108. Желчегонные средства. Гепатопротекторы.

Гепатопротекторы
— препараты, защищающие печень от
повреждающего воздействия экзогенных
или эндогенных факторов и/или ускоряющих
ее нормальную регенерацию.

Классификация:

1.Поливитаминные
препараты

2.Нестероидные
анаболические препараты:

-производные
нуклеиновых кислот (Натрия
нуклеинат)

-производные
пурина (Инозин
(рибоксин))

-производные
пиримидина (Метилурацил,
Пентоксил, Оротовая к-та (с пирацетамом
в составе
ороцетама), Калия оротат)

-производные
бензимидазола (Бемитил,
Этомерзол)

3.
Антиоксиданты (Супероксиддисмутаза
(орготеин), Каталаза, Токоферола ацетат,
Убинон
(убихинон), Ионол (дибунол), Аллопуринол,
Диметилсульфоксид, Эмоксипин)

4.Антигипоксанты:
(Гутимин,
Амитзол, Цитохром С, Эмоксипина сукцинат
(мексидол), Натрия фумарат (мафусол),
Олифен, Фруктозо-1,6-дифосфат, Гексозофосфат)

5.Препараты
разных групп (Силимарин
(легалон, карсил), Силибор, Циаданол
(катерген), Флюмецинол (зиксорин),
Билигнин, Лив — 52 (ливомин, валилив),
Розанол, Эссенциале,
Липостабил,
Дипромоний)

Механизм
действия: поддержание
нормальной текучести и репарации
мембран; антиоксидантное действие;
защита митохондриальных и микросомальных
ферментов от повреждения; замедление
синтеза коллагена и повышение активности
коллагеназы, что лежит в основе
антифибротического эффекта.

Применение:
алкогольная
болезнь печени на стадии стеатоза и
хронического гепатита, а также
лекарственные и токсические поражения
печени. На фоне применения гепатопротекторов
быстрее купируется “синдром правого
подреберья”, диспепсический синдром,
нормализуются размеры печени, снижается
активность трансаминаз и
g-глутамилтранспептидазы.

Классификация
желчегонных средств.

1.
Препараты, стимулирующие желчеобразовательную
функцию печени (Холеретики)

А)
препараты, содержащие желчные кислоты
(кислота
дегидрохолевая, таблетки «Холензим»,
«Аллохол», «Лиобил»)

Б)
синтетические холеретики
(гидроксиметилникотинамид,
цикловалон, осалмид)

В)
холеретики растительного происхождения
(цветки
бессмертника, фламин, кукурузные рыльца,
холосас, лив – 52)

Г)
препараты, увеличивающие секрецию
водного компонента желчи (гидрохолеретики)
– корневища
с корнями валерианы

2.
Препараты,
стимулирующие выведение желчи
(холекинетики)

А)
истинные холекинетики (ксилит,
сорбит, магния сульфат, карловарская
соль, берберин, цветки пижмы)

Б)
холеспазмолитики (олиметин)

Применяют
желчегонные средства при хроническом
гепатите, холангите, хроническом
холецистите.

109. Слабительные средства

Это
вещества, усиливающие сократительную
активность кишечника

Классификация.

1.
Неорганические вещества

А)
Солевые слабительные (Магния
сульфат, Натрия сульфат)

2.
Органические вещества

А)
Средства растительного происхождения

-Растительные
масла (Масло
касторовое)

-Препараты,
содержащие антрагликозиды (Экстракт
крушины жидкий, таблетки ревеня, настой
листьев сенны)

Б)
Синтетические средства (Фенолфталеин,
Изафенин, Бисакодил)

3.
Мягчительные средства (Масло
вазелиновое, масло миндальное)

Механизмы
действия.

Солевые
слабительные – в ЖКТ диссоциируют с
образованием ионов, которые плохо
всасываются. Происходит повышение
осмотического давления в просвете
кишечника, что препятствует абсорбции
жидкой части химуса и пищеварительных
соков. Объём содержимого кишечника
увеличивается, что приводит к возбуждению
механорецепторов. При этом перистальтика
кишечника усиливается. Действуют
солевые слабительные на протяжении
всего кишечника. Применяют при остро
наступающих запорах, а также при
отравлениях химическими веществами.
Действуют через 4-6 часов, для ускорения
эффекта запивают 1-2 стаканами воды.

Масло
касторовое – также на протяжении всего
кишечника. В 12перстной кишке под влиянием
липазы из масла касторового образуется
рициноловая кислота, которая раздражает
рецепторы кишечника, нарушает транспорт
ионов, задерживает всасывание воды.
Эффект – через 2-6 часов. Применяют при
остро возникающих запорах. Противопоказан
при отравлениях жирорастворимыми
соединениями.

Препараты,
содержащие антрагликозиды, Фенолфталеин,
Изафенин, Бисакодил действуют
преимущественно на толстый кишечник.
Основное показание – хронические
запоры.

Гепатопротекторы и желчегонные препараты : Farmf

Гепатопротекторы и желчегонные препараты

Характерный синдром цирроза печени
+ Асцит
+ Боль в поясничной области
+ Горечь во рту
– Запоры
– Рвота

Комбинированный препарат со спазмолитическим и желчегонным действием
+ Холензим
– Аллохол
– Урсосан
– Гепабене
– Хофитол

Гепатопротектор
– Лоперамид
– Метеоспазмил
+ Адеметионин
– Цизаприд

Причины хронического гепатита
+ Алкоголь
+ Гепатотропные вирусы
+ Лекарственные препараты
– E.coli
– Наследсвтенные заболевания

Обострение калькулезного холецистита могут спровоцировать
+ Прием желчегонных препаратов и трав
+ Употребление жирной и жареной пищи
+ Употребление алкоголя
– Употребление ферментов, содержащих желчь
– Прием спазмолитиков

Холеретиком является
+ Осалмид
– Бенциклан
– Аллохол
– Пинаверина бромид
– Фенипентол

Препарат, стимулирующий образование желчи
+ Одестон
– Атропин
– Собритол
– Дротаверин

Холекинетики
+ Ксилит
+ Собрбитол
– Оксафенамид
– Одестон
– Холензим

Противопоказания к назначению хофитола
+ Калькулезный холецистит
– Дискенизия желчевыводящих путей по гипокинетическому типу
– Некалькулезный холецистит
– Хронический гепатит
– Цирроз

Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды
+ Эссенциале Н
+ Эссливер
+ Фосфоглив
– Урсосан
– Гептрал

