Исследование механизмов старения

Процесс старения на уровне целостного организма — не до конца изученный процесс, и поэтому не существует единой точки зрения на причины, обуславливающие возрастные изменения. Однако исследования механизмов старения имеют безусловную практическую ценность, позволяя определить наиболее эффективные методы его замедления.

Существует несколько различных подходов к классификации теорий, описывающих механизмы старения. Мы предлагаем выделить три ключевых группы теорий, опираясь на их определение основного аспекта процесса старения: метаболического, регуляторного либо генетического. Каждый из существующих сегодня подходов так или иначе можно отнести к одной из этих групп.

Метаболический аспект

Метаболическому аспекту уделяется основное внимание в теориях накопления повреждений. В этой группе теорий акцент делается на постепенное  воздействие неизбежных внутренних изменений и внешней среды на все системы организма. Такое воздействие нарушает биохимические процессы. Можно выделить три основных теории: свободнорадикальную, теорию дефицита нутриентов и теорию поперечных сшивок (связей).

Свободнорадикальная теория старения

Теория была впервые предложена в 50-х годах XX века американским геронтологом Дэнхемом Хармэном. Согласно концепции Хармэна, именно свободные радикалы оказывают решающее воздействие на процессы биосинтеза. Свободные радикалы образуются в клетке в результате биохимических процессов и вызывают повреждения белков, липидов и других биологических молекул, таким образом запуская механизм старения.

С момента возникновения теории уже было доказано, что свободные радикалы могут являться причиной более чем 80 неинфекционных болезней, среди которых — рак, артрит и ряд сердечных заболеваний.

В рамках этой теории старения оказывается актуальным использование антиоксидантов натурального и синтетического происхождения, поскольку именно эти вещества нейтрализуют и предотвращают вредные последствия окисления. Наиболее известными антиоксидантами в антивозрастной медицине являются витамины C, E и бета-каротин (способствует выработке витамина A).

Таким образом, связывая механизм старения с негативным воздействием свободных радикалов, для эффективной диагностики и последующего замедления геронтологических процессов прежде всего необходимо определить степень активности ферментов антиоксидантной системы. Сделать это возможно с помощью генетического тестирования, определяющего индивидуальные особенности механизма защиты клеток от окислительного стресса.

Теория дефицита нутриентов

Данная теория связывает процесс старения с недостатком витаминов и минеральных веществ в потребляемых продуктах. Следует отметить, что способность к усвоению нутриентов снижается с возрастом, поэтому индивидуальная диета также подлежит регулярному пересмотру и корректировке. В противном случае дефицит витаминов и минералов приводит к необратимым изменениям в организме.

Исследование дефицита нутриентов производится посредством анализа их концентрации в крови и волосах. Генотипирование (генетический анализ) позволяет также выявить индивидуальные особенности обмена веществ и специфику усваиваемости витаминов и минеральных веществ. Восстановив необходимый уровень биологически значимых элементов, мы получаем возможность восстановить ряд функций организма и приостановить процесс старения.

Теория образования поперечных связей

Автором теории поперечных связей является биохимик и геронтолог Юхан Бьеркстен. Согласно его подходу, сцепление или склеивание белковых молекул (образование поперечных связей) происходит в связи с воздействием глюкозы. Этот процесс влечет за собой разрушение тканей организма и клеток.

Профилактикой раннего старения в таком случае может стать коррекция питания, направленная на снижение уровня сахара, а также активный образ жизни. Кроме того, замедлить процесс возникновения поперечных связей может прием некоторых препаратов.

Для предварительной диагностики используются маркеры гликозилирования, исследовать которые можно с помощью процедуры генотипирования.

Регуляторный аспект

Входящие во вторую группу теории основаны на гипотезе: старение является ничем иным, как заранее предопределенным спадом иммунной либо нейроэндокринной регуляции.

Аутоиммунная теория

Запрограммированное снижение эффективности работы иммунной системы повышает риск инфекционных заболеваний. Кроме того, иммунная система начинает разрушать собственные клетки — поэтому идентифицировать этот механизм старения возможно посредством выявления аутоантител.

Снижение уровня аутоантител, таким образом, поможет скорректировать или даже приостановить процесс старения. Это становится возможным благодаря применению иммуномодуляторов.

Как и другие теории старения, основанные на регуляторном аспекте, аутоиммунная теория обращается к понятию наследственной предрасположенности. Сегодня выявление подобных программ, заложенных в генах, становится возможным благодаря полноценному исследованию ДНК человека (генетическому анализу).

Нейроэндокринная теория

Нейроэндокринная теория связывает процесс старения с концентрацией гормонов в организме. В молодости достаточный уровень гормонов обеспечивает нормальное функционирование организма, но его снижение с возрастом становится основной причиной быстрого старения.

Антивозрастная терапия довольно часто обращается к исследованию и коррекции различных гормональных нарушений. Продиагностировав уровень гормонов в крови и других биологических жидкостях, а также проведя генетическое тестирование, можно назначить индивидуальную гормономоделирующую терапию, которая простимулирует клетки к восстановлению метаболической активности до уровня молодого организма.

Генетический аспект

В теориях, относящихся к этой группе, старение также рассматривается как запрограммированный спад, однако решающая роль отводится именно наследственной предрасположенности.

Необратимые изменения ДНК, включение и выключение различных генов и сбои в генетических программах, проявляющиеся с годами, приводят к гибели клеток и влияют на функционирование всего организма. Получается, что своеобразные “биологические часы” определяют темпы роста и старения человека.

В наше время генетический анализ позволяет заранее определить предрасположенность организма к различным заболеваниям и существенно снизить риск их возникновения.

Основные научные теории старения — vechnayamolodost.ru

Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Современная биология уделяет проблеме старения очень большое внимание, и с каждым годом появляются новые факты, позволяющие глубже понять механизмы этого процесса.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ

Гипотеза, согласно которой причиной старения являются изменения генетического аппарата клетки, является одной из наиболее признанных в современной геронтологии.

Молекулярно-генетические теории подразделяются на две большие группы. Одни ученые рассматривают возрастные изменения генома как наследственно запрограммированные. Другие считают, что старение – результат накопления случайных мутаций. Отсюда следует, что процесс старения может являться или закономерным результатом роста и развития организма, или следствием накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

Теломерная теория

В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению. В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, редусомную, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную. Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Элевационная (онтогенетическая) теория старения

В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза».

По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма. Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, можно увеличить видовые пределы жизни человека.

Адаптационно-регуляторная теория

Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. «Изюминка» теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс «антистарения», для которого Фролькис предложил термин «витаукт» (лат. vita – жизнь, auctum – увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.

Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.

В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

СТОХАСТИЧЕСКИЕ (ВЕРОЯТНОСТНЫЕ) ТЕОРИИ

Согласно этой группе теорий, старение – результат случайных процессов на молекулярном уровне. Об этом мы говорили выше: многие исследователи считают, что старение – это следствие накопления случайных мутаций в хромосомах в результате изнашивания механизмов репарации ДНК – исправления ошибок при ее копировании во время деления клеток.

Теория свободных радикалов

Практически одновременно выдвинутая Д.Харманом (1956) и Н.М.Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы – активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях – энергетических фабриках клеток.

Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей – в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов – например, при передозировке биологически активных добавок – не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.

Старение – это ошибка

Гипотеза «старения по ошибке» была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.

Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов – ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.

Теория апоптоза (самоубийства клеток)

Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. «листопад») – процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.

Самоликвидации подвергаются и митохондрии – изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы – поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость – это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.

По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток – перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

15.07.2009

Современные теории старения | MassageGOLD

Старение является очень сложным процессом, который протекает в каждой клетке организма, а появление изменений кожи — лишь следствие проявлений этого процесса.

   В причинах старения пытаются разобраться ученые на протяжении длительного времени, предлагая различные теории. В настоящее время существует более десятка теорий старения. Рассмотрим некоторые из них подробнее.

Свободнорадикальная теория

   Свободнорадикальная теория объясняет процессы старения избыточным образованием свободных радикалов и их влиянием на процессы метаболизма клеток.

   Свободными радикалами называются молекулы, имеющие свободную валентность и поэтому стремящиеся ее использовать, вступив в химическую реакцию.

   Валентность — способность атомов химических элементов образовывать определенное число химических связей с атомами других элементов.

   Свободный радикал — это атом или молекула, на внешней оболочке которых есть один или несколько неспаренных электронов. В органических молекулах (включая те, из которых состоит наш организм) электроны на внешней электронной оболочке располагаются парами: одна пара на каждой орбитали.

   Радикалы химически активны. Активность объясняется тем, что радикал стремится либо вернуть себе недостающий электрон, отняв его от окружающих молекул, либо избавиться от «лишнего» электрона, отдавая его другим молекулам.

   Радикалы, образующиеся в организме человека, можно разделить на природные и чужеродные. Природные радикалы в свою очередь делятся на первичные, вторичные и третичные.

   Первичными принято называть радикалы, образование которых происходит в организме человека при участии ферментов.

   Перекись водорода, гидроперекиси липидов образуются в реакциях, одним из участников которых является радикал, а иногда — кислород. Эти молекулы, в свою очередь, легко образуют радикалы в присутствии ионов металлов переменной валентности. Такие радикалы принято называть вторичными. Вторичные радикалы, в отличие от первичных, обладают разрушительным действием на клеточные структуры. Именно образование вторичных радикалов (а не радикалов вообще) приводит к развитию патологических состояний дерматозов. Поэтому накопление в коже свободных радикалов — едва ли не основная причина старения.

   Борьба со свободными радикалами ведется в следующих направлениях:

• применение антиоксидантов — веществ, местно связывающих свободные радикалы и выводящих их из кожи, и витаминов С, Е, А, К;
• использование защитных кремов со светопротекцией.

   Для этого в косметологии используются препараты, действие которых направлено либо на уничтожение свободных радикалов, л ибо на защиту от ультрафиолетового облучения.

• Вещества, взаимодействующие со свободными радикалами и уничтожающие их, — альфа-токоферол (витамин Е), фермент супероксиддисмутаза и некоторые флавоноиды, в частности рутин.
• Антиоксиданты, действующие на более поздних стадиях образования радикапов, — витамины А, Е, С, К, а также селен, серосодержащие соединения — аминокислоты цистеин и глутадион; вытяжка из алоэ-вера и бета-каротин из моркови, мумие.
• Ультрафиолетовые фильтры — комплексы из липидорастворимых серосодержащих производных, которые добавляются в косметические препараты. В сочетании с витаминами они эффективно защищают кожу от ультрафиолетовых лучей, а следовательно, от действия свободных радикалов и от старения.
• Коллаген и гиалуроновая кислота, фруктовые кислоты — для поддержания активности клеток кожи.

Теория гликации

   Другой важный механизм процесса старения – неферментатив ная реакция между моносахаридами и аминогруппой белков, названная теорией гликации Мэйларда. Ее суть заключается в том, что белки способны связываться с сахарами, в результате чего образуются так называемые коллагеновые сшивки. При этом скорость протекания этой реакции зависит от концентрации сахаров и времени. В свою очередь, свободные радикалы, воздействуя на белки клетки, делают их более беззащитными перед воздействием сахаров. Сегодня уже доказано участие сахаров в нарушении работы натрий-калиевого насоса клеток, развитии некоторых болезней, таких, как атеросклероз, глаукома и др.

   Для профилактики старения кожи, вызванной гликацией, используют заместительную терапию при недостатке собственных эстрогенных гормонов.

   AGE (Advanced Glycosylation End-products) — продукты жизнедеятельности клеток, образующиеся в результате повреждающего действия моносахаридов (по теории гликации).

   Для проведения профилактических курсов используют фитоэстрогены экстрактов трав и других растений, которые возбуждают специальные рецепторы на мембранах клеток, заставляя клетку активизировать свою деятельность, ускорять митоз, репродуктивную способность.

   К анти-AGЕ-системе стали относить не только вещества, нейтрализующие повреждающее действие моносахаров, но и все биологически активные вещества, способствующие сохранению молодости и предотвращающие появление морщин. Это аминокислоты, экстракты водорослей, мочевина, протеины шелка, гиалуроновая кислота, коллаген, эластин, антиоксиданты и др.

Теория избыточного накопления

   Согласно данной теории, в организме накапливаются токсины, которые откладываются в тканях и влияют на старение кожи. Речь идет о терминальном токсине — липофусцине.

   Липофусцин — пигмент, образующийся в клетках и являющийся прооксидантом. Была обнаружена связь между накоплением в клетках липофусцина и старением организма.

   Липофусцин избыточно образуется в организме при переедании (избыток ненасыщенных жиров), стрессах, УФ-излучении, избытке ионов алюминия, железа, избытке эстрогенов. При этом липофусцин при своем образовании нуждается в кислороде, что создает гипоксию в тканях, уменьшение образования АТФ и как следствие — деградацию тканей, мутации в генетическом аппарате клеток. Кроме того, липофусцин повреждает митохондрии, приводя к их преждевременному старению, а следовательно, и к старению клетки.

   Таким образом, кислородная и энергетическая недостаточность, обезвоживание создают условия для дальнейшего накопления липофусцина, что в результате приводит к необратимым изменениям в клетках.

   Снижая потребление жирных ненасыщенных кислот, железа и экзогенных эстрогенов, увеличивая потребление витамина Е, — можно замедлить образование липофусцина.

Теория соматических мутаций

   Согласно этой теории, старение — есть следствие накопления в генах соматических клеток мутаций, возникающих под влиянием повреждающих факторов, например ионизирующей радиации.

   При этом клеточное старение является результатом генетической программы, с помощью которой специфические гены ограничивают клеточную пролиферацию.

