллеров гормон в большей степени связан с фолликулярным статусом яичников, чем сывороточный ингибин B, эстрадиол, ФСГ и ЛГ на 3-й день

,

Hum Reprod

,

2003

, vol.

18

(стр.

323

—

327

),,,.

Ранний фолликулярный антимюллеров гормон как индикатор овариального резерва

,

Fertil Steril

,

2006

, vol.

85

(стр.

592

—

596

),,,.

Динамика роста фолликулов, вызванного ФСГ, у субфертильных женщин: взаимосвязь с возрастом, инсулинорезистентностью, выходом ооцитов и антимюллеровым гормоном

,

Hum Reprod

,

2006

, vol.

21

(стр.

1436

—

1441

),,,,,.

Измерение сывороточного антимюллерова гормона с помощью ELISA и DSL ELISA от Beckman Coulter: сравнение и актуальность в технологии вспомогательной репродукции (ART)

,

Clin Chim Acta

,

2007

, vol.

375

(стр.

162

—

164

),,,,,.

Актуальность измерения антимюллерова гормона в рутинной программе ЭКО

,

Hum Reprod

,

2008

, vol.

23

(стр.

1359

—

1365

),,,,,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке плодов и детей человека: характер и клинический интерес

,

Mol Cell Endocrinol

,

2003

, vol.

211

(стр.

55

—

63

),,,,,.

Вещество, ингибирующее мюллериан, подавляет рост клеток яичников посредством Rb-независимого механизма

,

J Biol Chem

,

2000

, vol.

275

(стр.

37101

—

37109

),,,,,.

Сывороточный антимуллерианский гормон / вещество, ингибирующее мюллериан, по-видимому, является более дискриминационным маркером исхода вспомогательных репродуктивных технологий, чем фолликулостимулирующий гормон, ингибин B или эстрадиол

,

Fertil Steril

,

2004

, vol.

82

(стр.

1323

—

1329

),,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в спонтанном менструальном цикле не обнаруживают существенных колебаний

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2006

, vol.

91

(стр.

4057

—

4063

),,,,.

Экспрессия гена вещества, ингибирующего мюллериан, в циклическом яичнике крысы коррелирует с рекрутируемым или граафовым фолликулом

,

Biol Reprod

,

1994

, vol.

50

(стр.

1238

—

1243

).

Морфология и морфогенез яичника Штейна-Левенталя и так называемого «гипертекоза»

,

Obstet Gynecol Surv

,

1982

, vol.

37

(стр.

59

—

77

),,,,.

Проспективный сравнительный анализ антимюллерова гормона, ингибина-B и трехмерных ультразвуковых детерминант резерва яичников в прогнозировании плохого ответа на контролируемую стимуляцию яичников

,

Fertil Steril

,

2008

,,,,, ,,,,.

Полиморфизм рецепторов анти-мюллерова гормона и антимюллерова гормона типа II связан с уровнем эстрадиола в фолликулярной фазе у нормоовуляторных женщин

,

Hum Reprod

,

2007

, vol.

22

(стр.

1547

—

1554

),,,.

Плохой ответ в первом цикле экстракорпорального оплодотворения не обязательно связан с плохим прогнозом в последующих циклах

,

Fertil Steril

,

2004

, vol.

81

(стр.

1247

—

1253

),,,,,,,,, и др.

Количество анти-мюллерова гормона, ингибина B и антральных фолликулов у молодых женщин с различной степенью гипергонадотропной недостаточности яичников

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2008

,,,,,.

Оценка антимюллерова гормона как тест для прогнозирования овариального резерва

,

Fertil Steril

,

2007

,,,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в плазме крови при спонтанном менструальном цикле и во время лечения ФСГ для индукции овуляции

,

Hum Reprod

,

2004

, vol.

19

(стр.

2738

—

2741

),,,,,.

Вещество, ингибирующее мюллериан, у женщин с синдромом поликистозных яичников: взаимосвязь с гормональными и метаболическими характеристиками

,

Fertil Steril

,

2004

, vol.

82

(стр.

970

—

972

),,,,.

Концентрации антимюллерова гормона в сыворотке крови матери во время беременности

,

Hum Reprod

,

2005

, vol.

20

(стр.

1569

—

1572

),,,,,,.

Антимюллеров гормон у женщин в пременопаузе и после спонтанной или хирургической менопаузы

,

J Soc Gynecol Investig

,

2005

, vol.

12

(стр.

545

—

548

),,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке у женщин с вторичной аменореей

,

Fertil Steril

,

2006

, vol.

85

(стр.

1547

—

1549

),,,.

Сывороточный антимюллеров гормон на протяжении менструального цикла человека

,

Hum Reprod

,

2006

, vol.

21

(стр.

3103

—

3107

),.

Антимюллеров гормон (АМГ) в женской репродуктивной системе: полезно ли измерение циркулирующего АМГ?

,

Clin Endocrinol (Oxf)

,

2006

, т.

64

(стр.

603

—

610

),,,,,,.

Измерение антимюллерова гормона в любой день менструального цикла надежно предсказывает реакцию яичников при вспомогательных репродуктивных технологиях

,

Hum Reprod

,

2007

, vol.

22

(стр.

766

—

771

),,,.

Плохая реакция на индукцию овуляции: стоит ли проводить экстракорпоральное оплодотворение?

,

Hum Reprod

,

1999

, т.

14

(стр.

964

—

969

),,,,,.

Концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови у нормовуляторных и ановуляторных женщин репродуктивного возраста

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2004

, vol.

89

(стр.

318

—

323

),,,,,,,,,.

Вещество, ингибирующее мюллериан у человека: нормальные уровни от младенчества до взрослого возраста

,

J Clin Endocrinol Metab

,

1996

, vol.

81

(стр.

571

—

576

),,,,,,,.

Уровни антимюллерова гормона и эстрадиола в сыворотке как предикторы синдрома гиперстимуляции яичников в циклах вспомогательных репродуктивных технологий

,

Hum Reprod

,

2008

, vol.

23

(стр.

160

—

167

),,,,,,,,.

Антимюллеров гормон: маркер количества ооцитов, качества ооцитов и качества эмбрионов?

,

Reprod Biomed Online

,

2008

, т.

16

(стр.

664

—

670

),,,,,,.

Антимюллеров гормон как маркер функции яичников у женщин после химиотерапии и лучевой терапии злокачественных гематологических заболеваний

,

Hum Reprod

,

2008

, vol.

23

(стр.

674

—

678

),,,,,,,,,.

Определение минимальных уровней сывороточного антимюллерова гормона во время наблюдения за пациентами с гранулезно-клеточной опухолью яичников с помощью высокочувствительного иммуноферментного анализа

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2000

, vol.

85

(стр.

540

—

544

),,,,,.

Функция яичников после лечения рака у молодых женщин с болезнью Ходжкина (HD)

,

Гематология

,

2007

, vol.

12

(стр.

141

—

147

),,,,,,,,.

Предикторы овариального резерва у молодых женщин с раком груди

,

Br J Cancer

,

2007

, vol.

96

(стр.

1808

—

1816

),.

Яичниковый резерв

,

Semin Reprod Med

,

2005

, т.

23

(стр.

248

—

256

),,,,,.

Рак яичников человека, клеточные линии и первичные асцитные клетки экспрессируют рецептор человеческого мюллерово-ингибирующего вещества (MIS) типа II, связываются и реагируют на MIS

,

Clin Cancer Res

,

1999

, vol.

5

(стр.

3488

—

3499

),.

Начальный и циклический набор фолликулов яичников

,

Endocr Rev

,

2000

, vol.

21

(стр.

200

—

214

),,.

Оценка полезности множественных эндокринных и ультразвуковых измерений резерва яичников для прогнозирования отмены цикла в популяции ЭКО высокого риска

,

Hum Reprod

,

2007

, vol.

22

(стр.

778

—

785

),,,,,,,.

Экспрессия антимюллерова гормона в сыворотке у женщин с преждевременной недостаточностью яичников

,

Hum Reprod

,

2007

, vol.

22

(стр.

117

—

123

),,.

Антимюллеровый гормон и активность гипофиза после длительного подавления гозерелина ацетатом

,

Fertil Steril

,

2006

, vol.

86

(стр.

1515

—

1517

),,,.

Использование антимюллерова гормона для прогнозирования менструальной реакции после потери веса у женщин с избыточным весом и синдромом поликистозных яичников

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2007

, vol.

92

(стр.

3796

—

3802

),,,,,.

Изменения концентраций антимюллерова гормона в сыворотке с течением времени указывают на замедленное старение яичников при нормогонадотропном ановуляторном бесплодии

,

Hum Reprod

,

2004

, vol.

19

(стр.

2036

—

2042

),.

Экспрессия гена антимюллерова гормона мыши предполагает его роль как в мужской, так и в женской половой дифференциации.

,

Development

,

1991

, vol.

113

(стр.

613

—

624

),,,.

Ингибин B и антимюллеров гормон: маркеры ответа яичников у пациенток ЭКО / ИКСИ?

,

BJOG

,

2004

, т.

111

(стр.

1248

—

1253

),,,,,.

Число антральных фолликулов, антимюллеров гормон и ингибин B: предикторы ответа яичников при вспомогательных репродуктивных технологиях?

,

BJOG

,

2005

, т.

112

(стр.

1384

—

1390

),,,,.

Повышенное содержание вещества, ингибирующего мюллериан, может быть маркером синдрома гиперстимуляции яичников у здоровых женщин, подвергающихся экстракорпоральному оплодотворению.

,

Fertil Steril

,

2006

, vol.

85

(стр.

1541

—

1543

),,,,,,.

Базальные уровни циркулирующих антимюллеровых гормонов как предиктор реакции яичников у женщин, подвергающихся стимуляции яичников для экстракорпорального оплодотворения

,

Fertil Steril

,

2008

,,.

Сывороточный антимюллеров гормон и ФСГ: прогнозирование живорождения и экстремальные реакции в стимулированных циклах — значение для индивидуализации терапии

,

Hum Reprod

,

2007

, vol.

22

(стр.

2414

—

2421

),,,,,,,,.

Подход к контролируемой стимуляции яичников для вспомогательного оплодотворения, основанный на антимюллеровом гормоне

,

Hum Reprod

,

2009

,,,,,,.

Производство антимюллерова гормона гранулезными клетками увеличивается в поликистозных яичниках

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2007

, vol.

92

(стр.

240

—

245

),,,,,,,,.

Базальные и стимуляционные концентрации антимюллерова гормона в сыворотке крови в качестве предикторов реакции яичников и беременности в циклах вспомогательных репродуктивных технологий, стимулированных агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона — обработкой гонадотропином

,

Hum Reprod

,

2005

, vol.

20

(стр.

915

—

922

),,,,,,.

Повышенный уровень антимюллерова гормона в сыворотке крови у пациентов с синдромом поликистозных яичников: связь с избытком фолликулов яичников и задержкой фолликулов

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2003

, vol.

88

(стр.

5957

—

5962

),,,.

Сывороточный антимюллеров гормон как заменитель количества антральных фолликулов для определения синдрома поликистозных яичников

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2006

, vol.

91

(стр.

941

—

945

),,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке остаются высокими до позднего репродуктивного возраста и снижаются во время терапии метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников

,

Hum Reprod

,

2005

, vol.

20

(стр.

1820

—

1826

),,,,,.

Экспрессия антимюллерова гормона при нормальном и патологическом развитии гонад: ассоциация с дифференцировкой клеток Сертоли и гранулезных клеток

,

J Clin Endocrinol Metab

,

1999

, vol.

84

(стр.

3836

—

3844

),,,,.

Рак эндометрия является рецепторной мишенью для вещества, ингибирующего мюллериан

,

Proc Natl Acad Sci USA

,

2005

, vol.

102

(стр.

111

—

116

),,.

Ооциты регуляции экспрессии антимюллерова гормона в клетках гранулезы во время развития фолликула яичника у мышей

,

Dev Biol

,

2004

, vol.

266

(стр.

201

—

208

),,,,,.

Вещество, ингибирующее мюллериан, подавляет рост клеток рака груди посредством пути, опосредованного NFkappa B

,

J Biol Chem

,

2000

, vol.

275

(стр.

28371

—

28379

),,,,.

Ранние уровни фолликулярной сыворотки, ингибирующей мюллериан, связаны с реакцией яичников во время циклов вспомогательных репродуктивных технологий

,

Fertil Steril

,

2002

, vol.

77

(стр.

468

—

471

),,,,,,,.

Уровни вещества, ингибирующего мюллериан, во время введения ХГЧ в циклах ЭКО предсказывают как овариальный резерв, так и морфологию эмбриона

,

Hum Reprod

,

2006

, vol.

21

(стр.

159

—

163

),,,,.

Уровни вещества, ингибирующего Мюллериан, у девочек-подростков с нормальным менструальным циклом или с синдромом поликистозных яичников

,

Fertil Steril

,

2005

, vol.

84

(стр.

938

—

944

),,,,,,,.

Ранние метаболические нарушения у дочерей женщин с синдромом поликистозных яичников

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2007

, vol.

92

(стр.

4637

—

4642

),,,,,.

Антимуллеровый гормон предсказывает реакцию яичников, но не качество эмбриона или беременность, после экстракорпорального оплодотворения или интрациоплазматической инъекции сперматозоидов

,

Fertil Steril

,

2007

, vol.

87

(стр.

223

—

226

),,,.

Уровни антимюллерова гормона во время гормональной контрацепции у женщин с синдромом поликистозных яичников

,

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol

,

2007

, vol.

134

(стр.

196

—

201

),,,,,,.

Краткое содержание: Этапы семинара по репродуктивному старению (STRAW)

,

Fertil Steril

,

2001

, vol.

76

(стр.

874

—

878

),,,,,,,.

Антимюллеров гормон и ингибин B в определении старения яичников и перехода к менопаузе

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2008

, vol.

93

(стр.

3478

—

3483

),,,,,.

Уровни антимуллеровых гормонов в сыворотке остаются стабильными на протяжении всего менструального цикла и после перорального или вагинального введения синтетических половых стероидов

,

Fertil Steril

,

2008

, vol.

90

(стр.

395

—

400

),,,,,.

Клиническое применение тестов на антимюллеровы гормоны: подводные камни и перспективы

,

Fertil Steril

,

2009

, vol.

91

(стр.

226

—

230

),,,,,.

Двойные дозы гормона антимюллериенского: аналитические и клинические характеристики

,

Ann Biol Clin

,

2008

, vol.

66

(стр.

537

—

547

),,.

Один тест на антимюллеров гормон у женщин позднего репродуктивного возраста является хорошим предиктором менопаузы

,

Менопауза

,

2009

.

Антимюллеров гормон: его роль в инициации роста фолликулов и выживании, а также как маркер резерва яичников

,

J Natl Cancer Inst Monogr

,

2005

, vol.

34

(стр.

18

—

21

),,,.

Антимюллеров гормон как маркер яичникового резерва

,

Aust N Z J Obstet Gynaecol

,

2005

, vol.

45

(стр.

20

—

24

),,,,,.

Стабильные уровни антимюллерова гормона в сыворотке крови во время менструального цикла: проспективное исследование у женщин с нормоовуляцией

,

Hum Reprod

,

2007

, vol.

22

(стр.

1837

—

1840

),,,,,.

Вещество, ингибирующее мюллериан в яичниках взрослых крыс на различных стадиях эстрального цикла

,

Эндокринология

,

1989

, vol.

125

(стр.

1060

—

1066

),,,,,.

Частота зачатий после вспомогательной репродукции у пациентов с плохим ответом: ретроспективное исследование в 300 последовательных циклах

,

Reprod Biomed Online

,

2003

, vol.

6

(стр.

439

—

443

),

van den Heuvel-Eibrink

MM

,,,,,,,,

de Muinck Keizer-Schrama

SM

.