Симптомы хронического вирусного гепатита В:
+ общая слабость
+ желтушность кожи и склер
+ увеличение печени (гепатомегалия)
– увеличение селезенки (спленомегалия)
– запор

Портальная гипертензия – это синдром:
– цирроза печени
– желчнокаменной болезни
– хронического холецистита
– хронического гепатита
– хронического панкреатита

Причина развития цирроза печени:
– гепатотропные вирусы
+ алкоголь
– наследственные заболевания
– лекарственные препараты
– Helicobacter pylori

Урсодезоксихолиевая кислота:
+ ингибирует всасывание холестерина из кишечника
+ снижает образование холестерина в печени
+ снижает уровень холестерина в желчи
+ препятствует образованию желчных камней

Холекинетики способствуют:
– образованию желчи
– снижению тонуса желчных путей
– повышению тонуса желчных путей
– снижению тонуса сфинктера Одди
– снижению тонуса желчного пузыря

Желчегонным эффектом обладают:
– цветы бессмертника
– травы термопсиса
+ кукурузные рыльца
– плоды шиповника
– цветки ромашки

Препараты, применяемые для растворения желчных камней:
+ холецистокинин
– адеметионин
– кислота аскорбиновая
+ кислота урсодезоксихолиевая
– холензим

Адеметинин применяется в качестве:
– гастропротектора
– гастрокинетика
+ гепатопротектора
– слабительного средства
– желчегонного средства

Механизм желчегонного действия атропина:
– расслабляет сфинктер Одди за счет миотропного действия
– расслабляет сфинктер Одди за счет холиноблокирующего действия
+ снижает тонус мышцы желчного пузыря
– увеличивает продукцию желчи гепатоцитами

Гепатопротекторное действие адеметионина обусловлено:
+ активацией синтеза фосфолипидов клеточных мембран
– стимуляцией желчеобразования в гепатоцитах
– блокадой М-холинорецепторов желчного пузыря
– увеличением образования холестерина в желчи
– препятствует образованию желчных камней

Цирроз печени вызывают следующие изменения фармакокинетики лекарств, кроме:
– снижения пресистемного метаболизма
– уменьшения связывания с белками плазмы
– увеличения Т 1/2
– увеличения биодоступности
+ уменьшения объема распределения

Вирусные гепатиты — Цены на лечение и иммунопрофилактику в Москве

Лечение хронических гепатитов В и С длительное, требующее от врача и пациента совместных усилий, направленных на борьбу с болезнью. Основой терапии прежде всего является диета, направленная на разгрузку печени. Добиться уменьшения или прекращения размножения вируса можно посредством применения препаратов интерферонов, а также специфических противовирусных средств. Эффект от них выше, если сочетать медикаментозное лечение с лазеро- и озонотерапией. Помимо этого, в комплекс мероприятий включают препараты, защищающие клетки печени от вредных воздействий (гепатопротекторы), желчегонные средства, витамины. Успешно применяют фитотерапию и гомеопатию. Однако лучше всего не лечить уже развившееся заболевание, а предотвращать его. В отношении вирусных гепатитов, как и многих других инфекций, основным методом защиты, доказавшим свою высокую эффективность и безопасность при четком определении соотношения «польза/риск» является вакцинация.

Иммунопрофилактика

Иммунопрофилактика позволяет защитить организм человека от вирусных гепатитов А и В, при этом, вакцинируясь от гепатита В, Вы одновременно защищаете себя и от вируса дельта, т.к. он не способен вызвать заболевание без присутствия вируса В.

Прививки против гепатита А целесообразно делать за 1 месяц до предполагаемого выезда на природу, в экзотические страны и другие территории с плохими санитарно-гигиеническими условиями. Курс вакцинации включает 2 инъекции с интервалом 6-12 месяцев и даёт защиту не менее 95% привитых на срок до 10-20 лет.

Полный курс иммунопрофилактики гепатита В состоит из 3-х инъекций по схеме 0-1-6 месяцев. При вакцинации лиц, относящихся к группам высокого риска по инфицированию данным вирусом, рекомендуется интенсивная схема — 0-1-2-12 месяцев. В отдельных случаях возможно введение вакцины с интервалом 0-7-21 день с последующей ревакцинацией через 12 месяцев.

Все официально зарегистрированные в России вакцины против вирусных гепатитов А и В, соответственно, взаимозаменяемы и, как правило, хорошо переносятся, поскольку не содержат крови и живых или инактивированных вирусов, а только их антигены, синтезированные генно-инженерным путём.

Препараты, применяемые в гепатологии. Желчегонные средства. Гепатопротекторы

1. Международный казахско–турецкий университет имени Ходжи Ахмеда Ясави ШЫМКЕНТСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ Кафедра терапии

МЕЖДУНАРОДНЫЙ КАЗАХСКО–ТУРЕЦКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ
ХОДЖИ АХМЕДА ЯСАВИ
ШЫМКЕНТСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ
КАФЕДРА ТЕРАПИИ
ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ГЕПАТОЛОГИИ.
ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА.
ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ.КЛАССИФИКАЦИЯ,
ФАРМАКОКИНЕТИКА,ФАРМАКОДИНАМИКА. ПОКАЗАНИЯ.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
Подготовила: Абдикаримов Г.А.
Приняла: Дильбарханова Д. А.
Группа-656
Шымкент 2019
Желчегонные средства — лекарственные средства,
усиливающие желчеобразование или
способствующие выделению желчи в
двенадцатиперстную кишку.
Желчегонные средства
Холеретики
средства, усиливающие
образование желчи и
желчных кислот
Холекинетики
Холеспазмолитики
средства,
способствующие
выделению желчи из
желчного пузыря в
двенадцатиперстную
кишку

4. Холеретики

ХОЛЕРЕТИКИ
Механизм действия холеретиков обусловлен рефлексами
со слизистой оболочки кишечника (особенно при
применении препаратов, содержащих желчь, желчные
кислоты, эфирные масла), а также их влиянием на
экзосекрецию печени. Они увеличивают количество
секретируемой желчи и содержание в ней холатов,
повышают осмотический градиент между желчью и
кровью, что усиливает фильтрацию в желчные
капилляры воды и электролитов, ускоряют ток желчи по
желчным путям, снижают возможность выпадения в
осадок холестерина, то есть предупреждают образование
желчных камней, усиливают переваривающую и
двигательную активность тонкого кишечника.
Холеретики
Увеличивающие секрецию
желчи и образование
желчных кислот (истинные
холеретики)
1) препараты, содержащие желчные
кислоты: Аллохол, дегидрохолевая кислота и
натриевая соль дегидрохолевой кислоты
2)синтетические препараты:
гидроксиметилникотинамид (Никодин),
осалмид (Оксафенамид), цикловалон
(Циквалон), гимекромон (Одестон)
Препараты, увеличивающие
секрецию желчи за счет
водного компонента
(гидрохолеретики)
минеральные воды,
салицилат натрия,
препараты
валерианы.
3)препараты растительного происхождения: цветки
бессмертника песчаного, кукурузные рыльца, пижма обыкновенная, плоды
шиповника, Берберина бисульфат, почки березы, цветки василька синего,
трава душицы, масло терпентинное, масло мяты перечной, листья скумпии,
трава ландыша дальневосточного, корень куркумы , крушина и др.