   Повреждения ядерной и митохондриальной ДНК соматических клеток, например точечные мутации, приводят к активации специфических генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла и контроль деления клеток. В результате повреждений и мутаций ДНК клетки либо самоликвидируются, либо прекращают делиться в качестве ответной реакции на повреждение ДНК.

   Накопление с возрастом таких мутаций в клетках различных органов и тканей приводит к появлению измененных (нефункционирующих) белков и является основным фактором, определяющим развитие-возрастной патологии, например рака, и приводящим к ухудшению и утрате различных функций организма.

Теория сшивки макромолекул (теория поперечных связей)

   Между различными молекулами организма, такими как ДНК, коллаген, эластин и другие, образуются мостики, вызывая нарушения их структуры, а следовательно, видоизменяя их свойства, что приводит к дегенеративным изменениям в тканях.

   Изначально коллагеновые белки имеют немного поперечных связей между собой — коллаген остается мягким и пластичным, но с возрастом число поперечных связей нарастает. Поперечные связи мешают прохождению питательных веществ между клетками и удалению отходов клеточной жизнедеятельности. Образование поперечных связей происходит, когда в организме зрелого человека снижается способность метаболизировать молекулы глюкозы. Под воздействием избытка глюкозы белковые молекулы склеиваются друг с другом и теряют способность к выполнению своих функций. Люди, ведущие активный образ жизни и правильно питающиеся, сдерживают процесс образования поперечных связей.

Лизосомальная теория старения Дедюва

   Повреждение лизосомальных мембран различными физическими, химическими и биологическими факторами приводит к нарушению стабильности мембран и выходу гидролитических ферментов лизосом в цитоплазму клетки, что приводит к ее гибели.

Теория биологических часов (теория генетического контроля)

   Согласно этой теории, продолжительность жизни запрограммирована генетически, внутренние биологические часы отсчитывают время и запускают разрушительный механизм, вызывающий старение и в итоге приводящий к смерти. Однако этот механизм, по мнению ученых, рассчитан на 250:300 лет. До этого возраста никто не доживает из-за утраты клетками своих функций в результате катастрофы ошибок.

Теория катастрофы ошибок

   В 1963 году Лесли Оргель предположил, что старение является результатом накопления ошибок на клеточном уровне. Согласно этой теории, различные внешние и внутренние причины провоцируют появление ошибок в генетической программе, и постепенно функции клетки нарушаются. Прогрессивное накопление этих ошибок с течением времени приводит к полному прекращению функционирования клетки, что и вызывает сначала старение, а в дальнейшем — смерть организма.

Иммунологическая теория старения (аутоиммунная теория)

   Связь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к предположению, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни. Иммунная система четко отличает свои ткани от чужих. С возрастом этот контроль ослабевает, организм начинает вырабатывать антитела к собственным тканям, тем самым вызывая их повреждение.

   Ослабление иммунной системы способствует также уменьшению веса тимуса (вилочковой железы) с 250 г при рождении человека до 3 г к 60 годам, что ведет к нарастанию процессов старения, так как гормоны тимуса являются важнейшими регуляторами нейроэндокринной и иммунной систем.

   В последние годы было установлено, что некоторые иммуномодуляторы, в частности пептидные препараты тимуса, могут восстанавливать компетентность иммунных клеток в старом организме и увеличивать продолжительность жизни животных.

Элевационная теория старения (нейроэндокринная теория)

   Согласно этой теории, старение представляет собой системный процесс, базирующийся на взаимодействии стареющих клеточных ансамблей, из которых состоит организм. Каждый из этих ансамблей может отличаться по темпам и признакам старения. Старение организма человека в значительной степени связано с возрастными изменениями нейроэндокринных функций головного мозга, и особенно — с повышением порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам. По мере старения организм вырабатывает все меньше гормонов, что оказывает пагубное воздействие на функционирование всего организма. Снижение выработки одного гормона влечет за собой команду всему организму к снижению выработки других гормонов.

   Именно этот процесс приводит к возрастному включению и выключению функции репродуктивной системы в женском организме, к возрастным изменениям в гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системе. Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостаза, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (преддиабет) и развитие атеросклероза.

Теория предела делений Хейфлика

   Клетки человеческого организма могут делиться ограниченное число раз. Это явление получило название «лимит Хейфлика». После 50-70 делений клетки переходят в неделимое состояние. Иногда при этом они становятся нечувствительными к сигналам, которые заставляют ненужную клетку самоликвидироваться. Старые клетки накапливаются, достигается некий пороговый уровень, когда утрачивается прежнее здоровье тканей.

Теория деградации теломеров

   На продолжительность жизни делящихся клеток влияют также теломеры — последовательность аминокислот, которые обеспечивают сохранность хромосом человека. Каждый раз, когда клетки делятся, теломеры укорачиваются. Когда они исчезают, клетка погибает. Ключевым элементом в восстановлении исчезающих теломеров является фермент теломераза, которая восстанавливает и замещает теломеры.

   Таким образом, объяснение процесса старения не может быть сведено к какой-то одной теооии. Во многом они перекликаются между собой, поэтому в попытках продлить период активного долголетия и молодости необходимо использовать знания всех механизмов старения, элементы всех теорий, четко представлять все возможные причины, провоцирующие старение.

Теории старения. Неустаревающая тема Текст научной статьи по специальности «Биологические науки»

ОБЗОРЫ

УДК 57.011

Теории старения. Неустаревающая тема

П. В. Сергиев1,2*, О. А. Донцова1,2, Г. В. Березкин3

‘Научно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, 119992, Москва, Ленинские горы, 1, стр. 40

2Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова,

Москва, 119991, Ленинские горы, 1, стр. 3

3ЕСН группа, 123100, Москва, Рочдельская ул., 11/5, стр. 2

*E-mail: [email protected]

Поступила в редакцию 29.08.2014

РЕФЕРАТ Интерес к теме старения не ослабевает на протяжении многих веков. Хотя современная медицина добилась значительного увеличения средней продолжительности жизни человека, старение остается во многом загадочным и, к сожалению, неизбежным процессом. Мы постарались кратко рассмотреть существующие теории и подходы к изучению старения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА активные формы кислорода, конечные продукты гликирования, накопление неутили-зируемых отходов, продолжительность жизни, старение, теломераза.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время существует несколько устоявшихся теорий, объясняющих старение живых организмов, среди которых можно выделить две большие группы. Это теории, считающие старение специальной программой, и теории, полагающие, что старение связано с накоплением в организме тех или иных повреждений. Теории второй группы различаются тем, что предполагают существование различных источников и мишеней этих повреждений. Не обязательно, что одни теории исключают другие. Скорее всего, процесс старения у разных видов может протекать по-разному, а программируемое старение может включать ускоренное повреждение организма или отключение какой-либо системы борьбы с повреждениями. Какого рода повреждения могут вызывать процессы, связанные со старением?

МИТОХОНДРИИ И АКТИВНЫЕ ФОРМЫ КИСЛОРОДА

Основная функция митохондрий — дыхание, служащее главным источником энергии в клетке. В митохондриях органические вещества окисляются до воды и углекислого газа и синтезируется универсальный переносчик энергии, аденозинтрифосфат (ATP). Митохондрии окружены двойной мембраной. Внешняя мембрана относительно проницаема для небольших молекул за счет специальных транспортных белков — поринов. Внутренняя мембрана образует складки — кристы, которые увеличивают поверхность мембраны. В процессе дыхания по раз-

ные стороны внутренней мембраны митохондрии формируется градиент концентрации ионов водорода (протонов) и трансмембранный потенциал. За формирование градиента концентрации протонов и трансмембранного потенциала отвечают белковые комплексы дыхательной цепи (I-IV), переносящие электроны от восстановительных эквивалентов — молекул NADH и FADh3, на кислород. Одновременно с этим энергия окисления NADH и FADh3 используется для перекачки ионов H+ из внутреннего пространства митохондрии (матрикса) в межмембранное пространство (рис. 1). Таким образом, межмембранное пространство митохондрии оказывается заряженным положительно, а матрикс — отрицательно. Запасенная энергия используется для синтеза ATP другим трансмембранным белковым комплексом -ATP-синтазой (рис. 2).

Одна из основных химических проблем дыхания — высвобождение слишком большой энергии в процессе окисления органических веществ (преобразованных в восстановительные эквиваленты NADH и FADh3) кислородом. Задача дыхательной цепи состоит в том, чтобы разбить эту реакцию на небольшие промежуточные реакции, энергию которых легче использовать (превратить в протонный потенциал). Более того, на некоторых участках дыхательной цепи электроны переносятся попарно (как два восстановительных эквивалента), а на некоторых -по одному. На последней стадии восстановления молекулы кислорода до двух молекул воды комплексу

IV H+

NADH + H+

F

NAD+ 2H+ FADh3 V2 O + 2H+ h3O

ADP + P

Рис. 1. Дыхательная цепь митохондрии. Показан процесс переноса электронов от NADH и FADh3 на кислород

цитохром-с-оксидазы необходимо последовательно получить четыре электрона от восстановленной формы цитохрома с.

В процессе работы молекула кислорода восстанавливается, проходя последовательно через ряд таких промежуточных состояний, как супероксидный радикал (О2-) и пероксид водорода. В большинстве случаев эти молекулы, называемые активными формами кислорода, остаются связанными с цитохром-с-оксидазой до полного превращения кислорода в воду. В отличие от упорядоченного восстановления кислорода цитохром-с-оксидазой, молекулы кислорода могут иногда неупорядоченным, случайным образом взаимодействовать с восстановленными компонентами дыхательной цепи в процессе переноса электронов и превращаться в высокореакционноспособные супероксидные радикалы. Источниками супероксидных радикалов служат в основном комплексы I и III дыхательной цепи. Кроме того, белок p66Shc может генерировать пероксид водорода, используя цитохром с [1, 2]. Короткоживущие активные формы кислорода способны повреждать практически любые биологические молекулы, в первую очередь компоненты митохондрий. Особенно опасны повреждения митохондриальной ДНК, приводящие к мутациям. Дело в том, что митохондрии имеют собственный небольшой геном, доставшийся им в наследство от прародительской бактерии, когда-то поглощенной клеткой предка эукариот. Этот геном кодирует в основном РНК-компоненты аппарата биосинтеза белка митохондрии и несколько компонентов дыхательной цепи. Геном митохондрий человека содержит гены двух рибосомных и 22 транспортных РНК, семи белков,

Рис. 2. Схема строения и функционирования ATP-синтазы

входящих в состав дыхательного комплекса I (ND1, ND2, ND3, ND4, ND4L, ND5, ND6), одного белка дыхательного комплекса III (CYB), трех белков дыхательного комплекса IV (CO1, CO2, CO3) и двух белков, входящих в состав ATP-синтазы (ATP6, ATP8). Большинство других белков, находящихся в митохондриях, кодируются основным ядерным геномом клетки.

Мутации в нескольких компонентах митохондрии могут изменить продолжительность жизни.п-содержащих SOD. Пероксид водорода, который образуется из супероксидного радикала или в ходе других процессов, разлагается с помощью каталазы (CAT), перок-сиредоксина (Prx) и глутатионпероксидазы (GPx). Пероксид водорода может самопроизвольно реагировать с ионом железа (II) в ходе так называемой реакции Фентона, в которой образуются высокоре-акционноспособные гидроксильные радикалы (OH), что представляет опасность для клетки.

Роль активных форм кислорода как основного источника повреждений не только самих митохондрий, но и других компонентов клеток при старении была выдвинута Д. Харманом в 1956 г. [4] и до сих пор остается одной из самых популярных. Снижение количества активных форм кислорода с помощью специально сконструированных возобновляемых антиоксидантов легло в основу предложенного В.П. Скулачевым метода борьбы с возрастными заболеваниями [5]. Надо сказать, что в настоящее время идея участия активных форм кислорода в повреждениях, связанных со старением, подверглась, как минимум, ряду модификаций. Изначально считалось, что повреждения митохондрий постепенно приводят к увеличению продукции активных форм кислорода такими дефектными митохондриями и, следовательно, к ускорению процесса старения [6]. Однако оказалось, что большинство дефектов, обнаруживаемых в митохондриях, не повышают продукцию активных форм кислорода, а полностью инактивируют митохондрии, поэтому и возникла теория о токсичности клеток, лишенных функциональных митохондрий, для всего организма [7].

Не все исследователи соглашаются с тем, что активные формы кислорода служат основным источником повреждений организма, связанных со старением, а также с отрицательной ролью активных форм кислорода. У многих животных количество активных форм кислорода обратно коррелирует с продолжительностью жизни [8], однако экспериментально показано, что у грызуна Heterocephalus glaber (голый землекоп), который отличается исключительно высокой продолжительностью жизни, уровни активных форм кислорода и окислительных повреждений гораздо выше, чем у мыши (Mus musculus), живущей намного меньше [9]. Известно, что активные формы кислорода играют важнейшую роль в работе иммунной системы, межклеточном общении и стрессовом ответе (см., например, обзор [10]). Отдельного внимания заслуживает связь системы инактивации активных форм кислорода со старением. Хотя кажется очевидным, что чем лучше работает система защиты от активных форм кислорода, тем выше должна быть продолжительность жизни, на самом деле это

не так. Наоборот, найдена отрицательная корреляция между содержанием ферментов, инактивирующих активные формы кислорода, и продолжительностью жизни у млекопитающих [8]. В то же время искусственное повышение количества ферментов, инак-тивирующих активные формы кислорода в клетках, привело к увеличению продолжительности жизни. Положительный эффект оказывало введение с помощью генетических манипуляций дополнительного количества каталазы в митохондрии, но не в ядро клеток мышей [11]. Увеличивала продолжительность жизни мухи сверхэкспрессия CuZnSOD [12]. С другой стороны, делеция ряда генов, инактивирующих активные формы кислорода, не влияла на продолжительность жизни нематоды Caenorhabditis еЫдаш, а делеция гена sod-2 даже увеличивала ее [13].