Антимюллеров гормон является чувствительным сывороточным маркером функции гонад у женщин, лечившихся от лимфомы Ходжкина в детстве

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2007

, vol.

92

(стр.

3869

—

3874

),,,,,,,.

Оптимальное количество ооцитов для успешного первого цикла лечения ЭКО

,

Reprod Biomed Online

,

2006

, vol.

13

(стр.

476

—

480

),,,,,,.

Связь концентрации антимуллеровых гормонов в сыворотке с возрастом в период менопаузы

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2008

, vol.

93

(стр.

2129

—

2134

),,,,,,.

Предикторы восстановления функции яичников при наборе веса при нервной анорексии

,

Fertil Steril

,

2007

, vol.

87

(стр.

902

—

908

),,,,,,.

Уровни антимюллерова гормона в сыворотке: новый показатель овариального резерва

,

Hum Reprod

,

2002

, vol.

17

(стр.

3065

—

3071

),,,,,,,.

Антимюллеров гормон является многообещающим предиктором наступления менопаузального перехода

,

Менопауза

,

2004

, vol.

11

(стр.

601

—

606

),.

Антимюллеров гормон и фолликулогенез

,

Mol Cell Endocrinol

,

2005

, vol.

234

(стр.

81

—

86

),,,,,,,.

Повышенная дегенерация ооцитов и атрезия фолликулов во время эстрального цикла у мышей, у которых отсутствует антимюллеров гормон

,

Endocrinology

,

2007

, vol.

148

(стр.

2301

—

2308

),,,.

Концентрации антимюллерова гормона в сыворотке не изменяются при остром введении фолликулостимулирующего гормона при синдроме поликистозных яичников и у здоровых женщин

,

J Clin Endocrinol Metab

,

2007

, vol.

92

(стр.

1871

—

1874

),,,,.

Мюллерова субстанция и нарушение фолликулогенеза при синдроме поликистозных яичников

,

Am J Obstet Gynecol

,

2007

, vol.

196

стр.

77e1–5

,,,.

Доказательства наличия аутокринной / паракринной системы вещества, ингибирующего мюллериан, в эндометрии взрослого человека

,

Fertil Steril

,

2008

,,,,,,.

Формирование и раннее развитие фолликулов поликистозного яичника

,

Ланцет

,

2003

, т.

362

(стр.

1017

—

1021

),,,,,,,,.

Паттерн экспрессии антимюллерова гормона в яичниках человека: потенциальные последствия для начального и циклического рекрутирования фолликулов

,

Mol Hum Reprod

,

2004

, vol.

10

(стр.

77

—

83

),,,.

Антимюллеров гормон и ингибин B как прогностические факторы беременности после лечения путем экстракорпорального оплодотворения / интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов

,

Fertil Steril

,

2008

Заметки автора

© Автор 2009.Опубликовано Oxford University Press от имени Европейского общества репродукции человека и эмбриологии. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

.

границ | Антимюллеров гормон во время естественного цикла демонстрирует значительные вариации внутри и между циклами при измерении с помощью полностью автоматизированного анализа

Введение

Антимюллеров гормон (АМГ) представляет собой димерный гликопротеин, продуцируемый гранулезными клетками преантральных и малых антральных фолликулов в яичнике, и его производство не зависит от фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (1).Высвобождение АМГ из клеток гранулезы приводит к измеряемым уровням в сыворотке, и было показано, что эти концентрации пропорциональны количеству развивающихся фолликулов в яичниках (2). Таким образом, АМГ стал одним из наиболее важных косвенных клинических маркеров резерва яичников (3) и используется клиницистами для прогнозирования ответа яичников на гиперстимуляцию при ЭКО, облегчения консультирования пациентов и индивидуализации режимов стимуляции. Более того, недавняя публикация продемонстрировала сильную положительную, не зависящую от возраста взаимосвязь между уровнем АМГ и количеством эуплоидных бластоцист, полученных после циклов ЭКО / ИКСИ (4), а также с частотой выкидышей (5).

Хорошо известно, что сывороточный АМГ демонстрирует высокую межиндивидуальную вариабельность, в основном связанную с разным количеством антральных фолликулов в группах женщин одного возраста (2). Это также зависит от таких факторов, как использование гормональных контрацептивов, беременность, индекс массы тела, курение (6) и использование гонадотропинов для стимуляции яичников (7, 8). Сывороточный АМГ обычно считается надежным тестом, который можно измерить в любой день естественного цикла с минимальной индивидуальной вариабельностью (6, 9–13).Однако недавние публикации вызвали сомнения в надежности единственного теста AMH, проведенного ad-hoc в естественном цикле. Горкем и др. продемонстрировали, что уровни АМГ в сыворотке, по-видимому, выше во время фолликулярной фазы по сравнению с лютеиновой фазой у бесплодных женщин с нормальным, высоким и низким овариальным резервом (14). Другие авторы описали важную вариабельность концентраций АМГ во время менструального цикла, которая была признана более высокой, чем колебания, ожидаемые только на основании анализа (15, 16).Более того, было высказано предположение, что у молодых женщин может быть модель колебаний внутри цикла, которая отличается от таковой у женщин старшего возраста (17). Также были выявлены циркадные колебания уровней АМГ в сыворотке крови (18).

Эти колебания AMH в течение естественного цикла ранее приписывались аналитическим вариациям, вызванным различными условиями, используемыми для хранения образцов и / или методом анализа (19). Но теперь AMH можно анализировать с помощью полностью автоматизированных анализов AMH, которые являются высокочувствительными и точными, с широким линейным диапазоном (20), что позволяет более эффективно обрабатывать образцы и сокращать возможные процедурные ошибки (20–22).

В настоящее время широко распространено мнение, что единичное измерение АМГ является точным отражением овариального резерва пациентки, и врачи серьезно учитывают этот результат при консультировании женщин по поводу их репродуктивного здоровья. В свете недавних публикаций, демонстрирующих вариабельность АМГ как на протяжении менструального цикла, так и между последовательными циклами, возникают вопросы о том, будет ли надежным единичное измерение АМГ. Целью этого исследования было изучить уровни АМГ в сыворотке у здоровых женщин, ведущих велоспорт, с использованием полностью автоматизированного анализа Elecsys AMH (Roche, для Cobas 601, платформа ) в определенные моменты времени естественного цикла и краткосрочные. межцикловые вариации.

Материалы и методы

Субъектов

Двадцать два здоровых добровольца были включены в это исследование, которое проводилось с апреля по декабрь 2017 года в клинике IVIRMA в Абу-Даби. В исследование были включены женщины в возрасте от 18 до 38 лет, с регулярным менструальным циклом от 28 до 32 дней и ИМТ от 18 до 28 кг / м2. Критерии исключения включали следующие факторы: прием гормональных контрацептивов в течение как минимум 2 месяцев непосредственно перед началом исследования, беременность, кормление грудью и предыдущие состояния, которые могут отрицательно повлиять на резерв яичников (операция на яичниках, химиотерапия, облучение органов малого таза).В исследование не вошли добровольцы с бесплодием. Участники заполнили письменную анкету, включая характер менструального цикла, предыдущие беременности, роды и выкидыши, этническую принадлежность, курение и возможные критерии исключения. Они были проинформированы о методах, обработке образцов и целях исследования, и все они подписали информированное согласие.

Забор крови

Образцы крови были взяты путем венепункции в клинике с 8:00 до 14:00, после чего образцы были немедленно переданы в лабораторию, расположенную в том же центре, для немедленной обработки и дальнейшего анализа.Во время естественного цикла образцы собирали на 2/3 день (AMH_01), 10 день (средняя фолликулярная фаза, AMH_MFP), день подъема ЛГ (AMH_LHR), средняя лютеиновая фаза (AMH_MLP) и 2/3 день последующей менструация (AMH_02). Всплеск ЛГ был определен для целей нашего исследования как начавшийся, когда концентрация ЛГ поднялась на 180% по сравнению с последним значением сыворотки, доступным у этого пациента, и продолжала расти после этого (23). С этой целью контролировали уровень ЛГ, эстрадиола и прогестерона, начиная с 10-го дня естественного цикла, а затем каждые 3 дня до тех пор, пока не был диагностирован всплеск ЛГ (24, 25).Лютеиновая фаза была подтверждена повышенным уровнем прогестерона в сыворотке (> 3 нг / мл) через 8 дней после всплеска ЛГ.

Каждый раз брали один образец крови объемом 5 мл. Кровь центрифугировали и сыворотку разделяли на две части: одну для анализа AMH и одну для анализа гонадотропинов и стероидных гормонов. Анализ на ФСГ, ЛГ, эстрадиол и прогестерон проводили с использованием конкурентного иммуноанализа, производимого Roche, на платформе Cobas 601 ^® . Результаты для этих гормонов были получены и оценены в тот же день сбора крови.Образцы сыворотки для AMH были разделены на аликвоты, заморожены при -20 ° C в тот же день сбора и сохранены для анализа партии. Все образцы от каждого участника исследования были проанализированы в одинаковых условиях в один и тот же день с использованием автоматического анализа Elecsys ^® AMH (для платформы Cobas 601, Roche ^® ) в соответствии с инструкциями производителя. Ожидаемая погрешность анализа составляла <5%, как описано производителем; Коэффициент вариации между анализами и внутри анализа для автоматизированного анализа Elecsys ^® AMH был зарегистрирован как 0.5–1,4 и 0,7–1,9% соответственно (26).

Статистический анализ

База данных исследований была создана для всех оцениваемых переменных. Данные экспорта были правильно анонимизированы и проанализированы с помощью SPSS 22.0.

Демографические переменные и гормональные показатели были суммированы со средним значением и стандартным отклонением. Чтобы описать гормоны и их динамику, мы каждый раз определяли среднее значение и стандартное отклонение и представляли его в виде диаграмм. Кроме того, мы выполнили полиномиальную интерполяцию для динамических значений и представили вариации со средней полиномиальной интерполяцией и полосой дисперсии.

значений AMH были представлены для динамического описания AMH с использованием 4-ступенчатой ​​полиномиально-экспоненциальной интерполяции данных. Эта полиномиально-экспоненциальная интерполяция также использовалась для вменения недостающих данных (10 недостающих точек данных). Пациенты не были разделены на категории в соответствии с исходным AMH, поскольку ранее нельзя было предположить однородную вариабельность в кластерных группах.

Тест корреляции Пирсона был проведен между значениями AMH и другими гормонами вместе с временными отметками, а кластерный анализ был проведен для корреляции между динамическими паттернами AMH и демографическими параметрами.Для оценки любых динамических паттернов AMH, связанных с демографическими параметрами, мы применили кластерный анализ по коэффициентам полинома AMH, которые были рассчитаны ранее. Статистически значимым считалось значение p 0,05.

Этическое разрешение

Исследование было одобрено внутренним этическим комитетом под номером REFA011 и зарегистрировано на сайте clinic.trials.gov: NCT03106272.

результатов

Всего было проанализировано 100 образцов от 22 женщин со средним возрастом 30 лет.7 ± 4,11 года и ИМТ 23,2 ± 3,63 кг / м ² (таблица 1). Все образцы были проанализированы с помощью автоматического анализа Elecsys ^® AMH для платформы Cobas 601 (Roche ^® ).

Таблица 1 . Исходные характеристики участников.

Внутрицикловые и межцикловые вариации

Значения сывороточных концентраций АМГ, полученные во время различных фаз менструального цикла, показаны в Таблице 2, а колебания, представленные в уровнях АМГ для каждой участницы, представлены на Рисунке 1.Для каждого участника было обнаружено значительное продольное колебание уровней АМГ, выраженное как коэффициент вариации (CV) внутри цикла 20,7%. Это было рассчитано для всех индивидуальных показаний за день цикла (CV = среднее значение 0,207 ± SD 0,143; [CI95: 0,148, 0,267]; тест Шапиро = 0,0016). Для этих вариаций не наблюдалось никакой картины колебаний.

Таблица 2 . Значения AMH, полученные каждый день измерения для всех 22 участников, включая среднее, минимальное и максимальное значение.

Рисунок 1 . Представление значений AMH с использованием полиномиально-экспоненциальной интерполяции данных для каждого пациента в каждый момент времени. AMH_01: 2/3 день цикла. AMH_MFP: 10-й день цикла, средняя фолликулярная фаза. AMH_LHR: день подъема LH. AMH_MLP: 8-й день после подъема ЛГ, середина лютеиновой фазы. AMH_02: 2/3 день последующего цикла.

При сравнении результатов между 2/3 днями цикла в обоих последовательных циклах средняя абсолютная межцикловая вариация АМГ составила 0,75 нг / мл с диапазоном от 0.03 до 2,81 нг / мл. Межцикловая CV составляла 0,28 (CI95: 0,16-0,39; p <0,0001). Следовательно, у наших участниц наблюдалась 28% разница между значениями АМГ, измеренными на 2/3 день двух последовательных менструаций.

Среднее значение AMH, полученное в каждый день измерения для всех 22 участников, значительно варьируется в течение цикла, как показано данными в Таблице 2, а также на графике прямоугольной диаграммы (Рисунок 2), где изменение внутри цикла показаны межцикловые вариации.

Рисунок 2 . Коробчатая диаграмма значений AMH, полученных в каждый момент времени. Линия в середине поля, представляющая медианное значение AMH. Прямоугольник, представляющий 25 и 75% квартиль. Верхние усы простираются от петли до наибольшего значения не дальше 1,5 * IQR (межквартильный диапазон). Нижний ус простирается от петли до самого низкого значения. AMH_01: 2/3 день цикла. AMH_MFP: 10-й день цикла, средняя фолликулярная фаза. AMH_LHR: день подъема LH. AMH_MLP: 8-й день после подъема ЛГ, середина лютеиновой фазы.AMH_02: 2/3 день последующего цикла.

Другие репродуктивные гормоны, связанные с изменчивостью АМГ.

Все значения гормонов для АМГ, ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона показаны в таблице 3. Никакой корреляции между АМГ и ФСГ, эстрадиолом и прогестероном не наблюдалось во время измерений. Однако была обнаружена значимая положительная корреляция между концентрациями LH_LHR и AMH ( t -значение: 5,962; p <0,0001).

Таблица 3 .Значения AMH, FSH, LH, E2 и P4, полученные каждый день измерения для всех 22 участников.

Обсуждение

Одним из преимуществ AMH по сравнению с другими показателями резерва яичников, такими как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), является то, что он, как считается, имеет минимальные вариации в течение менструального цикла, и, как результат, его можно тестировать в любой день цикл. Однако исследования, оценивающие стабильность уровней АМГ на протяжении менструального цикла, противоречивы и трудны для интерпретации из-за различий в используемых анализах.Текущее исследование четко продемонстрировало статистически значимое изменение уровней АМГ в сыворотке крови с использованием полностью автоматизированного анализа АМГ во время спонтанного менструального цикла в группе здоровых женщин репродуктивного возраста. Этот результат согласуется с другими предыдущими исследованиями (27–30), некоторые из которых выявили особую закономерность изменения с максимальным уровнем АМГ в среднефолликулярной фазе, снижающимся во время овуляции и снова повышающимся лютеиновой кислотой. фаза (16, 28, 29, 31). Было высказано предположение, что этот паттерн отражает роль АМГ в росте фолликулов (32).Текущий анализ показал, что женщины, независимо от их яичникового резерва, демонстрировали статистически значимые внутри- и межцикловые вариации АМГ, однако четкую картину колебаний выявить не удалось. Примечательно, что во время повышения уровня ЛГ наблюдалась значительная положительная ко-вариация между уровнями АМГ и ЛГ в сыворотке. Эта связь между уровнями ЛГ и АМГ была также описана Bungum et al. (18), когда они исследовали циркадные вариации сывороточного АМГ. Эта корреляция между обоими гормонами указывает на совместный регуляторный механизм между AMH и секрецией LH, что подтверждается недавним обнаружением рецепторов AMH в значительной подгруппе центральных нейронов GnRH у мышей и людей (33), что должно стимулировать дальнейшие исследования.