6. Аллохол

АЛЛОХОЛ
Усиливает секреторную функцию печени и ЖКТ,
стимулирует двигательную активность
гладкомышечных элементов желчных путей и ЖКТ,
угнетает процессы гниения и брожения в
кишечнике.

7. Одестон

ОДЕСТОН
Желчегонный препарат. Увеличивает образование
и выделение желчи. Оказывает селективное
спазмолитическое действие в отношении желчных
протоков и сфинктера Одди (не снижает
перистальтику ЖКТ и АД). Уменьшает застой
желчи, предупреждает кристаллизацию
холестерина и тем самым развитие холелитиаза

8. Холосас

ХОЛОСАС
Восстанавливает и поддерживает нормальную
функцию гепатоцитов, предупреждает хронизацию
процесса, восстанавливает отток желчи,
нормализует состояние иммунной системы; обладает
противовоспалительным, мочегонным действием,
усиливает моторику кишечника. Благодаря
наличию витамина С и других биоактивных
природных веществ, обладает общеукрепляющим
действием, повышает иммунитет.

9. Гидрохолеретики

ГИДРОХОЛЕРЕТИКИ
Гидрохолеретики. К этой группе относят минеральные воды —
«Ессентуки» №17 (сильно минерализованная) и №4 (слабо
минерализованная), «Джермук», «Ижевская», «Нафтуся»,
«Смирновская», «Славяновская» и др.
Минеральные воды увеличивают количество секретируемой
желчи, делают ее менее вязкой. Механизм действия желчегонных
средств этой группы обусловлен тем, что, всасываясь в ЖКТ, они
выделяются гепатоцитами в первичную желчь, создавая
повышенное осмотическое давление в желчных капиллярах и
способствуя увеличению водной фазы. Кроме того, понижается
обратное всасывание воды и электролитов в желчном пузыре и
желчевыводящих путях, что значительно снижает вязкость
желчи.

10. Препараты, стимулирующие желчевыделение

ПРЕПАРАТЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
ЖЕЛЧЕВЫДЕЛЕНИЕ
Холекинетики — повышают
тонус желчного пузыря и
снижают тонус желчных путей:
магния сульфат, препараты
барбариса, сорбитол, маннитол,
ксилит.
Холеспазмолитики —
вызывают расслабление
желчных путей: атропин,
платифиллин, метоциния
йодид (Метацин), экстракт
белладонны, папаверин,
дротаверин (Но-шпа),
мебеверин (Дюспаталин),
аминофиллин (Эуфиллин),
Олиметин.

11. Холекинетики

ХОЛЕКИНЕТИКИ
Желчегонное действие оказывает магния сульфат при пероральном приеме.
Раствор магния сульфата (20–25%) назначают внутрь натощак, а также вводят
через зонд (при дуоденальном зондировании). Кроме того, магния сульфат
оказывает и холеспазмолитическое действие.
Многоатомные спирты (сорбитол, маннитол, ксилит) оказывают как
холекинетическое, так и холеретическое действие. Они благоприятно влияют на
функцию печени, способствуют нормализации углеводного, липидного и других
видов обмена, стимулируют выделение желчи, вызывают высвобождение
холецистокинина, расслабляют сфинктер Одди. Применяются многоатомные
спирты при проведении дуоденального зондирования.
Холекинетическим действием обладают также оливковое и подсолнечное масло,
растения, содержащие горечи (в т.ч. одуванчик, тысячелистник, полынь и др.),
эфирные масла (можжевельник, тмин, кориандр и др.), экстракт и сок плодов
клюквы, брусники и др.

12. Холеспазмолитики

ХОЛЕСПАЗМОЛИТИКИ
холеспазмолитикам относятся ЛС с различным механизмом действия.
Основной эффект при их применении — ослабление спастических явлений в
желчевыводящих путях. м-Холинолитики (атропин, платифиллин), блокируя
м-холинорецепторы, оказывают неселективное спазмолитическое действие в
отношении различных отделов ЖКТ, в т.ч. в отношении желчевыводящих
путей.
Папаверин, дротаверин, аминофиллин — оказывают непосредственное
(миотропное) действие на тонус гладкой мускулатуры.
Холеспазмолитическим действием обладают также другие ЛС. Однако они
редко применяются в качестве желчегонных средств. Так, нитраты
расслабляют сфинктер Одди, нижний пищеводный сфинктер, снижают тонус
желчевыводящих путей и пищевода. Для продолжительной терапии нитраты
непригодны, т.к. имеют выраженные системные побочные эффекты. Глюкагон
может временно снижать тонус сфинктера Одди. Но и нитраты, и глюкагон
имеют кратковременный эффект.

