Римонабант — инструкция по применению

Наиболее распространённые побочные эффекты: тошнота, изменение настроения с депрессивными симптомами, депрессивные нарушения, тревога, головокружение. Частота: очень часто (более 10 %), часто (более 1 и менее 10 %), нечасто (более 0,1 и менее 1 %), редко (более 0,01 и менее 0,1 %), очень редко (менее 0,01 %). При применении препарата с целью уменьшения массы тела наблюдались следующие побочные эффекты:

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, амнезия, нарушение сна, в том числе бессонница, парасомния; депрессивные нарушения (в 3,2 % случаев), изменение настроения с депрессивными симптомами, тревога, раздражительность, нервозность, снижение чувствительности, ишиас; нечасто — эмоциональная лабильность, панические симптомы, суицидальные мысли, агрессивное поведение, гнев, апатия, дисфория; редко — галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — .

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея, гастроэнтерит; нечасто — икота.

Со стороны кожных покровов

Часто — зуд, гипергидроз; нечасто — ночная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто — мышечные судороги, спазмы, тендинит, растяжение связок.

Прочие

Очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — грипп, астения, усталость, падения, ушибы.

При применении препарата по другим показаниям дополнительно наблюдались следующие побочные эффекты: снижение аппетита, отвращение к пище, нарушение концентрации внимания, синусит, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в эпигастральной области.

Постмаркетинговый опыт

Психические нарушения

Психотические реакции, в том числе галлюцинации, мания, паранойя.

Со стороны кожных покровов

Сыпь.

Со стороны нервной системы

Судороги, нарушение концентрации внимания, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы

Абдоминальная боль.

ᐅ Инструкция для капель для похудения

ᐅ Инструкция для капель для похудения

Улучшает упругость и эластичность кожи при похудении, предотвращает и уменьшает целлюлит. Кактус влияет на ускорение обмена веществ в тканях, нормализуют кровообращение, способствуют выводу шлаков и токсинов. Купить таблетки дали оригинал для похудения. Чисто как средство для похудения гуарана не используется. Диета похудение отзывы похудание или похудение как правильно писать, простые советы для похудения лучшие таблетки для снижения веса.

ᐅ ᐅ ᐅ ПЕРЕЙТИ НА САЙТ

Благодаря им можно сбросить избыточный вес без дополнительных усилий. Капать природный комплекс нужно утром и вечером, при этом препарат представлен в двух вариантах, то есть ночь и день, использование каждого из них необходимо для получения отличного результата в минимально короткие сроки. Препарат нередко назначают как общеукрепляющее средство после серьезных заболеваний, в периоды хандры и снижения работоспособности, умственно и физически переутомляющимся людям. Программа похудения рассчитана на семь дней, после чего важно сделать перерыв. Польза корицы для организма Исключительный состав корицы дает ей много преимуществ для здоровья. Важно понимать, что природные вещества, содержащиеся в этих ягодах, обеспечивают комплексное воздействие на страдающий от лишних килограммов организм. Тем более, что цена на персонал слим на официальном сайте доступная. Мнения врачей особенно важны для людей, стремящихся похудеть, поскольку наряду с эффективностью, использование средства является безопасным. Принимать препарат следует так, чтобы не образовывалась пена. Препарат снижает чувство голода. Богаты витаминами и незаменимыми аминокислотами. Если грубо говорить — это кладбище. Результаты впечатляют, а свойства сиропа просто невероятны. Женщины затягивали свое тело настолько сильно, что зачастую теряли сознание и это никого не удивляло. Об остальных известно лишь, что они имеют растительное происхождение. Это проявляется в виде противовоспалительного, противоаллергического эффекта. В среднем более половины людей принимавших препарат отметили общее снижение массы тела на 2. За неделю теряется до 10 кг, если следовать правилам питания На завтрак скушать 50 г отварного риса. Поэтому ванны с добавлениями эфирных масел стали очень популярны. Таблетки для похудения отзывы врачей лида — психозы, неврозы, депрессия, тошнота, запор, язва желудка ксеникал — авитаминоз, аллергии, синдром раздраженного кишечника, тошнота, невроз худи-да — тахикардия, гипертонические кризы, бессонница римонабант — запрещен почти во всех странах Европы и в Америке вызывает приступы депрессии, провоцирует психические расстройства и суицидальные попытки фенитоин — убивает нервные клетки, вызывает судороги и эпилептические припадки По утверждению диетологов, избавиться от лишнего веса без ущерба здоровью можно только традиционным способом. Жива ли белая медведица которую взорвали, рецепт салата с виноградом болит горло. Они характерны для любых белковых диет. На первых неделях после выхода из диеты, требуется полностью исключить из рациона мучное и сладкое. За всю неделю соблюдения огуречной диеты можно потерять до 5 килограмм. Атеросклероз Запасы йода в результате ежедневного функционирования организма постепенно исчерпываются Полезные свойства синего йода При язвенных поражениях толстого кишечника синий йод вводится в виде клизм по 50 г ежедневно в течение недели. Главное — выбрать подходящий препарат, который не повредит вашему здоровью. Об этом мы уже говорили. Отзывы о Аквадетриме для грудных детей противоречивы. Может рассматриваться как общеукрепляющий тоник. Если вы всё-таки решили использовать специальные препараты, то начните с маленькой дозировки и постепенно увеличивайте её. Активная рекламная компания, некогда развернутая изобретателем пиколината хрома и производителем, возбудила в свое время интерес к этому веществу. Отдельным блюдом используется кефир с чесноком на ночь для похудения. Благодаря входящим в состав материалов позволяет достичь целебного эффекта. Он увеличивает устойчивость организма к болезнетворным микробам. Есть мнение, что антиоксиданты и бета-каротин помогают победить раковые заболевания. С их помощью можно не только насытиться, но и значительно уменьшить суммарную калорийность блюд. Второй завтрак 150 г винегрета на оливковом масле, 2 хлебца с отрубями. Пьём капсулы на протяжении месяца, затем месяц отдыха и можно продолжать. Дополнительно можно еще подхлестнуть имбирь, имбирный чай кофе, настойка женьшеня и элеуторокока,- не всем рекомендуют, читайте противопоказания умеренно острая еда Препараты список по убыванию необходимости Комплексы витаминов, желательно принимать в жировые дни. Исключаются мясные, рыбные, грибные бульоны со щавелем, шпинатом и бобовыми. Засыпают в него сухую прополисовую крошку 20 г. Утверждается, что данная чесночная диета оказывает поистине 1-й день на завтрак принимается — 1 капля, на обед — 2 капли, на ужин — 3 капли. Диетологи и специалисты по правильному питанию, рассказывая о том, что пить для похудения, выделяют 9 наиболее полезных напитков. На страницах портала публикуются независимые мнения врачей и обычных пользователей. Это очень хорошие результаты, которых добиться не так-то и легко, сидя на даже самых навороченных диетах.
Инструкция для капель для похудения

https://chobanovstoyanov.ru/userfiles/ketosys/bilayt-kapsula-dlya-pohudeniya-363.xml
https://chobanovstoyanov.ru/userfiles/toksimin/prirodnie-sredstva-ot-parazitov-v-organizme-2673.xml.Поэтому, строго соблюдайте все требования доктора на протяжении всего периода. Ювенильной и врожденной глаукоме. Идеально, если такие рассказы будут в формате видео.

Таблетки для похудения синие

Дополнительное содержание катехинов, калия, кальция, фосфора, железа и витамин позволяет обеспечить ряд полезных свойств На основе научных данных, известно, что включение в мангостин ксантонов влияет на свертываемость крови. Концентрат водорослей, находясь в каплях для похудения Персонал Слим, ускоряет обменные процессы в организме. В каждой категории безопасных препаратов можно выделить несколько самых эффективных, которые пользуются спросом и имеют хорошие отзывы. Благодаря повышенному содержанию лецитина, применяется при атеросклерозе, болезнях печени, анемии, нервных заболеваниях. Достаточно одной столовой ложки в день. Накапать в ложку, подержать во рту, затем проглотить. Если до 30 лет каждый съеденный торт хоть и быстро переходил в лишний вес, но также быстро оттуда испарялся, как только возраст перешел эту черту, похудение сразу стало проблемой, организм просто отказывался показывать положительные результаты. Человек, который ведет размеренный, спокойный образ жизни и человек, занимающийся постоянным физическим трудом нуждаются в разном объеме жидкости. При обнаружении негативного влияния следует прекратить лечение и обратиться за помощью к специалисту. Данные капсулы содержат также флавониды, которые регулируют выработку гормонов в организме женщины, поэтому обмен веществ будет возвращаться в нормальное русло. При экзогенно-конституциональном ожирении препарат принимался по схеме 6-7 гранул один или два раза в день, утром и вечером, в случаях гиперлипидемии — по 4 гранулы три раза в день. Кроме того, необходимо обязательно проанализировать противопоказания выбранного средства. Лечение гипофункции нарушений щитовидной железы может проводиться при помощи следующих методов Этиотропная терапия. Людям страдающих от высокого содержания сахара в крови он просто необходим. Ни в коем случае не добавляйте под острым паром, иначе не масла просто испарятся. Гречневая каша с шампиньонами и луком. Плюс к этой диете необходимо хотя бы две недели принимать травяные ванны, которые усиливают действие этой диеты, а также благотворно влияют на работу пищеварительных органов. Проблемы с пищеварением приносят дискомфорт взрослым и детям. При желании и после небольшого перерыва, вы можете продолжить худеть с Эко Слим до достижения нужных вам результатов в коррекции веса. Если вы сомневаетесь, обсудите свое состояние после приема экстракта грейпфрута с врачом. Диета Симеонса с Анат Штерн меню на неделю не имеет четкого плана, каждый может составить свое меню, исходя из общих рекомендаций и ограничений суточной нормы употребления тех или иных продуктов. Он будет способствовать увеличению физической активности и ускоренному сжиганию жиров во время нагрузки. Вполне вероятно, что он вкусный. Как она будет выглядеть, если за обедом умнет пирожное. Теперь, возвращаясь с работы, они не ложатся на диван, а занимаются спортом. Для усвоения правил приема разработчик приводит в пример следующее дневное меню На завтрак предлагается приготовить омлет с черным хлебом. Все дело в волшебстве, так думают покупатели таблеток. Все компоненты смешать и взять 1 ст.

В зависимости от того, какую часть фигуры нужно откорректировать, можно подобрать боди слим для похудения определенного вида Боди. Моя мама пила антисептик-стимулятор при ожирении. Одним из способов достижения желаемых форм являются диеты.

При появлении чувства голода рекомендуется покапать на язык 5 капель. Самостоятельно применять гормональные препараты не рекомендуется. Препарат улучшает отток лимфы из всех органов и тканей, имеет дезинтоксикационное, антиэкссудативное, имунокоригуючу, противовоспалительное действие, которое базируется на активации защитных сил организма и нормализации нарушенных функций за счет веществ растительного, минерального и животного происхождения, которые входят в состав препарата. Новый камень бирюзы нужно почистить под проточной водой.

Узнать подробнее о Инструкция для капель для похудения

Ещё ссылки где можно узнать о Инструкция для капель для похудения:
Похудение капсулы из гранатаКапсулы для похудения новинки эффективные
Таблетки противозачаточные похудение, Таблетки для похудения германия
Инструкция для капель для похудения,
Самое эффективное средство для похудения на сегодняшний день, Форумы капсулы для похудения
Средство для похудения фрешКитайские капсулы для похудения cansui

Инструкция для капель для похудения

На официальном сайте отсутствуют негативные отзывы, женщины всех возрастов в один голос восхваляют уникальную методику и описывают неплохие отвесы до 15-20 кг. Комплекс из Испании суспензия, уже много лет продается по всей Европе. Техника очень простая для самостоятельного применения и безопасная используются только руки, точки на теле и дыхание.
https://chobanovstoyanov.ru/userfiles/artonin/pri-boli-v-tazobedrennom-sustave-tabletki-9851.xml
https://chobanovstoyanov.ru/userfiles/artrodex/kitayskie-sredstva-dlya-sustavov-4413.xml
Далее появляются такие признаки как боль в костях, увеличение количества кальция в крови и моче моча становится мутной и в ней увеличено количество лейкоцитов, появляются цилиндры, белок. Они очень хорошо помогают людям, которые постоянно переедают. При распылении спрея его активные компоненты начинают свое действие, нейтрализуют запах и убивают бактерии. После того, как начались проблемы со здоровьем я решила все таки похудеть хотя бы кг на 15. Фуросемид -один из самых популярных диуретиков петлевого действия Вторая группа — тазидные препараты — отличается менее выраженным эффектом. .

Употребляя препарат по описанному в инструкции режиму и не превышая дозировку неприятных последствий для человека не возникнет. Линда На сегодняшний день полки в косметических магазинах и в аптеках завалены различными средствами для похудения и коррекции форм, которые обещают волшебные результаты. Однако отрицательные отзывы гласят, что этого делать не стоит. Благодаря приему данных капель можно приобрести стройность за короткий промежуток времени. Да и выбирать их нужно с учетом возможных противопоказаний. Отвар, приготовленный из них, помогает восстановить обменные процессы и способствует выходу холестерина. В течение сорока лет доктор Симеонс изучал причины ожирения и установил, что искоренить болезнь можно лишь после исключения причины набора массы тела. Глюкокортикостероиды могут использоваться не только в качестве средства оперативного лечения заболеваний, но и профилактики их появления. Архангельск Артем, 28 лет, г. Благодаря своему составу, кисель обволакивает желудок, делая насыщение быстрым. Первые результаты заметила сразу, вес стал таять на глазах, а главное не возвращаться даже, когда я позволяла съесть себе лишнего. И не навредит ли здоровью её постоянное употребление. К счастью, реальных отзывов о каплях для похудения фаер фит довольно много и все они преимущественно положительные. Но питание было совершенно иным, я отказалась от жареного, мучного, фастфуда, а сладкое ела только по утрам. Як позбутыся лупы в домашних умовах. Инновационные капли запускают контроль аппетита и сжигание жиров, что позволяет стремительно сбросить ненужные килограммы. Не стоит переживать начитанным людям, которые осведомлены про водно-электролитный обмен. Употребляя карнитин перед физическими нагрузками, можно добиться повышения выносливости, что даст возможность поработать более интенсивно, а это в свою очередь эффективно сожжет еще больше жирных кислот. Обертывания из зеленого чая. На сегодняшний день это самый известный препарат из рассматриваемой категории.
Соблюдая эту огуречную диету, Ксения Бородина за пару месяцев избавилась от 12 килограммов. Отзывы пациентов о гутталаксе Сливочное масло — замените на оливковое или подсолнечное.