Для включенных женщин значения АМГ варьировали на 20,7% на протяжении всего цикла от первого анализа сыворотки, полученного в начале цикла, до 2/3 дня последующих менструаций. Эти колебания AMH более чем в три раза превышают ожидаемые значения, связанные с неточностью анализа (<5% ожидаемая погрешность анализа для автоматизированного анализа Elecsys ^® AMH) и, следовательно, могут отражать биологические колебания. Внутрииндивидуальные вариации также были продемонстрированы с использованием различных анализов сывороточного анализа (34).

На сегодняшний день данные о вариабельности АМГ в течение менструального цикла противоречивы (19). Некоторые из этих расхождений могут быть объяснены включением ановуляторных циклов, нечастого отбора проб крови, обработки образцов или вмешательства в анализ. В связи с этим настоящее исследование имеет несколько сильных сторон. Все образцы крови каждого испытуемого были проанализированы за один проход в один и тот же день на одной и той же платформе Cobas Elecsys, что снизило аналитическую изменчивость и искажающие факторы. В будущих исследованиях можно также рассмотреть возможность повторения анализа образцов на отдельной платформе Cobas Elecsys для проверки качества.Еще одним важным преимуществом является то, что в среднем 4,5 образца на участника были проанализированы в течение естественного цикла, и овуляция была подтверждена путем измерения сывороточных концентраций ЛГ и прогестерона в лютеиновой фазе во всех циклах, что позволило избежать низкой точности анализов мочи для выявления овуляции. Кроме того, в этом исследовании для анализа образцов использовался полностью автоматизированный анализ AMH, который, как ранее было показано, имеет низкую аналитическую вариабельность во всем диапазоне анализа (22, 35). Все образцы были получены утром или ранним днем, чтобы избежать возможных циркадных колебаний (18).Однако количество участников нашего исследования ограничено.

Выявленные внутрицикловые вариации у здоровых женщин аналогичны данным, опубликованным Hadlow et al., Которые выявили средние внутрииндивидуальные вариации концентрации АМГ в 20% (комбинированные аналитические и биологические) у бесплодных женщин с овуляторными циклами в течение учебный период 3 цикла (16). Напротив, участники настоящего исследования представляют собой репрезентативную выборку женщин репродуктивного возраста с овуляторными циклами.Кроме того, значительные внутрииндивидуальные вариации были выявлены за более короткий период времени (один овуляторный цикл). Степень AMH-вариации в текущем анализе выше, чем ранее описанная Lambert-Messerlian, который пришел к выводу, что, несмотря на вариацию на 16% в течение всего цикла, сбор образцов может быть выполнен в любой день для оценки резерва яичников (15). Вариабельность более 20% при полностью автоматизированном анализе AMH в настоящем исследовании должна быть напоминанием клиницистам о том, что забор образцов AMH в любой день менструального цикла может не адекватно отражать истинный резерв яичников.

Очевидно, что уровни АМГ колеблются не только внутри циклов, но и между циклами. В настоящем исследовании была выявлена ​​межцикловая вариабельность 28% ( p <0,0001) между 2 последовательными циклами. Кроме того, 4 участника с уровнем АМГ <1,2 нг / мл на 2/3 день первого цикла (AMH_01) были бы классифицированы как имеющие низкий АМГ на основании Болонских критериев (36). Двое из этих четырех добровольцев показали нормальные уровни АМГ после повторной оценки на 2/3 день последовательного цикла (AMH_02).Эти различия в последовательных циклах могут быть отражением различий в количестве антральных фолликулов (AFC). Это также может отражать различный ответ яичников, который можно увидеть в клинической практике, несмотря на назначение одного и того же протокола лечения той же пациентке, но в другом цикле (37, 38). Это очень важный вывод, который может изменить текущую клиническую практику с точки зрения тестирования AMH. Межцикловая оценка сывороточного АМГ на 2/3 день, безусловно, заслуживает дальнейшего изучения.

В то время как реальный запас яичников может не изменяться в течение естественного цикла или между последовательными циклами, уровни АМГ в сыворотке изменяются из-за биологических вариаций и, кроме того, необычных изоформ АМГ, которые также были описаны (39).Ясно, что АМГ — молекула, которую нелегко определить количественно. Однако важные клинические решения часто основываются на одной случайной записи AMH, даже на дозе гонадотропинов, назначаемой в циклах ЭКО / ИКСИ (34).

Предыдущие публикации показали, что измерение АМГ, выполняемое в течение первых нескольких дней цикла, хорошо коррелирует с ответом яичников на стимуляцию (базальный АМГ) (7, 8). Кроме того, перед консультированием женщин относительно их репродуктивного здоровья и результатов стимуляции яичников рекомендуется комбинированная оценка сывороточного АМГ и ультразвуковой оценки количества антральных фолликулов (AFC) в течение первых дней менструального цикла (8, 40).Комбинируя оба маркера яичников, AMH и AFC на 1-3 день цикла, врачи смогут с большей точностью определить развивающиеся фолликулы, которые, как ожидается, будут расти после гормональной стимуляции. Это позволит клиницистам назначать наиболее подходящую дозу гонадотропинов для стимуляции яичников в любом заданном цикле, предлагая еще более индивидуализированное лечение.

Таким образом, это исследование четко продемонстрировало значительные внутрицикловые и межцикловые вариации концентраций АМГ в сыворотке на протяжении естественных овуляторных циклов и между двумя последовательными менструациями с использованием полностью автоматизированного анализа АМГ.Основываясь на этих результатах, можно поставить под сомнение текущую клиническую практику использования одного случайного измерения АМГ для определения резерва яичников.

Авторские взносы

Авторы, перечисленные в этой рукописи, внесли значительный вклад в концепцию и дизайн исследования, сбор и интерпретацию данных, а также в составление / редактирование рукописи. Все окончательно одобрили версию для публикации.

Заявление о конфликте интересов

В настоящее время авторов работает в ИВИРМА.LM, BL, JS, EA, CC и HF в IVIRMA на Ближнем Востоке — ОАЭ и AN в фонде IVI — IVIRMA Валенсия (Испания).

Благодарности

Мы благодарим госпожу Элисавет Кампери за сбор данных.

Список литературы

1. Monniaux D, Clément F, Dalbiés Tran R, Estienne A, Fabre S, Mansanet C, et al. Яичниковый резерв примордиальных фолликулов и динамический резерв антральных фолликулов: какая связь? Biol Reprod. (2014) 90: 1–11. DOI: 10.1095 / биолрепрод.113.117077

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Dewailly D, Andersen CY, Balen A, Broekmans F, Dilaver N, Fanchin R, et al. Физиология и клиническое применение антимюллерова гормона у женщин. Обновление репродукции человека (2014) 20: 370–85. DOI: 10.1093 / humupd / dmt062

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Кевенаар М.Э., Меерасахиб М.Ф., Крамер П., ван де Ланг-Борн Б.М., де Йонг Ф.Х., Грум Н.П. и др. Уровни антимюллерова гормона в сыворотке крови отражают размер пула примордиальных фолликулов у мышей. Эндокринология (2006) 147: 3228–34. DOI: 10.1210 / en.2005-1588

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Ла Марка А., Минаси М.Г., Сигинолфи Дж., Греко П., Ардженто С., Гризенди В. и др. Женский возраст, уровень анти-мюллерова гормона в сыворотке и количество ооцитов влияют на скорость и количество эуплоидных бластоцист в циклах оплодотворения / интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов in vitro. Fertil Steril. (2017) 108: 777–83. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2017.08.029

CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Tarasconi B, Tadros T., Ayoudi JM, Belloc S, de Ziegler, Fanchin R. Сывороточные уровни антимюллерова гормона независимо связаны с частотой выкидышей после оплодотворения in vitro — переноса эмбриона. Fertil Steril. (2017) 108: 518–24. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2017.07.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. La Marca A, Grisendi V, Griesinger G. Насколько сильно АМГ действительно различается у нормальных женщин? Int J Endocrinol. (2013) 2013: 959487. DOI: 10.1155 / 2013/959487

CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Ли JR, Ким SH, Ким SM, Jee BC, Ku SY, Suh CS и др. Динамика антимюллерова гормона во время контролируемой гиперстимуляции яичников и оптимальное время измерения для прогнозирования исхода. Hum Reprod. (2010) 25: 2597–604. DOI: 10.1093 / humrep / deq204

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Меладо Л., Фернандес-Нисталь А, Мартинес В., Верду В., Бруна I, Бахо Дж. М..Динамика антимюллеровских гормонов во время короткого протокола GNRH-антагонистов для ЭКО / ИКСИ у женщин с различным уровнем яичникового резерва. Минерва Гинекол. (2017) 69: 128–34. DOI: 10.23736 / S0026-4784.16.03951-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Hehenkamp WJ, Looman CW, Themmen AP, de Jong FH, Te Velde ER, Broekmans FJ, et al. Уровни антимюллерова гормона в спонтанном менструальном цикле не подвержены значительным колебаниям. J Clin Endocrinol Metab. (2006) 91: 4057–63. DOI: 10.1210 / jc.2006-0331

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Илиодромити С., Келси Т.В., Ву О., Андерсон Р.А., Нельсон С.М. Прогностическая точность антимюллерова гормона для живорождения после искусственного оплодотворения: систематический обзор и метаанализ литературы. Hum. Репродукция обновления (2014) 20: 560–70. DOI: 10.1093 / humupd / dmu003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Tsepelidis S, Devreker F, Demeestere I, Flahaut A, Gervy C, Englert Y.Стабильные уровни антимюллерова гормона в сыворотке крови во время менструального цикла: проспективное исследование у женщин с нормоовуляцией. Hum Reprod. (2007) 22: 1837–40. DOI: 10.1093 / humrep / dem101

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Ван Дисселдорп Дж., Ламбалк С.Б., Кви Дж., Луман К.В., Эйкеманс М.Дж., Фаузер Б.К. и др. Сравнение межцикловой и внутрицикловой вариабельности антимюллерова гормона и количества антральных фолликулов. Hum Reprod. (2010) 25: 221–7.DOI: 10,1093 / humrep / dep366

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Gorkem U, Kucukler FK, Togrul C, Gungor T. Антимюллеровы гормоны сильно различаются у бесплодных женщин с разными типами резерва яичников. Aust N Z J Obstet Gynaecol. (2017) 57: 464–8. DOI: 10.1111 / ajo.12625

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Ламберт-Мессерлиан Г., Планте Б., Эклунд Э., Рейкер С., Мур Р. Уровни антимюллерова гормона в сыворотке крови во время нормального менструального цикла. Fertil Steril. (2016) 105: 208–13. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2015.09.033

CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Хэдлоу Н., Браун С.Дж., Хабиб А., Уордроп Р., Джозеф Дж., Джиллетт М. и др. Количественная оценка индивидуальных вариаций антимюллерова гормона в яичниковом цикле. Fertil Steril. (2016) 106: 1230–7. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2016.06.009

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Овербек А., Брокманс Ф. Дж., Хехенкамп В. Дж..Внутрицикловые колебания антимюллерова гормона у нормальных женщин с регулярным циклом: повторный анализ. Reprod Biomed Online (2012) 24: 664–9. DOI: 10.1016 / j.rbmo.2012.02.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Бунгум Л., Якобссон А. К., Розен Ф., Беккер С., Беккер С., Идинг Андерсен С., Гюнер Н. и др. Циркадные колебания концентрации антимюллерова гормона у регулярно менструирующих женщин: зависимость от возраста, уровня гонадотропинов и половых стероидов. Hum Reprod. (2011) 26: 678–84. DOI: 10.1093 / humrep / deq380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Рустамов О., Смит А., Робертс С.А., Йейтс А.П., Фицджеральд С., Кришнан М. и др. Измерение антимюллерова гормона: критическая оценка. J Clin Endocrinol Metab. (2014) 99: 723–32. DOI: 10.1210 / jc.2013-3476

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Deeks E. Elecsys® AMH Assay: обзор количественной оценки антимюллерова гормона и оценки овариального резерва. Mol Diagn Ther. (2015) 19: 245–9. DOI: 10.1007 / s40291-015-0156-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Анкаерт Э., Октем М., Тис А., Коэн-Бакри М., Даан Н., Шьеттекат Дж. И др. Многоцентровая аналитическая оценка эффективности полностью автоматизированного анализа антимюллерова гормона и определение референтного интервала. Clin Biochem. (2016) 49: 260–7. DOI: 10.1016 / j.clinbiochem.2015.10.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23.Fatemi HM, Kyrou D, Bourgain C, Van den Abbeel E, Griesinger G, Devroey P. Перенос замороженных и размороженных человеческих эмбрионов: спонтанный естественный цикл превосходит естественный цикл, индуцированный хорионическим гонадотропином человека. Fertil Steril. (2010) 94: 2054–8. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2009.11.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Park SJ, Goldsmith L, Skurnick J, Wojtczuk A, Weiss G. Характеристики выброса лютеинизирующего гормона в моче у молодых овуляторных женщин. Fertil Steril. (2007) 88: 684–90. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2007.01.045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Direito A1, Bailly S, Mariani A, Ecochard R. Взаимосвязь между выбросом лютеинизирующего гормона и другими характеристиками менструального цикла у нормально овулирующих женщин. Fertil Steril. (2013) 99: 279–85. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2012.08.047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26.Ли HWR, Вонг BPC, Ip WK, Yeung WSB, Ho PC, Ng EHY. Сравнительная оценка трех новых коммерческих иммуноанализов для измерения антимюллерова гормона. Human Reprod. (2016) 31: 2796–802. DOI: 10.1093 / humrep / dew248

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Сауэрс М., МакКоннелл Д., Гаст К., Чжэн Х., Нан Б., Маккарти Д. Д. и др. Изменчивость антимюллерова гормона и ингибина B во время нормальных менструальных циклов. Fertil Steril. (2010) 94: 1482–6.DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2009.07.1674

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Cook CL, Siow Y, Taylor S, Fallat M. Уровни вещества, ингибирующего мюллериан, в сыворотке во время нормальных менструальных циклов. Fertil Steril . (2000) 73: 859–61. DOI: 10.1016 / S0015-0282 (99) 00639-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Вундер Д.М., Берсингер Н.А., Яред М., Кречмер Р., Биркхойзер М.Х. Статистически значимые изменения уровней антимюллерова гормона и ингибина во время физиологического менструального цикла у женщин репродуктивного возраста. Fertil Steril. (2008) 89: 927–33. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2007.04.054

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Кисселл К.А., Данахер М.Р., Шистерман Э.Ф., Вактавски-Венде Дж., Аренс К.А., Шлип К. и др. Биологическая изменчивость сывороточного антимюллерова гормона на протяжении менструального цикла в овуляторных и спорадических ановуляторных циклах у женщин с эуменореей. Hum Reprod. (2014) 29: 1764–72. DOI: 10.1093 / humrep / deu142

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Рэндольф Дж.Ф., Харлоу С.Д., Хельмут М.Э., Чжэн Х., МакКоннелл Д.С. Обновленные анализы на ингибин B и AMH предоставляют доказательства регулярной эпизодической секреции ингибина B, но не AMH в фолликулярной фазе нормального менструального цикла. Hum Reprod. (2014) 29: 592–600. DOI: 10.1093 / humrep / det447