13. Гепатопротекторы

ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ
(от лат. hepar — печень и protecto — защищать) —
фармакотерапевтическая группа разнородных лекарственных
средств, которые, в отечественной практике, препятствуют
разрушению клеточных мембран и стимулируют регенерацию
гепатоцитов, тем самым оказывая положительное влияние на
функции печени[1]. Гепатопротекторы повышают устойчивость
печени к патологическим воздействиям, усиливают ее
детоксикационную функцию путем повышения активности
ферментных систем (включая цитохром Р450 и другие
микросомальные ферменты), а также способствуют
восстановлению ее функций при различных повреждениях (в
том числе токсического характера)[
Гепатопротекторы – средства, повышающие устойчивость
печеночных тканей (мембран гепатоцитов) к тем или иным
повреждающим факторам.
Гепатопротекторы повышают устойчивость печени к воздействию
повреждающих факторов (токсинов, поступающих в печень в
результате всасывания в кишечнике по системе воротной вены
печени), способствуют восстановлению ее функций, повышают ее
детоксикационные возможности.
Гепатопротекторный эффект может быть обусловлен
нормализацией метаболических процессов в гепагоцитах,
повышением активности микросомальных ферментов,
восстановлением функций клеточных мембран. Гепатопротекторы
применяют при остром и хроническом гепатите, дистрофии и
циррозе печени, токсических поражениях печени, в том числе
связанных с алкоголизмом.
Расторопша пятнистая содержит ряд флавоноидов с
гепатопротекторным эффектом – силибинин (силибин),
силидианин и силикристин (общее название смеси этих
соединений – силимарии). Наибольшей активностью обладает
силибинин («Карсил», «Лепротек»). Он ингибирует пероксидное
окисление липидов, вследствие чего предотвращает разрушение
клеточных мембран. В поврежденных гепатоцитах препарат
стимулирует синтез белков и фосфолипидов, в результате чего
происходит стабилизация клеточных мембран, предотвращается
потеря компонентов клетки, например трансаминаз. Препарат
препятствует проникновению в клетку некоторых
гепатотоксичных веществ (например, яда гриба бледной
поганки). Его применяют в составе комплексной терапии при
токсических повреждениях печени, хроническом гепатите,
циррозе в виде драже, таблеток, капсул, раствора для приема
внутрь. В качестве побочных эффектов редко оказывает
послабляющее действие.
К этой же группе препаратов относится адеметионин
(«Гептрал»). Он является синтетическим аналогом эндогенного
вещества аденозил-метионина, обнаруживаемого почти во всех
тканях и жидкостях организма. Гепатопротекторный эффект
связан с активацией синтеза мембранных фосфолипидов
(препарат является донатором метальных групп), а также с
образованием из цистеина (метаболит адеметионина)
глутатиона, сульфатов и таурина, обладающих
детоксицирующими свойствами. Кроме того, адеметионин
обладает антидепрессивиой активностью, активирует обмен
моноаминов в головном мозге. Отмечено также его
болеутоляющее и противовоспалительное действие. Препарат
хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Бо́льшая его
часть метаболизируется при первом прохождении через печень,
поэтому биодоступность сто очень низкая. Вводят адеметионин
внутрь, внутривенно и внутримышечно. Он применяется при
внутрипеченочном холестазе (при острых и хронических
заболеваниях печени)
Гепатопротекторной активностью обладает также липоевая кислота («Тиоктацид-600», «Тиоктовая
кислота»). Она усиливает детоксицирующую функцию печени, оказывает антиоксидантное
действие, участвует в регуляции липидного и углеводного обменов. Ее применяют при
заболеваниях печени (болезнь Боткина, хронический гепатит, цирроз печени), интоксикациях,
комплексной терапии коронарного атеросклероза, диабетической полиневропатии. Из побочных
эффектов отмечаются диспепсические явления, кожные высыпания.
Гепатопротекторный эффект отмечен и у комплексных препаратов «Эссенциале форте Н»,
«Фосфолип». Они включает фосфолипиды, формирующие клеточные мембраны,
полиненасыщенные жирные кислоты и ряд витаминов. Главное действующее вещество препаратов
– эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) – диглицеридные эфиры холинфосфорной кислоты с
преобладанием полиненасыщенных жирных кислот, в основном линолевой (70%), линоленовой и
олеиновой, которые являются основными элементами в структуре клеточной оболочки и клеточных
органелл печени. ЭФЛ в организме оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов,
белков и детоксикационную функцию печени, восстанавливают и сохраняют клеточную структуру
печени и фосфолииидзависимые энзиматические системы, тормозят формирование соединительной
ткани в печени. Витамины (гидрохлорид пиридоксина, цианокобаламин, никотинамид), входящие
в состав препарата, выполняют функцию коферментов в различных биохимических процессах.
Вводят препараты внутрь и внутривенно.
Бетаина цитрат («Бетаина дигидрогенцитрат») улучшает переваривание белков, жиров, углеводов,
нормализует уровень триглицеридов в крови. При применении 2 г действующего вещества,
содержащегося в одной таблетке, 1–3 раза в день побочного действия не выявлено.
Глицирризиновая кислота вместе с фосфолипидами в препарате «Фосфоглив форте»
обладает противовоспалительным действием, подавляет репродукцию вирусов в печени,
оказывает гепатопротекторное действие благодаря антиоксидантной и
мембраностабилизирующей активности. Потенцирует действие эндогенных
глюкокортикостероидов. Фосфоглив применяется при гепатитах, гепатозах,
лекарственных, алкогольных, токсических поражениях печени.
Урсодезоксихолевая кислота («Урсодез») является естественным компонентом желчи,
применяется для растворения мелких холестериновых камней в желчном пузыре.
В качестве гепатозащитных препаратов применяют средства растительного
происхождения. Установлено, что цитозащитное действие в той или иной степени
оказывают почти 160 веществ, выделенных из 100 растений, принадлежащих 52
семействам, причем 33 из них запатентованы в Индии. Комплекс растительных
экстрактов содержат препараты «Гепабене», «Гепалив», «Лив.52 К», «Лив плюс».
Препараты с экстрактом печени требуют осторожного обращения, учитывающего
возможные аллергические проявления, в том числе со стороны печени.
Орнитин («Гепа-Мерц») – гипоазотемическое средство. Оно снижает повышенный
уровень аммиака в организме при заболеваниях печени. Действие связано с
участием в орнитиновом цикле образования мочевины из аммиака.
Растворы аминокислот («Аминостерил Η-Гена», «Гепасол А», «Аминоплазмалъ Гепа»)
применяют при печеночной коме. Аргинин способствует снижению аммиака в крови,
яблочная кислота и сорбит обеспечивают организм энергией, витамины группы В
обеспечивают процессы обмена в клетке.
«Фитогепатол® № 2» («Желчегонный сбор № 2») содержит бессмертника песчаного
цветки, тысячелистника обыкновенного трава, мяты перечной листья, кориандра
плоды. Это желчегонное средство растительного происхождения. Оно применяется
при некалькулезном (бескаменном) холецистите, гепатите, дискинезии
желчевыводящих путей.
Лечебные свойства гепатопротекторов нередко неправомерно преувеличены в тех
случаях, когда назначение некоторых из них (например, «Легалона», «Эссенциале
форте») рассматривается чуть ли не как панацея при самых различных формах
заболеваний печени.