Таким образом, по-видимому, активные формы кислорода могут участвовать в повреждении клеток, в первую очередь митохондрий, при старении, но при этом играть положительную роль в других процессах.

НАКОПЛЕНИЕ НЕУТИЛИЗИРУЕМЫХ ПОБОЧНЫХ ПРОДУКТОВ МЕТАБОЛИЗМА

Следующая теория, объясняющая старение, — накопление различного рода химических веществ, которые не могут быть переработаны организмом. В общем виде эта теория очень хорошо сформулирована в ряде работ В. Гладышева [14, 15], а ее отдельные стороны разбираются в других работах [16]. Предполагается, что вследствие фундаментальной неидеальности химических и, в частности, ферментативных превращений в процессе метаболизма в клетках протекают побочные реакции. Чем более сложен и интенсивен метаболизм, тем больше типов побочных продуктов этих реакций появляется в клетках. Некоторые из этих продуктов легко покидают клетки, а некоторые утилизируются специальными ферментами. Для утилизации каждого побочного продукта должен существовать свой фермент, а возможно, и несколько, что, в свою очередь, еще больше усложняет метаболизм и приводит к еще большему разнообразию побочных продуктов. Различные организмы имеют разные наборы ферментов, разлагающих побочные продукты метаболизма. Как правило, их не слишком много, и они работают только с самыми часто возникающими и самыми токсичными из них. Остальные побочные продукты просто накапливаются в клетках. Единственный и универсальный способ борьбы с такими веществами — их разбавление в процессе клеточного деления. Этот метод успешно работает, но только для клеток, которые делятся. Проблема многоклеточных организмов, таких, как человек, со-

ЭР

Аппарат Гольджи

Секреторные гранулы

V

Регулируемая секреция

Постоянная секреция

Возврат компонентов мембраны

Эндоцитоз

Съедаемая митохондрия

Поздняя эндосома

Ранняя эндосома

Рис. 3. Транспорт влизосомы. Показана система везикулярного транспорта клетки. Красными стрелками показаны пути, ведущие в лизосому с поверхности клетки («пища», поступающая извне), из цитоплазмы клетки (например, нефункциональная митохондрия, которую необходимо переработать) и из эн-доплазматического ретикулума (ферменты лизосомы)

♦ Ферменты лизосом,

«отмеченные» маннозо-6-фосфатом.

стоит в том, что множество групп клеток прекращает делиться или делиться очень медленно, но не перестает участвовать в метаболизме. В таких клетках, в число которых входят жизненно важные клетки сердца и головного мозга, накапливаются побочные продукты метаболизма, постепенно начинающие мешать их нормальному функционированию. Основным внутриклеточным побочным продуктом такого рода, возможно, является так называемый липофусцин -сложная смесь веществ, накапливающихся в лизо-сомах. Лизосомы — это внутриклеточные органеллы, в которых происходит расщепление как питательных веществ, поступающих извне, так и внутриклеточных структур, которые необходимо переработать. Кроме того, в лизосомы поступают пищеварительные ферменты, принадлежащие к классу гидролаз. Эти ферменты транспортируются в лизосому с помощью системы везикулярного транспорта через эндоплаз-матический ретикулум и аппарат Гольджи. Для того чтобы попасть в лизосомы, лизосомальные гидролазы маркируются специальными ярлыками — остатками маннозо-6-фосфата (рис. 3). Лизосомальные ферменты активируются и работают только при понижении рН (закислении) среды внутри лизосомы. Накопление липофусцина в лизосомах приводит к разбавлению ферментов и препятствует закисле-нию лизосом, что постепенно снижает эффективность работы кислых гидролаз. У разных организмов

имеются различные наборы лизосомальных ферментов, а также ферментов, утилизирующих побочные продукты метаболизма в других частях клетки.

Неутилизируемые побочные продукты метаболизма накапливаются не только внутри, но и вне клеток. Среди внеклеточных продуктов, характерных для человека, можно упомянуть накапливающиеся в кровеносных сосудах бляшки, содержащие холестерин и продукты его окисления, а также полиме-ризованные фрагменты белков, таких, как ß-амилоид в нервной ткани. В состав атеросклеротических бляшек входят липиды, осевшие на стенках кровеносных сосудов. В первую очередь, это окисленные и гликозилированные формы холестерина, но имеются и другие липиды. Основным переносчиком ли-пидов в кровотоке являются липопротеины низкой плотности (LDL), из которых липиды и попадают на стенки сосудов (рис. 4А).

С атеросклеротическими бляшками взаимодействуют клетки иммунной системы — моноциты, превращающиеся в макрофаги. Эти клетки поглощают содержимое бляшек и до определенного момента играют положительную роль. Однако в некоторых случаях сами макрофаги начинают накапливаться в материале бляшек, образуя наполненные липида-ми пенистые клетки (рис. 4Б). Сравнение полиморфизмов ДНК у столетних французов и в контрольной группе с помощью так называемого полногеномно-

Л

LDL,

Фосфолипиды

-Холестерин, эфиры холестерина и триацилглицерин

ApoB

Кровеносный сосуд

Клетки эндотелия Клетки гладкой мускулатуры

Макрофаги

ß-секретаза

1«1

-«»Конф

{онформационная перестройка и полимеризация

Внешняя среда

у-секреыза

Белок-предшественник ß-амилоида

Клетка

Рис. 4. Схема строения липопротеида низкой плотности (LDL), основного переносчика липидов в кровотоке (А), и формирование атеросклеротической бляшки (Б)

го анализа ассоциаций (GWAS) показало, что один из вариантов АроЕ (аллель Е2), компонент липопро-теинов очень низкой плотности, преобладает в популяции долгожителей, в то время как вариант Е4, связанный с повышенным риском атеросклероза, у них практически не встречается [17]. При этом ассоциации полиморфных вариантов основного белкового компонента липопротеинов низкой плотности, АроВ, с долгожительством не обнаружено.

Второй тип токсичных продуктов, накапливающихся преимущественно в нервной ткани, это амилоидные белки. Наиболее известен так называемый Р-амилоид, вызывающий болезнь Альцгеймера (см., например, обзор [18]). Он образуется из важного и безобидного белка, называемого предшественником Р-амилоида, в результате вырезания центральной части предшественника Р- и у-секретазами (рис. 5). Белок Р-амилоида может иметь несколько вариантов пространственной структуры, один из которых, содержащий Р-листы, токсичен. Эта токсичность связана с полимеризацией Р-амилоида. Более того, полимерная форма Р-амилоида способствует переходу структуры мономеров в состояние, необходимое для полимеризации. Полимеризованный Р-амилоид

Рис. 5. Образование ß-амилоида и его полимеризация

образует сенильные бляшки в головном мозге и вызывает болезнь Альцгеймера. Имеются сведения, что Р-амилоид претерпевает самопроизвольные химические превращения, такие, как образование пироглутаминовой кислоты, способствующие образованию токсичной полимеризованной формы [19]. Кроме Р-амилоида есть и другие белки и пептиды, способные самопроизвольно полимеризоваться с образованием токсичных нерастворимых структур. Возможно, для этого процесса важна также самопроизвольная химическая модификация белков, что позволяет относить образование подобных структур к побочным продуктам метаболизма.связи, получаются так называемые продукты Амадори и, наконец, с помощью нескольких различных механизмов могут образоваться разнообразные конечные продукты гликирования, например глюкозепан.

Главным следствием самопроизвольного глики-рования считается нарушение эластичности тканей, что особенно важно для кровеносных сосудов [20]. Кроме того, самопроизвольное гликирование нарушает функции белков. Этот процесс хорошо иллюстрирует концепцию накопления побочных продуктов метаболизма, приводящую к старению. Пока неизвестны ферменты, позволяющие расщеплять продукты гликирования. Избежать самопроизвольного гликирования скорее всего невозможно, поскольку все белки содержат остатки лизина, а глюкоза — один из основных метаболитов всех живых организмов. FAD-зависимые дегликирующие фер-

Б

Белок

НО—

Глюкоза

Основание Шиффа

Продукт Амадори

НО

Глюкозепан

Рис. 6. Самопроизвольное гликирование белков

менты найдены у грибов (амадориаза) и бактерий (фруктозолизин-6-киназа frlD и фруктозолизин-6-фосфат-дегликаза frlB) [21], но они действуют только на низкомолекулярные вещества — конъюгаты аминокислот с сахарами, и непригодны для дегликирова-ния белков. У позвоночных также найдены ферменты фруктозамин-3-киназа (FN3K) и сходный с ней белок (FN3K-RP), способные расщеплять продукты глики-рования, но они нуждаются в ATP и поэтому могут работать только внутри, но не снаружи клеток.

НАРУШЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ СТАРЕНИИ

Старение связано не только с накоплением побочных продуктов метаболизма, но и с различного рода нарушениями регуляторных механизмов. Например, известно, что с возрастом часто нарушается баланс между про- и противовоспалительными системами, приводя к развитию хронического воспалительного процесса. Причинная связь между таким воспалением и развитием старческих заболеваний постулируется теорией воспалительного старения Франчески [22]. При этом повышенная склонность к воспалительным реакциям в раннем возрасте, обеспечивающая защиту организма от инфекций, играет отрицательную роль в преклонном возрасте.

Помимо нарушения баланса воспалительной и противовоспалительной реакции, при старении возможно повреждение еще нескольких важных регуляторных систем организма. Так, российский ученый В.М. Дильман выдвинул нейроэндокринную (элевационную) теорию старения [23]. Эта теория опирается на существование в организме саморегулирующихся гомеостатических систем — систем с отрицательной обратной связью, одна из важнейших среди которых — гипоталамо-гипофизарно-над-

почечниковая система. Повышение порога чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам обратной связи лежит в основе сразу нескольких неблагоприятных возрастных изменений в организме человека, в частности, в выключении репродуктивной функции [24]. Разработка и экспериментальное подтверждение элевационной теории старения являются важнейшим достижением отечественной науки о старении.

ТЕЛОМЕРЫ — БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЧАСЫ КЛЕТКИ

ДНК эукариотических клеток находится в составе хромосом в линейной двухцепочечной форме. Число хромосом у разных видов может варьировать от одной до нескольких сотен. На концах таких линейных молекул есть специальные ДНК-белковые комплексы, называемые теломерами. Теломеры защищают хромосомы от повреждения и слияния. Они позволяют клетке отличать нежелательные случайные двухцепочечные разрывы ДНК, вызванные внешними причинами, например радиацией, от нормальных концов хромосом. Линейное строение хромосом порождает впервые сформулированную А.М. Оловниковым проблему репликации концов ДНК [25], которая заключается в том, что для начала репликации ДНК необходима РНК-затравка (праймер). После репликации праймер удаляется. Удаление праймера приводит к тому, что с каждым делением клетки хромосомы будут немного укорачиваться. Оловников предположил, что в клетке должен существовать особый фермент, удлиняющий теломеры. Через много лет такой фермент, названный теломе-раза, был найден экспериментально [26].

Оказалось, что теломераза активна не во всех клетках организма. Клетки, которые могут делиться бесконечно, т.е. половые и стволовые, способны

PIP2+p

PTEN

Биосинтез белка, рост клетки

инсулин/ЮР1 Рис. 7. Упрощенная схема сигнального пути инсулина/ инсулиноподоб-ного фактора ‘ роста

3©

«У

Транскрипционный фактор

FOXO

удлинять свои теломеры с помощью теломеразы. Большинство других клеток организма могут делиться только ограниченное число раз или не делятся вообще. В таких клетках нет активной теломеразы. При делении клеток, лишенных теломеразы, тело-меры сокращаются [27]. Это сокращение объясняет ранее открытый феномен ограниченного числа делений соматических клеток в культуре [28]. Таким образом укорочение теломер может считаться своеобразными часами, отсчитывающими время деления клеток. Достаточно заманчивой представляется возможность переноса клеточных биологических часов на весь организм, если предположить, что активация теломеразы в соматических (не половых) клетках может обеспечить неограниченную продолжительность жизни. Тем не менее такой прямолинейный подход чреват большими проблемами. Дело в том, что отключение теломеразы в основной массе клеток многоклеточного организма рассматривается как своеобразный механизм защиты от возникновения раковых опухолей [29]. Даже если клетки приобретут набор мутаций, позволяющий им делиться независимо от путей, ограничивающих деление, в отсутствие теломеразной активности число клеточных делений все равно будет небольшим. Для образования большинства злокачественных опухолей требуются дополнительные мутации, активирующие теломеразу, или мутации, делающие деление нерегулируемым, которые должны возникнуть в небольшой доле клеток с активной теломеразой. Из-за действия этого

механизма раковые клетки возникают не так часто, как в присутствии активной теломеразы во всех клетках. Таким образом, существует своеобразный компромисс между полезным обновлением клеток и возникновением раковых опухолей. Слишком малая доля клеток, имеющих активную теломеразу, привела бы к недостаточному обновлению клеток, тогда как слишком большая увеличила частоту злокачественной трансформации.