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Грасиа С., Шин С., Превитт М., Чемберлин Дж., Лофаро Л., Джонс К. и др. Многоцентровая клиническая оценка анализа Access AMH для определения уровней AMH у женщин репродуктивного возраста во время нормальных менструальных циклов. J Assist Reprod Genet. (2018) 35: 777–83. DOI: 10.1007 / s10815-018-1141-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Чимино И., Касони Ф., Лю X, Мессина А., Паркаш Дж., Джамин С.П. и др. Новая роль антимюллерова гормона в регуляции возбудимости нейронов ГнРГ и секреции гормонов. Нац Коммуна . (2016) 12: 10055. DOI: 10.1038 / ncomms10055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Bungum L, Tagevi J, Jokubkiene L., Bungum M, Giwercman A, Macklon N и др. Влияние биологической изменчивости или производительности анализа на измерения AMH: проспективное когортное исследование с AMH, протестированным на трех аналитических платформах. Фронт эндокринол. (2018) 9: 603. DOI: 10.3389 / fendo.2018.00603

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Андерсон Р.А., Анкаерт Э., Бош Э., Дьюайли Д., Данлоп С.Е., Фер Д. и др. Перспективное исследование ценности автоматизированного анализа антимюллерова гормона Elecsys для оценки пула растущих фолликулов яичников. Fertil Steril. (2015) 103: 1074–80. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2015.01.004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, Nargund G, Gianaroli L. Консенсус ESHRE по определению «плохого ответа» на стимуляцию яичников при оплодотворении in vitro : Болонские критерии. Hum Reprod. (2011) 26: 1616–24. DOI: 10.1093 / humrep / der092

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Rombauts L, Onwude JL, Chew HW, Vollenhoven BJ. Прогностическая ценность количества антральных фолликулов остается неизменной на протяжении менструального цикла. Fertil Steril. (2011) 96: 1514–8. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2011.09.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Rombauts L, Lambalk CB, Schultze-Mosgau A, van Kuijk J, Verweij P, Gates D, et al. Межцикловая вариабельность ответа яичников у пациентов, подвергающихся повторной стимуляции корифоллитропином альфа в протоколе антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Fertil Steril. (2015) 104: 884–90. DOI: 10.1016 / j.fertnstert.2015.06.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Робертсон Д.М., Кумар А., Калра Б., Шах С., Пруйзерс Е., Ванден Бринк Х. и др. Обнаружение сывороточного антимюллерова гормона у женщин, приближающихся к менопаузе, с помощью чувствительных иммуноферментных анализов, связанных с антимюллеровым гормоном. Менопауза (2014) 12: 1277–86. DOI: 10.1097 / GME.0000000000000244

CrossRef Полный текст | Google Scholar

40.Меладо Л., Лоуренс Б., Бунгум Л., Фатеми Х.М. Вариабельность антимюллерова гормона во время стимуляции яичников для ЭКО: новый подход к прогнозированию результатов лечения бесплодия. J Reprod Biol Endocrinol. (2018) 2: 33–4.

Google Scholar

новых ролей антимюллерова гормона в гипоталамо-гипофизарной функции — FullText — Neuroendocrinology 2019, Vol. 109, № 3

Абстрактные

С момента своего первоначального открытия в 1940-х годах исследования физиологического действия антимюллеровского гормона (АМГ), от его одноименной роли в биологии развития мужчин до его рутинного клинического использования в репродуктивном здоровье женщин, претерпели изменение парадигмы.Благодаря нескольким захватывающим исследованиям, недавно сообщавшим о непредвиденных до сих пор действиях АМГ на всех уровнях в гипогонадно-гипофизарно-гонадной оси, важность этого гормона для репродуктивного контроля как гипоталамуса, так и гипофиза находит все большую поддержку и значение. В этом обзоре мы кратко суммируем то, что известно о традиционных ролях и биологии АМГ, и как это можно интегрировать с новыми данными о действиях АМГ на уровне гипоталамо-гипофизарной оси. Мы также синтезируем важные результаты этих новых исследований и обсуждаем их потенциальное влияние и значение для нашего понимания одного из наиболее распространенных репродуктивных расстройств, поражающих в настоящее время женщин, — синдрома поликистозных яичников.

© 2019 Автор (ы) Опубликовано S. Karger AG, Базель

Введение

Антимюллеров гормон (АМГ) представляет собой гомодимерный гликопротеин, принадлежащий к семейству трансформирующих факторов роста (TGF) -β [1], и первоначально был идентифицирован из-за его роли в регрессе мюллерова протоков у мужских эмбрионов [2] . Профессор Йост [2] обнаружил, что мюллеровы протоки кролика могут независимо дифференцироваться в женскую репродуктивную систему (т.(например, матка, маточные трубы и верхние две трети влагалища) при отсутствии секрета из яичек. После гонадэктомии у кроликов, недифференцированных по половому признаку, Йост [2] трансплантировал кроликам либо яичниковую, либо тестикулярную ткань и наблюдал последующее правильное развитие гениталий самок или самцов соответственно. Эксперимент по смене парадигмы произошел, когда после гонадэктомии он имплантировал только кристалл пропионата тестостерона, отметив, что, хотя вольфовы протоки стимулировались к развитию, регресса протоков Мюллера не наблюдалось — подчеркивая, что за это отвечает фактор яичек, отличный от тестостерона. гонадная дифференцировка.Йост и Йост [3] назвали этот фактор «гормональным ингибитором» или «ингибитором Мюллера», и сегодня он более известен как АМГ или вещество, ингибирующее Мюллериан (MIS).

Ген AMH был впервые секвенирован и клонирован у млекопитающих в 1986 г. [1, 4]. Он расположен на хромосоме 19 человека и чрезвычайно хорошо сохраняется в процессе эволюции и характерен почти для всех млекопитающих [5-8], кур [9], рептилий [10], сумчатых [8], рыбок данио [11] и земноводных [ 12]. Он состоит из 5 экзонов, при этом наибольшая степень однородности наблюдается внутри экзонов 2–5.

АМГ — это гликопротеин, обнаруженный в крови, что позволяет предположить, что он выполняет гормональную функцию. Основными источниками продукции, идентифицированными до сих пор, являются клетки Сертоли семенников и клетки гранулезы яичников у постнатальных животных. Однако экспрессия AMH и его эксклюзивного связывающего рецептора AMH рецептора 2 (AMHR2) также была обнаружена в простате, легких [13-15] и некоторых других органах, включая головной мозг и гипофиз [16-20], что позволяет предположить, что Биологические эффекты AMH намного шире, чем первоначально предполагалось.

В настоящем обзоре мы кратко суммируем предыдущие исследования, описывающие «канонические» функции AMH в гонадной функции, и осветим наше текущее понимание возникающих нейроэндокринных действий AMH в регуляции фертильности в физиологических и патологических состояниях.

AMH: от гена к белку

Ген AMH кодирует препропротеин из 560 аминокислот у человека. АМГ синтезируется как гомодимерный предшественник гликопротеина 140 кДа (состоящий из 2 мономеров по 70 кДа, стабилизированных дисульфидными мостиками), который подвергается протеолитическому расщеплению на одноосновных сайтах, чтобы стать биологически активным [21-23].AMH _{N, C} (нековалентно связанный N-концевой димер 110 кДа с C-концевым димером 25 кДа) представляет собой отщепленную биологически активную форму, тогда как нерасщепленный AMH (проAMH) хорошо описан как биологически неактивный [24-26]. Как и многие молекулы суперсемейства TGF-β, AMH должен подвергаться протеолитическому расщеплению на 2 N- и C-концевые димеры, чтобы приобрести свою биологическую функцию. Расщепление AMH дает N-концевой гомодимер массой 110 кДа, образованный двумя субъединицами 57 кДа, и активный гомодимер С массой 25 кДа, состоящий из 2 идентичных 12.Субъединицы 5 кДа. Нековалентный комплекс и прогормон — это две формы, которые преимущественно обнаруживаются в крови человека [25, 27]. Было показано, что N-концевая часть белка, несмотря на отсутствие внутренней активности, играет роль усиления активности C-конца, при этом только биологически активная область C-конца необходима для того, чтобы вызвать регрессию мюллерова протоков. [28].

Как установлено экспериментально in vitro, рекомбинантный АМГ может расщепляться плазмином [29]. Однако in vivo ферменты, способные расщеплять АМГ, остаются в значительной степени неизвестными.Хотя сайт расщепления с образованием биоактивного АМГ в настоящее время неизвестен, считается, что субтилизин / кексин-подобные пропротеинконвертазы ответственны за расщепление АМГ, и исследования показали, что фурин и пропротеин-конвертаза субтилизин / кексин типа 5 (PCSK5), 2 такие эндопротеазы , коэкспрессируются с AMH в семенниках эмбрионов крысы [30]. Кроме того, только PCSK5 способен расщеплять этот гормон после котрансфекции в клетки млекопитающих. Также примечательно, что эти конвертазы, как было показано, экспрессируются большим количеством тканей и клеток [31], особенно нейронами [32-34].

Являясь членом семейства TGF-β, AMH передает сигналы через гетеродимерный комплекс трансмембранных рецепторов серин-треонинкиназы. Было показано, что AMH связывается исключительно с одним рецептором типа II, т.е. AMHR2, в то время как ни один другой лиганд не имеет эффективного связывания с ним [35]. Было показано, что AMHR2 взаимодействует с серин / треонинкиназами рецептора 1 типа ACVR1 (рецептор активина A типа 1), BMPR1A (рецептор костного морфогенетического белка типа 1A) и BMPR1B (рецептор костного морфогенетического белка типа 1B) [36, 37].Наконец, комплекс канонически рекрутирует белки SMAD1 / 5/8, которые перемещаются в ядро ​​и участвуют в регуляции экспрессии генов [38, 39].

Роль АМГ в послеродовых гонадах

Роль АМГ в функции яичников

У женщин уровни циркулирующего АМГ хорошо коррелируют с овариальным резервом [40, 41], причем прогностическая сила уровней АМГ для овариального резерва в последнее время получила широкое распространение, поскольку золотой стандарт в системах первичной медико-санитарной помощи [42] и полезный со-предиктор стимулированного ответа яичников [41, 43].

АМГ продуцируется клетками гранулезы, и у женщин существует сильная корреляция между уровнями АМГ в сыворотке и количеством небольших антральных фолликулов от 2 до 9 мм, обнаруживаемых с помощью ультразвука [43-45]. AMH также является регулятором фолликулогенеза, поскольку он ингибирует начальное рекрутирование фолликулов от примордиальных фолликулов к первичным фолликулам у мышей [46, 47]. Эта роль была подтверждена экспериментами на Amh мышах с нокаутом, которые имели статистически повышенные уровни первичных и вторичных фолликулов в возрасте 25 дней и 4 месяцев по сравнению с гетерозиготными однопометными мышами и однопометниками дикого типа.Однако через 4 и 13 месяцев уменьшенное количество примордиальных фолликулов наблюдалось у Amh -нокаут-мышей, что свидетельствует о преждевременном истощении резерва яичников [48]. Авторы пришли к выводу, что, хотя количество первичных примордиальных фолликулов, доступных сразу после рождения, не зависело от наличия AMH, это был важный фактор в подавлении рекрутирования фолликулов и, таким образом, присутствие AMH было важным для продления плодовитости. АМГ уже экспрессируется в младенческих яичниках у млекопитающих [46, 49-54], и результаты Garrel et al.[20] в 2016 году выдвинули интригующую гипотезу о том, что АМГ может играть решающую роль в гонадотропной активности женского гипофиза в младенческий период. Этот вопрос будет дополнительно обсуждаться в «Новые» роли АМГ в нейроэндокринном контроле репродукции.

В исследованиях как на грызунах, так и на людях было согласовано, что АМГ, секретируемый первичными и растущими небольшими антральными фолликулами, действует как «тормоз», препятствующий дальнейшему привлечению и развитию фолликулов. Кроме того, ФСГ-зависимое созревание фолликулов ингибируется in vitro добавлением АМГ, что указывает на то, что АМГ важен для ослабления чувствительности фолликулов к циклическому действию ФСГ [55].Это подтверждается недавним исследованием, которое показало, что уровни АМГ параллельны колебаниям количества антральных фолликулов в течение менструального цикла [56].

Эксперименты in vitro на культивируемых клетках гранулезы показали, что экзогенный АМГ также снижает активность ароматазы и количество рецепторов лютеинизирующего гормона / хориогонадотропина (LHCGR) [57, 58]. В соответствии с этим была показана отрицательная корреляция между уровнями АМГ и эстрадиола в фолликулярной жидкости малых антральных фолликулов у людей [59, 60].

Роль АМГ в функции яичек

У мальчиков АМГ синтезируется клетками Сертоли, и это первый гормон, секретируемый дифференцированными клетками Сертоли семенников плода, запускающий регрессию протоков Мюллера [61]. На людях было продемонстрировано, что экспрессия АМГ в яичках начинается через 44 дня после зачатия и что уровни АМГ в семенниках плода положительно коррелировали с возрастом [62].

Клетки Лейдига и Сертоли семенников экспрессируют AMHR2, что указывает на потенциальную паракринную роль в регуляции функции мужских гонад [63].Действительно, высокие дозы АМГ приводят к снижению экспрессии некоторых стероидогенных ферментов, в основном 17α-гидроксилазы P450 / C17-20 лиазы (P450c17), и, следовательно, к снижению секреции тестостерона in vitro [64] и in vivo [65]. Одновременно АМГ также вызывает снижение экспрессии LHR, что в дальнейшем должно снижать секрецию тестостерона [64]. В соответствии с этими данными, у мальчиков с непальпируемыми яичками определение уровня циркулирующего АМГ может помочь отличить крипторхизм от анорхизма, а также дифференцировать дисгенетические причины нарушений полового развития от причин нарушения синтеза или действия андрогенов [66]. .Физиологически уровень АМГ падает у мальчиков в период полового созревания с повышением уровня тестостерона и началом сперматогенеза [67]; однако следует отметить, что это андроген-опосредованное снижение уровня АМГ ограничено постнатальной жизнью, поскольку незрелые клетки Сертоли лишены экспрессии рецептора андрогена [68, 69]. Интересно, что у мышей с дефицитом АМГ уровень тестостерона в крови находится в пределах нормы, что позволяет предположить, что компенсаторные механизмы могут действовать, заменяя взаимосвязанную обратную связь между двумя гормонами.Между тем, у самцов мышей с целевыми мутациями AMHR2 развивается гиперплазия клеток Лейдига, что указывает на ингибирующую роль AMH в пролиферации клеток Лейдига [70]. Секретируя АМГ в периферическое кровообращение, клетки Сертоли также секретируют АМГ в семенные канальцы, где он присутствует в гораздо более высоких концентрациях по сравнению с плазмой [71, 72]; однако роль АМГ в сперме в настоящее время неясна.

«Новые» роли AMH в нейроэндокринном контроле репродукции

Роль AMH в гипоталамусе

Было показано, что зрелые нейроны в мозге взрослого человека экспрессируют высокие уровни рецепторов AMH у обоих полов [16-18].

В последние годы начали выясняться новые нейроэндокринные действия AMH. В 2016 году Чимино и др. [19] обнаружили, что AMHR2 экспрессируется в значительной подгруппе нейронов гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) как у мышей (рис. 1), так и у людей. Интересно, что AMHR2 также широко экспрессируется в разных областях мозга и типах клеток, участвующих в центральном контроле репродукции, включая organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) гипоталамуса и срединное возвышение [19].Неопубликованные данные из той же группы показали, что нейроны, экспрессирующие синтазу оксида азота (nNOS), локализованные в OVLT, также экспрессируют AMHR2 (Fig. 1e). Известно, что нейроны nNOS, распределенные в преоптической области в среднем преоптическом ядре (MEPO) и в OVLT, где расположены нейроны, экспрессирующие nNOS и GnRH [73-75] и взаимодействующие функционально [76, 77], участвуют в контроле репродуктивные функции у млекопитающих [78]. Будущие исследования будут направлены на выяснение точной роли AMH на нейронах nNOS гипоталамуса и на то, может ли он участвовать в nNOS-опосредованных эффектах, необходимых для начала выброса ЛГ, индуцированного гонадными стероидами у мышей [75].На уровне среднего возвышения AMHR2, как было показано, экспрессируется эндотелиальными клетками, таницитами и большинством нейронов дугообразного ядра (Fig. 1f-h). Интересно, что фенестрированные эндотелиальные клетки и танициты, как известно, регулируют секрецию GnRH, тесно взаимодействуя с окончаниями GnRH в ME [79]. Однако роль AMH в отношении этих типов ненейрональных клеток еще предстоит определить. Первое функциональное исследование, оценивающее роль AMH в активности нейронов GnRH, было опубликовано в 2016 году и показало, что примерно половина популяции нейронов GnRH, расположенная в преоптической области гипоталамуса, экспрессирует AMHR2 и реагирует на экзогенный AMH повышением своей нейрональной активности и секреции GnRH, в результате чего в повышении секреции ЛГ, эквивалентном уровням, необходимым для овуляторного всплеска [19].