Гепатопротекторы: механизм действия, эффективность и классификация препаратов гепатопротекторов

А вам не кажется, что в этом понятии есть что-то монументальное? Само слово «гепатопротекторы» происходит от лат. hepar – печень и protecto – защищать. Вот нам и предстоит узнать, от чего же могут защитить или не защитить препараты гепатопротекторы.

Гепатопротекторы – это группа препаратов, которые стимулируют клетки печени, восстанавливают ее структуру и способствуют нормализации основных функций печени. Также гепатопротекторы защищают клетки печени от токсического воздействия различных веществ (лекарственные препараты, алкоголь, токсические вещества, которые применяют в быту и на производстве), инфекционных агентов, вирусов и т.д.

К слову, о печени

Печень – незаменимый орган. Она выполняет большое количество важных функций: синтезирует факторы свертывания и антикоагуляции, производит детоксикацию токсических веществ, которые попадают в наш организм, перерабатывает отходы от усвоенных белков в субстанции, которые выводятся почкам. Также продуцирует активные вещества для переваривания пищи, синтезирует глюкозу и способствует её сохранению в виде гликогена, отвечает за выработку альбуминов и холестерина, производство крови.

Люди же по своей натуре – лентяи. Потому, когда появляются первые «звоночки», сигнализирующие, что с печенью не все ладно, они не обращают на это внимание и к врачу попадают тогда, когда болезнь в самом разгаре. Конечно, врачи стараются вылечить пациента и восстановить функциональность печени.

Классификация гепатопротекторов

Так сложилось, что эффективность гепатопротекторов (большей их части) не подтвердилась во время клинических испытаний и в международной классификации им не выделили отдельную группу, но в странах, где их используют, чаще всего гепатопротекторы для печени разделяют по:

• Происхождению: гепатопротекторы растительного (природного) происхождения. Синтетические препараты.

• Химическому составу: эссенциальные фосфолипиды. Аминокислоты. Витамины/антиоксиданты.

• Способу действия: антиоксиданты. Желчегонные средства.

Механизм действия гепатопротекторов

• Гепатопротекторы природного происхождения.

  Специалисты сошлись во мнении, что лучшие гепатопротекторы – растительного происхождения. Таковыми являются гепатопротекторы на основе расторопши. Они оказывают сильное антиоксидантное действие и способствуют росту новых клеток печени, останавливают разрушение мембран клеток.

  Назначают при гепатитах и циррозах.

  К сожалению, не подтверждена эффективность этих препаратов при алкогольных поражениях печени и при острых гепатитах.

• Эссенциальные фосфолипиды.

  Получают из сои – являются компонентами клеточных стенок гепатоцитов. Фосфолипиды проникают в липидный слой поврежденных клеток, этим самым улучшая их состояние.

  Во время приема фосфолипидов увеличивается ферментная активность клеток печени и снижаются ее энергетические затраты. Также улучшается качество желчи. Их можно применять при беременности и во время кормления грудью, также назначают детям.

  Однако, исследования, которые проводились в 2003 году в США показали, что прием эссенциальных фосфолипидов на фоне различных вирусных гепатитов, активизирует воспаление, вследствие застоя желчи.

  Когда стоит принимать фосфолипиды? При неалкогольных поражениях печени и как вспомогательный препарат на фоне приема гепатотоксичных лекарственных веществ.

• Аминокислоты.

  Синтезируют биологически активные вещества и фосфолипиды, обладают детоксикационными свойствами и способствуют регенерации печени.

  Их применяют при хроническом гепатите, токсическом гепатите, депрессии и абстинентном синдроме.

  Эта подгруппа зарекомендовала себя хорошо во время терапии алкогольных и медикаментозных поражений печени, при билиарном циррозе. Но есть один нюанс: препараты этой подгруппы зарегистрированы в нескольких странах, в остальных они используются как БАДы.

• Витамины/кислоты

  Чаще всего используют витамины Е и С. Также достаточно известной является урсодезоксихолевая кислота. Оказывает желчегонное действие, снижает насыщенность желчи холестерином, повышает желудочную и поджелудочную секрецию, влияет на иммунные процессы в печени.

  Применяют при заболеваниях желчевыводящих путей, неосложненной желчнокаменной болезни.

  Часто гепатопротекторы применяют как вспомогательную терапию при других болезнях, оказывающих разрушительное действие на клетки печени (после химиотерапии или после приема антибиотиков, при туберкулезе, после удаления желчного пузыря – чтобы наладить отток желчи и т.д.).

Список гепатопротекторов

Препараты гепатопротекторы скрываются за самыми разнообразными названиями. Если когда-то вам случится оказаться на приеме у врача и он будет назначать вам гепатопротекторы, вы сможете определить к какому виду они относятся.

Эссенциальные фосфолипиды – однозначно лидеры среди «защитников» печени: Эссенциале Форте, Эссливер Форте, Фосфонциале, Гепагард, Резалют.

Аминокислоты: Гептрал, Гептор, Гепа-Мерц.

Гепатопротекторы природного происхождения: Легалон, Карсил, Гепабене, таблетки расторопши, Силимара таблетки, Хофитол, Артишок, Лив 52.

Желчные кислоты – Урсофальк, Урсосан, Ливодекса.

Разумеется, это лишь маленькая часть препаратов. Их гораздо больше. Но, чаще всего, это варианты вышеперечисленных в разных интерпретациях и комбинациях.

Встречаются правда совсем нестандартные подходы, когда используют препараты для животных с целью терапии человека. Таким препаратом является Дивопрайд.

Гепатопротекторы для детей

Достаточно щекотливая тема для родителей – назначение таблеток их детям. Конечно родители опасаются, ведь каждая таблетка – это таблетка. Потому как высказался в свое время Парацельс: «Всё есть яд и всё есть лекарство; тем или иным его делает только доза». Любой препарат гепатопротектор должен назначать только врач.

Что могут делать родители? Следить за питанием своего ребенка и привить ему понимание, почему так важно заботиться о своем организме.

Какой самый эффективный гепатопротектор?

Каждый хотел бы получить ответ свой вопрос, чтобы знать, что использовать в непредвиденных ситуациях. Но как вы уже увидели, читая статью, нет идеального препарата. В каждом случае целесообразно использовать совершенно разные препараты и назначаются они, как правило, на длительный срок и с этой целью используют разные способы введения (препараты в ампулах всасываются быстрее). Потому вы наверняка догадываетесь, что никакого самолечения здесь не может быть. Все нужно делать под присмотром специалиста. Любое заболевание печени, равно как и любую болезнь, невозможно вылечить одной пилюлей. А по незнанию можно сделать только хуже.