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ВРЕМЯ И ИНТЕНСИВНОСТЬ МЕТАБОЛИЗМА

Давно известно, что к увеличению продолжительности жизни модельных животных приводит ограничение калорийности питания. Этот эффект был открыт Маккеем в опытах на мышах в тридцатые годы прошлого столетия [30]. С тех пор обнаружили множество мутаций, связанных с интенсивностью метаболизма, которые увеличивают продолжительность жизни модельных организмов. Основные работы на эту тему выполнены на нематоде C. elegans, излюбленном объекте биологии развития. Этот небольшой организм имеет считанное, всегда одно и то же число клеток, причем известна судьба каждой клетки. Некоторые мутации вдвое увеличивают продолжительность жизни С. elegans [31], в норме равную 20 дням. Мутации в генах, повышающие продолжительность жизни нематоды, подробно рассмотрены [32]. Подавляющее большинство мутаций, значительно увеличивающих время жизни нематоды, влияет

на интенсивность метаболизма. У нематоды есть специальная программа развития, которая включается в крайне неблагоприятных условиях голодания.

Эта программа, называемая dauer (длительный, затяжной), включает замедление метаболизма и развития личинок, а также ограничение питания, не говоря уже о полной остановке полового созревания. В таком состоянии, более всего напоминающем спячку, нематода может пережить периоды недостатка пищи, при этом продолжительность ее жизни значительно увеличится. Поскольку состояние dauer в норме вызывается голоданием личинки нематоды, этот путь очень сходен с увеличением продолжительности жизни других модельных организмов при ограничении калорийности рациона. Существенная разница состоит в том, что у более высокоорганизованных организмов нет специальной программы развития организма, связанной с голодом.

Ген daf-2, мутация в котором приводит в двукратному увеличению продолжительности жизни нематоды, является гомологом гена рецептора инсулина [33]. Другие мутации, способствующие увеличению продолжительности жизни, также указывают на участие сигнальных путей инсулина и инсулиноподобного фактора роста (IGF1) (рис. 7). Эти сигнальные пути включаются при обилии питательных веществ, в первую очередь глюкозы, приводят к интенсификации метаболизма, способствуют росту и делению клеток. Мутации, увеличивающие продолжительность жизни, встречаются в генах белков, находящихся в разных частях этого сигнального каскада. Фосфоинозит-3-киназа (age-1) переносит сигнал от субстрата рецептора инсулина (IRS) на ки-назы PDK и Akt, которые, в свою очередь, передают его на систему биосинтеза белка и меняют транскрипционную программу клеток при посредничестве фактора транскрипции FOXO (daf-16). Еще один важный компонент программы контроля метаболической и ростовой активности — гистондеацетилаза Sir2. Деацетилирование гистонов приводит к «умол-канию» генов. Повышенная экспрессия Sir2 увеличивает продолжительность жизни, а у нематод с деле-цией этого гена ограничение калорийности рациона перестает влиять на продолжительность жизни [34].

Картированы также несколько генов, мутации в которых увеличивают продолжительность жизни мухи Drosophila melanogaster [32]. Анализ этих генов показывает, что в этом случае значительное увеличение продолжительности жизни также связано с мутациями в системе передачи сигнала от инсулина и инсулиноподобного фактора роста, а также с мутациями, затрагивающими интенсивность метаболизма и влияющими непосредственно на цикл Кребса. Практически такой же спектр регуляторных систем

клетки изменяется и при мутациях, увеличивающих продолжительность жизни мышей [32]. Среди генов, влияющих на продолжительность жизни, мы находим также гены системы передачи сигнала от инсулина и инсулиноподобного фактора роста, а также гены, кодирующие компоненты систем ответа на стресс.

Таким образом, анализ мутаций, увеличивающих продолжительность жизни нескольких модельных организмов, приводит нас к концепции биологического времени, которое, по сути, является функцией времени и интенсивности метаболической активности. В полном соответствии с концепцией В. Гладышева и другими теориями старения метаболизм служит основным источником побочных продуктов химических реакций, которые не могут быть переработаны организмом и накапливаются. Чем интенсивнее работает метаболизм, тем быстрее накапливаются токсичные побочные продукты и повреждения. Наоборот, замедление метаболизма, будь то в результате простого ограничения калорийности рациона или мутаций, влияющих на сигнальные пути, чувствительные к избытку питательных веществ, увеличивает продолжительность жизни за счет меньшей скорости накопления токсичных побочных продуктов.

Механизмы повреждений, связанные с нормальным метаболизмом, также взаимосвязаны. В первую очередь, это образование активных форм кислорода, приводящее к окислению компонентов клетки, и гликирование компонентов клетки, связанное с основным метаболитом — глюкозой. Продукты окислительного повреждения и гликирования приводят к отложению липофусцина в лизосомах, снижению эластичности сосудов и способствуют отложению нерастворимых продуктов как на стенках сосудов, так и в нервной ткани.

СТАРЕНИЕ КАК ПРОГРАММА

Хотя многие молекулярные механизмы старения известны и похожи на неизбежное накопление токсичных побочных продуктов метаболизма или вызванных ими повреждений, существуют теории, склонные считать старение программой. Впервые гипотеза программируемого старения была опубликована А. Вейсманом [35]. В последние годы получила широкую известность модификация этой теории, выдвинутая В. Скулачевым [36]. Известна также теория программируемого старения А. Бойко [37]. При этом теории программируемого и самопроизвольного старения часто сходятся в своих молекулярных механизмах.

Какие аргументы выдвигают сторонники теорий программируемого старения? Во-первых, это су-

ществование видов, старение которых происходит внезапно. В этом случае мы определенно имеем дело с программой. Практически всегда такое быстрое старение включается после программы полового размножения. Так, бамбук размножается вегетативно и может расти 15-20 лет без видимых признаков старения. Однако после цветения и созревания семян он быстро вянет, давая таким образом возможность семенам порасти. Наиболее известный пример быстрого старения — лосось. Тихоокеанские лососи заходят из моря в реки, где нерестятся, после чего у них значительно повышается уровень глюкозы, жирных кислот и холестерина, усиливается работа надпочечников, и они погибают. Пример отмены этой программы открыт российским биологом В.В. Зюгановым [38]. Личинка моллюска жемчужницы, паразитирующая на лососе, отменяет программу ускоренного старения для того, чтобы иметь возможность созреть. Хотя отмена программы старения лосося не бесспорна [39], не вызывает сомнений сам факт ускоренного запрограммированного старения. Известно еще несколько примеров очевидной программы смерти, чаще всего связанной с размножением, в том числе гибель самцов австралийской сумчатой мыши [40], поденок после размножения и откусывание головы самца самкой богомола после копуляции. Эти события явно носят характер запрограммированной гибели, однако их связь со старением не всегда очевидна. Тем не менее эти примеры иллюстрируют возможность существования программ, разрушительных для индивида, ради выживания популяции. В своей теории старения В. Скулачев [36] постулирует, что старение млекопитающих — это такая же разрушительная программа, только развивается она не так стремительно и реализуется через продукцию активных форм кислорода и гибель митохондрий.

Достаточно очевидно, что среднее время жизни у представителей определенного вида животных так или иначе запрограммировано в геноме. Тем не менее различные теории расходятся в том, является ли старение целью или «побочным результатом» генетических программ. Например, согласно широко известной теории расходуемой сомы Т. Кирквуда [41], старение — это компромисс в распределении ограниченных ресурсов между поддержанием и восстановлением тканей индивида и другими процессами, способствующими выживанию вида. Проявление этого компромисса наблюдается, например, при сравнении средней продолжительности жизни сходных видов животных, имеющих различную вероятность гибели от хищников. Когда вероятность гибели велика, замедление старения не дает тех эволюционных преимуществ, которые может дать, например, быстрое размножение. Согласно теории А. Бойко [37],

старение — это приобретенная программа. Предки многоклеточных животных и многие таксономические группы живущих ныне многоклеточных лишены этой программы. Старение, как таковое, закодировано в геноме как путь развития организма, включающий образование невозобновляемых, так называемых постмитотических тканей. Клетки этих тканей не делятся сами и не могут пополняться из запаса стволовых клеток. В таком виде теория Бойко интегрирует теорию накопления побочных продуктов метаболизма В. Гладышева [15] и является достаточно стройной.

ОПЫТ СРАВНИТЕЛЬНОЙ ГЕНОМИКИ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ

Программа старения явно или неявно задана в геноме, теоретически ее можно выявить, сравнивая геномы стареющих и не стареющих организмов. При этом организмы должны быть достаточно сходными, чтобы их геномы содержали минимальное число различий, не связанных со старением. Даже сравнение индивидуальных геномов одного вида, полученных от долгожителей и контрольной группы, не всегда информативно. Опубликовано достаточно много работ, в которых анализируются ассоциации между продолжительностью жизни и мутациями (полиморфными вариантами) генов, основная проблема которых — их статистическая значимость. Современные исследования такого рода включают в себя анализ нескольких тысяч образцов ДНК как в контрольной группе, так и в группе долгожителей. Пока только один ген, APOE, показал ассоциацию с долгожительством со статистической значимостью p < 5 х 10-8 [42]. Среди ассоциаций, обладающих меньшей значимостью, можно назвать компоненты сигнального пути инсулина/IGF! (AKT1, AKT3, FOXO4, IGF2, INS, PIK3CA, SGK, SGK2, YWHAG) и теломеразы (POT1) [43]. Гены, мутации в которых ассоциированы с долгой жизнью, подробно рассмотрены в недавнем обзоре Ньюман [44].

Сравнение геномов долгоживущих представителей одного вида и контрольной выборки позволяет выявлять гены, влияющие на продолжительность жизни, но имеет ряд особенностей. Положительной стороной подобного подхода является использование больших выборок индивидов с очень сходными геномами. Это позволяет с достаточно большой статистической значимостью выявлять мутации, которые влияют на изучаемый признак, и отличать их от случайных мутаций. В геноме человека размером 2.9 х 109 ну-клеотидов содержится несколько миллионов индивидуальных вариабельных (полиморфных) участков [45]. С помощью таких инструментов, как микрочипы, стало возможным анализировать до 1 000 000 по-

добных участков у каждого индивида. Именно из-за столь большого числа различий статистически значимыми считают различия при р < 10-8. Тем не менее основной недостаток анализа геномов с целью поиска генов, ассоциированных с долгожительством человека, — не слишком большая вариабельность продолжительности жизни. Сравнивая геномы разных видов, можно, теоретически, выявлять гены, связанные с гораздо большим (в разы) увеличением продолжительности жизни. Продолжительность жизни животных может отличаться до 10 000 раз. Так коловратки живут несколько дней, а гренландский кит до 200 лет. Сравнение геномов видов с различной продолжительностью жизни связано с дополнительными трудностями. Даже у представителей одного вида геномы имеют миллионы различий. Геномы разных видов отличаются настолько, что их довольно сложно, если вообще возможно, сравнивать.

Только у организмов, разительно отличающихся как строением, так и размерами тела, продолжительность жизни может отличаться в 10 000 раз. Сравнивать геномы коловратки и кита в поисках генов, регулирующих продолжительность жизни, достаточно бесперспективно. Вообще, размеры тела сказываются на продолжительности жизни очень сильно [46].

Разумным подходом к генетическому анализу продолжительности жизни может служить сравнение филогенетически близких видов сходных размеров, имеющих различную продолжительность жизни. Так, среди небольших млекопитающих у летучих мышей продолжительность жизни больше, а у сумчатых меньше, чем ожидаемая. Птицы и летучие мыши живут в среднем дольше, чем наземные животные сходного размера. Скорее всего, это связано с меньшим эволюционным давлением со стороны хищников. Гибель в раннем возрасте препятствует отбору генетически детерминированных долгожителей, когда же давления со стороны хищников нет, отбор работает в пользу долгоживущих особей.

Можно выделить несколько видов млекопитающих, которые могут служить хорошим примером видов-долгожителей, имеющих короткоживущих собратьев. Наиболее известен грызун Н. д1аЬег (голый землекоп), продолжительность жизни которого может превышать 30 лет, что в 9 раз больше, чем у родственной ему мыши. Голый землекоп — норное животное, обитающее в Африке. Это единственное по-настоящему общественное высшее животное, наподобие муравьев или пчел. В подземной колонии, из которой грызуны никогда не выходят на поверхность, имеется одна так называемая королева, которая узурпирует возможность размножаться. Остальные особи, рабочие и солдаты, кормят ко-

ролеву и защищают колонию от соседних колоний или змей, основного природного врага голого землекопа. Голый землекоп нечувствителен к холоду и боли, он обитает в удушливой атмосфере, содержащей только 8% кислорода и 25% углекислого газа. Известно, что у этого грызуна не образуются злокачественные опухоли, смертность не возрастает с возрастом, т.е. практически отсутствует старение как таковое. Нуклеотидная последовательность генома голого землекопа, определенная группой В. Гладышева [47], содержит 22561 ген, причем в процессе эволюции этот грызун приобрел 750 и потерял 320 генов. В геноме голого землекопа найдены также 244 псевдогена, т.е. гена, испорченных мутациями. Среди утраченных генов выделяются группы генов, ассоциированных с рибосомами и биосинтезом ну-клеотидов, обонянием, зрением, сперматогенезом и, возможно, убиквитинированием, т.е. маркированием белков для деградации. Среди белков, специфически представленных в геноме голого землекопа, — два компонента теломер или теломеразы, ТЕР1 и TERF1. В 39 белках голого землекопа найдено 45 позиций, занимаемых аминокислотами, которые не встречаются в этих положениях у других млекопитающих. В число этих белков входят компоненты аппарата копирования и поддержания целостности ДНК, CCNE1, АРЕХ1, RFC1, ТОР2А. Кроме того, уникальные замены найдены в генах системы поддержания температуры тела (иСР1) и зрения (CRYGS). В геноме Н. д1аЬег обнаружены 1.87 млн полиморфных участков. Столь низкая частота полиморфных участков более характерна для человека, чем для крысы и мыши, родственных голому землекопу. Сравнение 33 генов, экспрессия которых меняется в головном мозге человека при старении, с соответствующими генами голого землекопа показало, что экспрессия 32 из них не изменяется. Среди этих генов — СУР4БА1, участвующий в обмене холестерина и образовании амилоидных бляшек, и SMAD3, кодирующий фактор транскрипции, который замедляет деление клеток и участвует в канцерогенезе. У голого землекопа нарушен механизм синтеза мелатонина, что так же, как и у мыши с искусственно инактивированной мелатониновой системой, коррелирует с пониженной активностью сигнального пути инсулина/IGF1.1а), и во взаимодействующем с ним белке VHL. Анализ генома Н. д1аЬег представляет интересный пример поиска генов, обуславливающих долголетие.