Официальный сайт Harmonica Linea средство для мощной потенции

Купить Harmonica Linea средство для мощной потенции можно в таких странах как:

Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша

Отзывы покупателей:

Жёсткие игры девочек зашли слишком далеко. Шальные девочки имеют друг дружку страпонами, наслаждаясь, как жертва извивается в сладких конвульсиях оргазма. Эти парни обожают вкус спермы во рту. Лучшие порно модели со всего мира съехались на этот показ. Показ любви и страсти. Посмотри как они занимаются сексом прилюдно, прямо на сцене. Толпа в восторге, девочки в экстазе.

Константин

Ласки упругих дырочек и пламенеющих кисок лесбияночек Огромные сиськи и упругие соски все что нужно чтобы оргазм не заставил себя долго ждать! Грудастая и сочная Опытные стервы сосут, лижут и заглатывают изо всех сил. Они познают все прелести гейской любви засаживая свои длинные и твердые члены в глотку другу.

J. Fo

Чертовски соблазнительные звезды настолько же далеки, насколько и настоящие звезды, сияющие в небе, — у вас есть шанс прикоснуться к самому сокровенному и увидеть чем же звезды любят заниматься в свободное от съемок время: все их привычки, повседневные дела, а также самые пикантные сцены из жизни. Ебля в попку Совсем не детские забавы

Spunky

Добавить отзыв

Будь здорова :: Ужасы химического похудания

Пожалуй, самая «темная» и противоречивая область борьбы за стройную фигуру – фармакологическая (часто с приставкой «псевдо»). Она же, к сожалению, самая популярная.

Поскольку соблюдать диету не всегда хватает силы воли, выполнять упражнения лень, да и результат наступает далеко не сразу, таблетки кажутся прям-таки панацеей, которая вмиг сделает фигуру идеальной. Но не все так просто.

Одно лечим, другого боимся

Еще не так давно для лечения ожирения широко применялись психостимуляторы из группы амфетаминов и сходные с ними вещества. Они действительно эффективны, поскольку значительно снижают аппетит, действуя на центры голода и насыщения головного мозга. Однако применение этих препаратов сопряжено с высоким риском побочных эффектов.

Во-первых, амфетамины быстро вызывают сильную психическую зависимость, из-за чего включены в списки наркотических веществ по всему миру. Стоит вспомнить хотя бы печальную судьбу героини фильма «Реквием по мечте», которая попала в амфетаминовую зависимость благодаря таблеткам от ожирения. Кроме того, амфетамины значительно повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.

Такое положение вещей вынудило исследователей от фармакологии заняться поиском новых препаратов для похудания. Успех был достигнут, но лишь отчасти – полностью избавиться от побочных эффектов не удалось, зато получилось значительно снизить их проявления. В настоящее время официальная медицина располагает тремя основными лекарствами для снижения массы тела с принципиально разными механизмами действия. Это сибутрамин, орлистат и римонабант.

Сибутрамин (Меридиа) действует на центры голода и насыщения подобно амфетаминам, но в то же время не обладает настолько выраженным психостимулирующим действием и не вызывает лекарственную зависимость. Впрочем, он может вызывать сухость во рту, бессонницу и запор, и противопоказан людям с серьезными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Орлистат (Ксеникал) нарушает переваривание и, следовательно, всасывание жиров в кишечнике. Благодаря чему организм начинает расходовать собственные запасы, что приводит к желаемому снижению веса. Но кишечник далеко не всегда спокойно реагирует на такое вмешательство в свою работу, поэтому многие люди прекращают лечение из-за кишечных расстройств: метеоризма, диареи (поноса) и недержания стула.

Римонабант (Акомплиа, пока разрешен к применению только в странах ЕС) – самый новый препарат для снижения веса, несколько более эффективный, чем первые два. Он регулирует аппетит, частично блокируя эндоканнабиноидную систему, ту самую, которая активируется при приеме марихуаны (как известно, продукты конопли – гашиш и марихуана – повышают аппетит). Неожиданным и приятным эффектом этого лекарства явилось также снижение тяги к табаку у курильщиков. Казалось бы, все прекрасно, но опыт клинического применения римонабанта показал, что при его приеме повышается частота депрессии, у части больных приводящей даже к мыслям о суициде.

Так что фармацевтические компании пока и не думают сворачивать работы по поиску более эффективных и безопасных средств для похудания.

Вам таблетку вредную или бесполезную?

Врач назначает вышеперечисленные лекарственные препараты лишь в том случае, когда масса тела (рассчитанная по четким медицинским критериям – индексу массы тела, окружности талии и т.п.) на самом деле избыточна. Но в связи с повальной модой на худобу у большинства девушек (да и юношей) возникли претензии к собственному весу и фигуре. А поскольку имя недовольным – легион (это несложно оценить хотя бы по количеству сетевых форумов и сообществ, посвященных похуданию), создается благодатная почва для дельцов, желающих сделать деньги на «лишних» килограммах. В результате рынок наводнился огромным количеством так называемых биологически активных добавок (БАДов) для похудания.

Чем отличается БАД от лекарственного препарата? Для того чтобы вещество заняло свое почетное место в списке лекарств, оно должно пройти долгие сложные многоэтапные исследования в различных географически удаленных друг от друга медицинских центрах со строгим контролем достоверности полученных данных. Это необходимо, во-первых, для того, чтобы доказать эффективность нового препарата и определить круг показаний к нему, а во-вторых, чтобы подтвердить безопасность его применения и выявить возможные побочные эффекты.

БАДы такому изучению не подвергаются, и процедура их регистрации гораздо проще. Вот и получается, что, решившись на употребление биодобавки, человек глотает большой знак вопроса, как в отношении эффективности, так и безопасности, при этом заплатив за него круглую сумму денег.

В большинстве случаев изготовители БАДов для похудания используют две тактики.

Первая – хитрость. Добавка представляет собой набор в лучшем случае нейтральных для организма веществ, в худшем – набор малопредсказуемых по действию растительных и не только ингредиентов. А в инструкции пишется: «принимать вместо обеда и ужина». Или: «одновременно с приемом препарата исключить из рациона мучную и жирную пищу». Разумеется, при таких рекомендациях вес снизится, вот только дорогостоящее «снадобье» будет здесь совершенно не причем.

Вторая тактика – нанесение откровенного вреда здоровью. Многие «чудесные таблетки» содержат в себе все те же амфетамины или подобные им вещества (фенфлурамин, эфедрин и т.п.), правда, список ингредиентов о них скромно умалчивает. При этом большая часть таких препаратов изготовлена в кустарных условиях, без намека на такие вещи, как химическая чистота и контроль качества. Заканчивается прием «супер-гипер-турбо-обезжиривателя» закономерно и плачевно – неполадками с печенью, расстройствами психики, потерей волос и зубов и т.д. В последнее время участились случаи контрабанды и сбыта контрафактного сибутрамина, не блещущего чистотой и точностью дозировки. Как правило, «левые» поставки происходят из Юго-Восточной Азии.

Другие «изобретатели» добавляют в свои изделия гормон щитовидной железы трийодтиронин, тем самым искусственно вызывая у худеющего клинические проявления Базедовой болезни (токсического зоба). А при этом заболевании вес теряется не просто так — нарушаются функции всего организма, причем зачастую необратимо. Повышенная нервозность, нарушения сердечного ритма, стойкий подъем температуры тела – далеко не полный список сопутствующих неприятностей.

Некоторые особо активные любители похудания не ограничиваются продукцией сомнительных фирм и ищут собственные пути к разрушению здоровья. К примеру, в одном из соответствующих сообществ «живого журнала» недавно обсуждался очередной «термоядерный» рецепт: эфедрин плюс кофеин плюс аспирин. Эффекты подобного сочетания предсказать несложно. Аппетит действительно несколько уменьшится. Дополнят картину нервная возбудимость и нервозность, повышение артериального давления, тахикардия (или более сложные нарушения сердечного ритма), гастрит и расстройства моторики и секреции ЖКТ, нарушение свертываемости крови. При длительном приеме с большой вероятностью дело дойдет до язвы желудка, внутренних кровотечений, психических расстройств и дистрофии сердечной мышцы.

***

Как ни печально, абсолютно безопасных лекарств для похудения пока не существует, а рекомендации желающим сбросить лишние килограммы стары как мир: больше двигаться, меньше есть. Причем снижать калорийность потребляемой пищи нужно, сохраняя ее полноценность (не стоит ограничивать себя в витаминах, микроэлементах, аминокислотах и других необходимых веществах).

И ни в коем случае не принимайте препараты для похудения самостоятельно, проконсультируйтесь у врача-диетолога – на то он и специалист, чтобы лучше разбираться в вопросе.

Осип Кармачевский

Диетическая таблетка, вдохновленная каннабисом

Новый препарат для похудения, который блокирует рецептор каннабиноида в мозге, оказался «умеренно» успешным в деле снижения и поддержания веса, сообщают ученые. Помимо потери веса, он смягчает факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Учитывая, что почти половина участников эксперимента сошли с дистанции в ходе исследования, результаты могут быть искаженными, отмечают критики.

К эксперименту было привлечено 3045 человек, но основные выводы делались после осмотров всего 1602 человек, которые продержались до конца первого года программы. «Это может создавать ошибочное представление о более существенном эффекте», – говорит Дениз Саймос-Мортон из Американского национального института проблем сердца, легких и крови в штате Мэриленд, которая написала сопровождающий комментарий к исследованию. Она и ее коллеги полагают, что исследователи должны были предпринять большие усилия для замера воздействия препарата на участников эксперимента, даже тех, кто рано отказался от участия.

Ксавьер Пи-Суньер из Госпиталя святого Луки – Рузвельта в Нью-Йорке с коллегами разделили пациентов с лишним весом на группы и попросили одну группу принимать ежедневно по 5 мг вещества под названием римонабант, вторую – по 20 мг, третья принимала плацебо. Добровольцев также призвали питаться по схеме для понижения веса и дали инструкции по более активным физическим нагрузкам. В течение года производились различные обследования, включая взвешивание, замер талии, анализ уровня триглицеридов (кровяных липидов), холестерина и артериального давления.

Исследователи обнаружили, что пациенты, принимавшие максимальную дозу препарата, смогли существенно снизить вес по сравнению с теми, кто принимал плацебо: в среднем на 6,1 кг против 1,6 кг. Потеря даже такого веса в клиническом отношении очень важна, подчеркивает Пи-Суньер. «Получается, что препарат довольно полезен», – отмечает он.

Длительное лечение

Важно, что римонабант, похоже, приносит и другие улучшения, помимо потери веса. Например, у испытуемых значительно сокращался уровень триглицеридов, которые повышают риск сердечных заболеваний, а уровень «хорошего» холестерина повышался. Хотя механизм этого воздействия пока неизвестен, по словам Пи-Суньера, вещество оказывает влияние на выработку липидов.

Препарат также помогает сохранять более низкий вес. Во второй части исследования пациентов разделили на новые группы. Добровольцы, которые в первый год принимали дозу 20 мг, на второй год смогли поддерживать более низкий вес. А те, кто начал принимать более низкую дозу или плацебо, начали набирать вес.

Исследователи полагают, что поддержание низкого веса может потребовать «продолжительного и длительного лечения». Это хорошая новость для фармацевтов, но неприятная для людей, которые будут многие годы принимать лекарство с неизученными долгосрочными эффектами.

«Мне тревожно сажать кого-то на таблетки из-за неправильного образа жизни или экологических проблем», – отмечает Саймонс-Мортон. Но она указывает, что в любом случае изменение образа жизни при приеме препарата срабатывает лучше и длится дольше.

Элисон Мотлук

InoPressa

Акомплия препарат, инструкция и описание лекарства acomplia Украина

1. Как работает Acomplia?
2. Для чего используется Acomplia?
3. Помогает ли Acomplia прекращение курения?
4. Каковы были результаты клинических исследований Acomplia?
5. Видео о Акомплия

Родовое имя: римонабант
Компания: Санофи-Авентис

Санофи-Авентис отозвала римонабант с рынка во всем мире, и он больше не разрабатывается. 1 Acomplia был официально отозван Европейским агентством по лекарственным средствам (EMEA) в январе 2009 года из-за рисков опасных психологических побочных эффектов, включая суицидальность. Ранее в 2008 году EMEA приостановила Acomplia с рынка Великобритании в 2008 году, поскольку агентство почувствовало, что выгоды не перевешивают риски. В июне 2007 года Консультативный комитет по эндокринным и метаболическим наркотикам FDA рекомендовал не одобрять римонабант (известный в Соединенных Штатах как Зимульти) из-за опасений по поводу подобных серьезных побочных эффектов. Впоследствии FDA не одобрило римонабанта, и оно никогда не продавалось в Соединенных Штатах.

Что такое Acomplia?

• Acomplia (rimonabant) была первой в новом классе терапевтических агентов, называемых Cannabinoid-1 Receptor Blockers (CB1).
• Acomplia изучали для использования при лечении ожирения и связанных с ним состояний.

Как работает Acomplia?