Теги:

гепатопротекторы,

Читайте нас в социальных сетях

Подпишитесь на обновления

Желчегонные лекарственные средства и препараты желчи — Справочник лекарств

Желчегонные препараты – это группа лекарственных средств, которые стимулируют образование и/или отток желчи в двенадцатиперстную кишку, препятствуя развитию застойных явлений в желчном пузыре и печени, а также образованию камней (холелитиазу).

Желчегонные препараты делят на средства, преимущественно стимулирующие образование желчи в печени (холеретики), и средства, стимулирующие выведение желчи (холекинетики).

Показания к применению

Желчегонные препараты применяют при заболеваниях, которые сопровождаются снижением образования желчи или ее застоем: хронических гепатитах, холециститах (воспалениях желчного пузыря), холангитах (воспалениях желчевыводящих путей), дискинезии желчевыводящих путей, холангиогепатитах.

Также желчегонные препараты используют в случае длительных хирургических дренированиях желчных протоков, при свищах желчного пузыря.

Фармакологическое действие

Желчегонные препараты повышают образование желчи за счет стимуляции желчесекреторной функции печени – так работают холеретики. Желчегонные препараты подкласса холекинетиков увеличивают ток желчи по желчевыводящим путям за счет раздражения рецепторов двенадцатиперстной кишки и рефлекторному увеличению сокращений желчного пузыря, а также расслаблению желчевыводящих путей.

Все желчегонные препараты растительного происхождения дополнительно оказывают противовоспалительное, гепатопротекторное и умеренное противомикробное действие за счет наличия в их составе флавоноидов, эфирных масел и смол.

Отдельные желчегонные препараты выраженно расслабляют желчевыводящие протоки, оказывая тем самым холеспазмолитическое действие.

Классификация желчегонных препаратов

Желчегонные препараты классифицируют на:

• средства, стимулирующие желчеобразование в печени (холеретики): цветки бессмертника песчаного, столбики с рыльцами кукурузы, корень куркумы, кора крушины, корни одуванчика, трава тысячелистника, плоды тмина, корень цикория, трава чистотела, цветки пижмы, трава петрушки, плоды шиповника, листья мяты, экстракт чеснока, листья крапивы;
• средства, стимулирующие желчевыведение (холекинетики): магния сульфат, сорбитол, ксилит.

Холеретическое действие оказывают также минеральные воды – они увеличивают количество желчи за счет водного компонента, нормализуют реологические свойства (повышают текучесть) желчи.

Холекинетическое действие присуще также растительным маслам – оливковому, подсолнечному, облепиховому, маслу виноградных косточек.

Основы лечения желчегонными препаратами

Выраженное фармакологическое действие растительных желчегонных препаратов-холеретиков развивается через 5-7 дней от начала приема, достигая максимума через 2-3 недели лечения. Поэтому препараты холеретиков следует использовать курсами в 1-2 месяца, курс лечения можно повторять 2-4 раза в год. Применяют препараты холеретиков за полчаса до еды 3-4 раза в день.

Желчегонный эффект препаратов холекинетиков развивается при первом же приеме. Холекинетики обычно применяют короткими курсами в 10-14 дней (редко – до 1 месяца).

Особенности лечения желчегонными препаратами

Все желчегонные препараты категорически противопоказаны при нарушениях проходимости желчевыводящих путей, например, камнем – при желчнокаменной болезни, или при сдавлении желчного потока опухолью или рубцом.

Кроме того, желчегонные препараты не рекомендуют использовать в острой фазе болезней печени и желчного пузыря – острых гепатитах и острых холециститах, поскольку в таком случае они могут ухудшить состояние пациента.

Желчегонные препараты усиливают антибактериальный эффект антибиотиков группы пенициллинов, тетрациклинов, макролидов, а также антипротозойных средств (метронидазола). Поэтому холеретики целесообразно включать в состав комплексного лечения инфекционных заболеваний желчного пузыря и желчных протоков.

Магния сульфат как желчегонное средство следует использовать внутрь (перорально). При введении внутримышечно или внутривенно желчегонный эффект магния сульфата не проявляется, уступая место противосудорожному, успокаивающему, гипотензивному действию.

Помимо холекинетического действия магния сульфат оказывает также выраженный слабительный эффект, поэтому дополнительно его можно использовать при нарушениях желчевыделения, которые сопровождаются запорами.

Гепабене — это… Что такое Гепабене?

Гепабене

Латинское название

Hepabene

АТХ:

›› A05AX Прочие препараты для лечения заболеваний желчевыводящих путей

Фармакологические группы: Гепатопротекторы
›› Желчегонные средства и препараты желчи

Нозологическая классификация (МКБ-10)

›› K70.1 Алкогольный гепатит
›› K71.0 Токсическое поражение печени с холестазом
›› K76 Другие болезни печени
›› K81.1 Хронический холецистит
›› K82.8.0* Дискинезия желчного пузыря и желчных путей
›› K83.4 Спазм сфинктера Одди
›› K83.9 Болезнь желчевыводящих путей неуточненная
›› K91.5 Постхолецистэктомический синдром

Состав и форма выпуска

в блистере 10 шт.; в коробке 3 блистера.

Описание лекарственной формы

Светло-коричневые твердые желатиновые капсулы, содержащие оранжево-коричневый порошок.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — желчегонное, спазмолитическое, гепатопротективное.

Фармакодинамика

Нормализует количество секретируемой желчи, снимает спазм сфинктера Одди, связывает свободные радикалы и токсические вещества в ткани печени, обладает антиоксидантной, мембраностабилизирующей активностью, стимулирует синтез белка, способствует регенерации гепатоцитов.

Показания

В составе комплексной терапии:
дискинезии желчевыводящих путей, в т.ч. после холецистэктомии;
хронические гепатиты;
хронические токсические поражения печени.

Противопоказания

гиперчувствительность;
острые воспалительные заболевания печени и желчевыводящих путей.

Применение при беременности и кормлении грудью

Возможно только по строгим показаниям и под тщательным врачебным наблюдением.

Побочные действия

Послабляющее действие, увеличение диуреза, аллергические реакции.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Взрослым по 1 капс. 3 раза в сутки, при ночном болевом синдроме — дополнительно 1 капс. перед сном. При необходимости суточную дозу увеличивают до максимальной — 6 капс. (в 3–4 приема).