Другим долгоживущим млекопитающим, геном которого был изучен в лаборатории В. Гладышева [48], стала летучая мышь, ночница Брандта. Как уже

упоминалось выше, летучие мыши имеют уникально большую продолжительность жизни по сравнению с млекопитающими сходных размеров. Продолжительность жизни ночницы Брандта превышает 40 лет, что при весе 4-8 г делает ее абсолютным рекордсменом по нарушению правила «чем больше вес, тем больше продолжительность жизни». У этого ночного насекомоядного животного идентифицировано 22 256 генов при общем размере генома 2 х 109 нуклеотидов, а также 194 псевдогена. Обнаружено, что 67 генных семейств значительно увеличились, а 44 сократились. Среди увеличенных семейств можно обратить внимание на гены, связанные с иммунитетом. В ходе эволюции ночница приобрела 349 и потеряла 98 генов. Некоторые гены можно отнести к системам эхолокации, адаптации зрения к сумеречному свету и спячке. Среди изменений генома, отвечающих, возможно, за долголетие, отмечают мутации в генах рецепторов гормона роста (GHR) и инсулиноподобного фактора роста (IGF1R). Мутации в гене IGF1R (daf-2) найдены у долго-живущих мутантов нематоды С. е1едаш. Изучение экспрессии генов пути инсулина/IGF1, таких, как FOXO1, у ночницы Брандта показало, что экспрессия этих генов изменяется, как у долгоживущей мутантной мыши, и характерна для замедленного метаболизма.

МОРСКИЕ ЕЖИ КАК ОБЪЕКТ СРАВНИТЕЛЬНОЙ ГЕНОМИКИ ДОЛГОЛЕТИЯ

Морские ежи относятся к типу иглокожих, принадлежащих, как и хордовые, к группе вторичноротых (Deuterostomia). При этом между иглокожими и хордовыми больше сходства, чем между любой из этих групп и такими первичноротыми, как членистоногие или моллюски. Взрослые морские ежи имеют выраженную пятилучевую симметрию. Тело морских ежей помещено в кальцитный панцирь округлой формы, состоящий из чередующихся рядов пластин и также имеющий пятилучевую симметрию. Ротовое отверстие расположено внизу тела, а анальное наверху. Снаружи морской еж защищен подвижными иглами, прикрепленными к телу и приводимыми в движение особыми мышцами. Морские ежи привлекали внимание ученых как объект биологии развития. Яйцеклетки и сперматозоиды морские ежи выпускают в воду и их легко получать в лабораторных условиях. Оплодотворение происходит прямо в морской воде, и сразу же начинается деление клетки. Вторая волна интереса к этим животным связана с открытием удивительного долголетия некоторых видов морских ежей. Strongylocentrotus francisca-nus, или красный морской еж, населяет прибрежную зону тихоокеанского побережья США в районе

холодного калифорнийского течения. Опубликованы доказательства выдающегося долголетия этого вида.сапш живет более 100 лет. Следует отметить, что не все морские ежи характеризуются таким долголетием. Тихоокеанский морской еж меньшего размера, S. purpuratus, имеющий сходные с S. franciscanus места обитания, также характеризуется значительной, хотя и меньшей продолжительностью жизни -около 50 лет. В то же время карибский морской еж Lytechinus variegatus живет всего 3-4 года [51]. Столь значительные различия в продолжительности жизни близких видов делает их перспективным объектом для поиска генов, связанных с продолжительностью жизни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Практически все популярные теории старения сходятся в том, что оно проявляется как накопление повреждений. Наиболее признанным источником повреждений служат активные формы кислорода, но существуют и другие типы повреждений, связанных со старением, такие, как амилоиды, продукты гликирования, липофусцин и др. Существующие теории расходятся в том, насколько накопление этих вредных продуктов запрограммировано в геноме, и является ли такое «программирование» именно программой самоубийства или просто неизбежной расплатой за дополнительные эволюционные преимущества. Помимо собственно повреждений, важна скорость их накопления, обусловленная общей интенсивностью метаболизма. Наиболее значительные

изменения продолжительности жизни модельных организмов оказались связанными с мутациями, модулирующими именно интенсивность метаболизма. Кроме анализа модельных организмов, продуктивным может оказаться сравнительный анализ геномов

животных-долгожителей и родственных короткожи-вущих видов. •

Работа выполнена при финансовой поддержке ЕСН группы и РНФ (грант № 14-24-00061).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Giorgio M., Migliaccio E., Orsini F., Paolucci D., Moroni M., Contursi C., Pelliccia G., Luzi L., Minucci S., Marcaccio M., et al. // Cell. 2005. V. 122. P. 221-233.

2. Skulachev V.P. // IUBMB Life. 2000. V. 49. P. 177-180.

3. Dufour E., Boulay J., Rincheval V., Sainsard-Chanet A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 4138-4143.

4. Harman D. // J. Gerontol. 1956. V. 11. P. 298-300.

5. Скулачев В.П. // Биохимия. 2007. Т. 72. С. 1700-1714.

6. Harman D. /7 J. Am. Geriatr. Soc. 1972. V. 20. P. 145-147.

7. de Grey A.D. // Bioessays. 1997. V. 19. P. 161-166.

8. Barja G. // Free Radic. Biol. Med. 2002. V. 33. P. 1167-1172.

9. Andziak B., O’Connor T.P., Qi W., DeWaal E.M., Pierce A., Chaudhuri A.R., van Remmen H., Buffenstein R. // Aging Cell. 2006. V. 5. P. 463-471.

10. Labunskyy V.M., Gladyshev V.N. // Antioxid. Redox Signal. 2013. V. 19. P. 1362-1372.

11. Schriner S.E., Linford N.J., Martin G.M., Treuting P., Ogburn C.E., Emond M., Coskun P.E., Ladiges W., Wolf N., van Remmen H., et al. // Science. 2005. V. 308. P. 1909-1911.

12. Sun J., Tower J. // Mol. Cell Biol. 1999. V. 19. P. 216-228.

13. van Raamsdonk J.M., Hekimi S. // PLoS Genet. 2009. V. 5. P. e1000361.

14. Gladyshev V.N. // Bioessays. 2012. V. 34. P. 925-929.

15. Gladyshev V.N. // Trends Genet. 2013. V. 29. P. 506-512.

16. Brunk U.T., Terman A. // Eur. J. Biochem. 2002. V. 269. P. 1996-2002.

17. Schachter F., Faure-Delanef L., Guenot F., Rouger H., Froguel P., Lesueur-Ginot L., Cohen D. /7 Nat. Genet. 1994. V. 6. P. 29-32.

18. Huang Y., Mucke L. // Cell. 2012. V. 148. P. 1204-1222.

19. Russo C., Violani E., Salis S., Venezia V., Dolcini V., Damonte G., Benatti U., D’Arrigo C., Patrone E., Carlo P., et al. // J. Neurochem. 2002. V. 82. P. 1480-1489.

20. Sell D.R., Monnier V.M. // Gerontology. 2012. V. 58. P. 227237.

21. Monnier V.M., Sell D.R. // Rejuvenation Res. 2006. V. 9. P. 264-273.

22. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S. // Vaccine. 2000. V. 18. P. 1717-1720.

23. Dilman V.M. // Lancet. 1971. V. 1. P. 1211-1219.

24. Dilman V.M., Anisimov V.N. /7 Exp. Gerontol. 1979. V. 14. P. 161-174.

25. Оловников А.М. // ДАН СССР. 1971. Т. 201. С. 1496-1499.

26. Greider C.W., Blackburn E.H. // Cell. 1985. V. 43. P. 405-413.

27. Harley C.B., Futcher A.B., Greider C.W. // Nature. 1990. V. 345. P. 458-460.

28. Hayflick L., Moorhead P.S. // Exp. Cell Res. 1961. V. 25. P. 585-621.

29. Kim N.W., Piatyszek M.A., Prowse K.R., Harley C.B., West M.D., Ho P.L., Coviello G.M., Wright W.E., Weinrich S.L., Shay J.W. // Science. 1994. V. 266. P. 2011-2015.

30. McCay C.M., Crowell M.F., Maynard L.A. // Nutrition. 1989. V. 5. P. 155-171. Discussion 172.

31. Kenyon C., Chang J., Gensch E., Rudner A., Tabtiang R. // Nature. 1993. V. 366. P. 461-464.

32. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2008. 481 c.

33. Finch C.E., Ruvkun G. /У Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2001. V. 2. P. 435-462.

34. Tissenbaum H.A., Guarente L. // Nature. 2001. V. 410. P. 227230.

35. Weismann A. Ueber die Dauer des Lebens, ein Vortrag. Jena: G. Fischer, 1882. 94 p.

36. Скулачев В.П. // Биохимия. 2012. Т. 77. С. 827-846.

37. Бойко А.Г. // Журн. общей биологии. 2007. V. 68. P. 35-51.

38. Зюганов В.В. // Докл. АН. 2005. V. 403. P. 434-441.

39. Попов И.Ю. // Успехи геронтол. 2009. Т. 22. С. 596-604.

40. Fisher D.O., Double M.C., Blomberg S.P., Jennions M.D., Cockburn A. // Nature. 2006. V. 444. P. 89-92.

41. Kirkwood T.B.L. // Nature. 1977. V. 270. P. 301-304.

42. Brooks-Wilson A.R. // Hum. Genet. 2013. V. 132. P. 13231338.

43. Deelen J., Uh H.W., Monajemi R., van Heemst D., Thijssen P.E., Bohringer S., van den Akker E.B., de Craen A.J., Rivadeneira F., Uitterlinden A.G., et al. // Age (Dordr.). 2013. V. 35. P. 235-249.

44. Newman A.B., Murabito J.M. // Epidemiol. Rev. 2013. V. 35. P. 181-197.

45. Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W., Li P.W., Mural R.J., Sutton G.G., Smith H.O., Yandell M., Evans C.A., Holt R.A., et al. // Science. 2001. V. 291. P. 1304-1351.

46. Austad S.N. // Mech. Ageing Dev. 2005. V. 126. P. 43-49.

47. Kim E.B., Fang X., Fushan A.A., Huang Z., Lobanov A.V., Han L., Marino S.M., Sun X., Turanov A.A., Yang P., et al. // Nature. 2011. V. 479. P. 223-227.

48. Seim I., Fang X., Xiong Z., Lobanov A.V., Huang Z., Ma S., Feng Y., Turanov A.A., Zhu Y., Lenz T.L., et al. // Nat. Commun. 2013. V. 4. P. 2212.

49. Ebert T.A. // Exp. Gerontol. 2008. V. 43. P. 734-738.

50. Ebert T.A., Southon J.R. // Fish. Bull. 2003. V. 101. P. 915922.

51. Francis N., Gregg T., Owen R., Ebert T., Bodnar A. // FEBS Lett. 2006. V. 580. P. 4713-4717.

Теории старения — презентация онлайн

1. Государственное Бюджетное Профессиональное Образовательное Учреждение «Технологический колледж № 34» г. Москвы Дисциплина:

Косметология
Тема :Теории старения
Преподаватель: Дивина М. В.
Работу выполнила: Прохорова Д.А.
студентка группы 02-2ПЭ
2018 год

2. Содержание

Введение
Свободно радикальная теория
Теория биологических часов
Адаптационно-регуляторная теория
Современная теория старения
Теория апоптоза (самоубийства клеток)
Биологическая концепция стресса
Вывод
Источники

3. Введение

Старение является очень сложным процессом ,который протекает в каждой клетке
организма ,а появления изменения кожи это лишь следствия появления этого
процесса. В причинах старения пытаются разобраться ученые на протяжении
длительного времени ,предлагая различные теории ,в настоящее время
существует более десятка теорий старения.

4. Свободно радикальная теория

Свободные радикалы –это не стабильные молекулы содержащие атом с неспаренным
электроном ,который стремится забрать этот недостающий электрон у соседних молекул
тем самым так же превратив его в свободный радикал . Свободный радикал является
крайне агрессивным и может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды Объясняет не
только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов
(сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга)

5. Теория соматических мутаций

Согласно этой теории старения -это следствие накопления в генах соматических клеток
мутаций возникающих под влиянием повреждающих факторов например радиации. Теория
соматических мутаций, согласно которой старение является результатом взаимодействия
различных эндогенных и экзогенных повреждающих агентов с генетическим материалом
клетки и постепенного накопления случайных мутаций в геноме соматических клеток.

6. Теории биологических часов

Согласно этой теории продолжительность жизни запрограммирована генетически
внутренние биологические часы отсчитывающие время и запускают
разрушительный механизм ,вызывающие старение ,а затем смерть

7. Адаптационно-регуляторная теория

Основана теория на том, что старость и смерть генетически запрограммированы, а
возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов
– наряду со старением в организме проходит процесс «антистарения» или «витаукт» (лат.
vita – жизнь, auctum – увеличивать). Этот процесс противоположен старению и направлен
на увеличение продолжительности жизни.