• Acomplia действует путем избирательной блокировки рецепторов CB1, обнаруженных в головном мозге и периферических органах, важных при метаболизме глюкозы и липидов (или жиров), включая жировую ткань, печень, желудочно-кишечный тракт и мышцы 2 .
• Acomplia отключает те же мозговые цепи, которые заставляют людей голодать, когда они курят каннабис.
• Блокада рецептора CB1 с Acomplia действует для снижения гиперактивности эндоканнабиноидной системы (системы EC). 3,4 Система EC представляет собой недавно охарактеризованную физиологическую систему, которая включает в себя рецепторы, такие как рецептор CB1, и было показано, что она играет важную роль в регулировании массы тела и в контроле энергетического баланса, а также в отношении глюкозы и липидов (или жиров) метаболизм.

Для чего используется Acomplia?

• Acomplia изучалось для использования в дополнение к диете и упражнениям для лечения пациентов с ожирением или избыточным весом, страдающих диабетом типа 2 и аномальными уровнями жира в крови.
• Санофи утверждал, что Acomplia может также предотвратить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
• Было сказано, что больные с большой окружностью талии (102 см у мужчин и 88 см у женщин) больше всего выигрывают от приема препарата.

Помогает ли Acomplia прекращение курения?

• Acomplia (Zimulti в США) изучалась Sanofi-Aventis в качестве помощи для прекращения курения на основе исследований на срок до одного года более чем 6 500 курильщиков, мотивированных бросить курить.
• Санофи-Авентис подала новое заявление о наркотиках в УЛХ, которое, в свою очередь, выдало неприемлемое письмо для Зимулти для использования в прекращении курения. В июне 2007 года Консультативный комитет FDA по эндокринной и метаболической медицине рекомендовал отказаться от одобрения римонабанта из-за опасений по поводу серьезных побочных эффектов, таких как суицидальность.

Каковы были результаты клинических исследований Acomplia?

• В клинических исследованиях было показано, что Acomplia улучшает широкий спектр кардиометаболических факторов риска, а также способствует устойчивой потере веса. 5,6
• Примерно половина наблюдаемого улучшения уровня холестерина ЛПВП, триглицеридов и HbA1C (показатель контроля сахара в крови) у пациентов, получавших Acomplia 20 мг, была выше ожидаемой только от потери веса. 7
• Серьезные психологические побочные эффекты, такие как суицидальность и депрессия, привели к возможному глобальному выводу римонабанта Санофи-Авентисом.

Рекомендации:

Слайд-шоу Сексуальное здоровье Q + A: ответы на ваши вопросы

1. Личное общение. Медицинский информационный отдел Санофи-Авентис. Доступность римонабанта. 12 сентября 2011 г.
2. Pagotto U. Pasquali R. Борьба с ожирением и связанными с ним факторами риска путем антагонизма рецепторов каннабиноидного типа 1. Lancet. 2005; 365: 1363-64.
3. Van Gaal LF, Rissanen, AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S для исследовательской группы RIO-Europe. Эффекты блокатора каннабиноидов-1 рецепторов римонабанта на снижение веса и сердечно-сосудистые факторы риска у пациентов с избыточным весом: 1-летний опыт исследования RIO-Europe. Lancet. 2005; 365: 1389-97.
4. Marzo V, et al. Лептин-регулируемые эндоканнабиноиды участвуют в поддержании приема пищи. Природа. 2001; 410: 822-825.
5. Despres, JP et al. Влияние римонабанта на массу тела и метаболический синдром у пациентов с избыточным весом. New England Journal of Medicine, 16 ноября 2005 г.
6. Van Gaal L, et al. Эффекты блокатора рецепторов каннабиноид-1 римонабанта на снижение веса и сердечно-сосудистые факторы риска у пациентов с избыточным весом: 1-летний опыт исследования RIO-Europe. Ланцет. 365; 1389-1397.
7. Acomplia Краткое описание характеристик продукта

Источники:

Римонабант, принятый для подачи FDA23 июня 2005 г.

Sanofi-aventis Получил от FDA одобрительное письмо для римонабанта для управления весом и неприемлемое письмо о прекращении курения17 февраля 2006 г.

Acomplia (rimonabant) получает разрешение на маркетинг в Европейском Союзе
Пресс-релиз санофи-авентис21 июня 2006 г.

Потеря веса Лекарственное средство Zimulti (римонабант) может вызвать серьезный физический и психологический вред и врожденные дефекты, общественный гражданин сообщает FDA13 июня 2007 г.

Sanofi-Aventis прекратит испытания Rimonabant для всех показаний11 июня 2008 г.

Следующая >Отзывы пользователей

Видео о Акомплия

инструкция по применению, отзывы, описание, состав. Ликомаст №30 капсулы, доставка на дом круглосуточно

Каждая капсула содержит:

• натуральный ликопин не менее 5,0 мг;
• витамин А пальмитат — 2500 МЕ;
• витамин Е ацетат — 10 МЕ;
• аскорбиновая кислота (витамин С) — 50 мг;
• цинка сульфата моногидрат — 27,45 мг;
• селена диоксида моногидрат — 70 мкг;

Фармакологическое действие

Действие на организм ЛикоМаст обусловлено входящими в него активными компонентами:

Ликопин натуральный антиоксидант получаемый из томатов, является природным каратиноидом, не синтезируется в организме. Ликопин превосходит по антиоксидантной активности в 2,2 раза β — каротин и в 100 раз витамин Е.

Витамины А — обладает антиоксидантным свойствами, участвует в окислительно-восстановительных процессах, регуляции синтеза белков, способствует нормальному обмену веществ, функции клеточных и субклеточных мембран.

Витамин С — антиоксидант, участвует в регуляции окислительно-восстановительных процессов. Участвует при синтезе коллагена и проколлагена, обмене фолиевой кислоты и железа, а также синтезе стероидных гормонов и катехоламинов. Витамин С включен в биохимические процессы свертываемости крови, кроветворения, проницаемости капилляров.

Витамин Е — в качестве антиоксиданта защищает клетки, замедляя окисление липидов и формирование свободных радикалов, участвует в регуляции на циркуляции крови и регенерации тканей, может использоваться при предменструальном синдроме и фиброзных заболеваниях груди.

Селен микроэлемент, является одним из компонентов ферментной системы, обеспечивающей антиоксидантную защиту организма, действует синергично с витамином Е.

Цинк – микроэлемент, участвующий во многих биохимических реакциях организма связанных с процессами деятельности желез внутренней секреции.

Показания

ЛИКОМАСТ, показания к применению

ЛикоМаст используется в качестве дополнительного источника антиоксидантов: ликопина, витаминов А, Е, С и микроэлементов цинка, селена. Может использоваться при состояниях требующих обогащения пищевого рациона антиоксидантами.

Противопоказания

Не рекомендуется использовать

Лицам с индивидуальной непереносимостью компонентов, беременным, кормящим грудью и детям.

Способ применения и дозы

Препарат назначают внутрь женщинам и девушкам 14 лет, по 1 капсуле 1 раз в день после еды в течение 30 дней или по рекомендации врача. Капсулы принимают целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

таблетки для похудения вк

таблетки для похудения вк

Тэги:
израильские средства для похудения, купить таблетки для похудения вк, цефамадар таблетки для похудения.

таблетки для похудения вк

средства для похудения живота, чем вредны таблетки для похудения, редуслим таблетки для похудения челябинск, MBL 5 отзывы отрицательные, препарат роза для похудения

капсулах для похудения горячий перец

MBL 5 отзывы отрицательные Капсулы Таблетки для похудения. Основной эффект от приема LIDA препарата Главной особенностью приема капсул Лида является значительное ускорение скорости процесса обмена веществ, в результате чего и происходит сжигание имеющихся лишних калорий. Препарат помогает привести в норму. средство для похудения. для тех кто хочет скинуть и набрать. Eco Slim помогает полностью восстановить и ускорить обмен веществ, благодаря чему ты худеешь, а в качестве ускорения похудения дополнительно сжигает жир – даже в самых проблемных местах. Прямой Эфир Степаненко сбросила 28 кг. Дорогие Друзья! Я хочу предложить вам КАПСУЛЫ ДЛЯ ПОХУДЕНИЯ, добавки для роста мышечной массы, ЖИРОСЖИГАТЕЛИ и т.д. Так же большой выбор виагры и препаратов для мужской потенции. Средства по уходу за кожей и волосами. Бады, витамины, мази шприцы от геморроя и многое другое. Капсулы и таблетки для похудения. Всегда в наличии. Пишите. Теперь всегда на связи. Если страница заблокирована то меня всегда сможете найти в контакте ВК и Одноклассники Татьяна Билайт г.Челябинск Способы доставки : Курьер по г.Челябинску , Почта России , Самовывоз Способ оплаты: Наличными. Капсулы для похудения.Для тех,кто хочет быстро похудеть. Капсулы для похудения.курсы на месяц от 1000р.Много хороших качественных препаратов. Если страница заблокирована то меня всегда сможете найти в контакте ВК и Одноклассники Татьяна КитайскаяМедицина г.Челябинск Способы. В разделе Таблетки для похудения представлены отзывы посетителей сайта. Лучшие таблетки для похудения, рейтинг. Читайте полезную информацию и делитесь собственным опытом! Eco Slim — шипучие таблетки для похудения. Взглянем на аналитику. Посты из ВКонтакте еще один пример стандартной серии – покупателя заставляют верить в волшебство, рассказывают истории с детства и показывают результат за 7 дней. Тизерные сети не отстают и даже используют пару других фишек — значок. Подскажите, пожалуйста, самые эффективные таблетки для похудения. От диет толку никакого, уже 5 день на голодовке, а вес вообще не двигается(( Нужно срочно похудеть за месяц кг на 7. И может знаете сайт, где продаются не подделки? препарат роза для похудения лишоу капсулы для похудения инструкция интернет магазин средств для похудения

фей шоу капсулы для похудения
капсулах для похудения горячий перец
какие таблетки более эффективные для похудения
израильские средства для похудения
цефамадар таблетки для похудения
средства для похудения живота
чем вредны таблетки для похудения
редуслим таблетки для похудения челябинск

Практически доказано, что MBL-5 обладает еще одним полезным качеством – подавляет аппетит. Во время приема капсул происходит естественное снижение потребности в больших объемах пищи, перекусах и сладостях. MBL-5 для похудения – это упаковка с капсулами, к которой прилагается аннотация. В ней указана информация о технологии применения препарата. Ежедневно необходимо принимать по 1-2 капсуле несколько раз в день. Минимальная продолжительность терапии – 30 дней. При необходимости этот срок может быть увеличен. В каждой ситуации нужно руководствоваться особенностями конкретного случая. Применять средство можно без опасений. Уникальный состав подобран таким образом, что он не способен навредить человеческому организму. Препарат не вызывает привыкания, побочных эффектов. Может приниматься даже людьми, склонными к аллергиям. Разнообразие представленных на рынке методов и средств, снижающих вес, приводит покупателя в смятение, когда он задается вопросом, какому же из них отдать предпочтение. Так как мы рассматриваем средство для похудения MBL-5, то рассмотрим плюсы, на которые делает ставку производитель. Располагая информацией о препарате и зная, как принимать средство для похудения AyurSlim, вы сможете за курс приёма сбросить до 9 кг. АюрСлим отучит вас от привычки потреблять сладости, умерит аппетит. Все отзывы автора. 288. Отзыв: БАД Himalaya Ayur Slim Стройнеть приятно. Прием капсул АюрСлим тоже несколько отличается от привычного. Средство помогает пищеварению, результат виден, побочные действия не выявлены. Итоги. После того, как я пропила 60 капсул ( то есть опустошила одну. Средство для похудения AyurSlim Himalaya действует сразу в нескольких направлениях. Отзывы об Аюрслим в большинстве своем положительные. Регулярная терапия с препаратом обещает снижение веса до 9 кг за полгода, и многие худеющие подтверждают возможность достижения таких. Средство для похудения Ayurslim: отзывы. Отзывы об Аюрслим отличные. Все, кто пользовался этим средством, отмечают отсутствие побочного эффекта, хороший результат в виде сброса лишнего веса и улучшение общего самочувствия. И все это наряду с вполне демократичной стоимостью препарата. Препарат Аюрслим (Ayurslim) не относится к фармакологическим средствам. Это биологически активная добавка, способствующая. В отзывах о средстве для похудения Ayurslim сообщается, что во время соблюдения диеты у пациентов не возникало сильного чувства голода. Эта добавка значительно. Аюрведический препарат Аюрслим (AyurSlim) для похудения — уникальное средство для похудения, созданное. Аюрведический препарат Аюрслим (AyurSlim) инструкция по применению и отзывы: у тех, кто принимает его, снижается тяга к еде, а особенно к продуктам, которые содержат. Отзывов: 0, быстрых: 9. Отличное средство для похудения. Изучив много информации в интернете о средствах для похудения и прочитав немало отзывов, остановила свой выбор на препарате Аюрслим. Капсулы для похудения AyurSlim (60 капсул). В составе средства Аюрслим удивительные, чудодейственные травы, которые помогают нормализовать пищеварение. Отзывы об этом средстве исключительно благоприятные. А все потому, что в составе имеются лишь те ингредиенты, которые. Препарат Аюрслим от производителя Himalaya Herbals Healthcare сейчас активно рекламируется. Главная задача капсул для похудения ayurslim – снизить аппетит. Препарат, согласно описанию, также приводит к оптимальному использованию питательных веществ и препятствует расщеплению жирных кислот. Капсулы AyurSlim регулируют массу тела тремя способами: уменьшают тягу к пище, таким образом снижая потребление жиров и углеводов; приводят к оптимальному использованию питательных веществ Аюрслим препарат, который содержит комплекс растительных экстрактов, способствующих естественному снижению лишнего веса без вреда для здоровья. Главное его достоинство в том, что он значительно уменьшает тягу к сладкому и перееданию в целом, в особенности на нервной почве. Отзывы. Аюрслим безопасная, натуральная и проверенная временем формула для естественного похудения. Препарат сочетает в себе целебные травы, нормализующие пищеварение, ускоряющие обмен веществ, способствующие расщеплению жировых отложений. Экстракт гарцинии препятствует.