Рис. 1.

Экспрессия AMHR2 в популяциях гипоталамических клеток взрослых самок мышей, контролирующих фертильность. a – h Репрезентативные корональные срезы, иммуномеченные с использованием антител против GnRH, Tomato, GFP и nNOS. — иммунореактивность GnRH на уровне OVLT. Стрелки указывают тела клеток GnRH. b – d Экспрессия AMHR2 в Amhr2 :: Cre ^+/– ; tdTomato ^{loxP / +} OVLT секциях. Amhr2 широко экспрессируется в этом регионе. Субпопуляция нейронов GnRH (почти 50%) экспрессирует помидоры (стрелки). Стрелки указывают на тела клеток GnRH, которые на Amhr2 отрицательны. e nNOS иммунореактивность на уровне OVLT. Несколько нейронов, экспрессирующих nNOS, в этой области экспрессируют Amhr2 (стрелки). f – h Экспрессия Amhr2 была также проанализирована в репортерной линии мышей Amhr2 :: Cre ^+/– ; LacZ / EGFP . Amhr2 был обнаружен в дугообразном ядре (ARN) и на среднем возвышении (ME; стрелки в g ), где выступают концы GnRH (красное окрашивание). Amhr2 -экспрессирующие клетки были обнаружены в таницитах гипоталамуса (tan; стрелки в h ), выстилающих третий желудочек (3V) и эндотелиальных клетках (ec; стрелки в h ) [см. Также 19].

Электрофизиологические эксперименты, проведенные на срезах культур преоптических областей от GnRH животных, показали, что действие экзогенного АМГ на активность нейронов является прямым [19]; однако, основываясь на широкой экспрессии AMHR2 в гипоталамических областях, нельзя исключать синергетическое действие других нейрональных и ненейрональных типов клеток, в конечном итоге приводящее к повышенной секреции GnRH.

Еще один момент, заслуживающий внимания, касается центральных эффектов периферического АМГ и того, может ли он получить доступ к мозгу или нет. В недавнем исследовании [80] было показано, что периферически вводимый биоактивный AMH _C достигает мозга на уровне ME и действует центрально, индуцируя активацию нейронов GnRH, о чем свидетельствует увеличение числа нейронов GnRH, экспрессирующих c- фос. Ранее было показано, что кровь человека содержит проАМГ и АМГ _{N, C} [25, 81].В свете этих соображений существует по крайней мере 2 возможных сценария относительно того, как периферический AMH может приводить к центральной активации нейронов GnRH: циркулирующие AMH _{N, C} могут (1) связываться с эндотелиальными клетками ME, которые экспрессируют AMHR2, для индукции высвобождения NO, который, как известно, сильно контролирует секрецию GnRH и структурную пластичность в нейрогемном соединении [78], или (2) действует непосредственно на дендриты и терминалы GnRH, которые выходят за гематоэнцефалический барьер в OVLT [82] ] и в ME, соответственно, и / или модулировать ремоделирование цитоскелета в специализированных эпендимальных глиальных клетках, называемых таницитами, для увеличения доставки гонадолиберина в гипофиз [79] (рис.2). Действительно, ME и OVLT содержат высокопроницаемые фенестрированные эндотелиальные клетки, которые позволяют свободно проходить молекулам с массой менее 35 кДа [83, 84], таким как биоактивный AMH. Однако, экспрессируются ли конвертазы прогормона и фурин, ответственные за расщепление с образованием биоактивного АМГ, фенестрированными сосудами околожелудочковых органов и подвергается ли циркулирующий AMH _{N, C} дальнейшему расщеплению на этих участках, еще предстоит исследовать.

Рис. 2.

Экспрессия и функция AMH вдоль оси гипоталамуса-гипофиза-гонад самок у грызунов.АМГ экспрессируется в яичниках с младенческого периода до взрослого возраста [см. 46, 49-53]. AMHR2 широко экспрессируется в различных областях мозга и типах клеток, участвующих в центральном контроле репродукции, включая OVLT гипоталамуса и медианное возвышение (ME) [19], хотя роль AMH в этих популяциях клеток еще не определена. Нейроны GnRH также экспрессируют AMHR2 и реагируют на AMH увеличением своей нейрональной активности и секреции GnRH. Amhr2 транскриптов и белок AMHR2 были обнаружены в гипофизах грызунов [20, 85].Сообщалось, что АМГ повышает секрецию ФСГ и транскриптов Fshb гипофиза [20]. GnRH трансактивирует промотор AMHR2 человека в клетках LβT2, и было показано, что экспрессия Amhr2 по-разному регулируется частотой импульсов GnRH с индукцией при высокой пульсации GnRH [86]. Также известно, что увеличение частоты GnRH приводит к преимущественной секреции LH. Наконец, высокие уровни гонадотропиновых гормонов в младенческом периоде были недавно предложены для преждевременной сенсибилизации первых фолликулярных волн к действию ФСГ [54], что снижает экспрессию Amh в этих фолликулах, способствуя экспрессии ароматазы Cyp19a1, и E2. производство.

Роль AMH в гипофизе

Как транскрипты AMHR2, так и белок были обнаружены в иммортализованных клеточных линиях гипофиза, полученных из гонадотропов гипофиза (LβT2), и в гипофизах крыс [20, 85]. Bédécarrats et al. [85] продемонстрировали, что стимуляция AMH клеток LβT2 индуцирует транскрипционную активацию промоторов гена Lhb , но не Fshb . Интересно, что костимуляция клеток LβT2 с помощью AMH и агониста GnRH увеличивала активность люциферазы, управляемую промотором гена гонадотропина Fshb и Lhb [85].Это предполагает, что АМГ усиливает действие GnRH на промотор гена Fshb и действует синергично с агонистом GnRH, стимулируя активность промотора гена Lhb . Группа Коэна-Таннуджи дополнительно исследовала этот вопрос в ряде последующих исследований [20, 86]. Используя комбинацию подходов in vitro и in vivo, эти авторы сообщили о половой диморфной экспрессии транскриптов Amhr2 в постнатальном гипофизе крыс с более высокими уровнями стационарного транскрипта у незрелых самок крыс, чем у самцов [20].Кроме того, они предоставили убедительные доказательства того, что АМГ увеличивает секрецию ФСГ у неполовозрелых самок. Сообщалось, что АМГ усиливает секрецию ФСГ и транскриптов Fshb гипофиза, не влияя на уровни ЛГ [20]. Та же группа недавно продемонстрировала, что экспрессия гена Amhr2 как человека, так и мыши в гонадотропных клетках регулируется GnRH [86]. В самом деле, используя клетки LβT2 в системе перифузии, эти авторы показали, что GnRH при высокой частоте импульсов увеличивает экспрессию Amhr2 , тогда как более низкие частоты неэффективны [86].Однако физиологические последствия активации Amhr2 за счет высокой частоты импульсов GnRH еще предстоит понять.

У млекопитающих младенческий период характеризуется кратковременным повышением уровней 2 гонадотропинов вскоре после рождения [52, 87-90]. Это явление, известное как минипубертат у людей, является первым из трех периодов активации, которые запускают ось HPG для полового созревания и фертильности взрослых, приводя в движение рост первой волны фолликулов яичников, которые будут овулировать в период полового созревания у женщин, и развитие семенники у мужчин [91].Интересно, что амплитуда минипубертата (подтвержденная уровнем ФСГ) сильно варьируется в зависимости от гестационного возраста при рождении как у мальчиков, так и у девочек, увеличиваясь до 300 раз у недоношенных новорожденных девочек [92]. У грызунов подобный преходящий пик ФСГ был зарегистрирован на 12–14 день постнатальной жизни [93, 94]. Примечательно, что в то же время (PN14) AMH подавляется в преантральных / ранних антральных фолликулах первых волн [54]. Используя культуры яичников инфантильных мышей, эти авторы продемонстрировали существование репрессивного действия ФСГ на экспрессию АМГ в преантральных / ранних антральных фолликулах первых фолликулярных волн.Поскольку обработка младенческих яичников в органотипических культурах с AMH снижает FSH-опосредованную экспрессию ароматазы Cyp19a1 , авторы предположили, что негативное действие FSH на экспрессию AMH необходимо для смягчения ингибирующего действия AMH на FSH-зависимый биосинтез E2 в этих растущие фолликулы [54].

В целом эти исследования пролили новый свет на роль АМГ в контроле гипоталамо-гипофизарной функции и регуляции фертильности в физиологических условиях в младенческий период и во взрослом возрасте (рис.2).

Релевантность AMH для синдрома поликистозных яичников

Функциональные вариации пути AMH при синдроме поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — сложное репродуктивное эндокринное заболевание, поражающее более 10% женщин во всем мире и являющееся основной причиной ановуляторного бесплодия [95]. Кроме того, СПКЯ ассоциирует сопутствующие заболевания, включая метаболическую дисфункцию и повышенный риск сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний [96, 97].

Недавнее международное руководство по оценке и лечению СПКЯ, опубликованное в 2018 г. [98], способствует использованию диагностических критериев Роттердама [99]. Эти критерии требуют наличия как минимум 2 из следующих 3 признаков СПКЯ: олиго-ановуляции, гиперандрогении и морфологии поликистозных яичников при УЗИ.

СПКЯ долгое время считалось в основном патологией гонад, но в последнее время накопленные данные начали проливать свет на нейроэндокринные нарушения, связанные с патофизиологией этого синдрома [100].У женщин с СПКЯ уровни АМГ в сыворотке часто бывают в 2-3 раза выше, чем у женщин со здоровыми яичниками [101, 102]. Более того, тяжесть фенотипа СПКЯ коррелирует с продукцией АМГ, которая выше у ановуляторных, чем у овуляторных пациентов с СПКЯ [103-105]. Интересно, что уровни циркулирующего АМГ были значительно выше у естественно гиперандрогенных самок макак-резусов, которые проявляют черты, типичные для женщин с СПКЯ [106].

Клинически наблюдаемые корреляции между повышенными базальными уровнями АМГ и СПКЯ привели к хорошо развитой физиологической роли АМГ в развитии фолликулов [107].

У женщин с СПКЯ была показана положительная корреляция между уровнями ЛГ и АМГ в сыворотке [108] независимо от уровней андрогенов и ФСГ [109]. Кроме того, несколько авторов показали, что ЛГ может стимулировать секрецию и экспрессию АМГ [103, 110]. Гипертонус ЛГ обнаруживается примерно у 50% женщин с СПКЯ, с распространенностью до 95% у метаболически здоровых женщин с СПКЯ [111]. Высокие уровни циркулирующего ЛГ у женщин с СПКЯ еще больше усугубляют гиперандрогенизм, стимулируя выработку андрогенов текальными клетками.Увеличение частоты ЛГ у этих женщин может быть связано с отсутствием отрицательной обратной связи от прогестерона в результате пренатальной андрогенизации гипоталамуса [100, 112]. Повышенная частота импульсов ЛГ также указывает на увеличение частоты импульсов ГнРГ [113, 114]. Тем не менее, происхождение гиперсекреции ГнРГ у женщин с СПКЯ неизвестно, равно как и может ли этого быть достаточно для запуска каскада событий, ведущих к СПКЯ. Как подробно описано выше, недавнее исследование показало, что у грызунов АМГ индуцирует секрецию ЛГ, стимулируя активацию нейронов ГнРГ и последующую секрецию нейропептидов [19].Эти результаты подтверждают новаторскую гипотезу о том, что АМГ, циркулирующие уровни которого аномально повышены у пациентов с СПКЯ с тяжелой олиго-ановуляцией, может вносить значительный вклад в гормональные и гонадные изменения, которые наблюдаются у женщин с СПКЯ, и оказывать центральное влияние на фертильность. влияющие на возбудимость нейронов гонадолиберин пренатально и / или постнатально.

АМГ и нейроэндокринное происхождение СПКЯ

Семейные кластерные исследования и исследования близнецов показали, что СПКЯ имеет сильный наследственный компонент [115].Полиморфизмы AMH и AMHR2 были выявлены у женщин с СПКЯ [116-118]. Однако полиморфизмы, идентифицированные в сигнальном пути AMH и в других генах, не объясняют частоту заболевания [119], предполагая, что экологические и эпигенетические механизмы могут играть гораздо большую роль в возникновении СПКЯ.

У женщин с СПКЯ эндокринные изменения, такие как гормональный дисбаланс, во время беременности могут способствовать повышенному риску развития СПКЯ у их потомства [120].Пренатальное воздействие андрогенов, тестостерона (Т) или дигидротестостерона, как сообщается, генерирует наиболее близкий к СПКЯ фенотип в различных моделях животных [100]. Это указывает на пренатальный гиперандрогенизм как на один из основных триггеров программирования развития СПКЯ. Примечательно, что 2 недавних исследования [80, 121] показали, что беременные женщины с СПКЯ имеют значительно более высокие уровни циркулирующего АМГ (во втором триместре беременности, а также в срок), чем беременные женщины с нормальной фертильностью.Этот в 2 раза более высокий уровень AMH по сравнению с контролем добавляет AMH к списку потенциальных кандидатов в пренатальном программировании СПКЯ. Piltonen et al. [121] также сообщили новые данные о корреляции между гестационным АМГ и уровнями андрогенов у людей на поздних сроках беременности во временном окне, чувствительном к запускающему СПКЯ-подобному фенотипу у потомства на животных моделях. Более того, недавние данные также предполагают возможную роль АМГ в патогенезе трансгенеративного СПКЯ, поскольку высокие гестационные уровни АМГ у мышей приводят к гиперандрогенному фенотипу СПКЯ у взрослых самок потомства [80] (рис.3).

Рис. 3.

AMH пренатальное репрограммирование СПКЯ: потенциальные пренатальные и постнатальные механизмы. У беременных с СПКЯ уровень циркулирующего АМГ в 2 раза выше, чем у беременных с нормальной фертильностью во втором триместре беременности, а также в срок [80, 121]. У мышей пренатальное воздействие повышенных уровней АМГ приводит к повышенной пульсации ГнРГ / ЛГ у маток, стимулируя гестационный стероидогенез и гиперандрогенизм. Избыток ЛГ у матери (обусловленный действием АМГ в гипоталамусе матери), отдельно или в комбинации с АМГ, задействует плацентарный дефицит путем ингибирования экспрессии ароматазы.Это приводит к увеличению биодоступности тестостерона. Повышенный уровень тестостерона запускает каскад событий у потомства, которые сводятся к изменению гипоталамической проводки. У взрослых самок потомства с СПКЯ увеличение возбуждающего воздействия на ГнРГ приводит к постоянному повышению возбуждающей активности нейронов ГнРГ. Наконец, конститутивная гиперактивность нейронов ГнРГ стимулирует выработку андрогенов яичниками, что, по-видимому, ингибирует негативные эффекты обратной связи эстрогенов и прогестерона на пульсирующее высвобождение ЛГ, нарушая фолликулогенез и овуляцию и, таким образом, способствуя порочному кругу СПКЯ [см. Также 80].