8. Современная теория старения

Число деления клеток обратно пропорционально возрасту человека .На концах линейных
хромосом(ДНК)находятся структуры ,которые называются теломеры .При каждом
клеточном делении хромосомы немного укорачиваются, а их теломеры, становятся
короче, и после ряда делений клетка уже не может делиться и теряет жизнеспособность.

9. Теория апоптоза (самоубийства клеток)

В основе теории лежит процесс запрограммированной гибели клетки. Каждая отдельная клетка,
пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Чтобы не
подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной
гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления и т.д., при апоптозе клетка аккуратно
саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного
материала.

10. Биологическая концепция стресса

Старение — итог всех стрессов, которым подвергается организм в течение всей жизни. Оно
соответствует фазе “истощения” общего адаптационного синдрома (ОАС). Но различие между
старением и ОАС состоит в том, что ОАС более или менее обратим после отдыха. В то же время,
любой стресс, особенно если он приводит к нарушениям (к душевному крушению, истощению,
болезни), оставляет в организме после себя необратимые “химические рубцы”. Их накопление
обуславливает признаки старения тканей.

11. Вывод

• Старение у всех разное и происходит по разному .Благодаря разным ученым мы имеем
множество теорий о старении ,с помощью которых мы можем выбрать подходящую нам
теорию и если интересно , то узнать как же мы все таки постареем .

12. Источники

• Конспекты
• https://ztema.ru/illness/gerontologiya/teorii-stareniya
• https://studfiles.net/preview/6390393/
• https://studref.com/330985/psihologiya/teorii_biologicheskogo_s
tareniya

Основные теории старения

Старение — одна из величайших тайн, полностью разгадав которую, человечество наконец вздохнет с облегчением. Наверное, каждый из нас в детстве мечтал вырасти и изобрести лекарство от смерти. Но пока это, увы, никому не удалось. Ученые не дают исчерпывающего ответа на вопрос: «Почему мы стареем?» Однако существует несколько теорий, опираясь на которые, медики успешно борются с неприятным природным процессом и значительно отдаляют наступление неизбежного. Предлагаем читателям «Номер один» ознакомиться с некоторыми из них. Ведь зная причины, можно многое сделать для сохранения молодости и красоты.

1. Теория генетического контроля
Современные генетики сравнивают человека с компьютером, в который заложена программа (геном) на уничтожение. Вне зависимости от того, какой у нас цвет кожи и пол, в наш организм встроены биологические часы. Со временем ход этих часов дает сбой, и наступает старость. Цель медицины и косметологии — замедлить ход этих часов. В частности, это можно сделать, снабжая клетки организма новыми «строительными кирпичиками», новыми программами юности — молекулами ДНК. На этом держится клеточная косметология.
2. Теория свободных радикалов
Свободный радикал — это молекула, имеющая (в отличие от обычных) свободные электроны. Взаимодействие свободных радикалов с обычными молекулами разрушает равновесие и порождает заряженные молекулы-обломки, которые в свою очередь атакуют другие молекулы. В молодом организме свободные радикалы нейтрализуются с помощью антиоксидантов. С возрастом баланс между свободными радикалами и антиоксидантами нарушается. Избыток первых нарушает способность многих клеток восстанавливать и репродуцировать себя. Один из показательных примеров «победы» свободных радикалов — пигментные пятна.
Эффективный способ борьбы со свободными радикалами — введение в организм антиоксидантов.
3. Теория гормона смерти
В отличие от других клеток нейроны мозга не репродуцируются. Смерти нервных клеток способствует вырабатываемый гипофизом «гормон смерти» DECO. Он уменьшает потребление кислорода, тормозит скорость преобразования пищи в энергию. Обмен веществ замедляется, процесс старения идет полным ходом. Ученые даже провели опыты по удалению гипофиза у грызунов и пришли к потрясающему результату. У крыс иммунная система и сердечно-мышечные функции восстанавливались до уровня молодой особи.
Косметологи, конечно, не настаивают на удалении гипофиза у человека, а предлагают более щадящие способы борьбы с гормоном старения, способствуя улучшению обменных процессов.
4. Теория накопления отходов
В течение жизни клетки вырабатывают большое количество отходов, чем то, от которого они могут освободиться. При накоплении токсинов происходит нарушение нормальной функции клетки, а затем и ее смерть.
Эту теорию подтверждает присутствие в организме «бросового» продукта липофусцина. Эти отходы накапливаются прямо в клетках в виде гранул, которые с возрастом становятся больше и больше.
5. Теория поперечных связей
Биохимик Юхан Бьеркстен считал такие проявления старости, как склероз, снижение иммунитета, потеря кожей эластичности следствием образования поперечных связей в белках. В коллагеновых белках молодой кожи поперечных связей немного, и потому она эластична и упруга. С возрастом число поперечных связей увеличивается, и кожа становится сухой, дряблой. Поперечные связи препятствуют попаданию питательных веществ в клетку и выводу из нее.
Косметология борется с этой проблемой с помощью введения в кожу новых коллагеновых и эластиновых белков.
7. Теория износа и эндокринного старения
Когда мы молоды, наши гормоны с успехом регулируют множество функций организма. С возрастом количество вырабатываемых гормонов уменьшается, что влияет на способность организма к саморегуляции. Медицина антистарения предлагает увеличить выработку гормонов до молодого уровня. Ее можно стимулировать как с помощью витаминов, минеральных веществ и т.д., так и путем введения гормонов.
8. Теория предела делений Хэйфлика
Хэйфлик обосновал, что процесс старения управляется биологическими часами, которые находятся в каждой живой клетке. В течение жизни клетки делятся 50 раз, а затем наступает смерть. На скорость деления влияет питание: голодные клетки делятся в три раза медленнее чем «перекормленные». Соответственно, чем меньше мы едим, тем дольше живем. Согласно этой теории правильное низкокалорийное питание способствует улучшению цвета лица, повышению иммунитета, уменьшению морщин и в целом омоложению организма.
9. Теория стимулирования зобной железы
Зобная железа — основа иммунной системы. Человек рождается с зобной железой размером 250 граммов, к 60 годам она уменьшается до трех. С постепенным «таянием» зобной железы происходят процессы старения.
Исследования показали, что гормоны зобной железы омолаживают слабеющую иммунную систему пожилых людей, тормозят процесс старения.
10. Теория темпа жизни
Немецкий психолог Макс Рубнер открыл взаимосвязь между скоростью обмена веществ и долголетием. Каждый из нас рожден с ограниченным количеством энергии. Если мы используем эту энергию медленно, то живем дольше. Если живем на износ, энергия быстро заканчивается. Как в известной песне Макаревича: «А он был не прав, он все спалил за час…»
Схожих теорий темпа жизни масса. Так, йоги считают, что нам отпущено определенное число вдохов, и потому стараются продлить жизнь с помощью правильного дыхания. Подобными техниками прекрасно владеют и буддисты. Некоторые ученые считают, что в совершенстве технику распределения энергии познал знаменитый теперь уже на весь мир Хамбо-лама Даши-Доржи Итигэлов. Настолько хорошо, что ему удалось продлить жизнь и за порогом смерти. В общем, согласно этим теориям рецепт долголетия сводится к размеренной жизни, философскому восприятию ее невзгод, правильному распределению своих сил и т.д.
11. Теория деградации теломеров
Эта новая очень перспективная теория калифорнийских ученых. Теломеры — своеобразные бомбы со встроенным часовым механизмом. Рано или поздно они отсчитывают последнюю секунду жизни клетки. Теломеразы по-научному — последовательность нуклеиновых кислот, находящихся на концах хромосом. Каждый раз, когда клетки делятся, теломеры укорачиваются, что приводит к повреждениям и смерти клеток.
Для того чтобы восстановить теломеры, эта теория предлагает «увековечить» энзим-теломеразу — фермент, обнаруженный только в клетках зародыша и раковых клетках. Теломераза восстанавливает и замещает теломеры. Возможно, когда мы научимся это делать, то победим рак и старость.

Современные теории старения

Свободно-радикальная
теория — Harman,
1956.

В
ходе жизнедеятельности каждой клетки
через неё проходит огромное количество
кислорода. Он используется для клеточного
дыхания, дающего клетке энергию. Но
небольшая доля кислорода при этом уходит
в паразитные соединения, обладающие
огромной реакционной способностью. Их
называют
АФК
— активные формы кислорода (хотя в их
составе бывает и не только кислород).
Примерами таких веществ могут служить
всем хорошо известные перекись водорода
и озон. Эти два вещества, однако,
относительно малоактивны и могут
существовать долго. Другие же АФК
несравненно агрессивней. В организме
они живут лишь тысячные доли секунды.
А потом вступают в реакцию с другими
молекулами, повреждая их. Они атакуют
белки, липиды клеточных мембран, ДНК,
митохондрии. Накопление этих повреждений
и является сутью старения.

Теория
поперченных сшивок — Bjorksten,
1968

Этот
механизм старения немного похож на
воздействие свободных радикалов. Только
роль агрессивных веществ здесь играют
сахара, в первую очередь — всегда
присутствующая в организме глюкоза.
Сахара могут вступать в химическую
реакцию с различными белками. При этом,
естественно, функции этих белков могут
нарушаться. Но что гораздо хуже, молекулы
Сахаров, соединяясь с белками, обладают
способностью «сшивать» молекулы белков
между собой. Из-за этого клетки начинают
хуже работать. В них накапливается
клеточный мусор. Одно из проявлений
такой сшивки белков — потеря тканями
эластичности. Внешне наиболее заметным
оказывается появление на коже морщин.
Но гораздо больший вред приносит потеря
эластичности кровеносных сосудов и
лёгких. В принципе, у клеток есть механизмы
для разрушения подобных сшивок. Но этот
процесс требует от организма очень
больших энергозатрат.

Сегодня
уже существуют лекарственные препараты,
которые разбивают внутренние сшивки и
превращают их в питательные вещества
для клетки.

Теория пролиферативного лимита клетки (теория программированного старения) — Hayflick, Moorhead, 1961

В
1961 г. Леонард Хейфлик представил данные
о том, что даже в идеальных условиях
культивирования фибробласты эмбриона
человека способны делиться только
ограниченное число раз (50 + 10). Последняя
фаза жизни клеток в культуре была
уподоблена клеточному старению, а сам
феномен получил по имени автора название
«предела Хейфлика». Сам Хейфлик не
предложил объяснение этого явления.

Пойдя
еще дальше, он взял клеточные культуры,
которые были заморожены после того, как
клетки разделились 25 раз. Оттаяв, эти
клетки продолжили делиться, пока не
достигли предела в 50 делений, а затем
все же погибли.

Теломерная
теория старения — А.М.Оловников, 1971 г.

В
1971 г. научный сотрудник Института
биохимической физики РАН A.M.
Оловников, используя данные о принципах
синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу,
по которой «предел Хейфлика» объясняется
тем, что при каждом клеточном делении
хромосомы немного укорачиваются. У
хромосом имеются особые концевые участки
-теломеры, которые после каждого удвоения
хромосом становятся немного короче, и
в какой-то момент укорачиваются настолько,
что клетка уже не может делиться. Тогда
она постепенно теряет жизнеспособность
— именно в этом, согласно теломерной
теории, и состоит старение клеток.
Открытие в 1985 г. фермента теломеразы,
достраивающего укороченные теломеры
в половых клетках и клетках опухолей,
обеспечивая их бессмертие, стало
блестящим подтверждением теории
Оловникова.

Редусомная
теория — А.М.Оловников, 2003 г.

Покрытая
белками линейная молекула ДНК (редусома)
— это копия сегмента хромосомной ДНК.
Подобно теломерной ДНК линейная ДНК
редусомы с течением времени укорачивается.
Поэтому крошечные редусомы прогрессирующе
уменьшаются в размерах; отсюда и их
название. Вместе с убылью ДНК в редусоме
уменьшается и количество содержащихся
в ней разных генов. Укорочение молекул
редусомной ДНК (и вызванное этим изменение
набора генов в редусомах, меняет с
возрастом уровень экспрессии различных
хромосомных генов и благодаря этому
служит ключевым средством измерения
биологического времени в индивидуальном
развитии).

ОСНОВНЫЕ
ТИПЫ РОСТА ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ У ЧЕЛОВЕКА.

1. Общий
   тип
   (в целом — тело, мышцы, скелет, органы
   дыхания, печень). Они повторяют ход
   кривой роста длины тела и имеют два
   пика интенсивности роста — в первый год
   жизни и в период полового созре­вания.

2. Мозговой
   и головной тип
   (головной и спинной мозг, глаза, разме­ры
   головы). Они развиваются раньше любой
   другой части тела. Их интенсивный рост
   наблюдается сразу после рождения и к
   10-12 годам они достигают размеров
   взрослого человека.

3. Лимфоидный
   тип
   (тимус, лимфатические узлы, лимфоидная
   ткань кишечника, селезенки, миндалин).
   Лимфоидная ткань интенсивно рас­тет
   и достигает максимального развития
   (больше, чем у взрослого) до наступления
   подросткового возраста (11-12 лет), а
   затем, вероятно, под влиянием половых
   гормонов, она подвергается обратному
   развитию

до
уровня, характерного для взрослого.

4)
Репродуктивный тип
(яички, предстательная железа, семенные
пузырьки, яичники, фаллопиевы трубы).
Эти органы почти не увели­чиваются в
размерах до периода полового созревания,
а затем быстро достигают размеров
органов размножения взрослого организма.