таблетки для похудения вк

какие таблетки более эффективные для похудения

Дополнительно в препарат MBL-5 для похудения включены экстракт грейпфрута, обладающий мощным жиросжигающим эффектом, и ананаса (бромелайн), повышающий усвоение белков и препятствующий превращению их избытка в жировые отложения. Мы стараемся дать максимально актуальную и полезную информацию для вас и вашего здоровья. Материалы, размещенные на данной странице, носят информационный характер и предназначены для образовательных целей. Посетители сайта не должны использовать их. Самые эффективные китайские таблетки. Таблетки для похудения, произведенные в Китае, представляют собой биологически активные добавки к основному рациону питания. В России их нельзя купить в аптеках. Подбираете таблетки для похудения, которые окажутся максимально эффективными? Просмотрите рейтинги и изучите краткие обзоры лучших препаратов. Лучший препарат для похудения – натуральный препарат, который не содержит в своем составе запрещенных или подозрительных. Какие таблетки для похудения самые эффективные. Как правильно подойти к разрешению вопроса наиболее эффективных препаратов для похудения? Узнайте какие таблетки для похудения лучше и эффективнее. Познакомьтесь с ценой описанием инструкцией по применению и отзывами. Какие таблетки для похудения самые лучшие и эффективные? Роберт Прокофьев. Препараты. Таблетки для похудения: список самых действенных препаратов. 2. 2159. Согласно статистике каждый пятый человек на земле страдает от разной степени ожирения. Самые эффективные китайские таблетки для похудения, которые появились на рынке совсем недавно, но быстро стали популярным жиросжигающим средством. Производители обещают, что за месяц вы избавляетесь от 1015 кг. Выбрать хорошие таблетки для похудения не так то просто. Казалось бы, пришли в аптеку, попросили продать вам самый эффективный препарат от ожирения, успех гарантирован. Какие таблетки для похудения самые эффективные? Как правильно подойти к разрешению вопроса наиболее эффективных. Наиболее востребованными и самые эффективные таблетки от похудения на сегодняшний день — редуксин. Их действующим веществом является гидрохлорид сибутрамин. таблетки для похудения вк. лишоу капсулы для похудения инструкция. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства. .жироудаляющие капсулы, препараты для похудения, капсулы для снижение веса, капсулы для коррекции фигуры, порошок для нормализации обмена веществ, порошок для похудения, жевательные таблетки для похудения. Капсулы для похудения Яблочный уксус (60 капсул). Купить. Perfect идеальное решение для покупок! г. Киев. Скидка 45%ещё 9 часов. Натуральный продукт для похудения и здоровья АСЖ35. В наличии. Продажа 94 товаров в Украине Возможность онлайн заказа и доставки по всей стране Низкие цены в каталоге раздела Сильные средства для похудения. Похожие запросы: капсулы для похудения в рубрике Красота / здоровье. Сохраните результаты этого поиска Сохранить результаты поиска Просмотреть все сохраненные. Капсулы для похудения Украина. Продажа, поиск, поставщики и магазины, цены в России. / Капсулы для похудения Украина: найдено 19 наименованийКапсулы для. В наличии. Спирулина капсулы для похудения. Купить. Самостоятельно купленные в аптеке чаи, таблетки и мази для похудения могут только усугубить сложившуюся ситуацию. Купить препараты для похудения в городах Украины: Киев, Харьков, Днепр, Одесса, Ровно, Винница, Запорожье, ИваноФранковск, Краматорск, Кременчуг, Кривой Рог, Львов, Николаев. Купить Капсулы для похудения в Украине по лучшей цене на UA Market. Выбрать Капсулы для похудения от множества поставщиков. Препараты для похудения, $ лучшие цены, быстрая доставка, гарантия!. Таблетки этого средства помогают выводить жиры в неизменном виде из организма. Снижается всасывание глюкозы в кишечнике, ускоряется метаболизм, что в итоге приводит к постепенному снижению веса. Римонабант, еще одно. Товары компании Похудение Онлайн 24 в Киевская область и услуги по конкурентным ценам в Украине. Капсулы для похудения Лида усиленная Оригинал. Китайские таблетки (капсулы) для похудения. В составлении рецептуры для китайских таблеток (капсул) для похудения и используются. Тайские таблетки для похудения купить в Украине не составляет труда, обратитесь к нашему консультанту и он подберет препарат исходя из Ваших потребностей.

Влияние римонабанта (SR141716) на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и активацию нейронов у худых и страдающих ожирением крыс Цукера и были исследованы ось гипоталам-гипофиз-надпочечники (HPA), индуцированная голоданием, и активация нейронов. Худым и тучным крысам Zucker вводили перорально суточную дозу римонабанта 10 мг / кг в течение 14 дней. Комплексный профиль энергетического баланса, основанный на анализе всей туши, дополнительно продемонстрировал потенциал антагонистов CB

₁ в отношении снижения прироста энергии за счет уменьшения потребления пищи и потенциального увеличения термогенеза коричневой жировой ткани.Римонабант также снижает уровень глюкозы в плазме, инсулин и оценку инсулинорезистентности на модели гомеостаза, что дополнительно подтверждает способность антагонистов CB ₁ улучшать чувствительность к инсулину. Чтобы проверить гипотезу о том, что римонабант ослабляет влияние голодания на активацию оси HPA в модели Цукера с ожирением, крыс либо кормили ad libitum, либо лишали пищи в течение 8 часов. Вопреки ожиданиям, римонабант увеличивал базальные уровни циркулирующего кортикостерона и усиливал реакцию оси HPA на голодание у крыс с ожирением.Римонабант также усиливал активацию нейронов, наблюдаемую в дугообразном ядре (ARC) после кратковременной депривации. В заключение, настоящее исследование демонстрирует, что блокада CB ₁ не предотвращает гиперчувствительность к лишению пищи, возникающую на уровне оси HPA и активации ARC у тучных крыс Zucker. Это, однако, не мешает антагонизму CB ₁ оказывать положительное влияние на энергетический обмен и метаболизм глюкозы.

• AgRP, родственный агути пептид
• ARC, дугообразное ядро ​​
• BAT, коричневая жировая ткань
• CB1, рецептор каннабиноида-1
• CRF, фактор высвобождения кортикотропина
• HOMA-IR, оценка модели гомеостаза инсулинорезистентности
• HPA, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый
• MCH, меланин-концентрирующий гормон
• MCR4, рецептор меланокортина-4
• NEFA, неэтерифицированная жирная кислота
• NPY, нейропептид Y
• POMC, проопиомеланокортин нуклеиновой кислоты
• SON, супраоптическое ядро ​​
• UCP1, разобщающий белок-1

Ожирение возникает в результате длительного энергетического дисбаланса, во время которого потребление превышает расходы.Трудность сбросить лишний вес тесно связана со способностью систем, регулирующих энергетический баланс, поддерживать вес тела. Сложность и избыточность этих систем, которые включают сложную сеть периферических сигналов и нейронных цепей, представляют собой препятствия для поиска потенциальных мишеней для лечения ожирения. В настоящее время одной из наиболее многообещающих мишеней для фармакологического лечения ожирения является рецептор каннабиноида-1 (CB ₁ ). Римонабант (SR141716), первый селективный антагонист CB ₁ (1), действует как мощный агент против ожирения при введении мышам с ожирением, вызванным диетой (2).Римонабант в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний для лечения ожирения. Недавно опубликованные результаты клинических испытаний, известных как Римонабант при ожирении — Европа (3), Римонабант при ожирении — липиды (4) и Римонабант при ожирении — Северная Америка (5), показывают, что римонабант не только снижает массу тела, но и улучшает факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанные с ожирением.

Точный механизм, ответственный за эффект римонабанта против ожирения, остается неизвестным. Было высказано предположение, что гипофагический эффект антагонистов CB ₁ является результатом ослабления связанных с кормлением процессов вознаграждения (6,7), что может быть связано с модуляцией гипоталамических центров, регулирующих энергетический баланс.Инъекция эндоканнабиноида анандамида в вентромедиальное ядро ​​гипоталамуса, область, богатую мРНК CB ₁ (8), увеличивает потребление пищи, и этот эффект блокируется римонабантом (9). Кроме того, мРНК CB ₁ коэкспрессируется с нейропептидами гипоталамуса, участвующими в модуляции приема пищи, включая аноректический пептид кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) (10). Присутствие CB ₁ в CRF-положительных нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса (PVN) также предполагает возможную связь между каннабиноидной системой и осью гипоталамо-гипофиз-надпочечники (HPA), активность которой оказывает большое влияние на регулирование энергетического баланса (11).Однако взаимосвязь между каннабиноидной системой и осью HPA остается неясной, поскольку сообщалось, что как агонисты, так и антагонисты каннабиноидов активируют ось HPA (12–16).

Потенциальное взаимодействие между каннабиноидной системой и осью HPA исследовали, подвергая крыс Zucker умеренному физиологическому стрессу (8-часовое голодание в дневное время) после 2 недель лечения римонабантом. У крыс Цукера с ожирением наблюдается не только гиперкортикостеронемия (17,18) и гиперчувствительность к стрессу (17,19), но также проявляется гиперактивность каннабиноидной системы.Нарушение передачи сигналов лептина у тучных крыс Zucker связано с повышенным уровнем в гипоталамусе эндоканнабиноидного 2-арахидоноилглицерина (20). На основании этих наблюдений мы предположили, что римонабант снижает гиперактивность оси HPA, которая связана с развитием ожирения у крыс Zucker fa / fa (21). Гипотеза была рассмотрена в исследовании, направленном на изучение эффектов римонабанта на активацию нейронов гипоталамуса, вызванную кратковременным голоданием, и на уровни гипоталамической мРНК нейропептидов, известных своим участием в регуляции энергетического баланса и активности оси HPA.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Худые (Fa /?) И тучные ( fa / fa ) самцы крыс Zucker в возрасте 7–8 недель были приобретены в Charles River Laboratories (Сент-Констан, Квебек, Канада) . За всеми крысами ухаживали и обращались в соответствии с Канадским руководством по уходу и использованию лабораторных животных, и протокол был одобрен Комитетом по уходу за животными Университета Лаваля. Животных содержали индивидуально в клетках с проволочным дном, обеспечивали неограниченный доступ к воде и, если не указано иное, кормили ad libitum кормом из донного поголовья (Charles River Rodent Diet 5075; Ralston Products, Woodstock, Ontario, Canada).Их подвергали циклу 12 часов темноты / 12 часов света (свет включается между 07:00 и 19:00) и держали при температуре окружающей среды (23 ± 1 ° C). Крыс разделяли на группы с равным исходным средним весом в пределах каждого генотипа за день, предшествующий периоду лечения. Обработанным крысам ежедневно вводили римонабант 10 мг / кг (SR141716; Sanofi-Aventis, Париж, Франция) в течение 14 дней в 08:30, за исключением последнего дня, когда римонабант вводили за 6 часов до смерти. Ранее было показано, что эта доза снижает прибавку в весе у тучных крыс Zucker (22,23).Каждый день вводили раствор, содержащий римонабант (2 мг / мл) и Твин-80 (2 мкл / мл) в дозе 5 мл / кг массы тела. Крыс взвешивали и измеряли потребление пищи ежедневно на протяжении всего эксперимента. Крыс умерщвляли между 1400 и 1700 годами либо в состоянии кормления ad libitum, либо после 8-часового голодания. Худых и страдающих ожирением крыс анестезировали соответственно 2 и 4 мл смеси, содержащей кетамин (20 мг / мл) и ксилазин (2,5 мг / мл). Кровь собирали внутрикардиальной пункцией в шприцы, покрытые 0.5 моль / л ЭДТА (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури), и крысам вводили внутрисердечную перфузию в течение 2 минут ледяным изотоническим физиологическим раствором. Образцы головного мозга и межлопаточной коричневой жировой ткани (BAT) брали сразу после перфузии. BAT мгновенно замораживали в жидком азоте и хранили при -86 ° C.

Прирост энергии, жира и белка в организме.

Тушки автоклавировали при 125 кПа в течение 15 минут, гомогенизировали в двух объемах воды (мас. / Об.) И сушили вымораживанием. Энергосодержание туши определяли калориметрическим методом адиабатической бомбы, тогда как белок туши определяли с помощью анализатора азота FP-2000 (Leco, St.Joseph, MI) с обезвоженными тушами 250–300 мг. Энергия небелкового вещества была получена путем вычитания энергии белка из общей энергии туши. Для расчета энергетической ценности белка и жира использовались значения 23,5 и 39,2 кДж / г соответственно (24). Исходное содержание энергии, жира и белка в тушах оценивали по живой массе худых и страдающих ожирением крыс относительно исходной группы крыс (шесть на каждый фенотип), убитых в начале экспериментального периода.Такие оценки позволяют определить прирост энергии, жира и белка за период лечения. Крысы исходной группы во всех отношениях (например, по возрасту и полу) были идентичны крысам экспериментальных групп. Эффективность питания выражалась как отношение прироста энергии к потребляемой усвояемой энергии, умноженное на 100.

Определения в плазме.

Кровь собирали пункцией сердца и центрифугировали (1500 г , 15 мин при 4 ° C), а плазму хранили при -20 ° C до последующих биохимических измерений.Концентрации глюкозы в плазме определяли с использованием автоматического анализатора глюкозы YSI 2300 Stat Plus (YSI, Yellow Springs, OH). Для определения уровней кортикостерона в плазме крови (MP Biomedicals, Торонто, ОН), инсулина, лептина и адипонектина (Linco Research, Сент-Чарльз, Миссури) использовали коммерчески доступные наборы для радиоиммуноанализа, тогда как ферментные наборы использовали для определения триглицеридов (Roche Diagnostics, Laval , Квебек, Канада) и неэтерифицированных жирных кислот (NEFA; Wako Diagnostics, Richmond, VA). Оценка модели гомеостаза инсулинорезистентности (HOMA-IR) была рассчитана с использованием уровней глюкозы в плазме и уровней инсулина у крыс, лишенных пищи, как описано ранее (25).