Интересно, что пренатальное лечение АМГ приводит к значительному трехкратному увеличению Т в матках, что, вероятно, отвечает за перестройку гипоталамических цепей плода (рис. дефекты потомства. Однако еще предстоит оценить, повышены ли уровни тестостерона в околоплодных водах плода. AMH-зависимая материнская андрогенизация, скорее всего, является результатом двойного действия AMH на физиологию самок: (1) центральное действие, усугубляющее GnRH- и LH-управляемый стероидогенез яичников и (2) управляемое AMH ингибирование экспрессии ароматазы в яичниках. плаценты, что приводит к увеличению биодоступности тестостерона [80].Было показано, что у людей АМГ изменяет ферментативную активность синтеза стероидных гормонов [122], а у женщин с СПКЯ сообщалось о снижении активности ароматазы плаценты и повышенной стероидогенной активности [101], что подтверждает выводы группы исследователей. Джакобини также у человека. Большинство женщин с СПКЯ являются гиперандрогенными во время беременности [120, 123], но причина этого остается загадкой. Работа Tata et al. [80] выдвигает интригующую гипотезу о том, лежит ли происхождение гестационного гиперандрогении у женщин с СПКЯ в повышенных уровнях АМГ во время беременности и ингибировании экспрессии / активности ароматазы, хотя пока не известно, существует ли причинная связь между АМГ и тестостероном. во время вынашивания у человека.Другой важный вывод этого исследования связан с тем фактом, что AMH-зависимый пренатальный гиперандрогенизм приводит к стойкой гиперактивности нейронов GnRH у взрослых потомков (рис. 3). Новое предположение, лежащее в основе этого исследования, заключается в том, что СПКЯ может включать дерегуляцию мозга и что обострение нейрональной активности / секреции ГнРГ может быть основой нейроэндокринных аномалий, которые сопровождают нарушения гонад при синдроме. Действительно, пренатальное совместное лечение АМГ с антагонистом ГнРГ предотвращало появление СПКЯ-подобных нейроэндокринных признаков у потомства, предполагая критическую роль ГнРГ в пренатальном программировании болезни [80].Что еще более поразительно, те же авторы предоставили убедительные доказательства того, что периодическая доставка антагониста GnRH взрослым пренатальным мышам, получавшим AMH, исправляла их нейроэндокринные и репродуктивные изменения. Учитывая тот факт, что антагонисты ГнРГ часто используются в клинике, фармакологический антагонизм, направленный на сдерживание секреции ГнРГ-ЛГ, является привлекательной терапевтической стратегией для восстановления овуляции и фертильности у лиц с СПКЯ, характеризующихся высокими уровнями ЛГ.

Заключение

С момента его открытия были достигнуты большие успехи, которые позволили нам развить понимание роли AMH как в мужской, так и в женской гонадной функции, а также в том, как дисрегулируемая передача сигналов AMH участвует в синдромах бесплодия.Несмотря на то, что благодаря этому огромному объему работы у нас теперь гораздо более широкое понимание таких расстройств, как СПКЯ, мы все еще далеки от понимания истинной этиологии этого синдрома, поскольку генетические особенности лишь частично способны поддерживать часть клинических проявлений. случаи. Недавняя работа, основанная на открытии рецепторов AMH вне гонад и их способности регулировать как гонадотропные клетки передней доли гипофиза, так и гипоталамус, убедительно свидетельствует о том, что AMH является нейроэндокринным регулятором фертильности.Еще предстоит проделать большую работу, чтобы выяснить способ действия гипоталамуса и значение его роли в гипофизе, но эти новые участки действия дают новое понимание патофизиологии репродуктивной дисфункции и открывают новые пути исследований.

Благодарность

Это исследование было поддержано Европейским исследовательским советом (ERC) в рамках программы исследований и инноваций Horizon 2020 Европейского Союза (ERC-2016-CoG to P.G .; соглашение о гранте No.725149 / REPRODAMH) и Национальным институтом санте и медицинских исследований (INSERM), Франция (грант № U1172).

Заявление о раскрытии информации

Авторам нечего раскрывать.

Список литературы

1. Кейт Р.Л., Матталиано Р.Дж., Хессион С, Тизард Р., Фарбер Н.М., Чунг А. и др.Выделение бычьих и человеческих генов на вещество, ингибирующее Мюллериан, и экспрессию человеческого гена в клетках животных. Клетка. 1986 июн; 45 (5): 685–98.

2. Йост А. Возрастной фактор кастрации плодов кроликов мужского пола. Proc Soc Exp Biol Med. Ноябрь 1947 г., 66 (2): 302–3.

3. Jost A, Jost CA.Проблемы эндокринологии плода: гонадные и гипофизарные гормоны. Недавние Prog Horm Res. 1953; 8: 379–418.

4. Пикард Дж. Я., Бенарус Р., Герье Д., Джоссо Н., Кан А. Клонирование и экспрессия кДНК антимюллерова гормона. Proc Natl Acad Sci USA. 1986, август; 83 (15): 5464–8.

5. Мюнстерберг А., Ловелл-Бэдж Р.Экспрессия гена антимюллерова гормона мыши предполагает его роль как в мужской, так и в женской половой дифференциации. Разработка. 1991 Октябрь; 113 (2): 613–24.

6. Хакк С., Ли М.М., Тизард Р., Виск М., ДеМаринис Дж., Донахью П.К. и др. Выделение крысиного гена вещества, ингибирующего мюллериан.Геномика. 1992 Апрель; 12 (4): 665–9.

7. Lahbib-Mansais Y, Barbosa A, Yerle M, Parma P, Milan D, Pailhoux E, et al. Картирование у свиней генов, участвующих в половой дифференциации: AMH, WT1, FTZF1, SOX2, SOX9, AHC, а также плацентарного и эмбрионального CYP19. Cytogenet Cell Genet. 1997. 76 (1-2): 109–14.
8. Pask AJ, Whitworth DJ, Mao CA, Wei KJ, Sankovic N, Graves JA, et al. Структура гена антимюллеровского гормона сумчатого, регуляторные элементы и экспрессия. Биол Репрод. 2004, январь; 70 (1): 160–7.

9. Ореаль Э., Пье С., Маттей М.Г., Жоссо Н., Пикар Дж.Й., Карре-Эузеб Д. и др.Ранняя экспрессия AMH в гонадах куриного эмбриона предшествует экспрессии тестикулярного SOX9. Dev Dyn. 1998 Авг; 212 (4): 522–32.

10. Вестерн PS, Гарри JL, Грейвс JA, Синклер AH. Определение пола в зависимости от температуры у американского аллигатора: AMH предшествует экспрессии SOX9. Dev Dyn.1999 декабрь; 216 (4-5): 411–9.

11. Schulz RW, Bogerd J, Male R, Ball J, Fenske M, Olsen LC и др. Эстроген-индуцированные изменения в экспрессии amh и dmrt1 сигнализируют о нарушении полового развития самцов у рыбок данио. Environ Sci Technol. 2007 сентябрь; 41 (17): 6305–10.

12. Аль-Асаад I, Шардар Д., ди Клементе Н., Пикард Дж. Ю., Дюмон Х., Чеснель А. и др.Мюллерово ингибирующее вещество у хвостатого земноводного Pleurodeles waltl. Эндокринология. 2013 Октябрь; 154 (10): 3931–6.

13. Густафсон М.Л., Ли М.М., Асмундсон Л., Маклафлин Д.Т., Донахью П.К. Препарат Мюллера в диагностике и лечении интерсекс-патологий и патологий гонад.J Pediatr Surg. Март 1993 г., 28 (3): 439–44.

14. Long WQ, Ranchin V, Pautier P, Belville C, Denizot P, Cailla H и др. Определение минимальных уровней сывороточного антимюллерова гормона во время наблюдения за пациентами с гранулезно-клеточной опухолью яичников с помощью высокочувствительного иммуноферментного анализа.J Clin Endocrinol Metab. 2000 Февраль; 85 (2): 540–4.

15. Ла Марка А, Де Лео V, Джулини С., Орвието Р., Мальмуси С., Джаннелла Л. и др. Антимюллеров гормон у женщин в пременопаузе и после спонтанной или хирургической менопаузы. J Soc Gynecol Investig. 2005 Октябрь; 12 (7): 545–8.

16. Ван П.Я., Койши К., МакГичи А.Б., Кимбер М., Маклафлин Д.Т., Донахью П.К. и др.Вещество, ингибирующее мюллериан, действует как фактор выживания мотонейронов in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 2005 ноя; 102 (45): 16421–5.

17. Ван П.Я., Протеро А., Кларксон А.Н., Имхофф Ф., Койши К., МакЛеннан И.С. Вещество, ингибирующее Мюллериан, способствует возникновению связанных с полом предубеждений в мозгу и поведении.Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Апрель; 106 (17): 7203–8.

18. Lebeurrier N, Launay S, Macrez R, Maubert E, Legros H, Leclerc A, et al. Антимюллерова гормональная регуляция нейросерпина, ингибитора серинпротеазы. J Cell Sci. Октябрь 2008 г .; 121 (Pt 20): 3357–65.

19. Чимино И., Касони Ф., Лю Х, Мессина А., Паркаш Дж., Джамин С.П. и др.Новая роль антимюллерова гормона в регуляции возбудимости нейронов ГнРГ и секреции гормонов. Nat Commun. 2016 Янв; 7 (1): 10055.

20. Гаррель Дж., Расин С., Л’Оте Д., Денойель С., Гигон С.Дж., ди Клементе Н. и др. Антимюллеров гормон: новый актер полового диморфизма в гонадотропной активности гипофиза до полового созревания.Sci Rep.2016 Март; 6 (1): 23790.

21. Пикард Дж., Джоссо Н. Антимюллеров гормон: оценка молекулярной массы с помощью гель-фильтрации. Биомедицина. 1976 июн; 25 (4): 147–50.

22. Пикард Дж. Я., Джоссо Н.Очистка тестикулярного антимюллерова гормона, позволяющая непосредственно визуализировать чистый гликопротеин и определить выход и коэффициент очистки. Mol Cell Endocrinol. 1984, январь, 34 (1): 23–9.

23. ди Клементе Н., Гаффари С., Пепинский Р. Б., Пье С., Джоссо Н., Кейт Р. Л. и др.Количественный и межвидовой тест на биологическую активность антимюллерова гормона: анализ ароматазы яичников плода. Разработка. Март 1992 г., 114 (3): 721–7.

24. ди Клементе Н., Жамин С.П., Луговской А., Кармилло П., Эренфельс С., Пикард Дж. Я. и др. Процессинг антимюллерова гормона регулирует активацию рецептора по механизму, отличному от TGF-бета.Мол Эндокринол. 2010 ноя; 24 (11): 2193–206.

25. Панкхерст М.В., МакЛеннан И.С. Кровь человека содержит как нерасщепленный предшественник антимюллерова гормона, так и комплекс Nh3- и COOH-концевых пептидов. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013 ноя; 305 (10): E1241–7.

26. MacLaughlin DT, Hudson PL, Graciano AL, Kenneally MK, Ragin RC, Manganaro TF и ​​др.Регрессия мюллерова протока и антипролиферативная биоактивность вещества, ингибирующего мюллериан, находятся в его карбоксиконцевом домене. Эндокринология. Июль 1992 г., 131 (1): 291–6.

27. Макленнан И.С., Панкхерст М.В. Антимюллеров гормон — это гонадный цитокин с двумя циркулирующими формами и скрытым действием.J Endocrinol. 2015 сентябрь; 226 (3): R45–57.

28. Wilson CA, di Clemente N, Ehrenfels C, Pepinsky RB, Josso N, Vigier B и др. Веществу, ингибирующему мюллериан, требуется его N-концевой домен для поддержания биологической активности, что является новым открытием в суперсемействе трансформирующего фактора роста-бета.Мол Эндокринол. 1993 Февраль; 7 (2): 247–57.

29. Пепинский РБ, Синклер Л.К., Чоу Е.П., Матталиано Р.Дж., Манганаро Т.Ф., Донахью П.К. и др. Протеолитический процессинг вещества, ингибирующего мюллериан, дает фрагмент, подобный трансформирующему фактору роста бета. J Biol Chem. 1988 декабрь; 263 (35): 18961–4.
30. Nachtigal MW, Ingraham HA. Биоактивация вещества, ингибирующего Мюллериан, во время развития гонад с помощью kex2 / субтилизин-подобной эндопротеазы. Proc Natl Acad Sci USA. Июль 1996 г., 93 (15): 7711–6.

31. Стадлер С., Реджепадж Э., Синган В.Р., Мерфи Р.Ф., Пепперкок Р., Улен М. и др.Иммунофлуоресценция и мечение флуоресцентными белками показывают высокую корреляцию для локализации белка в клетках млекопитающих. Нат методы. 2013 Апрель; 10 (4): 315–23.

32. Каин Б.М., Коннолли К., Блюм А., Вишнувардхан Д., Марчанд Дж. Э., Бейнфельд М.С. Распределение и совместная локализация холецистокинина с ферментами прогормон конвертазы PC1, PC2 и PC5 в головном мозге крыс.J Comp Neurol. 2003 декабрь; 467 (3): 307–25.

33. Вильнёв П., Сейда Н.Г., Боде А. Иммуногистохимические доказательства участия PC1 в обработке пронейротензина в мозге крысы. Нейроотчет. 2000 ноя; 11 (16): 3443–7.

34. Вински-Соммерер Р., Бенджаннет С., Ровер С., Барберо П., Сейда Н.Г., Эпельбаум Дж. И др.Региональная и клеточная локализация нейроэндокринного прогормона, конвертирующего PC1 и PC2, в центральной нервной системе крыс. J Comp Neurol. 2000 августа; 424 (3): 439–60.

35. Мишина Ю., Рей Р., Finegold MJ, Мацук М.М., Джоссо Н., Кейт Р.Л. и др. Генетический анализ пути передачи сигнала вещества, ингибирующего Мюллериан, в половой дифференциации млекопитающих.Genes Dev. 1996 Октябрь; 10 (20): 2577–87.

36. Baarends WM, ван Хелмонд MJ, Post M, van der Schoot PJ, Hoogerbrugge JW, de Winter JP, et al. Новый член семейства трансмембранных рецепторов серин / треонинкиназы специфически экспрессируется в гонадах и мезенхимальных клетках, прилегающих к мюллеровому протоку.Разработка. 1994, январь; 120 (1): 189–97.

37. ди Клементе Н., Уилсон С., Фор Э, Буссен Л., Кармилло П., Тизард Р. и др. Клонирование, экспрессия и альтернативный сплайсинг рецептора антимюллерова гормона. Мол Эндокринол. 1994 август; 8 (8): 1006–20.

38. Джоссо Н., Клементе Н.Путь трансдукции антимюллерова гормона, полоспецифичного члена семейства TGF-бета. Trends Endocrinol Metab. 2003 Март; 14 (2): 91–7.

39. Shi Y, Massagué J. Механизмы передачи сигналов TGF-бета от клеточной мембраны к ядру. Клетка. 2003 июн; 113 (6): 685–700.

40. van Rooij IA, Broekmans FJ, te Velde ER, Fauser BC, Bancsi LF, de Jong FH и др.Уровни антимюллерова гормона в сыворотке: новый показатель резерва яичников. Hum Reprod. 2002 декабрь; 17 (12): 3065–71.

41. Peñarrubia J, Fábregues F, Manau D, Creus M, Casals G, Casamitjana R и др. Базальные и стимулирующие на 5 день концентрации антимюллерова гормона в сыворотке как предикторы реакции яичников и беременности в циклах вспомогательных репродуктивных технологий, стимулированных обработкой агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона — гонадотропином.Hum Reprod. 2005 Апрель; 20 (4): 915–22.