Современные биологические теории старения

Почему ты стареешь? Теории воздействия старения на ваше тело

Геронтология, изучение старения, — относительно новая наука, которая за последние 30 лет добилась невероятных успехов.В прошлом ученые искали единую теорию, объясняющую старение, но поняли, что старение — это сложное взаимодействие генетики, химии, физиологии и поведения. Сейчас существуют десятки теорий старения, объясняющих этот неизбежный факт человеческого существования.

Тим Флэч / Стоун / Getty Images

Программируемые теории старения

Запрограммированные теории утверждают, что человеческое тело создано для старения и существует определенная биологическая временная шкала, которой следуют тела. Все эти теории разделяют идею о том, что старение является естественным и «запрограммированным» в организме.

Есть несколько различных запрограммированных теорий старения:

• • Теория запрограммированного долголетия — это идея о том, что старение вызывается включением и выключением определенных генов с течением времени.
  • Эндокринная теория — это идея о том, что регулярные изменения гормонов контролируют старение.
  • Иммунологическая теория утверждает, что иммунная система запрограммирована на снижение со временем, делая людей более восприимчивыми к болезням.

Теории ошибок старения

Теории ошибок утверждают, что старение вызвано экологическим ущербом системам организма, который со временем накапливается.

Существует несколько теорий ошибок старения:

• • Теория износа утверждает, что клетки и ткани просто изнашиваются.
  • Скорость жизни теория — это идея о том, что чем быстрее организм использует кислород, тем короче он живет.
  • Теория сшивки утверждает, что сшитые белки накапливаются и замедляют процессы в организме.
  • Теория свободных радикалов утверждает, что свободные радикалы в окружающей среде вызывают повреждение клеток, что в конечном итоге ухудшает их функции.
  • Теория соматических повреждений ДНК — это идея, что генетические мутации вызывают сбои в работе клеток.

Генетическая теория старения

Исследования показали, что генетика может играть важную роль в старении.В одном исследовании, когда исследователи удалили клетки, содержащие определенные гены, из органов мышей, они смогли продлить продолжительность жизни животных на целых 35%. Значение этих экспериментов для людей неизвестно, но исследователи считают что генетика объясняет большую часть различий в старении людей.

Некоторые ключевые концепции генетики и старения включают:

• Гены долголетия — это особые гены, которые помогают человеку жить дольше.
• Старение клеток — это процесс, при котором клетки со временем портятся.
• Теломеры — это структуры на конце ДНК, которые в конечном итоге истощаются, что приводит к прекращению репликации клеток.
• Стволовые клетки — это клетки, которые могут стать клетками любого типа в организме и обещают восстановить повреждения, вызванные старением.

Биохимическая теория старения

Независимо от того, какие гены вы унаследовали, ваше тело постоянно подвергается сложным биохимическим реакциям. Некоторые из этих реакций вызывают повреждение и, в конечном итоге, старение организма.Изучение этих сложных реакций помогает исследователям понять, как тело меняется с возрастом.

Важные понятия биохимии старения включают:

• Свободные радикалы — это нестабильные молекулы кислорода, которые могут повредить клетки.
• Сшивание белков означает, что избыток сахаров в кровотоке может привести к тому, что молекулы белка буквально слипнутся друг с другом.
• Восстановление ДНК — это концепция, согласно которой по неизвестным причинам системы организма, восстанавливающие ДНК, становятся менее эффективными у пожилых людей.
• Белки теплового шока — это белки, которые помогают клеткам пережить стресс и присутствуют в меньшем количестве у пожилых людей.
• Гормоны изменяются с возрастом, вызывая множество сдвигов в системах органов и других функциях.

Антивозрастное поведение

Хорошая новость заключается в том, что многие причины преждевременного старения могут быть изменены вашим поведением.

Вот несколько способов сохранить ощущение молодости своего тела:

• Ешьте продукты, богатые антиоксидантами, чтобы свести к минимуму ущерб, наносимый свободными радикалами.
• Регулярно выполняйте физические упражнения, чтобы ограничить потерю костей и мышц.
• Держите уровень холестерина на низком уровне, чтобы замедлить затвердевание артерий и защитить свое сердце.
• Тренируйтесь в умственной форме, чтобы держать мозг в тонусе.

В конце концов, старение неизбежно. Позаботьтесь о своем теле и разуме и примите перемены по мере их появления.

Теории старения | Биология старения

В прошлом считалось, что максимальная продолжительность жизни (максимальный биологический предел жизни в идеальной среде) не подлежит изменению, поскольку процесс старения считался неадаптивным и зависел от генетических особенностей.В начале 1900-х годов серия ошибочных экспериментов исследователя Алексиса Карреля продемонстрировала, что в оптимальной среде клетки высших организмов (куры) могли непрерывно делиться, что заставило людей поверить в то, что наши клетки потенциально обладают бессмертными свойствами. В 1960-х годах Леонард Хейфлик опроверг эту теорию, определив максимальное количество делений, которое человеческая клетка может претерпеть в культуре (известное как предел Хейфлика), согласно которому максимальная продолжительность нашей жизни составляет около 115 лет. Продолжительность жизни является ключом к внутренним биологическим причинам старения, поскольку эти факторы обеспечивают выживание человека до определенного момента, пока биологическое старение в конечном итоге не приведет к смерти.

Существует множество теорий о механизмах возрастных изменений. Ни одна теория не способна в достаточной мере объяснить процесс старения, и они часто противоречат друг другу. Все действующие теории старения должны соответствовать трем широким критериям:

1. Изменения старения, к которым обращается теория, должны происходить обычно у всех членов человека.
2. Процесс должен быть прогрессивным со временем. То есть изменения, возникающие в результате предлагаемого процесса, должны становиться более очевидными по мере взросления человека.
3. Процесс должен приводить к изменениям, которые вызывают дисфункцию органов и, в конечном итоге, приводят к отказу конкретного органа или системы организма.

Современные биологические теории старения человека в настоящее время делятся на две основные категории: запрограммированные теории и теории повреждений или ошибок. Запрограммированные теории подразумевают, что старение следует биологическому графику (регулируемому изменениями в экспрессии генов, которые влияют на системы, ответственные за поддержание, восстановление и защитные реакции), а теории повреждений или ошибок подчеркивают экологические атаки на живые организмы, которые вызывают кумулятивный ущерб на различных уровнях. как причина старения ^[1] .

Эти две категории теорий ^[2] также называются теориями незапрограммированного старения, основанными на эволюционных концепциях (где старение считается результатом неспособности организма лучше бороться с естественными процессами ухудшения) и теориями запрограммированного старения (которые считают, что старение в конечном итоге является результатом биологического механизма или программы, которые намеренно вызывают или допускают ухудшение состояния и смерть, чтобы получить прямую эволюционную выгоду, достигаемую за счет ограничения продолжительности жизни сверх оптимальной продолжительности жизни для конкретных видов (рис. 1).

Запрограммированная теория:

1. Старение по программе, где биологические часы действуют через гормоны, чтобы контролировать скорость старения.
2. Теория генов, которая рассматривает старение как результат последовательного включения и выключения определенных генов, причем старение определяется как время, когда проявляются возрастные дефициты.
3. Аутоиммунная теория, которая утверждает, что иммунная система запрограммирована на снижение со временем, что приводит к повышенной уязвимости к инфекционным заболеваниям и, следовательно, к старению и смерти.

Теория повреждения или ошибки :

1. Теория износа, согласно которой жизненно важные части наших клеток и тканей изнашиваются, что приводит к старению.
2. Теория скорости жизни, которая поддерживает теорию о том, что чем выше уровень основного кислорода в организме, метаболизм, тем короче продолжительность его жизни
3. Теория перекрестных связей, согласно которой накопление перекрестно-связанных белков повреждает клетки и ткани, замедляя процессы в организме и, таким образом, приводя к старению.
4. Теория свободных радикалов, которая предполагает, что супероксид и другие свободные радикалы вызывают повреждение макромолекулярных компонентов клетки, вызывая накопленные повреждения, в результате чего клетки и, в конечном итоге, органы перестают функционировать.

Новые элементы в современных биологических теориях старения | Кочман

Том 3, No 3 (2015)

Обзорная статья

Опубликовано онлайн: 27.10.2015

Посмотреть PDF Скачать PDF файл

Новые элементы в современных биологических теориях старения

Казимеж Кохман

DOI: 10.5603 / FMC.2015.0002

·

Folia Medica Copernicana 2015; 3 (3): 89-99.

Том 3, No 3 (2015)

ПРОСМОТРЕТЬ СТАТЬИ

Опубликовано онлайн: 27.10.2015

Абстрактные

В общем и целом, когда люди думают о том, как стареют их тела, в первую очередь приходят на ум наиболее заметные изменения.Можно заметить больше седых волос или кожа не кажется такой гладкой, как раньше. Это всего лишь внешние признаки ряда процессов, происходящих в наших клетках и системах организма, которые вместе составляют нормальное старение. Старение (также называемое старением) — это возрастное снижение физиологической функции, демографически проявляющееся в снижении выживаемости и плодовитости с возрастом. Старение также обычно определяется как накопление различных вредных изменений, происходящих в клетках и тканях с возрастом, которые ответственны за повышенный риск заболеваний и смерти.Все основные теории старения связаны с конкретной причиной старения, что дает полезные и глубокие идеи для понимания возрастных физиологических изменений.

Абстрактные

В общем и целом, когда люди думают о том, как стареют их тела, в первую очередь приходят на ум наиболее заметные изменения.Можно заметить больше седых волос или кожа не кажется такой гладкой, как раньше. Это всего лишь внешние признаки ряда процессов, происходящих в наших клетках и системах организма, которые вместе составляют нормальное старение. Старение (также называемое старением) — это возрастное снижение физиологической функции, демографически проявляющееся в снижении выживаемости и плодовитости с возрастом. Старение также обычно определяется как накопление различных вредных изменений, происходящих в клетках и тканях с возрастом, которые ответственны за повышенный риск заболеваний и смерти.Все основные теории старения связаны с конкретной причиной старения, что дает полезные и глубокие идеи для понимания возрастных физиологических изменений.

Полный текст:

Посмотреть PDF Скачать PDF файл

Ключевые слова

старение, теория, продолжительность жизни, ограничение калорийности, окислительное повреждение, воспаление, долголетие, эволюция, геномные исследования, физические упражнения

Об этой статье

Название

Новые элементы в современных биологических теориях старения

Журнал

Журнал медицинских исследований

Выпуск

Том 3, № 3 (2015)

Вид товара

Обзорная статья

Страниц

89-99

Опубликовано в сети

27.10.2015

DOI

10.5603 / FMC.2015.0002

Библиографическая запись

Folia Medica Copernicana 2015; 3 (3): 89-99.

Ключевые слова

старение
теория
продолжительность жизни
ограничение калорий
окислительное повреждение
воспаление
долголетие
эволюция
геномные исследования
физические упражнения

Авторы

Казимеж Кочман

приблизительные механизмы и окончательные объяснения

Переосмысление современных теорий старения 271

Chmielewski P, Borysławski K.2016. Proksy-

malne przyczyny starzenia się człowieka:

przypadkowe uszkodzenia molkularne

czy hiperfunkcja programów rozwojo-

wych? Космос 65: 339–49.

Chmielewski P, Borysławski K, Strzelec B.

2016. Современные взгляды на человеческое сельское хозяйство и долголетие. Anthropol Rev 79: 115–

42.

de Magalhães JP. 2012. Программные особенности

старения, возникающего в процессе развития: аг-

механизмы, выходящие за рамки молекулярных повреждений-

возраст?  Журнал FASEB 26 (12): 4821–6.

Díaz-López A,  Bulló M,  Martínez-González

MA,  Corella D,  Estruch R,  Fitó

M, Gómez-Gracia E, Fiol M,  García de la

Corte FJ,  Ros E,  Babio N,  Serra-Majem

L, Pintó X, Muñoz MÁ, Francés F, Buil-Co-

siales P, Salas-Salvadó J. 2016. Dairy prod —

Употребление микроорганизмов и риск заражения диабетом 2 типа.

животных в пожилом испанском Средиземноморье.

популяция с высоким сердечно-сосудистым риском.

Eur J Nutr 55 (1): 349–60.

Dieckmann KP, Hartmann JT, Classen J, Lüd-

de R, Diederichs M, Pichlmeier U. 2008.

Рост связан с риском рака яичка. hy-

потез. Br J Cancer 99 (9): 1517–21.

Gao D, Ning N, Wang C, Wang Y, Li Q, Meng

Z, Liu Y, Li Q. 2013. Содержание молочных продуктов и риск диабета 2 типа :

систематический обзор и доза-реакция me-

ta-анализ.PLoS One 8 (9): e72965.

Garcia-Cao I, Garcia-Cao M, Martin-Caballe-

ro J, Criado LM, Klatt P, Flores JM, Weill

JC, Blasco MA, Serrano M. 2002. «Super

p53». Мыши демонстрируют усиленный ответ на повреждение ДНК

, устойчивы к опухолям и имеют нормальный возраст

. EMBO J 21: 6225–35.

Gijsbers L, Ding EL, Malik VS, de Goede J, Ge-

leijnse JM, Soedamah-Muthu SS. 2016.

Потребление молочных продуктов и диабет

заболеваемость: метаанализ «доза-реакция»

наблюдательных исследований.Am J Clin Nutr

103 (4): 1111–24.

Gurven M, Costa M, Ben Trumble, Stieglitz J,

Beheim B, Eid Rodriguez D, Hooper PL,

Kaplan H. 2016. Затраты на репродукцию для здоровья —

— минимальны, несмотря на высокое оплодотворение —

ty , смертность и натуральный образ жизни. Sci

Rep 6: 30056.

Харман Д. 2006. Свободнорадикальная теория старения:

обновление. Увеличение срока службы

пролет. Ann N Y Acad Sci 1067: 10–21.