Подготовка мозга.

Мозги в основном готовили, как описано ранее (18). После их удаления мозг фиксировали в растворе буры 4% параформальдегид — 3,8% на срок не менее 7 дней с частой заменой раствора. Затем их переносили в раствор параформальдегид-бура, содержащий 10% сахарозы, по крайней мере, за 12 часов перед разрезанием коронковых срезов толщиной 30 мкм с помощью скользящего микротома (HM 440E; Microm, Walldorf, Германия). Срезы мозга, взятые от обонятельной луковицы до ствола мозга, распределяли по шести последовательным наборам в 24-луночных планшетах для культивирования тканей, содержащих холодный стерильный криопротекторный раствор (50 ммоль / л натрий-фосфатный буфер, 30% этиленгликоль и 20% глицерин), и хранили. при -30 ° С.

Гистохимия гибридизации in situ.

Гистохимию гибридизации in situ использовали для определения c- fos , CRF, CRF ₁ рецептора, агути-родственного пептида (AgRP), нейропептида Y (NPY), проопиомеланокортина (POMC) и меланин-концентрирующего гормона (MCH ) уровни мРНК на срезах тканей, взятых из гипоталамуса. Наш метод был в значительной степени адаптирован из метода Simmons et al. (26). Вкратце, срезы головного мозга (один из каждых шести срезов) промывали в стерильном растворе 0.5 моль / л PBS калия, обработанный диэтилпирокарбонатом, нанесенный на предметные стекла, покрытые поли-1-лизином, и обезвоженный в 100% этаноле. Срезы последовательно фиксировали в течение 20 мин в параформальдегиде (4%), расщепляли в течение 30 мин при 37 ° C протеиназой K (10 мкг / мл в 100 ммоль / л Трис-HCl, содержащем 50 ммоль / л EDTA, pH 8,0). ацетилировали уксусным ангидридом (0,25% в 0,1 моль / л триэтоламина, pH 8,0) и обезвоживали с помощью этанола с изменяемой концентрацией (50, 70, 95 и 100%). После сушки в течение по меньшей мере 2 ч на каждое предметное стекло наносили 100 мкл гибридизационной смеси, которая содержала антисмысловой зонд кРНК, меченный ³⁵ S (10 ⁷ имп / мин / мл).Предметные стекла закрывали покровным стеклом и инкубировали в течение ночи при 60 ° C. На следующий день покровные стекла были удалены, и предметные стекла были промыты четыре раза 4 раза хлорид натрия-цитрат натрия (0,6 моль / л NaCl и 60 ммоль / л буфер тринатрийцитрата, pH 7,0), расщеплены в течение 30 мин при 37 ° C с РНКаза-A (20 мкг / мл в 10 ммоль / л Трис-500 ммоль / л NaCl, содержащем 1 ммоль / л ЭДТА), отмытая в убывающих концентрациях хлорид натрия – цитрат натрия (2 × 10 мин; 1 × 5 мин. ; 0,5 ×, 5 мин; и 0,1 ×, 30 мин при 60 ° C), и дегидратировали с помощью градиентных концентраций этанола.После 2 часов сушки предметные стекла экспонировали на рентгеновской пленке (Eastman Kodak, Рочестер, Нью-Йорк) в течение 20 часов. Слайды обезжиривали в толуоле, погружали в ядерную эмульсию NTB2 (Eastman Kodak) и экспонировали 3 (NPY и POMC), 4 (CRF), 5 (c- fos , AgRP и MCH) или 22 (CRF ₁ ). рецептора) дней перед проявлением в проявителе D19 (Eastman Kodak) в течение 3,5 мин при 14 ° C и фиксацией в быстродействующем фиксаторе (Eastman Kodak) в течение 5 мин. Наконец, ткани промывали в проточной воде в течение 1-2 ч, окрашивая тионином (0.25%), дегидратировали этанолом с изменяемой концентрацией, очищали толуолом и покрывали покровной средой DPX (BDH; VWR, Миссиссауга, Онтарио, Канада). Обработанные слайды исследовали с помощью микроскопии темного поля с использованием микроскопа Olympus BX51 (Olympus America, Мелвилл, Нью-Йорк). Изображения были получены с помощью камеры Evolution QEi и проанализированы с помощью ImagePro plus v5.0.1.11 (MediaCybernetics, Silver Spring, MD). Система была откалибрована для каждого набора анализов, чтобы предотвратить насыщение интегрированного сигнала.Средняя плотность пикселей была получена путем измерения в обоих полушариях от одного до четырех срезов мозга и вычитания фоновых показаний, взятых из областей, непосредственно окружающих анализируемую область.

Антисмысловой

³⁵ S-меченых рибозондов.

Комплементарные РНК-зонды были получены из фрагментов кДНК крысы для c- fos (д-р И. Верма, Институт Солка, Ла-Хойя, Калифорния; регистрационный номер GenBank V00727), CRF (д-р К. Мэйо, Северо-Западный университет , Эванстон, Иллинойс), рецептор CRF ₁ (Dr.M.H. Перрин и доктор У. Вейл, Фонд Клейтона, Ла-Хойя, Калифорния; Регистрационный номер GenBank L24096), POMC (д-р Б.Т. Блумквист, Байер, Вест-Хейвен, Коннектикут) и MCH (д-р Р. Томпсон и д-р С. Дж. Уотсон, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган), Xho I- Xba Геномный фрагмент I, содержащий экзон 2 крысиного NPY (д-р DS Larhammar, Упсальский университет, Уппсала, Швеция) и кДНК AgRP мыши (д-р М. Грэхэм, Amgen, Thousand Oaks, CA). Радиоактивно меченые антисмысловые рибозонды были синтезированы путем инкубации 250 нг линеаризованной плазмиды при 37 ° C в течение 60 мин в присутствии 10 ммоль / л NaCl, 10 ммоль / л дитиотреитола, 6 ммоль / л MgCl ₂ , 40 ммоль / л Трис (pH 7.9), 0,2 ммоль / л ATP / GTP / CTP, [α- ³⁵ S] UTP, 40 единиц ингибитора РНКазы (Roche Diagnostics) и 20 единиц T7 (c- fos , CRF ₁ рецептор, NPY , и AgRP), SP6 (CRF и MCH) или T3 (POMC) РНК-полимераза (Promega, Мэдисон, Висконсин). Матрицы ДНК обрабатывали 100 мкл раствора ДНКазы (1 мкл ДНКазы, 5 мкл 5 мг / мл тРНК и 94 мкл 10 ммоль / л Трис / 10 ммоль / л MgCl ₂ ). Рибозонды очищали на спиновых колонках RNeasy Mini (Qiagen, Mississauga, Ontario, Canada).

Количественная ОТ-ПЦР в реальном времени.

Тотальную РНК выделяли из 60–90 мг BAT с использованием мини-набора RNeasy Lipid Tissue (Qiagen). Расщепление ДНК на колонке проводили с использованием набора ДНКаз, не содержащего РНКаз (Qiagen). КДНК первой цепи синтезировали из 1 мкг тотальной РНК с помощью Expand Reverse Transcriptase и oligo (dT) (Roche Diagnostics) и разбавляли 1:25 водой, обработанной диэтилпирокарбонатом. Ампликоны несвязывающего белка-1 (UCP1) крысы получали с использованием смыслового праймера 5′-TGGTGAGTTCGACAACTTCC-3 ‘и антисмыслового праймера 5′-GTGGGCTGCCCAATGAATAC-3′ (номер доступа в GenBank.NM_012682). Ампликоны L27 крысы получали с использованием смыслового праймера 5’-CTGCTCGCTGTCGAAATG-3 ‘и антисмыслового праймера 5′-CCTTGCGTTTCAGTGCTG-3’ (номер доступа в GenBank NM_022514). Амплификацию проводили с использованием полимеразы Platinum Taq (Invitrogen), CYBR Green I (Cedarlane Laboratories, Хорнби, Онтарио, Канада) и Rotor Gene 3000 (Corbett Research, Сидней, Австралия) со следующей программой: 2 мин денатурации при 94 ° C, затем 40 циклов денатурации при 94 ° C в течение 20 секунд, отжига при 64 ° C в течение 20 секунд, удлинения при 72 ° C в течение 20 секунд и измерения выбросов при 85 ° C в течение 15 секунд.После последнего цикла температуру постепенно повышали с 72 до 99 ° C для определения кривой плавления. Реакция ПЦР содержала 5 мкл разведенной кДНК в реакции ПЦР на 20 мкл. Результаты анализировали с помощью программного обеспечения Rotor-gene v6.0 (Corbett Research).

Статистика.

Результаты представлены как среднее ± 1 SE. Статистические различия в ежедневном потреблении пищи и совокупном приросте веса между контрольными крысами и крысами, получавшими римонабант, определяли в пределах каждого генотипа с использованием перекрестно-гнездового дизайна с повторными измерениями.Данные о совокупном приросте веса были преобразованы в логарифмически, и многомерная нормальность была проверена с помощью теста Мардиа. Статистические различия внутри каждого генотипа определяли с помощью теста Стьюдента t или двухфакторного дисперсионного анализа. Данные для кортикостерона, инсулина и мРНК c- fos были преобразованы логарифмически, тогда как преобразование квадратного корня использовалось для NEFA. Множественные сравнительные тесты Тьюки следовали двустороннему дисперсионному анализу со значительным эффектом взаимодействия. Результаты считались значимыми при значениях P и <0.05. Статистический анализ проводился с использованием программного пакета SAS v9.1.3 (SAS Institute, Кэри, Северная Каролина) или программного обеспечения SigmaStat v2.0 (SPSS, Чикаго, Иллинойс).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Масса тела, потребление пищи и энергетический баланс.

Обработка римонабантом антагонистом CB ₁ приводила к временному сокращению потребления пищи, которое оставалось значительным в течение 10 дней у тучных крыс по сравнению с 3 днями у худых крыс (рис. 1 A и B ). Исходный вес не отличался в пределах худой (контроль 290.2 ± 4,6 г; римонабант 290,0 ± 5,1 г) или страдающих ожирением (контроль 463,0 ± 9,7 г; римонабант 468,0 ± 5,3 г) крыс. После первоначальной потери веса совокупный прирост массы тела крыс, получавших римонабант, оставался ниже, чем у контрольных животных, на протяжении всего эксперимента (фиг. 1 C и D ). Лечение римонабантом уменьшало общий прирост энергии, как оценивалось с помощью анализа всей тушки, и это в основном сопровождалось снижением набора жира у крыс с ожирением, тогда как у тощих крыс наблюдалось значительное снижение прироста белка (Таблица 1).Римонабант снижал эффективность корма, и это снижение достигло статистической значимости у худых крыс (таблица 1). Римонабант не повлиял на видимые затраты энергии (таблица 1). Вес BAT увеличивался у тучных крыс, но снижался у тощих крыс под действием римонабанта (таблица 1). Уровни мРНК BAT UCP1 были значительно увеличены у крыс с ожирением, получавших римонабант (таблица 1).

Метаболические параметры плазмы.

Лечение римонабантом снижало уровни циркулирующих триглицеридов как у худых, так и у тучных крыс (таблица 2).Уровни NEFA повышались после голодания, но римонабант существенно не изменял их. Уровни циркулирующей глюкозы у крыс с ожирением, получавших римонабант, были снижены до значений, аналогичных таковым у тощих и не получавших лечения крыс с ожирением, лишенных пищи. Отсутствие пищи снижает уровень инсулина в плазме как у худых, так и у тучных крыс, и эти уровни дополнительно снижались римонабантом. HOMA-IR снижался у худых и страдающих ожирением крыс, получавших римонабант. Римонабант значительно снижал уровень циркулирующего лептина только у худых крыс.Уровни циркулирующего адипонектина были увеличены у крыс с ожирением, получавших римонабант.

Ось HPA.

Отсутствие пищи увеличивало уровень кортикостерона в плазме у тучных крыс (рис. 2 A ). Лечение римонабантом увеличивало базальный уровень кортикостерона и усиливало индуцированное натощак повышение уровня кортикостерона в плазме у крыс с ожирением. Кроме того, обработка римонабантом увеличивала уровни мРНК c- fos в парвоцеллюлярном отделе PVN (рис. 2 B ).Римонабант не изменял уровни мРНК рецептора CRF или CRF ₁ в PVN (фиг. 2 C и D ).

Активация нейронов и нейропептиды в дугообразном ядре, латеральной области гипоталамуса и супраоптическом ядре.

Отсутствие пищи увеличило уровни мРНК NPY (рис. 3 A, и B ) и c- fos (рис. 3 E и F ) в дугообразном ядре (ARC) крыс с ожирением и MCH мРНК в латеральной области гипоталамуса у тощих крыс (рис.3 H ). Обработка римонабантом увеличивала уровни мРНК ARC NPY (фиг.3 A и B ), AgRP (фиг.3 C ) и c- fos (фиг.3 E и F ) в тучные крысы. Римонабант также имел тенденцию повышать уровни мРНК POMC в ARC крыс с ожирением ( P = 0,05; фиг. 3 D ). Уровни мРНК c- fos были повышены в супраоптическом ядре (SON) крыс, получавших ad libitum, и эти уровни были увеличены римонабантом у крыс с ожирением (рис.3 G ).