Меры предосторожности

Во время лечения следует соблюдать диету, воздерживаться от употребления алкоголя.

Срок годности

5 лет

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

Словарь медицинских препаратов.
2005.

Гепатопротекция — обзор | ScienceDirect Topics

Добавки следует использовать всем, кто проходит программу детоксикации, особенно для защиты печени от свободных радикалов, вызываемых токсинами. Лучше всего, если каждый человек составит свою собственную программу добавок в соответствии с конкретными потребностями. В следующем списке содержатся предложения по наиболее важным добавкам, помогающим процессу детоксикации:

(PDF) Гепатопротекторная и желчегонная активность сухого экстракта цветков Tanacetum Vulgare

Мищенко и др .: Гепатопротекторная и желчегонная активность экстракта цветков Tanacetum vulgare

33 TJPS 2019, 43 (1): 30- 35

http: // www.tjps.pharm.chula.ac.th

TVFDE в дозах 25, 50 и 150 мг / кг не продемонстрировал

выраженного влияния на прооксидантно-антиоксидантный дисбаланс.

Эталонное лекарственное средство силимарин продемонстрировало более выраженный эффект

, чем TVFDE: в дозах 25, 50 и 150 мг / кг,

соответственно, содержание RG было в 2,02, 2,25 и 1,65 раза выше

(P <0,05), а содержание TBA-AP

было соответственно в 1,58 и 1,3 раза ниже (P <0.05), чем под действием экстракта

в дозах 25 и 75 мг / кг [Таблица 1].

TVFDE в дозах 75 и 100 мг / кг снизил

активность АЛТ в 1,7 раза (P <0,05) и в 1,3 раза

(P <0,05) и активность AST в 1,3 (P <0,05) и 1,2

(P> 0,05) раз по сравнению с контрольным гепатитом [Таблица 2].

Введение ТВФДЭ в дозах 25 и 50 мг / кг не привело к значительным изменениям активности трансаминаз.

TVFDE в дозах 150 мг / кг вызывал значительное снижение

только активности ALT. Силимарин снижал маркеры цитолиза

в 1,5 раза (P <0,05). Не было существенной разницы

между действием силимарина 100 мг / кг и TVFDE в дозах

, равных 75 и 100 мг / кг. Антицитолитическая активность TVFDE в дозе

75 мг / кг была практически такой же, как у силимарина, и

значительно выше, чем TVFDE в дозе 100 мг / кг (ALT

активность 2.20 ± 0,14 против 2,70 ± 0,50 мкмоль / ч × мл, P <0,05).

Таким образом, установлена ​​выраженная антицитолитическая активность ТВФДЭ в

дозах 75 и 100 мг / кг, что, как полагают

, реализуется по антиоксидантному механизму, поскольку

флавоноидов (кемпферол, апигенин, апигенин -7-гликозид,

лютеолин, гиперозид, рутинный, акацетин-7-гликозид и

катехин) и гидроксикоричные кислоты, которые согласно

в литературе [25,28-30] являются «поглотителями» свободных радикалов.

более выраженный антицитолитический эффект ТВФДЭ при дозе

75 мг / кг по сравнению с дозами 100 и 150 мг / кг составляет

, вероятно, из-за способности флавоноидов и гидроксикоричной кислоты

, которые являются присутствует в составе высушенного экстракта

в более высоких дозах для обеспечения прооксидантных свойств. [31]

Отсутствие антиоксидантного действия ТВФДЭ в дозе

150 мг / кг также можно объяснить этим фактом.

Влияние на процессы желчеобразования и желчи

секреции

На фоне агрессивной патологии, вызванной введением тетрахлорметана и алкоголя

, наблюдалось

подавление билиарной экскреции: Vtotal и RBS снизились на

2,0 раза (P <0,05) [Таблица 3]. Подавлялся синтез БА и холестерина

: БА снизилась в 1,6 раза (P <0,05), холестерин

— в 1,9 раза (P <0.05), соответственно, относительно нормального контроля

[Таблица 4].

Кроме того, в сыворотке крови активность APh увеличилась на

(в 1,5 раза, P <0,05), что является маркером

холестаза, свидетельствующим о развитии воспаления в желчных протоках

. Приведенные выше данные свидетельствуют о развитии синдрома холестаза

[32].

TVFDE дозозависимо влияет на желчеобразование и

желчеотделительную функцию, вероятно, из-за гепатопротекторных свойств

, описанных в предыдущем разделе.Проявление

холестаза является следствием цитодеструкции

гепатоцитов и холангиоцитов, и первопричиной этого процесса

является окислительный стресс. [33] TVFDE в дозах 50, 75,

,

, 100 и 150 мг / кг (исключая 25 мг / кг) значительно влияет на Vtotal желчи и RBS. TVFDE в дозах 75 и

100 мг / кг оказал наиболее сильное нормализующее действие на

функциональных параметров желчно-синтетической и желчно-секреторной

функции печени, что подтверждается большим объемом

секретируемая желчь и скорость ее секреции, по сравнению с другими изученными дозами экстракта

и стандартным лечением силимарином

(P <0.05) [Таблица 3]. Эффект ТВФДЭ в дозах 75 и

100 мг / кг на желчно-синтетическую и желчно-секреторную функцию печени

превосходил эффект стандартного лечения силимарином

(P <0,05).

Среди всех исследованных доз ТВФДЭ только в дозе

75 мг / кг показал достоверное улучшение состава желчи

: содержание БА

достоверно увеличилось в 1,5 раза (P <0,05), холестерина в 1,7 раза. (P <0.05), а

повлияли на общий объем выделенной желчи, которая была достоверно выше

в 2,3 раза (P <0,05) и способствовала снижению активности

APh в 1,4 раза (P <0,05) по сравнению с

контрольным гепатитом. [Таблица 4]. Влияние ТВФДЭ в дозе

75 мг / кг на БА и содержание холестерина в желчи и активность Аф сыворотки крови

было таким же, как и стандартное лечение

силимарином. Снижение активности сывороточного АФ при

под влиянием ТВФДЭ в дозе 75 мг / кг и силимарина

свидетельствовало о нормализующем действии на синдром холестаза.