Hayick L. 2007. Биологическое старение больше не

нерешенная проблема. Ann N Y Acad

Sci1100: 1–13.

Хейнингер К. 2012. Конфликт между зародышами и сомами

теории старения и смерти: некролог к ​​

«эволюционным теориям старения». Web-

medCentral AGING 3 (4): WMC003275.

Холлидей Р. 2006. Старение больше не является нерешенной проблемой в биологии. Ann N Y Acad

Sci1067: 1–9.

Холлидей Р.2007. Старение: парадокс жизни.

Почему мы стареем. Нью-Йорк: Спрингер.

Джин К. 2010. Современные биологические теории аг-

инж. Дис. Старения 1 (2): 72–4.

Kenyon C. 2001. Консервированная система регулирования

для старения. Ячейка 105 (2): 165–8.

Кеньон С. 2005. Пластичность старения: ин-

прицелов от долгоживущих мутантов. Ячейка

120 (4): 449–60.

Кеньон CJ. 2010. Генетика старения. Na-

тур 464: 504–12.

Kenyon C. 2011. Первые долгоживущие мутанты:

открытие пути инсулин / IGF-1

для старения. Philos Trans R Soc Lond B Biol

Sci 366 (1561): 9–16.

Кирквуд TBL. 1977. Эволюция старения.

Природа 270: 301–4.

Кирквуд Т. 1999. Время нашей жизни. Наука о старении человека. Нью-Йорк: Oxford

University Press.

Кирквуд TBL. 2005. Понимание странных

науки старения.Cell 120 (4): 437–47.

Кирквуд Т.Б., Мелов С. 2011. О про-

граммовом / непрограммированном характере

старения в анамнезе жизни. Curr Biol

21 (18): R701–7.

Кочман К. 2015. Новые элементы в современных

биологических теориях старения. Folia Medica

Copernicana 3 (3): 89–99.

Леонтьева О.В., Демиденко З.Н., Благосклонный

М.В. 2015. Двойные ингибиторы mTORC1 / C2

подавляют клеточную героконверсию (программа senes-

).Oncotarget 6: 23238–48.

Липский М.С., Кинг М. 2015. Биологические теории

старения. Болезнь месяца 61: 460–6.

Современные биологические теории старения

… Revisiones sistemáticas sobre el envejecimiento, plantean que es un procedure biológico normal (Kunlin, 2010; Teixeira y Guariento, 2010; Trindade et al., 2013), que lleva consigo reconococigo cambios como déficits del control motor, sensitivo, sensoriales yognitivos; en ejemplo de déficits de control motor Levin, Fujiyama, Boisgontier, Swinnen, y Summers (2014) explica ampiamente cómo en hombres vultos saludables de alrededor los 70 лет с оценкой мотора транскраниального отклонения от контроля над движущимися объектами; y en ejemplo de déficits de control sensitivo, Wickremaratchi y Llewelyn (2006) пересмотрел como al tacto por Estimulación en rangos de vibración entre 40 y 250 Hz están disminuidos en personas adultas entre 55 и 84 года, чтобы увидеть аквеллос между 19 и 31 годом.En ejemplo de deficits de control sensorial Boyce y Shone (2006), особенно в части, связанной с чувственным удовольствием; y acerca del sentido del oído Cruickshanks, Margarete y Wichmann (2012) relatan cómo en un estudio sobre 3285 personas entre 21 a 84 años se halló que el 42.7% de aquellos que se encontraban en los rangos de edad entre 65 a 84 años tuvieron discapacidad auditiva, con la specificidad de que por cada cinco años de edad, la razón de relación o -OR-de la discapacidad auditiva aumentaba a un OR de 1.80; en cuanto a la visión Chader y Taylor (2013) показывает, что люди увеличиваются на 65 лет, дегенерация желтого цвета, вот и исчезают визуальные эффекты; y уважением к дефициту когнитивных способностей un estudio focal prospectivo de Boyle et al. (2012) hace notar con métodos de encuesta prediseñada con el objetivo de encontrar susceptibilidad a la estafa económica, que cuando se aplicó 420 человек saludables con promedio de edad de 83,5 лет назад , такие сложные решения, включая нарушение функций когнитивного манифеста, lo que los hace imceptibles al engaño; quizá porque como deja ver un estudio Experiment focal prospectivo hecho por Tymula, Belmaker, Ruderman, Glimcher y Levy (2013) con un juego económico aplicado a una población urbana de 135 personas saludables agrupadas por edades entre 12 y 17 anños, 21 a 25 años , 30 и 50 лет и 65 лет и 90 лет, лосось взрослых людей аль envejecimiento нормальное уважение к лосам ювенес, tienen comprometida la habilidad para decidir de forma Individual de manera ventajosa, portener menores expectativas económicas (Денбург, Tranel y Bechara, 2005; Fein, McGillivray y Finn, 2007; Rogalsky, Vidal, Li y Damasio (2012)….

Теории биологического старения | Encyclopedia.com

Сложность процесса старения снижает вероятность того, что любая теория удовлетворительно объяснит старение. В настоящее время общепринята концепция, согласно которой одни возрастные изменения могут быть запрограммированными, а другие — стохастическими и непредсказуемыми. Однако некоторые теории включают оба вида изменений и не могут быть отнесены к той или иной. Фактически, эксперты, вероятно, даже не согласятся с общим списком теорий старения, поэтому следующий список не следует рассматривать как окончательный или исчерпывающий.Еще одним осложнением является необходимость различать сам процесс старения и последствия таких явлений, как болезни. Подробное обсуждение различных теорий можно найти в Modern Biological Theories of Aging (Warner et al., Eds.).

Теории случайных повреждений

Наиболее известная теория случайных повреждений старения была предложена Денхамом Харманом в 1955 году. Эта теория постулирует, что реакции свободных радикалов, в первую очередь бескислородных радикалов, вызывают медленно накапливающееся повреждение нуклеиновых кислот, белков и липидов, которое в конечном итоге приводит к потере их специфических функций в клетке.Это повреждение вызвано в первую очередь производством бескислородных радикалов как побочного продукта нормального метаболизма в митохондриях.

Таким образом, хотя это повреждение может быть медленным, оно носит непрерывный характер, и общепринятое предположение состоит в том, что отдельные клетки неспособны нейтрализовать все свободные радикалы, генерируемые митохондриями, или полностью восстановить возникшее повреждение. Небольшое количество свободных радикалов может также образовываться в немитохондриальных биохимических реакциях и в результате внешних воздействий, таких как радиация.Это общее явление также называется окислительным стрессом, и теория предсказывает, что либо образование свободных радикалов увеличивается с возрастом, либо системы антиоксидантной защиты с возрастом снижаются, либо и то, и другое.

Многие научные доклады пытались доказать эту теорию старения. Они документируют повышенные уровни окислительного повреждения с возрастом в различных модельных системах на животных, но редко можно было вовлечь это увеличенное повреждение как причину старения. Тем не менее, есть убедительные доказательства того, что окислительный стресс является основным фактором повреждения, возникающего после инсульта или сердечного приступа, двух основных возрастных событий, ведущих к потере функции органа или смерти.Также считается, что оксидативный стресс является фактором возрастной потери нейронов, которая сопровождает различные нейродегенеративные патологии. Таким образом, любая всеобъемлющая теория старения должна включать окислительный стресс как вероятный фактор потери биологической функции в результате старения человека.

Теория старения, связанная со свободными радикалами или окислительным стрессом, является прототипом для других аналогичных теорий, которые предполагают, что происходит случайное повреждение и что многое, но не все, можно исправить. Полное восстановление считается невозможным, поэтому повреждения медленно накапливаются и в конечном итоге приводят к дисфункции и явной патологии.Эти связанные теории включают теорию катастрофических ошибок и теорию повреждения ДНК. Теория гликирования старения предполагает, что неферментативная конденсация глюкозы с аминогруппами в белках приводит к дисфункции этих белков, процессу, который ускоряется у диабетиков из-за повышенного уровня циркулирующей глюкозы. Это хорошо задокументировано для гемоглобина и белков в хрусталике глаза, что приводит к преждевременному образованию катаракты. Гликирование также приводит к сшиванию белков, что не только изменяет структуру и функцию этих белков, но также предотвращает их нормальную деградацию.Теория скорости жизни предполагает, что скорость старения пропорциональна скорости метаболизма организма, так что мелкие млекопитающие с высокой скоростью метаболизма, такие как мыши, будут иметь гораздо более короткую продолжительность жизни, чем крупные млекопитающие.
такие как люди. В целом это может быть верно для видов млекопитающих, но птицы живут намного дольше, чем можно было бы предсказать по их высокой скорости метаболизма и высоким уровням циркулирующей глюкозы. Теория износа старения является аналогичной версией этого класса теорий.

Теории запрограммированного старения

Другая основная группа теорий постулирует, что генетически запрограммированные изменения, происходящие с возрастом, ответственны за пагубные изменения, сопровождающие старение. Хорошо известно, что развитие запрограммировано генетически, поэтому логика подсказывает, что изменения старения также могут быть запрограммированы. Основными системами, вовлеченными в эту группу теорий, являются эндокринная и иммунная системы. Было легко продемонстрировать, что иммунная система меняется с возрастом.Основная функция иммунной системы — распознавать чужеродные биологические объекты (антигены) и уничтожать или инактивировать их, либо помечая их очень специфическими антителами, либо напрямую убивая их. Для этого млекопитающие производят циркулирующие клетки, называемые лимфоцитами, либо в тимусе (Т-лимфоциты), либо в костном мозге (В-лимфоциты). Однако вилочковая железа постепенно исчезает и, по сути, исчезает к молодому возрасту. Таким образом, дальнейшее производство Т-лимфоцитов зависит от пролиферации клеток и увеличения существующего пула Т-лимфоцитов.Пул лимфоцитов всегда состоит из наивных Т-лимфоцитов, которые еще не реагируют на определенный антиген, и Т-лимфоцитов памяти, которые запрограммированы на реакцию на определенный антиген. С возрастом Т-лимфоциты памяти составляют увеличивающийся процент от пула Т-лимфоцитов, а оставшиеся Т-лимфоциты менее способны реагировать на иммунологический вызов, такой как бактериальная инфекция.

Иммунная система также способна различать чужеродные антигены и чужеродные антигены.Реакция иммунной системы на чужеродные антигены называется аутоиммунитетом, и частота аутоиммунных взаимодействий увеличивается с возрастом. Фактически, считается, что причиной ряда возрастных заболеваний являются эти несоответствующие аутоиммунные реакции; таким образом, эти явно запрограммированные изменения могут быть важными факторами старения.

Также известно, что уровень циркулирующих гормонов может изменяться с возрастом. Это особенно верно для гормонов роста, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и мелатонина.Неизвестно, запрограммированы ли наблюдаемые спады развития так, чтобы они приносили пользу организму, или это просто еще один пример нарушения регуляции с возрастом. Более ясный пример — эстроген. Эстроген быстро снижается у женщин после менопаузы, и менопауза запрограммирована на наступление примерно в возрасте пятидесяти лет. Помимо потери репродуктивной способности, это снижение выработки эстрогена значительно увеличивает риск возрастных заболеваний, таких как остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания.Таким образом, изменения, запрограммированные на поздних этапах жизни, могут иметь множество эффектов, многие из которых не приносят пользы.

Системная / органная недостаточность

Совершенно очевидно, что люди умирают по разным причинам. Обычно один или несколько органов или систем подвергаются большему риску, чем другие, поэтому отказ этой системы определяется как причина смерти. Два примера — сердечная недостаточность и инсульт. В то время как непосредственной причиной смерти в обоих случаях является сгусток крови, который препятствует кровоснабжению критически важных клеток (клеток сердечной мышцы или нейронов, соответственно), причиной, связанной со старением, является постепенная закупорка артерий отложениями белков и липидов.Этому отложению могут способствовать как генетические факторы, так и факторы окружающей среды, но его вряд ли можно считать запрограммированным. Продолжаются споры о том, существует ли такая вещь, как старение без такого заболевания, или же старение — это просто накопленные эффекты износа от болезней и различных других жизненных стрессов.

Есть ли гены старения?

Хотя очевидно, что долгожительство генетически детерминировано, широко распространено мнение, что определенные возрастные изменения не могли возникнуть в результате естественного отбора, поскольку большинство аспектов старения проявляются задолго до прекращения воспроизводства у людей.Это не означает, что старение не может быть изменено генетическим вмешательством. Работа, начатая в 1980-х и продолжавшаяся с большим успехом в 1990-х, ясно продемонстрировала, что продолжительность жизни у различных беспозвоночных организмов может быть значительно увеличена за счет мутаций или сверхэкспрессии определенных генов (например, генов антиоксидантных ферментов), которые часто называют гены гарантии долголетия. Эти гены также кодируют широкий спектр белков, участвующих в таких процессах, как передача сигналов, выработка гормонов, синтез белка и регуляция метаболизма.Также удалось выделить долгоживущий штамм
дрозофилы путем отбора самок мух, которые размножаются в позднем возрасте, что позволяет предположить, что определенные комбинации генов могут быть особенно полезными для замедления старения. Однако, хотя ясно, что гены действительно контролируют долголетие и скорость старения, это не означает, что старение точно генетически запрограммировано у большинства организмов.

Хубер Р. Уорнер

См. Также Ускоренное старение: модели на животных; Повреждение и ремонт клеток; Генетика; Продление жизни; Теории биологического старения: одноразовая сома; Теории биологического старения: повреждение ДНК; Теории биологического старения: ошибка-катастрофа; Теории биологического старения: запрограммированное старение.