42. Grynnerup AG, Линдхард А., Соренсен С. Роль антимюллерова гормона в женской фертильности и бесплодии — обзор. Acta Obstet Gynecol Scand. 2012 ноябрь; 91 (11): 1252–60.

43. La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, Argento C, Baraldi E, Artenisio AC и др.Антимюллеров гормон (АМГ) как прогностический маркер вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Обновление Hum Reprod. Март-апрель 2010 г.; 16 (2): 113–30.

44. Дьюайи Д., Гронье Х, Понселе Э, Робин Дж., Леруа М., Пиньи П. и др. Диагностика синдрома поликистозных яичников (СПКЯ): пересмотр пороговых значений количества фолликулов на УЗИ и уровня АМГ в сыворотке для определения поликистозных яичников.Hum Reprod. 2011 ноябрь; 26 (11): 3123–9.

45. Dewailly D, Andersen CY, Balen A, Broekmans F, Dilaver N, Fanchin R и др. Физиология и клиническое применение антимюллеровского гормона у женщин. Обновление Hum Reprod. 2014 Май-июнь; 20 (3): 370–85.

46. La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, Argento C, Baraldi E, Artenisio AC и др.Антимюллеров гормон (АМГ) как прогностический маркер вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Обновление Hum Reprod. Март-апрель 2010 г.; 16 (2): 113–30.

47. Карлссон И.Б., Скотт Дж. Э., Виссер Дж. А., Ритвос О., Теммен А. П., Ховатта О. Антимюллеров гормон подавляет начало роста первичных фолликулов яичников человека in vitro.Hum Reprod. 2006 Сентябрь; 21 (9): 2223–7.

48. Дурлингер А.Л., Крамер П., Карелс Б., де Йонг Ф.Х., Уиленбрук Дж. Т., Гротегоед Дж. А. и др. Контроль за привлечением примордиальных фолликулов антимюллеровым гормоном в яичнике мышей. Эндокринология. 1999 декабрь; 140 (12): 5789–96.

49. Baarends WM, Uilenbroek JT, Kramer P, Hoogerbrugge JW, van Leeuwen EC, Themmen AP, et al.Экспрессия рибонуклеиновой кислоты в яичниках крыс во время постнатального развития, эстрального цикла и индуцированного гонадотропином роста фолликулов, передающих рецептор антимюллерова гормона и антимюллерова гормона II типа. Эндокринология. 1995 ноябрь; 136 (11): 4951–62.

50. Mazaud S, Guigon CJ, Lozach A, Coudouel N, Forest MG, Coffigny H и др.Установление репродуктивной функции и преходящей фертильности самок крыс, лишенных первичного фолликула после гамма-облучения плода. Эндокринология. 2002 декабрь; 143 (12): 4775–87.

51. Hagen CP, Aksglaede L, Sørensen K, Main KM, Boas M, Cleemann L, et al. Уровни антимюллерова гормона в сыворотке как маркер функции яичников у 926 здоровых женщин от рождения до зрелого возраста и у 172 пациентов с синдромом Тернера.J Clin Endocrinol Metab. 2010 ноя; 95 (11): 5003–10.

52. Куири-Ханнинен Т., Каллио С., Сеури Р., Тюрвяйнен Э., Лиакка А., Тапанайнен Дж. И др. Постнатальные изменения в гипофизарно-яичниковой оси у недоношенных и доношенных девочек. J Clin Endocrinol Metab. 2011 ноябрь; 96 (11): 3432–9.
53. Торрес-Ровира Л., Сукку С., Пашиу В., Манка М.Э., Гонсалес-Булнес А., Леони Г.Г. и др. Послеродовая активация гипофиза и фолликулов: пересмотренная гипотеза на модели овец. Репродукция. 2016 Март; 151 (3): 215–25.

54. Девиллерс М., Пети Ф., Клюзе В., Франсуа С.М., Гитон Ф., Гаррель Г. и др.ФСГ подавляет АМГ для поддержки синтеза эстрадиола в яичниках у инфантильных мышей. J Endocrinol. 2018 ноя; pii: JOE-18-0313.R1.

55. Дурлингер А.Л., Грюйтерс М.Дж., Крамер П., Карелс Б., Кумар Т.Р., Мацук М.М. и др. Антимюллеров гормон ослабляет действие ФСГ на развитие фолликулов в яичнике мыши.Эндокринология. 2001 ноя; 142 (11): 4891–9.

56. Депманн М., ван Дисселдорп Дж., Броер С.Л., Эйкеманс М.Дж., Лавен Дж. С., Виссер Дж. А. и др. Колебания уровней антимюллерова гормона в течение менструального цикла, параллельные колебания количества антральных фолликулов: когортное исследование. Acta Obstet Gynecol Scand.Июль 2016; 95 (7): 820–8.

57. Гроссман М.П., ​​Накадзима С.Т., Фаллат М.Э., Сиоу Ю. Вещество, ингибирующее Мюллериан, ингибирует активность ароматазы цитохрома Р450 в культуре клеток лютеина гранулезы человека. Fertil Steril. 2008 май; 89 (5 доп.): 1364–70.

58. Chang HM, Klausen C, Leung PC.Антимуллеров гормон подавляет индуцированную фолликулостимулирующим гормоном активацию аденилатциклазы, экспрессию ароматазы и выработку эстрадиола в гранулезно-лютеиновых клетках человека. Fertil Steril. 2013 август; 100 (2): 585–92.e1.

59. Андерсен С.Ю., Бысков А.Г. Эстрадиол и регуляция секреции антимюллерова гормона, ингибина-A и ингибина-B: анализ жидкости малых антральных и преовуляторных фолликулов человека.J Clin Endocrinol Metab. 2006 Октябрь; 91 (10): 4064–9.

60. Dumesic DA, Lesnick TG, Stassart JP, Ball GD, Wong A, Abbott DH. Уровни внутрифолликулярного антимуллерового гормона позволяют прогнозировать чувствительность фолликулов к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ) у женщин с нормоандрогенной овуляцией, получающих терапию аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона / рекомбинантным человеческим ФСГ для оплодотворения in vitro и переноса эмбриона.Fertil Steril. Июль 2009 г., 92 (1): 217–21.

61. Tran D, Muesy-Dessole N, Josso N. Антимюллеров гормон является функциональным маркером фетальных клеток Сертоли. Природа. 1977 сентябрь; 269 (5627): 411–2.

62. Мамсен Л.С., Эрнст Э.Х., Борап Р., Ларсен А., Олесен Р.Х., Эрнст Э. и др.Характер временной экспрессии генов в период половой дифференциации в эмбриональных гонадах человека. Научный доклад, ноябрь 2017 г .; 7 (1): 15961.

63. Ли М.М., Си С.К., Масиакос П.Т., Соттас С.М., Преффер Ф.И., Донахью П.К. и др. Экспрессия и функция рецептора мюллерова вещества типа II в очищенных клетках Лейдига крыс.Эндокринология. 1999 июн; 140 (6): 2819–27.

64. Расин С., Рей Р., Форест М.Г., Луи Ф., Ферре А., Хухтаниеми И. и др. Рецепторы антимюллерова гормона на клетках Лейдига ответственны за его влияние на стероидогенез и дифференцировку клеток. Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Янв; 95 (2): 594–9.
65. Трбович AM, Sluss PM, Laurich VM, O’Neill FH, MacLaughlin DT, Donahoe PK и др. Мюллерова ингибирующая субстанция снижает уровень тестостерона у грызунов, стимулированных лютеинизирующим гормоном. Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Март; 98 (6): 3393–7.

66. Вайнтрауб А, Эльдар-Гева Т.Определение антимюллерова гормона (АМГ) в педиатрической и подростковой эндокринной практике. Pediatr Endocrinol Rev.2017 Июнь; 14 (4): 364–70.

67. Рей Р. Антимюллеров гормон при нарушениях определения пола и дифференциации. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2005 февраль; 49 (1): 26–36.
68. Chemes HE, Rey RA, Nistal M, Regadera J, Musse M, González-Peramato P и др. Физиологическая нечувствительность к андрогенам яичек плода, новорожденного и раннего детства объясняется онтогенезом экспрессии рецепторов андрогенов в клетках Сертоли. J Clin Endocrinol Metab.2008 ноябрь; 93 (11): 4408–12.

69. Boukari K, Meduri G, Brailly-Tabard S, Guibourdenche J, Ciampi ML, Massin N и др. Отсутствие экспрессии рецепторов андрогенов в клетках Сертоли объясняет отсутствие подавления антимюллерова гормона во время раннего развития семенников человека. J Clin Endocrinol Metab.2009 Май; 94 (5): 1818–25.

70. Берингер Р.Р., Finegold MJ, Кейт Р.Л. Функция вещества, ингибирующего Мюллериан, во время полового развития млекопитающих. Клетка. 1994 ноябрь; 79 (3): 415–25.

71. Fallat ME, Siow Y, Belker AM, Boyd JK, Yoffe S, MacLaughlin DT.Наличие вещества, ингибирующего мюллериан, в семенной плазме человека. Hum Reprod. 1996 Октябрь; 11 (10): 2165–9.

72. Фенишель П., Рей Р., Поджиоли С., Донзо М., Шевалье Д., Пойнтис Г. Антимюллеров гормон как семенной маркер сперматогенеза при необструктивной азооспермии.Hum Reprod. 1999 августа; 14 (8): 2020–4.

73. Гербисон А.Е., Симониан С.Х., Норрис П.Дж., Эмсон ПК. Связь нейрональной иммунореактивности синтазы оксида азота с нейронами GnRH у овариэктомированных и интактных самок крыс. J Neuroendocrinol. 1996, январь; 8 (1): 73–82.

74. d’Anglemont de Tassigny X, Campagne C, Dehouck B, Leroy D, Holstein GR, Beauvillain JC и др.Связывание нейрональной синтазы оксида азота с рецепторами NMDA через постсинаптическую плотность-95 зависит от эстрогена и способствует центральному контролю воспроизводства взрослых женщин. J Neurosci. 2007 июн; 27 (23): 6103–14.

75. Hanchate NK, Parkash J, Bellefontaine N, Mazur D, Colledge WH, d’Anglemont de Tassigny X и др.Передача сигналов кисспептин-GPR54 в нейронах, синтезирующих NO, участвует в гипоталамическом контроле овуляции. J Neurosci. 2012 Янв; 32 (3): 932–45.

76. Clasadonte J, Poulain P, Beauvillain JC, Prevot V. Активация нейронального высвобождения оксида азота ингибирует спонтанное возбуждение в нейронах гонадотропин-рилизинг-гормона взрослых: возможный локальный синхронизирующий сигнал.Эндокринология. Февраль 2008; 149 (2): 587–96.

77. Bellefontaine N, Chachlaki K, Parkash J, Vanacker C, Colledge W, d’Anglemont de Tassigny X и др. Лептин-зависимая нейрональная передача сигналов NO в преоптическом гипоталамусе способствует размножению. J Clin Invest. 2014 июнь; 124 (6): 2550–9.
78. Чачлаки К., Гартвейт Дж., Превот В. Мягкое искусство сказать НЕТ: как оксид азота заставляет работать гипоталамус. Nat Rev Endocrinol. 2017 Сен; 13 (9): 521–35.

79. Превот В., Дехук Б., Шариф А., Чиофи П., Джакобини П., Класадонте Дж.Универсальный таницит: гипоталамический интегратор воспроизводства и энергетического метаболизма. Endocr Rev.2018, июнь; 39 (3): 333–68.

80. Тата Б., Мимуни Н.Е., Барботин А.Л., Мэлоун С.А., Лойенс А., Пиньи П. и др. Повышенный пренатальный антимюллеров гормон перепрограммирует плод и вызывает синдром поликистозных яичников во взрослом возрасте.Nat Med. 2018 июн; 24 (6): 834–46.

81. Панкхерст М.В., Чонг Ю.Х., МакЛеннан И.С. Относительные уровни пропротеина и активируемой расщеплением формы циркулирующего антимюллерова гормона человека сексуально диморфны и изменчивы в течение жизненного цикла. Physiol Rep.2016 Май; 4 (9): e12783.

82. Герде М.К., Гейст К., Кэмпбелл Р.Э., Хербисон А.Е.Нейроны гонадотропин-рилизинг-гормона распространяют сложные сильно разветвленные дендритные деревья за пределы гематоэнцефалического барьера. Эндокринология. 2011 Октябрь; 152 (10): 3832–41.

83. Шеффер М., Ланглет Ф., Лафон С., Молино Ф., Ходсон Д. Д., Ру Т. и др. Быстрое обнаружение циркулирующего грелина нейронами, изменяющими аппетит гипоталамуса.Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Янв; 110 (4): 1512–7.

84. Чиофи П., Гаррет М., Лапирот О., Лафон П., Лойенс А., Прево В. и др. Мозгово-эндокринные взаимодействия: микрососудистый путь в медиобазальном гипоталамусе. Эндокринология. 2009 декабрь; 150 (12): 5509–19.

85. Бедекарра Г. Ю., О’Нил Ф. Х., Норвиц Э. Р., Кайзер У.Б., Тейшейра Дж.Регулирование экспрессии гена гонадотропина с помощью вещества, ингибирующего мюллеров. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 август; 100 (16): 9348–53.

86. Гаррель Дж., Денойэль С., Л’Оте Д., Пикар Дж. Й., Тейшейра Дж., Кайзер У. Б. и др. GnRH трансактивирует ген рецептора AMH человека через Egr1 и FOXO1 в гонадотропных клетках.Нейроэндокринология. 2019; 108 (2): 65–83.

87. Дёлер К.Д., Вуттке В. Изменения с возрастом уровней сывороточных гонадотропинов, пролактина и гонадных стероидов у самцов и самок крыс препубертатного возраста. Эндокринология. 1975 Октябрь; 97 (4): 898–907.

88. Дуллаарт Дж., Кент Дж., Райл М.Концентрация гонадотропина в сыворотке у инфантильных самок мышей. J Reprod Fertil. 1975, апрель; 43 (1): 189–92.

89. Winter JS, Hughes IA, Reyes FI, Faiman C. Гипофизарно-гонадные отношения в младенчестве: 2. Модели сывороточных концентраций гонадных стероидов у человека от рождения до двух лет.J Clin Endocrinol Metab. 1976, апрель; 42 (4): 679–86.

90. Chellakooty M, Schmidt IM, Haavisto AM, Boisen KA, Damgaard IN, Mau C, et al. Уровни ингибина A, ингибина B, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, эстрадиола и глобулина, связывающего половые гормоны, у 473 здоровых девочек-младенцев.J Clin Endocrinol Metab. 2003 август; 88 (8): 3515–20.

91. Превот В. Половое созревание у мышей и крыс. В: Завод TM, Железник Дж., Ред. Физиология воспроизводства Кнобила и Нилла. Нью-Йорк: Эльзевир, 2015. стр. 1395–1439.

92. Куири-Ханнинен Т., Санкилампи У., Дункель Л.Активация гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в младенчестве: минипубертат. Horm Res Paediatr. 2014. 82 (2): 73–80.

93. Мессина А., Ланглет Ф., Чачлаки К., Роа Дж., Расика С., Джуи Н. и др. Переключатель микроРНК регулирует повышение выработки гипоталамического гонадолиберина до полового созревания. Nat Neurosci.2016 июн; 19 (6): 835–44.

94. François CM, Petit F, Giton F, Gougeon A, Ravel C, Magre S и др. Новое действие фолликулостимулирующего гормона в яичниках способствует выработке эстрадиола, не вызывая чрезмерного роста фолликулов до полового созревания. Научный доклад 2017 Апрель; 7 (1): 46222.
95. Аззиз Р., Вудс К.С., Рейна Р., Ки Т.Дж., Кнохенхауэр Е.С., Йилдиз Б.О. Распространенность и особенности синдрома поликистозных яичников в не выбранной популяции. J Clin Endocrinol Metab. 2004 июн; 89 (6): 2745–9.