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящие результаты подтверждают способность антагонистов CB ₁ снижать прибавку в весе как у худых, так и у тучных крыс (22,23,27). Здесь мы дополняем предыдущие выводы полным профилем энергетического баланса, основанным на анализе туш. Мы показываем, что снижение прибавки в весе в значительной степени объясняется сокращением набора жира, что согласуется с предыдущими исследованиями (2,28). Тот факт, что римонабант существенно не снижал расход энергии, чего можно было бы ожидать при снижении как общего потребления энергии, так и прироста энергии, предполагает, что блокада CB ₁ оказывала стимулирующее действие на термогенез.Это дополнительно подтверждается наблюдением, что у крыс с ожирением римонабант увеличивал уровни мРНК BAT UCP1, широко используемого маркера термогенной способности. Недавнее исследование Jbilo et al. (29) показали, что римонабант активирует несколько генов BAT, участвующих в регуляции митохондриальной активности. Хотя повышенная термогенная активность BAT, вероятно, способствовала вызванному римонабантом снижению прироста энергии, такое снижение, очевидно, также было связано с кратковременным снижением потребления энергии. Настоящее исследование также подчеркивает способность антагонистов CB ₁ улучшать метаболизм глюкозы.У тучных крыс Zucker с гиперинсулинемией (30) и непереносимостью глюкозы (31) римонабант восстановил нормальную гликемию и снизил уровни инсулина и триглицеридов в плазме. Примечательно, что эти заметные изменения наблюдались в то время, когда римонабант больше не влиял на прием пищи. Наши результаты согласуются с другими исследованиями, которые показали улучшение плазменных профилей у крыс Zucker (22), мышей с ожирением, вызванных диетой (2,32), и людей с ожирением (3,4).

В настоящем исследовании мы проверили возможность того, что римонабант может ослаблять стрессовую реакцию, вызванную лишением пищи, у тучных крыс Zucker.Эта гипотеза была основана на наблюдении, что гиперактивность эндоканнабиноидной системы (20), которая, как считается, увеличивает стимулирующую ценность пищи (7,33), может частично объяснить гиперчувствительность тучных крыс Цукера к голоданию (19). . Наши результаты показали, что римонабант не блокировал эффект голодания на активацию оси HPA у тучных крыс Zucker. Фактически, римонабант увеличивал базальные уровни циркулирующего кортикостерона и усиливал реакцию оси HPA на дневное голодание у тучных крыс Zucker.Эта повышенная активность оси HPA была связана с повышенными уровнями мРНК c- fos в парвоцеллюлярном отделе PVN. Таким образом, реакция крыс Zucker с ожирением была аналогична реакции худых мышей ICR, у которых недавно было показано, что римонабант усиливает реакцию кортикостерона на сдерживающий стресс (16). Одним из возможных механизмов индуцированной римонабантом активации оси HPA является повышенное высвобождение CRF. Поскольку CB ₁ в первую очередь является пресинаптическим рецептором, который модулирует высвобождение нейромедиатора (34), присутствие мРНК CB ₁ в> 50% нейронов CRF в PVN предполагает, что каннабиноиды могут напрямую влиять на высвобождение CRF (10).Наконец, наблюдение повышенной активности оси HPA несовместимо с уменьшением прироста энергии. Было показано, что кортикостероиды способствуют депонированию энергии (35–37) и ингибируют термогенез BAT (37–39). Это повышает вероятность того, что римонабант может препятствовать последующим эффектам активированной оси HPA, препятствуя влиянию хронически повышенного уровня кортикостерона в плазме на отложение энергии и термогенную активность. Усиливающий эффект римонабанта на центральную чувствительность к инсулину может представлять один механизм, посредством которого римонабант может противодействовать пагубным метаболическим эффектам повышенной активности оси HPA.

Тучные крысы Zucker показали предсказуемое увеличение уровней мРНК NPY в ответ на голодание, и это сопровождалось увеличением уровней мРНК c- fos в ARC. Реакция NPY не наблюдалась у тощих крыс, которые менее чувствительны к голоданию, чем крысы с ожирением (40). Тем не менее, у худых крыс наблюдалось индуцированное натощак повышение уровней мРНК MCH в латеральном гипоталамусе и снижение уровней мРНК c- fos в SON. Как отмечалось ранее (23,27,28), гипофагический эффект римонабанта был временным, несмотря на постоянное введение антагониста CB ₁ .У крыс с ожирением римонабант увеличивал уровни мРНК NPY и AgRP как у крыс, получавших пищу, так и у голодных. Эти увеличения, которые происходили параллельно с индукцией гена c- fos , вероятно, имели место как механизм компенсации восстанавливающих эффектов римонабанта на запасы энергии. Однако индукции, которые были получены в то время, когда потребление пищи нормализовалось как у худых, так и у тучных крыс, предполагают, что антагонисты CB ₁ могут блокировать возможное компенсаторное перекармливание, стимулированное NPY / AgRP.В соответствии с этим утверждением, предыдущие исследования показали, что прерывание приема антагониста CB ₁ приводит к компенсаторному перекармливанию (27,28). Также было показано, что римонабант снижает потребление NPY-индуцированной сахарозы у крыс (41) и переедание у сытых мышей (42). В совокупности эти исследования предполагают, что блокада действия NPY могла способствовать индуцированной римонабантом гипофагии и / или подавлению компенсаторного переедания.

Недавнее исследование (43) показало, что AM251, аналог римонабанта, снижает высвобождение NPY и ослабляет вызванное каннабиноидом высвобождение NPY из гипоталамических эксплантатов, предполагая, что влияние антагонистов CB ₁ на потребление пищи может быть результатом уменьшения NPY синаптический тон.Однако маловероятно, что каннабиноиды действуют непосредственно на нейроны NPY / AgRP. В исследовании колокализации не удалось обнаружить присутствие мРНК CB ₁ в NPY-положительных нейронах ARC (10). Также Ди Марцо и др. (20) показали, что гипофагический эффект римонабанта сохраняется у мышей с дефицитом NPY, предполагая, что NPY и каннабиноиды являются независимыми орексигенными системами. Повышение чувствительности к инсулину, вызванное римонабантом, представляет собой потенциальный механизм, посредством которого лекарство может притуплять активность нейронов NPY / AgRP.Из наших собственных результатов HOMA-IR и из результатов других исследований (3) ясно, что римонабант оказывает сильное положительное действие на чувствительность к инсулину. Является ли это действие римонабанта очевидным на уровне головного мозга, вероятно, требует дальнейших исследований.

Римонабант имел тенденцию к увеличению мРНК POMC, предшественника анорексигенного нейропептида α-меланоцит-стимулирующего гормона, но не влиял на систему MCH у крыс с ожирением. Нельзя исключить вовлечение этих систем в начальный период воздействия, когда потребление пищи сокращается.Недавнее исследование продемонстрировало, что римонабант ослабляет реакцию на кормление, вызванную антагонистом рецептора меланокортина-4 (MCR4) JKC-363 (44). Этот результат указывает на то, что римонабант может действовать ниже MCR4 и что он может блокировать орексигенное действие антагонистов MCR4, включая AgRP. Актуальным для настоящего исследования является тот факт, что стимулированная система меланокортина без сопутствующей активации системы MCH представляет собой состояние, способствующее индуцированному UCP1 термогенезу (45).

Активация нейронов, оцененная по уровням мРНК c- fos , в ядрах гипоталамуса, известная своим участием в регуляции энергетического баланса и реакции на стресс, свидетельствует в пользу участия гипоталамуса в эффектах римонабанта.Увеличение мРНК c- fos в PVN соответствует повышенной активности оси HPA, тогда как активация нейронов в ARC согласуется с повышенными уровнями мРНК NPY и AgRP. Римонабант также увеличивал уровни мРНК c- fos в SON у крыс с ожирением, получавших ad libitum. Магноцеллюлярные нейросекреторные клетки SON секретируют аргинин вазопрессин или окситоцин (46), и было показано, что эти клетки отвечают на питание (47) и гипертонус (48). Verty et al. (49) продемонстрировали взаимодействие между CB ₁ и рецепторами окситоцина; римонабант уменьшал потребление пищи и воды, вызванное тоциновой кислотой, антагонистом рецепторов окситоцина.Таким образом, римонабант индуцировал активацию нейронов в структурах мозга, что согласуется с его действием на нейропептиды, участвующие в регуляции энергетического баланса.

В заключение, наши результаты дополнительно демонстрируют потенциал антагонистов CB ₁ в улучшении энергетического метаболизма у крыс с ожирением, в частности, за счет снижения прироста энергии и нормализации нескольких переменных в плазме, связанных с метаболическим синдромом и диабетом. Исследование также демонстрирует, что блокада CB ₁ не предотвращает гиперчувствительность к лишению пищи, возникающую на уровне оси HPA и активации ARC у тучных крыс Zucker.Это, однако, не мешает антагонизму CB ₁ оказывать положительное влияние на энергетический обмен и метаболизм глюкозы.

РИС. 1.

Ежедневное потребление пищи ( A и B ) и совокупный набор веса ( C и D ) у худых (Fa /?) ( A и C ) и генетически ожиренных ( fa / fa ) ( B и D ) Крысы Zucker, получавшие ежедневное пероральное введение 10 мг / кг римонабанта. * Значительный эффект от лечения римонабантом по оценке ANOVA с повторными измерениями. P <0,05, n = 13–14 / группа.

РИС. 2.

Плазменный кортикостерон ( A ) и средняя плотность пикселей сигнала гибридизации для c- fos ( B ), CRF ( C ) и CRF _{1 рецептор} (CRF-R1) ( D ) мРНК в парвоцеллюлярном делении PVN крыс Zucker, получавших ad libitum (AL) и лишенных пищи (FD) в течение 8 часов (Fa /?) И генетически страдающих ожирением ( fa / fa ) через 14 дней ежедневного перорального приема римонабанта 10 мг / кг.* Значительный основной эффект лечения римонабантом и † значительный основной эффект от отсутствия пищи по оценке с помощью двухфакторного дисперсионного анализа. P <0,05, n = 6–7 / группу.

РИС. 3.

Средняя плотность пикселей сигнала гибридизации для NPY ( A ), AgRP ( C ) и POMC ( D ) и мРНК c- fos в ARC ( E ), c- fos мРНК в SON ( G ) и мРНК MCH в латеральной гипоталамической области (LH) ( H ) постных продуктов, питающихся ad libitum (AL) и 8-часового отсутствия пищи (FD) (Fa / ?) и генетически страдающие ожирением ( fa / fa ) крысы Zucker после 14 дней ежедневного перорального приема 10 мг / кг римонабанта.Типичные сигналы гибридизации для NPY ( B ) и c- fos мРНК ( F ) в ARC тучных крыс. * Значительный основной эффект лечения римонабантом и † значительный основной эффект от отсутствия пищи по оценке с помощью двухфакторного дисперсионного анализа. Когда они значительны, отображаются только результаты взаимодействия (столбцы), как оценивается с помощью множественных сравнительных тестов Тьюки. P <0,05, n = 6–7 / группу.

ТАБЛИЦА 1

Энергетический баланс и состав тела у худых (Fa /?) И генетически страдающих ожирением ( fa / fa ) крыс Zucker после 14 дней ежедневного перорального введения римонабанта 10 мг / кг.

ТАБЛИЦА 2

Глюкоза плазмы. липиды и гормоны у худых (Fa /?) и генетически страдающих ожирением ( fa / fa ) крыс Zucker после 14 дней ежедневного перорального приема 10 мг / кг римонабанта

Благодарности

C.Д. получил докторскую стипендию от Fonds québécois de la recherche sur la nature et les technologies. D.R. получил грант Канадского института исследований в области здравоохранения.

Мы благодарим Санофи-Авентис за поставку римонабанта. Мы также благодарим Сержа Симара за советы по статистике и Жюли Пламондон, Мари-Ноэль Сир, Себастьена Пулен и Хакиму Зекки за техническую помощь.

Сноски

• C.D. в настоящее время работает в отделении клеточной и молекулярной медицины медицинского факультета Оттавского университета, Оттава, Онтарио, Канада.

  Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы. Поэтому данная статья должна быть помечена как «реклама» в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.

• • Принято 28 августа 2006 г.
  • Получено 13 апреля 2006 г.
• ДИАБЕТЫ

ССЫЛКИ

1. ↵

   Rinaldi-Carmona M, Barth F, Héaulme, M, Shire D , Congy C, Martinez S, Maruani J, Néliat G, Caput D, Ferrara P, Soubrié P, Brelière JC, Le Fur G: SR141716A, мощный и селективный антагонист каннабиноидного рецептора мозга.FEBS Lett350
   : 240
   –244,1994

2. ↵

   Ravinet Trillou C, Arnone M, Delgorge C, Gonalons N, Keane P, Maffrand JP, Soubrié P: Эффект против ожирения SR141716, антагониста рецептора CB1, при ожирении, вызванном диетой. мышей.
   Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol284
   : R345
   –R353,2003

3. ↵

   Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S: Влияние блокатора рецепторов каннабиноида-1 римонабанта на снижение веса и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с избыточным весом: 1 год опыт исследования «РИО-Европа».Lancet365
   : 1389
   –1397,2005

4. ↵

   Després JP, Golay A, Sjöström L: Влияние римонабанта на факторы метаболического риска у пациентов с избыточным весом и дислипидемией.
   N Engl J Med353
   : 2121
   –2134,2005

5. ↵

   Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J: Влияние римонабанта, блокатора рецепторов каннабиноида-1, на вес и кардиометаболические факторы риска у пациентов с избыточным весом или ожирением : РИО-Северная Америка: рандомизированное контролируемое исследование.JAMA295
   : 761
   –775,2006

6. ↵

   Thornton-Jones ZD, Vickers SP, Clifton PG: Антагонист каннабиноидных рецепторов CB1 SR141716A снижает аппетит и потребительские реакции на еду.
   Психофармакология179
   : 452
   –460,2005

7. ↵

   Киркхэм Т.К., Уильямс К.М.: Эндогенные каннабиноиды и аппетит.
   Nutr Res Rev14
   : 65
   –86,2001

8. ↵

   Кота Д., Марсикано Дж., Лутц Б., Висеннати В., Сталла Г. К., Паскуали Р., Паготто Ю.: Эндогенная каннабиноидная система как модулятор приема пищи.Int J Obes Relat Metab Disord27
   : 289
   –301,2003

9. ↵

   Джамшиди Н., Тейлор Д.А.: Введение анандамида в вентромедиальный гипоталамус стимулирует аппетит у крыс.
   Br J Pharmacol134
   : 1151
   –1154,2001

10. ↵

    Cota D, Marsicano G, Tschöp M, Grübler Y, Flachskamm C, Schubert M, Auer D, Yassouridis A, Thöne-Reineke C, Ortmann S, Tomassoni F, Cervino C, Nisoli Э, Линторст А.С., Паскуали Р., Лутц Б., Сталла Г.К., Паготто У.: Эндогенная каннабиноидная система влияет на энергетический баланс через центральный орексигенный привод и периферический липогенез.J Clin Invest112
    : 423
    –431,2003

11. ↵

    Даллман М.Ф., Акана С.Ф., Лаугеро К.Д., Гомес Ф., Манало С., Белл М.Э., Бхатнагар С. Ложка сахара: сигналы обратной связи о запасах энергии и кортикостероне регулируют реакцию на хронический стресс.
    Physiol Behav79
    : 3
    –12,2003

12. ↵

    Weidenfeld J, Feldman S, Mechoulam R: Влияние составляющего мозга анандамида, агониста каннабиноидных рецепторов, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось у крыс.
    Нейроэндокринология59
    : 110
    –112,1994

13. Венгер Т., Джамали К.А., Хуанеда С., Леонарделли Дж., Траму Г. Арахидонилэтаноламид (анандамид) активирует парвоцеллюлярную часть паравентрикулярного ядра гипоталамуса.Биохимия Биофиз Рес Коммуна 237
    : 724
    –728,1997

14. Манзанарес Дж., Корчеро Дж., Фуэнтес Дж. А. Опиоидный и каннабиноидный рецептор-опосредованная регуляция повышения концентрации адренокортикотропинового гормона и кортикостерона в плазме, вызванного центральным введением Δ ⁹ -тетрагидроканнабинол.
    Мозг Res839
    : 173
    –179,1999

15. Венгер Т., Ледент С., Траму Г. Эндогенный каннабиноид, анандамид, активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось у мышей с нокаутом каннабиноидов CB ₁ .Нейроэндокринология78
    : 294
    –300,2003

16. ↵

    Patel S, Roelke CT, Rademacher DJ, Cullinan WE, Hillard CJ: Передача сигналов эндоканнабиноидов отрицательно модулирует вызванную стрессом активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.
    Эндокринология145
    : 5431
    –5438,2004

17. ↵

    Guillaume-Gentil C, Rohner-Jeanrenaud F, Abramo F, Bestetti GE, Rossi GL, Jeanrenaud B: Аномальная регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у генетически ожиренных fa / fa крыс.Эндокринология126
    : 1873
    –1879,1990

18. ↵

    Ричард Д., Ривест Р., Наими Н., Тимофеева Е., Ривест С. Экспрессия фактора высвобождения кортикотропина и его рецепторов в мозге худых и тучных крыс Цукера.
    Эндокринология137
    : 4786
    –4795,1996

19. ↵

    Тимофеева Е., Ричард Д.: Функциональная активация нейронов CRH и экспрессия генов, кодирующих CRH и ее рецепторы у худых (Fa /?) И страдающих ожирением ( fa / fa ) Крысы Цукера.Нейроэндокринология66
    : 327
    –340,1997

20. ↵

    Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Bátkai S, Járai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G: регулируемые лептином эндоканнабиноиды: участвует в поддержании приема пищи.
    Природа410
    : 822
    –825,2001

21. ↵

    Брей Г.А.: Лекция премии Макколлума 1989 года: Генетические и гипоталамические механизмы ожирения: найти иголку в стоге сена.
    Am J Clin Nutr50
    : 891
    –902,1989

22. ↵

    Bensaid M, Gary-Bobo M, Esclangon A, Maffrand JP, Le Fur G, Oury-Donat F, Soubrié P: каннабиноид CB ₁ антагонист рецептора SR141716 увеличивает экспрессию мРНК Acrp30 в жировой ткани крыс с ожирением fa / fa и в культивируемых клетках адипоцитов.Мол Фармакол63
    : 908
    –914,2003

23. ↵

    Vickers SP, Webster LJ, Wyatt A, Dourish CT, Kennett GA: Предпочтительные эффекты каннабиноидного антагониста рецептора CB ₁ , SR 141716, на потребление пищи и увеличение массы тела у людей с ожирением ( fa / fa ) по сравнению с худыми крысами Цукера.
    Психофармакология167
    : 103
    –111,2003

24. ↵

    Webster AJF: Энергетика поддержания и роста. В
    Термогенез млекопитающих. Girardier L, Stock M, Eds.Лондон, Чепмен и Холл, 1983 г.
    , стр.178
    –207

25. ↵

    Мэтьюз Д. Р., Хоскер Дж. П., Руденски А. С., Нейлор Б. А., Тричер Д. Ф., Тернер Р. К.: Оценка модели гомеостаза: инсулинорезистентность и функция бета-клеток на основе концентраций глюкозы и инсулина в плазме натощак у человека.
    Диабетология28
    : 412
    –419,1985

26. ↵

    Simmons DM, Arriza JL, Swanson LW: Полный протокол in situ гибридизации информационных РНК в головном мозге и других тканях с радиоактивно меченными одноцепочечными РНК-зондами.J Histotechnol12
    : 169
    –181,1989

27. ↵

    Коломбо Дж., Агабио Р., Диас Дж., Лобина С., Реали Р., Гесса Г. Л.: Подавление аппетита и потеря веса после применения антагониста каннабиноидов SR 141716.
    Наука о жизни63
    : PL113
    –PL117,1998

28. ↵

    Хильдебрандт А.Л., Келли-Салливан Д.М., Блэк С.К.: Эффекты против ожирения хронического каннабиноида CB _{1 Лечение антагонистами рецепторов} у мышей с ожирением, вызванным диетой.
    Eur J Pharmacol462
    : 125
    –132,2003

29. ↵

    Jbilo O, Ravinet-Trillou C, Arnone M, Buisson I, Bribes E, Peleraux A, Penarier G, Soubrié P, Le Fur G, Galiegue S, Casellas P: рецептор CB1 антагонист римонабант меняет фенотип ожирения, вызванного диетой, посредством регуляции липолиза и энергетического баланса.FASEB J19
    : 1567
    –1569,2005

30. ↵

    Цукер Л.М., Антониадес Х.Н.: Инсулин и ожирение у крыс Цукера с генетическим ожирением, «жирных».
    Эндокринология90
    : 1320
    –1330,1972

31. ↵

    Triscari J, Stern JS, Johnson PR, Sullivan AC: Углеводный метаболизм у худых и тучных крыс Zucker.
    Обмен веществ 28
    : 183
    –189,1979

32. ↵

    Poirier B, Bidouard JP, Cadrouvele C, Marniquet X, Staels B, O’Connor SE, Janiak P, Herbert JM: эффект римонабанта против ожирения связан с улучшенной сывороткой липидный профиль.Метаболизм диабета, ожирения7
    : 65
    –72,2005

33. ↵

    Fride E, Bregman T, Kirkham TC: Эндоканнабиноиды и потребление пищи: грудное вскармливание новорожденных и регулирование аппетита в зрелом возрасте.
    Exp Biol Med230
    : 225
    –234,2005

34. ↵

    Freund TF, Katona I, Piomelli D: Роль эндогенных каннабиноидов в синаптической передаче сигналов.
    Physiol Rev83
    : 1017
    –1066,2003

35. ↵

    Castonguay TW, Dallman MF, Stern JS: Некоторые метаболические и поведенческие эффекты адреналэктомии у тучных крыс Zucker.Am J Physiol251
    : R923
    –R933,1986

36. Кабанак М., Ричард Д: Природа пондеростата: возродилась гипотеза Херви.
    Аппетит26
    : 45
    –54,1996

37. ↵

    Strack AM, Bradbury MJ, Dallman MF: Кортикостерон снижает термогенез без дрожания и увеличивает запасы липидов в коричневой жировой ткани.
    Am J Physiol268
    : R183
    –R191,1995

38. Arvaniti K, Ricquier D, Champigny O, Richard D: Лептин и кортикостерон имеют противоположные эффекты на потребление пищи и экспрессию мРНК UCP1 в коричневой жировой ткани lep ^ob / lep ^ob мышей.Эндокринология139
    : 4000
    –4003,1998

39. ↵

    Галпин К.С., Хендерсон Р.Г., Джеймс В.П., Трейхурн П. Связывание GDP с митохондриями коричневой жировой ткани мышей, длительно леченных кортикостероном.
    Biochem J214
    : 265
    –268,1983

40. ↵

    Тимофеева Е., Ричард Д: Активация центральной нервной системы у тучных крыс Zucker во время голодания.
    J Comp Neurol441
    : 71
    –89,2001

41. ↵

    Arnone M, Maruani J, Chaperon F, Thiebot MH, Poncel M, Soubrié P, Le Fur G: селективное ингибирование потребления сахарозы и этанола с помощью SR 141716, антагониста центрального каннабиноида ( CB1) рецепторы.Психофармакология132
    : 104
    –106,1997

42. ↵

    Понселе М., Маруани Дж., Каласси Р., Субрие П. Уменьшение переедания, потребления алкоголя и сахарозы у мышей с удаленным рецептором CB1.
    Neurosci Lett343
    : 216
    –218,2003

43. ↵

    Gamber KM, MacArthur H, Westfall TC: Каннабиноиды увеличивают высвобождение нейропептида Y в гипоталамусе крысы.
    Нейрофармакология49
    : 646
    –652,2005

44. ↵

    Verty AN, McFarlane JR, McGregor IS, Mallet PE: Доказательства взаимодействия между CB ₁ рецепторов каннабиноидов и меланокортина MCR-4 в регулировании приема пищи.Эндокринология145
    : 3224
    –3231,2004

45. ↵

    Флиер JS: Войны ожирения: молекулярный прогресс противостоит растущей эпидемии.
    Ячейка116
    : 337
    –350,2004

46. ↵

    Armstrong WE: супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса. В
    Нервная система крысы. Paxinos G, Ed. Сан-Диего, Калифорния, Academic Press, 1995.
    , стр.377
    –390

47. ↵

    Тимофеева Э., Пикард Ф., Дюкло М., Деше Й., Ричард Д. Активация нейронов и экспрессия кортикотропин-рилизинг-гормона в мозге тучных ( fa / fa ) и худых /?) Крысы Цукера в ответ на возобновление кормления.Eur J Neurosci15
    : 1013
    –1029,2002

48. ↵

    Наими Н., Ривест С., Ракотта I, Ричард Д.: Нейрональная активация гипоталамической магноцеллюлярной системы в ответ на орофарингеальные стимулы у крысы.
    J Нейроэндокринол9
    : 329
    –340,1997

49. ↵

    Verty AN, McFarlane JR, McGregor IS, Mallet PE: данные о взаимодействии CB ₁ рецепторов каннабиноидов и окситоцина при потреблении пищи и воды.
    Нейрофармакология47
    : 593
    –603,2004

Римонабант | ≥99% (ВЭЖХ) | Selleck

Пути биоактивации антагониста каннабиноидного рецептора 1 Римонабант

Реферат

В настоящей работе описана характеристика путей биотрансформации и биоактивации антагониста каннабиноидного рецептора 1 римонабанта (Acomplia).Римонабант был одобрен в Европе для лечения ожирения в 2006 году, но был отменен в 2008 году из-за значительного риска серьезных психических расстройств, связанных с употреблением наркотиков. Цель настоящей работы — охарактеризовать пути биотрансформации и потенциальной биоактивации римонабанта in vitro в микросомах печени человека и крысы. Наблюдение за основным метаболитом ионов иминия привело нас к проведению исследований по улавливанию реактивного метаболита, ковалентному связыванию с белками и зависимому от времени ингибированию цитохрома P450 3A4.Основными путями биотрансформации были окислительное дегидрирование пиперидинильного кольца до иминиевого иона, гидроксилирование положения 3 пиперидинильного кольца и расщепление амидной связи. При совпадении с цианидом калия были обнаружены три аддукта цианида. Наблюдали высокий уровень ковалентного связывания римонабанта в микросомах печени человека (920 пмоль-эквивалентов / мг белка). При совместном использовании с цианидом калия и метоксиламином ковалентное связывание снижалось примерно на 40 и 30% соответственно, тогда как GSH не оказывал значительного влияния на уровни ковалентного связывания.Было также обнаружено, что римонабант необратимо ингибирует цитохром P450 3A4 в зависимости от времени. Ввиду этих результатов следует отметить, что на сегодняшний день не поступало сообщений о токсичности, связанной с образованием реактивных метаболитов римонабанта.

Сноски

• Информацию о статье, дате публикации и цитировании можно найти на http://dmd.aspetjournals.org.

  DOI: 10.1124 / dmd.111.039412.

• ↵ Онлайн-версия этой статьи (доступна по адресу http: // dmd.aspetjournals.org) содержит дополнительные материалы.

• СОКРАЩЕНИЯ:

  CB1r

  каннабиноидный рецептор 1

  ADR

  неблагоприятная лекарственная реакция

  IADR

  идиосинкразическая неблагоприятная лекарственная реакция

  BFC

  7-бензилокси-4-трифторметилкоутин

  цианид калия

  LC

  жидкостная хроматография

  LSC

  жидкостный сцинтилляционный счет

  MS

  масс-спектрометрия

  RAD

  радиохимическое обнаружение

  RLM38

• Получено 10 марта 2011 г.
• Принято 6 июля 2011 г.

• Авторские права © 2011 Американского общества фармакологии и экспериментальной терапии

Римонабант ингибирует TNF-α-индуцированный эндотелиальный IL-6 секреция через рецептор CB1 и путь цАМФ-зависимой протеинкиназы

Материалы

Козьи антитела против кроличьего IgG и антитела против мышиного IgG, β-актин, α-тубулин, моноклональные антитела IκB-α и поликлональные антитела IKKα / β были приобретены у Санта-Крус-Биотехнология (Санта-Крус, Калифорния, США).Кроличьи моноклональные антитела фосфо-PKA-RII (Ser ⁹⁶ ) были приобретены у Millipore Corporation, а кроличьи поликлональные антитела к рецептору CB1 у CHEMICON ^® International, Inc (Upstate, Temecula, CA, USA). Поликлональные антитела Phospho-IKKα (Ser ¹⁸⁰ ) / IKKβ (Ser ¹⁸¹ ) были приобретены в Cell Signaling Technology (Беверли, Массачусетс, США).