96. Dumesic DA, Oberfield SE, Stener-Victorin E, Marshall JC, Laven JS, Legro RS.Научное заявление о диагностических критериях, эпидемиологии, патофизиологии и молекулярной генетике синдрома поликистозных яичников. Endocr Rev.2015 Октябрь; 36 (5): 487–525.

97. Эскобар-Морреале HF. Синдром поликистозных яичников: определение, этиология, диагностика и лечение. Nat Rev Endocrinol.2018 Май; 14 (5): 270–84.

98. Тиде Х.Дж., Миссо М.Л., Костелло М.Ф., Докрас А., Лавен Дж., Моран Л. и др .; Международная сеть СПКЯ. Рекомендации из международного научно-обоснованного руководства по оценке и лечению синдрома поликистозных яичников. Hum Reprod. 2018 сентябрь; 33 (9): 1602–18.
99. Роттердамская группа консенсусного семинара по СПКЯ, спонсируемая ESHRE / ASRM: пересмотренный консенсус 2003 года по диагностическим критериям и долгосрочным рискам для здоровья, связанным с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Hum Reprod. 2004. 19 (1): 41–7.

100. Уолтерс К.А., Гилкрист Р.Б., Леджер В.Л., Тиде Х.Дж., Хандельсман Д.Дж., Кэмпбелл Р.Э.Новые взгляды на патогенез СПКЯ: нейроэндокринные истоки. Trends Endocrinol Metab. 2018 декабрь; 29 (12): 841–52.

101. Cook CL, Siow Y, Brenner AG, Fallat ME. Взаимосвязь между веществом, ингибирующим мюллериан, и другими репродуктивными гормонами у нелеченных женщин с синдромом поликистозных яичников и здоровых женщин.Fertil Steril. 2002, январь; 77 (1): 141–6.

102. Pigny P, Jonard S, Robert Y, Dewailly D. Сывороточный антимюллеров гормон как суррогат количества антральных фолликулов для определения синдрома поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Март; 91 (3): 941–5.

103. Пеллатт Л., Ханна Л., Бринкат М., Галеа Р., Брейн Н., Уайтхед С. и др.Производство антимюллерова гормона гранулезными клетками увеличивается в поликистозных яичниках. J Clin Endocrinol Metab. 2007, январь; 92 (1): 240–5.

104. Пеллатт Л., Райс С., Мейсон HD. Антимюллеров гормон и синдром поликистозных яичников: гора слишком высока? Репродукция. 2010 Май; 139 (5): 825–33.
105. Катто-Жонар С., Банкарт Дж., Понселе Э., Лефевр-Монури С., Робин Дж., Дьюэйли Д. Поликистоз яичников при УЗИ: нормальный вариант или синдром тихого поликистоза яичников? Ультразвуковой акушерский гинекол. 2012 август; 40 (2): 223–9.

106. Эбботт Д.Х., Райом Б.Х., Дюмесик Д.А., Льюис К.С., Эдвардс А.К., Валлен К. и др.Кластеризация СПКЯ-подобных признаков у естественно гиперандрогенных самок макак-резусов. Hum Reprod. 2017 Апрель; 32 (4): 923–36.

107. Катто-Джонар С., Дьюайли Д. Антимюллеров гормон и синдром поликистозных яичников. Gynécol Obstét Fertil. 2011 Сен; 39 (9): 514–7.

108. Laven JS, Mulders AG, Visser JA, Themmen AP, De Jong FH, Fauser BC.Концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови у нормовуляторных и ановуляторных женщин репродуктивного возраста. J Clin Endocrinol Metab. 2004, январь; 89 (1): 318–23.

109. Catteau-Jonard S, Pigny P, Reyss AC, Decanter C, Poncele E, Dewailly D. Изменения уровня антимюллерова гормона в сыворотке во время терапии низкими дозами рекомбинантного фолликулярно-стимулирующего гормона для ановуляции при синдроме поликистозных яичников.J Clin Endocrinol Metab. 2007 ноябрь; 92 (11): 4138–43.

110. Тайеб Дж., Гринберг М., Пьер А., Аруш Н., Массарт П., Белвилл С. и др. ФСГ и его второй мессенджер цАМФ стимулируют транскрипцию человеческого антимюллерова гормона в культивируемых клетках гранулезы. Мол Эндокринол. 2011 Апрель; 25 (4): 645–55.
111. Хуанг СС, Тьен Й.Дж., Чен М.Дж., Чен СН, Хо Х.Н., Ян Ю.С. Паттерны симптомов и фенотипические подгруппы женщин с синдромом поликистозных яичников: связь между эндокринными характеристиками и метаболическими аберрациями. Hum Reprod. 2015 Апрель; 30 (4): 937–46.

112. Берт Солорзано CM, Beller JP, Abshire MY, Collins JS, McCartney CR, Marshall JC.Нейроэндокринная дисфункция при синдроме поликистозных яичников. Стероиды. 2012 Март; 77 (4): 332–7.

113. Гударзи М.О., Думесик Д.А., Чазенбалк Г., Аззиз Р. Синдром поликистозных яичников: этиология, патогенез и диагностика. Nat Rev Endocrinol. 2011 Апрель; 7 (4): 219–31.

114. Эрманн Д.А.Синдром поликистоза яичников. N Engl J Med. Март 2005 г., 352 (12): 1223–36.

115. Макаллистер Дж. М., Легро Р. С., Моди Б. П., Штраус Дж. Ф. 3-й. Функциональная геномика СПКЯ: от GWAS к молекулярным механизмам. Trends Endocrinol Metab. 2015 Март; 26 (3): 118–24.

116. Георгопулос Н.А., Караджанниду Э., Койка В., Рупас Н.Д., Армени А., Мариоли Д. и др.Повышенная частота полиморфизма 482 A [{GT}] G рецептора 2 антимуллериан-ингибирующего гормона (AMHR2) у женщин с синдромом поликистозных яичников: связь с уровнем лютеинизирующего гормона. J Clin Endocrinol Metab. 2013 ноя; 98 (11): E1866–70.

117. Горсич Л.К., Косова Г., Верштейн Б., Сиск Р., Легро Р.С., Хейс М.Г. и др.Патогенные варианты анти-мюллерова гормона при синдроме поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab. 2017 август; 102 (8): 2862–72.

118. Горсич Л.К., Дапас М., Легро Р.С., Хейс М.Г., Урбанек М. Функциональные генетические вариации пути антимюллерова гормона у женщин с синдромом поликистозных яичников.J Clin Endocrinol Metab. 2019 Февраль; 104: 2855–74.

119. Аззиз Р., Кармина Э., Чен З., Дунаиф А., Лавен Дж. С., Легро Р.С. и др. Синдром поликистоза яичников. Nat Rev Dis Primers. 2016 Август; 2: 16057.

120. Сэр-Петерманн Т., Маликео М., Коднер Э., Эчибуру Б., Крисосто Н., Перес В. и др.Ранние метаболические нарушения у дочерей женщин с синдромом поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab. 2007 декабрь; 92 (12): 4637–42.

121. Пилтонен Т.Т., Джакобини П., Эдвинссон Å, Хустад С., Лагер С., Морин-Папунен Л. и др. Уровни циркулирующего антимюллерова гормона и стероидных гормонов остаются высокими у беременных с синдромом поликистозных яичников в срок.Fertil Steril. 2019 Март; 111 (3): 588–596.e1.

122. Маликео М., Лара Х.Э., Санчес Ф., Эчибуру Б., Крисосто Н., Сэр-Петерманн Т. Плацентарный стероидогенез у беременных женщин с синдромом поликистозных яичников. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 февраль; 166 (2): 151–5.

123. Сэр-Петерманн Т., Маликео М., Анхель Б., Лара Х.Э., Перес-Браво Ф., Рекабаррен С.Е.Андрогены материнской сыворотки у беременных с синдромом поликистозных яичников: возможные последствия пренатальной андрогенизации. Hum Reprod. 2002 Октябрь; 17 (10): 2573–9.

Автор Контакты

Паоло Джакобини

Laboratoire du Développement et Plasticité du Cerveau Neuroendocrine

Центр исследований Жан-Пьера Обера, 1 Place de Verdun

FR – 59045 Lille Cedex (Франция)

E-Mail [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 5 апреля 2019 г.
Дата принятия: 1 мая 2019 г.
Опубликована онлайн: 5 июля 2019 г.
Дата выпуска: сентябрь 2019 г.

Количество страниц для печати: 12
Количество рисунков: 3
Количество столов: 0

ISSN: 0028-3835 (печатный)
eISSN: 1423-0194 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NEN

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 (CC BY-NC-ND). Использование и распространение в коммерческих целях, а также любое распространение измененных материалов требует письменного разрешения. Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Роль антимюллерова гормона в патофизиологии, диагностике и лечении синдрома поликистозных яичников: обзор | Репродуктивная биология и эндокринология

Антимюллеров гормон: новый фактор полового диморфизма в активности гонадотропов гипофиза до полового созревания

Антимюллеров гормон (АМГ) и оценка фертильности

Антимюллеров гормон (AMH), также известный как Müllerian Inhibiting Substance (MIS), представляет собой гликопротеин, принадлежащий к семейству трансформирующих факторов роста бета.Впервые обнаруженный в 1947 году Альфредом Йостом, позже стало понятно, что АМГ регулирует половую дифференциацию у эмбрионов / плодов. У женщин AMH продуцируется в небольших количествах клетками гранулезы яичников после рождения до наступления менопаузы, а затем становится неопределяемым.

Клиницисты используют АМГ для лечения репродуктивного здоровья более 20 лет. За это время качественные диагностические тесты развивались семимильными шагами, продолжая предоставлять точную информацию для поддержки клинических решений, принимаемых в областях репродуктивного старения, фертильности и мониторинга беременности.

Обзор фертильности

Женщины рождаются с максимальным количеством яиц, которое со временем уменьшается с разной скоростью до наступления менопаузы, когда их яйцеклетки полностью истощаются. Резерв яичников означает поступление яйцеклеток в любой момент времени и тесно связан с репродуктивным потенциалом. Не у всех женщин одинаковое количество фолликулов, и на их уменьшение может влиять образ жизни и другие факторы. Как уменьшение количества яйцеклеток, так и скорость их уменьшения являются хорошими предикторами резерва яичников и, следовательно, потенциальной фертильности женщины.

Развитие эффективных, легко доступных контрацептивов дало женщинам больше контроля над своей репродуктивной жизнью, что позволило откладывать рождение детей. Однако этот фактор повышает вероятность возрастного бесплодия, поскольку за 10-15 лет до менопаузы наблюдается заметное снижение фертильности. В результате женщины старше 30 лет все чаще обращаются к вспомогательным репродуктивным технологиям, которые помогут им забеременеть. ¹

Это видно из статистических данных.Например, средний возраст женщин в Европейском союзе, рожающих первого ребенка, постепенно увеличивался с 28,8 лет в 2013 году до 29,4 лет в 2019 году. Четкая тенденция к тому, что матери, рожающие детей в более позднем возрасте, в Великобритании были зарегистрированы в период с 1991 года. и 2019 г., при этом средний возраст матерей увеличился с 27,7 в 1991 г. до 30,7 к 2019 г.

Контролируемая стимуляция яичников

Традиционно резерв яичников прогнозировался путем измерения количества антральных фолликулов (AFC) с помощью ультразвука.AFC и AMH хорошо коррелируют, поскольку концентрации AMH у взрослых женщин отражают количество маленьких фолликулов, вступающих в фазу роста их жизненного цикла, что отражает количество примордиальных фолликулов, которые остаются в яичнике. Оба они эффективны для прогнозирования частоты наступления беременности и количества ооцитов, собранных после контролируемой стимуляции яичников (COS). Основным преимуществом АМГ является его очень низкая вариабельность цикла и то, что это простой анализ крови без необходимости субъективной интерпретации. ²

Женщины с нормальным уровнем АМГ обычно хорошо реагируют на стимуляцию яичников, что приводит к извлечению большего количества яйцеклеток. В целом, наличие большего количества яйцеклеток повышает вероятность успеха, потому что у клиницистов больше шансов иметь хотя бы один высококачественный эмбрион, который затем может быть перенесен обратно в матку. Женщины с высоким уровнем АМГ рискуют синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ), потенциально опасным для жизни состоянием. ³ Однако женщины с низким уровнем АМГ вряд ли хорошо отреагируют на оплодотворение in vitro (ЭКО), и поэтому им следует предложить консультации или альтернативные варианты лечения.

Знание значений AMH женщины может показать, будет ли она реагировать на ЭКО или нет, и может использоваться для контролируемой стимуляции яичников (COS). Access AMH Advanced определила, что пороговое значение 6,64 пмоль / л может предсказывать плохую реакцию яичников, определенную путем извлечения ≤ 4 ооцитов, полученных от женщин, подвергшихся контролируемой стимуляции яичников. Если у женщин значения АМГ выше порогового значения, вполне вероятно, что во время контролируемой стимуляции яичников будет извлечено более 4 ооцитов.

Access AMH Advanced также может помочь врачам выявлять женщин с риском гиперстимуляции при прохождении COS, обеспечивая пороговое значение AMH> 12,64 пмоль / л, что соответствует значению числа антральных фолликулов (AFC)> 15 извлеченных ооцитов, что указывает на высокий резерв яичников. . Это помогает врачам раньше принимать более правильные решения.

Access AMH Advanced дает дополнительные преимущества

Beckman Coulter является новатором на рынке анализов AMH, представив первый анализ ELISA AMH, а затем автоматизированные тесты AMH.Внедрение первого коммерчески доступного анализа AMH способствовало проведению ценных исследований AMH, в то время как эволюция к автоматизации анализа позволила внедрить тестирование AMH в рутинную клиническую практику. Анализы AMH Beckman Coulter сыграли важную роль в поддержке, участии и разработке многих исследований, которые привели к признанию приемлемости тестирования AMH в области фертильности.

Анализ Beckman Coulter Access AMH Advanced включает пару антител, первоначально разработанную профессором Найджелом Грумом, ⁴ , при этом компания сохраняет исключительные патентные права на эти антитела.Beckman Coulter также имеет единственную патентную лицензию на использование AMH для оценки резерва яичников.

Расширенный анализ Access AMH Advanced поможет при лечении ЭКО избежать опасной гиперстимуляции с помощью порогового значения для резерва яичников, даст врачам возможность принимать более правильные диагностические решения на ранних этапах процесса с помощью порогового значения для плохого ответа яичников и позволит более персонализировать точное дозирование человеческого rFSH (фоллитропина дельта) Ферринга с дополнительным диагностическим заявлением.

Поскольку в будущем женщины будут стремиться к принятию более информированных решений об образе жизни, AMH может сыграть свою роль в оценке репродуктивного статуса в более долгосрочной перспективе. Поскольку новые услуги, такие как замораживание яйцеклеток и донорство яйцеклеток, становятся все более доступными, а женщины продолжают откладывать зачатие, AMH станет жизненно важным инструментом в оценке их следующих шагов на пути к фертильности.

Ссылки:

1. Балаш Дж. Исследование бесплодной пары: Исследование бесплодной пары в эпоху вспомогательных репродуктивных технологий: время для переоценки. Репродукция Человека . 2000; 15 (11): 2251-2257. DOI: 10.1093 / humrep / 15.11.2251
2. Kovacs G ed. Как повысить эффективность АРТ: научно обоснованный обзор дополнений к ЭКО. Кембридж: Издательство Кембриджского университета, 2011.
3. Бейкер В.Л., Грасиа К., Гласснер М.Дж. и др. Многоцентровая оценка анализа антимуллеровых гормонов Access AMH для прогнозирования количества антральных фолликулов и плохой реакции яичников на контролируемую стимуляцию яичников.