Выделение клеток и эксперименты по культивированию

HUVEC получали из пуповины, расщепляли 0,05% коллагеназы типа II (Sigma Chemical Co, Сент-Луис, Миссури, США) и элюировали средой199.Изолированные HUVEC культивировали в 20% фетальной бычьей сыворотке (FBS; Biological Industries, Kibbutz Beit Haemek, Израиль) в M199 с добавкой для роста эндотелиальных клеток (ECGS, Upstate, Lake Placid, NY, USA) до слияния.

Пассаж 3–5 HUVEC инкубировали с 2% FBS в M199 в течение 16–24 ч перед экспериментами с 20% FBS в M199. Римонабант (Sanofi-Aventis, Монпелье, Франция) добавляли за 15, 30 или 1 ч до обработки рекомбинантным TNF-α человека (Peprotech Inc, Роки-Хилл, Нью-Джерси, США).Разложение IκB-α и фосфорилирование IKKα / β измеряли через 15 минут после инкубации TNF-α, в то время как анализ IL-6 выполняли через 24 часа после инкубации TNF-α. ACEA (гидрат арахидонил-2′-хлорэтиламида) использовали в качестве агониста рецептора CB1. H-89 (N- [2-бромциннамиламино) этил] -5-изохинолинсульфонамид) использовали в качестве ингибитора PKA, а вортманнин (Sigma Chemical Co, Сент-Луис, Миссури, США) использовали в качестве ингибитора PI3K.

Иммуноферментный анализ человеческого IL-6

Супернатанты экспериментальных сред собирали и хранили при -80 ° C до анализа с помощью DuoSet ^® ELISA Development System (R&D Systems, Миннеаполис, США) в соответствии с инструкциями производителя. инструкции.Вкратце, планшеты были покрыты улавливающим антителом, которое было разбавлено фосфатно-солевым буфером (PBS, профильтровано через 0,22 мкм) и промыто 0,05% Tween 20 в PBS до и после инкубации с 1% бычьим сывороточным альбумином (BSA). в PBS. Последовательные разведения стандарта человеческого IL-6 и экспериментальные супернатанты инкубировали в покрытых планшетах в течение 2 часов, промывали, а затем реагировали с детектирующим антителом (разбавленным 1% BSA в PBS) в течение 2 часов и снова промывали. Стрептавидин-HRP добавляли в течение 30 минут перед следующей промывкой и последующим нанесением с раствором тетраметилбезидинового субстрата (Clinical Science Products Inc, Массачусетс, США) до колоригенеза.H ₂ SO ₄ (2,0 моль / л) добавляли, чтобы остановить реакцию, и сразу же определяли оптическую плотность каждой лунки с использованием считывающего устройства для микропланшетов, установленного на 450 нм.

Иммуноблоттинг

Образцы белка из клеточной культуры денатурировали и подвергали электрофорезу в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE), а затем переносили на иммуноблот-анализ с использованием первичных антител, а затем и вторичных антител. Представляющие интерес белки были количественно определены с помощью ImageQuant 5.0.

Измерение клеточного уровня цАМФ.

HUVEC инкубировали либо с ДМСО, либо с римонабантом в течение 10 мин и подвергали анализу цАМФ-Glo ^™ (Promega Corporation, США) в соответствии с инструкциями производителя.

Трансфекция малой интерферирующей РНК в HUVEC

Трансфекция миРНК против каннабиноидного рецептора типа 1 (миРНК CB1, смысл: 5′-IndexTermUUCGUACUGAAUGUCAUUUGAGCCC-3 ‘, анти-смысловой: 5′-IndexTermAUCGGUGCAA-3′-IndexTermAUCGU’); 90 в HUVEC осуществляли с использованием реагента для трансфекции in vitro Turbofect ^™ (Fermentas).После 12-16 часов трансфекции клетки инкубировали с 2% FBS в M199 в течение еще 12-16 часов и обрабатывали римонабантом и TNF-α, как указано.

Для фиктивного контроля siRNA против зеленого флуоресцентного белка (контрольная siRNA, смысловая: 5′-IndexTermGGCUACGUCCAGGAGCGCACC-3 ‘, антисмысловая: 5′-IndexTermUGCGCUCCUGGACGUAGCCUU-3’; Dharmacon 90 was, Inc., США).

Статистический анализ

Параметрические данные были нормализованы к уровню одного TNF-α, представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего и проанализированы с помощью t -теста с использованием SigmaPlot 9.0. Статистически значимым считалось значение P <0,05.

Римонабант, антагонист / обратный агонист каннабиноидного рецептора CB1 (CAS 168273-06-1) (ab144582)

Обзор

• Название продукта

  Римонабант, каннабиноид CB ₁ антагонист рецепторов / обратный агонист

• Описание

  Мощный и селективный каннабиноид CB _{1 Антагонист рецептора} / обратный агонист

• Биологическое описание

  Сильный и селективный антагонист / обратный агонист каннабиноидного рецептора CB1 (K _i = 2 нМ).Обладает аноретическим, антиобезогенным и центральным психоактивным действием. in vivo. Гематоэнцефалический барьер проницаемый. Устно активен.

• Чистота

  > 98%

• Номер CAS

  168273-06-1

• Химическая структура

Недвижимость

• Химическое название

  5- (4-хлорфенил) -1- (2,4-дихлорфенил) -4-метил- N -пиперидин-1-ил-1 H -пиразол-3-карбоксамид

• Молекулярный вес

  463.80

• Молекулярная формула

  C ₂₂ H ₂₁ Класс ₃ N ₄ O

• Идентификатор PubChem

  104850

• Инструкция по хранению

  Хранить при комнатной температуре. Хранить при обезвоживании. Срок хранения до 12 месяцев.

• Обзор растворимости

  Растворим в ДМСО до 25 мМ и в этаноле до 25 мМ

• Обработка

  По возможности, вы должны готовить и использовать растворы в тот же день. Однако, если вам необходимо заранее приготовить исходный раствор, мы рекомендуем хранить раствор в виде аликвот в плотно закрытых флаконах при -20 ° C. Как правило, их можно использовать до одного месяца.Перед использованием и перед открытием флакона мы рекомендуем дать вашему продукту уравновеситься до комнатной температуры в течение как минимум 1 часа.

  Нужна дополнительная информация о растворимости, использовании и обращении? Посетите нашу страницу часто задаваемых вопросов (FAQ) для получения более подробной информации.

• УЛЫБКИ

  CC1 = C (N (N = C1C (= O) NN2CCCCC2) C3 = C (C = C (C = C3) Cl) Cl) C4 = CC = C (C = C4) Cl

• Источник

• Направления исследований

Изображения

• Химическая структура — римонабант, каннабиноид CB ₁ антагонист рецептора / обратный агонист (ab144582)

  Двухмерное изображение химической структуры ab144582, римонабант, антагонист / обратный агонист каннабиноидного рецептора CB1

Протоколы

Насколько нам известно, для этого продукта не требуются индивидуальные протоколы.Пожалуйста, попробуйте стандартные протоколы, перечисленные ниже, и сообщите нам, как у вас дела.

Щелкните здесь, чтобы просмотреть общие протоколы

Паспорта и документы

• SDS скачать
  

  Страна / регион Выберите страну / регион

  Язык Выбор языка

• Скачать брошюру
  

Список литературы (2)

ab144582 упоминается в 2 публикациях.

• Nallathambi R et al. Противовоспалительная активность в моделях толстой кишки обусловлена? 9-тетрагидроканнабиноловой кислотой, которая взаимодействует с дополнительными соединениями в экстрактах каннабиса. Cannabis Cannabinoid Res 2: 167-182 (2017).
  
  PubMed: 2

  14

• Li MH и др. Компенсаторная активация каннабиноидного рецептора CB2, ингибирование высвобождения ГАМК в рострально-вентромедиальном мозговом веществе при воспалительной боли. J Neurosci 37: 626-636 (2017).
  Крыса
  .
  
  PubMed: 28100744

Отзывы клиентов, вопросы и ответы

Антагонист рецептора CB1 римонабант защищает от хронического нарушения и разрушения костного метаболизма, вызванного перемежающейся гипоксией.

Таким образом, патофизиологический процесс СОАС в основном включает аномальные колебания отрицательного давления в грудной клетке, нарушение структуры сна и повторяющийся обмен гипоксией и реоксигенацией.Наиболее значительным является CIH, повторяющийся в ночное время. Все вышеперечисленные факторы совместно играют свои роли и приводят к гиперфункции симпатических нервов, усилению системного воспаления и усилению окислительного стресса и, таким образом, дополнительно вызывают синтез и высвобождение различных воспалительных факторов и активной среды. Наконец, все системы органов-мишеней повреждены. Эпидемиологическое исследование показывает [21], что привычный храп (распространенный синдром нарушения дыхания во сне) является фактором риска задержки заживления переломов и развития ОП.

В этом тесте используется модель крысы CIH для имитации патофизиологического процесса СОАС. Это могло в основном удовлетворить требования этого теста. Результат, полученный после наблюдения за окрашиванием HE, демонстрирует, что с помощью светового микроскопа можно наблюдать, что у крыс в среде CIH в их костных структурах развиваются аномальные изменения, которые проявляются в нарушении структуры костных трабекул и уменьшении их количества. Кроме того, степень аномальных изменений в структуре кости связана с увеличением времени CIH.После использования антагониста CB1R-римонабанта для вмешательства аномалия костных структур устраняется, что проявляется в том, что количество и структура костных трабекул имеют определенный резерв, а остеоциты имеют лишь небольшой отек. Таким образом, мы получаем, что такие особые патологические изменения СОАС при ХИГ могут вызывать патологические изменения костной ткани.

В ранних клинических исследованиях этой исследовательской группы было обнаружено, что у пациентов с СОАС развивается расстройство ЭКС [22, 23], которое проявляется в сверхэкспрессии CB1R, что приводит к тому, что многие ферменты используются для синтеза активных веществ, и в дальнейшем приводит к увеличению действие ECS.Учитывая, что для ECS, CB1R выполняет функции повреждения рецепторов, которые обнаруживают экспрессию CB1R, чтобы отразить изменения в функции системы ECS. В этом исследовании используется иммуногистохимический метод для обнаружения экспрессии CB1R в костной ткани крыс CIH. Результат анализа изображения показывает, что CB1R действительно рассеивается в костной ткани. По сравнению с нормальной тканью уровень экспрессии CB1R в группе IH увеличивается, а уровень экспрессии 6w IH выше, чем в группе 4w IH. Однако в группе IH, где для вмешательства применялся римонабант, экспрессия CB1R снижается, и снижение в группе 6w IH более очевидно.Явных изменений среди групп NC нет. Таким образом, мы могли знать, что CIH может увеличивать уровень экспрессии CB1R в костной ткани, и уровень экспрессии зависит от продолжительности гипоксии и вмешательства.

Учитывая, что конкретный антагонист CB1R может блокировать комбинацию между CB1R и его лигандом, и в этом тесте был обнаружен сывороточный уровень TRAP индикатора костной абсорбции. Проведение гипоксического вмешательства с использованием римонабанта 1,5 мг / кг / сут перед моделированием показало, что после вмешательства экспрессия CB1R уменьшилась, а уровень сывороточного TRAP снизился.Кроме того, были устранены повреждения костной ткани. Это означает, что римонабант играет роль в облегчении расстройства ECS и нарушения метаболизма костей, вызванного CIH, путем блокирования рецептора CB1. Между тем, мы также провели корреляционный анализ между уровнем экспрессии CB1R и уровнем сывороточного TRAP, и затем мы обнаружили очевидную корреляцию. CIH может вызывать увеличение коэффициента экспрессии CB1 в остеоцитах и ​​уровня сывороточного TRAP, а также определенные повреждения структуры костной ткани.Более того, между ними существует тесная корреляция.

С обеих сторон продемонстрировано, что CIH, вызванный OSAS, может вызвать расстройство ECS и, в конечном итоге, привести к нарушению метаболизма костей и аномальной структуре кости. Исследования [24] показали, что рецепторы CB1 и CB2 экспрессируются на остеобластах мышей и мезенхимальных стволовых клетках костного мозга. Исследования [25] также доказали, что снижение экспрессии рецептора CB1 может облегчить нарушение метаболизма в костях, вызванное расстройством ECS, которое совпадает с результатом этого теста.

Короче говоря, независимо от остеокластов или остеобластов, CIH может вызывать увеличение экспрессии CB1R и в дальнейшем приводить к увеличению уровня активации TRAP, что доказывает, что CIH действительно вызывает расстройство ECS и вызывает нарушение метаболизма костей через активацию CB1. рецептор в костной ткани. После использования антагониста рецептора CB1 для вмешательства экспрессия рецептора CB1 ослабляется, и уровень, который представляет собой метаболический показатель абсорбции костной ткани, также снижается. Тем временем устраняются повреждения костных трабекул.Вышеупомянутое указывает на то, что римонабант играет определенную роль в изменениях костной массы и структуры костей, вызванных CIH, и снижает риски развития расстройства ECS и костного метаболизма на модели CIH на крысах, а также указывает на то, что эффективное подавление уровня экспрессии CB1R может обеспечить снижение уровня экспрессии CB1R. новый способ профилактики и лечения СОАС и ОП. Однако мы не изучали изменения рецептора CB1 и костной ткани при различных концентрациях гипоксии, что будет дополнительно обсуждено в будущем исследовании.

Влияние антагониста каннабиноидного рецептора-1 SR141716A на воспалительный профиль и дифференцировку адипоцитов человека | Журнал воспаления