Таблица 2: Влияние TVFDE на активность маркеров цитолиза в условиях субхронического токсического гепатита

Группа животных АЛТ, мкмоль / ч × мл АСТ, мкмоль / ч × мл

Нормальный контроль 1,49 ± 0,28 1,45 ± 0,16

Контрольный гепатит 3,66 ± 0,23 * 3,43 ± 0,61 *

TVFDE, 25 мг / кг 3,29 ± 0,75 # 3,48 ± 0,48 #

TVFDE, 50 мг / кг 3,42 ± 0,42 # 2,81 ± 0,95 #

TVFDE, 75 мг / кг кг 2,20 ± 0,14 ** 2,75 ± 0,92 **

TVFDE, 100 мг / кг 2,70 ± 0,50 ** / $ 2,79 ± 0,83

TVFDE, 150 мг / кг 2.70 ± 0,30 ** / $ 3,25 ± 0,60 #

Силимарин, 100 мг / кг 2,48 ± 0,44 ** 2,29 ± 0,36 **

* Значительно отличается от нормального контроля (P <0,05). ** Значительно

отличается от контрольного гепатита (P <0,05). $ Существенно отличается от

ТВФДЭ в дозе 75 мг / кг; n = 8 крыс в группе. Значения выражены как

означает ± стандартное отклонение. TVFDE: Сухой экстракт цветков Tanacetum vulgare, АЛТ: аланин

аминотрансфераза, AST: аспартатаминотрансфераза

Таблица 3: Влияние TVFDE на желчно-синтетический и желчесекреторный

функцию печени в условиях субхронического токсического гепатита

Группа животных

Vобщ, мл RBS, мг / мин / 100

Нормальный контроль 7.86 ± 0,88 4,66 ± 0,66

Контроль гепатита 3,91 ± 1,24 * 2,35 ± 0,25 *

ТВФДЭ, 25 мг / кг 5,10 ± 0,60#3,00 ± 0,12 @/#

ТВФДЭ, 50 мг / кг 6,26 ± 0,55 ** 3,79 ± 0,13 при

TVFDE, 75 мг / кг 8,94 ± 0,61 ** / # 5,12 ± 0,20 ** / #

TVFDE, 100 мг / кг 8,60 ± 0,68 ** / # 5,07 ± 0,22 ** / #

TVFDE , 150 мг / кг 7,71 ± 1,54 ** 4,51 ± 0,37 **

Силимарин, 100 мг / кг 6,84 ± 0,70 ** 4,01 ± 0,14 **

* Значительно отличается от нормального контроля (P <0,05). ** Значительно

отличается от контрольного гепатита (P <0.05). # Значительно отличается от группы силимарина

(P <0,05). @ Значительно отличается от группы из

животных, которым вводили ТВФДЭ в дозах 75 и 100 мг / кг (P <0,05). n = 8

крысы на группу. Значения выражены как среднее ± стандартное отклонение. TVFDE: Tanacetum

высушенный экстракт цветков обыкновенной, Vtotal: Общий объем, RBS: Скорость секреции желчи

Оценка роли желчегонных и желчегонных препаратов в лечении NIDDM, связанного с постхолецистэктомией — пилотное клиническое испытание | Каджария

Barbeau WE, Bassaganya-Riera J, Hontecillas R.Собираем кусочки пазла — серия гипотез об этиологии и патогенезе диабета 1 типа. 2006; 68: 607–9.

Ogura Y, Ito T, Ogura M. Влияние диабета и инфузии 7 альфа-гидроксихолестерина на профиль желчных кислот, секретируемых изолированной печенью крыс. Биол Хем Хоппе Сейлер. 1986; 367: 1095–99. https://doi.org/10.1515/ bchm3.1986.367.2.1095 PMid: 3539141

Peng H, Hagopian W. Факторы окружающей среды в развитии диабета 1 типа.Rev Endocr Metab Disord; 2007. https://doi.org/10.1007/s11154-006-9024-y PMid: 17203405

Розанова Г.Н., Воеводин Д.А., Стенина М.А., Кушнарева М.В. Патогенетическая роль дисбактериоза в развитии осложнений сахарного диабета 1 типа у детей // Бюл. Эксп. Биол. Мед. 2002; 133: 164–6. https://doi.org/10.1023/A:1015503006854 PMid: 12428285

Сливка О.И., Зелинский Б.А., Зелинский СТ. Желчные кислоты в желчи при сахарном диабете. Пробл Эндокринол (Моск). 1979; 25: 16–9.

Thomson AB. Поглощение желчных кислот кишечником крыс. Эффект сахарного диабета. Диабет. 1983; 32: 900–7. https://doi.org/10.2337/diabetes.32.10.900 PMid: 6618019

Аль-Салями Х., Батт Г., Такер И., Миков М. Влияние полусинтетической желчной кислоты (МКК) на проникновение гликлазида в подвздошную кишку у здоровых и диабетических крыс. Pharmacol Rep.2008; 60: 532–41. PMid: 18799822

Аль-Салями Х., Батт Г., Такер И., Фосетт П.Дж., Голокорбин-Кон С., Миков И., Миков М.Гликлазид снижает кишечный транспорт MKC у здоровых, но не страдающих диабетом крыс. Европейский журнал метаболизма и фармакокинетики лекарственных средств. 2009; 34: 43–50. Https://doi.org/10.1007/BF031

PMid: 1

28

Миков М., Фосетт Дж. П., Кухайда К., Кевресан С. Фармакология желчных кислот и их производных: промоторы абсорбции и терапевтические агенты. 2006; 31: 237–51.

Кухайда К., Кандрак Дж., Кевресан С., Миков М., Фосетт Дж. П. Структура и происхождение желчных кислот: Обзор.Европейский журнал метаболизма и фармакокинетики лекарственных средств, 2006а; 31: 135–43. https://doi.org/10.1007/BF031

PMid: 17136858

Гаур К., Матур А., Агарвал А., Верма К., Джайн Р., Сваруп А. Диабетическая вегетативная невропатия, вызывающая дисфункцию желчного пузыря. J Assoc Physitors Индия. 2000 Jun; 48 (6): 603–5. PMid: 11273539

Кулаковски Е.С., Матуро Дж. Гипогликемические свойства таурина — не опосредованы повышенным высвобождением инсулина. Биохимическая фармакология. 1984; 33: 2835–38 https: // doi.org / 10.1016 / 0006-2952 (84)

-1

Беннион Л.Дж., Гранди С.М. Влияние сахарного диабета на метаболизм холестерина у человека. 1977; 296: 1365–71.

Майндерс А.Е., Ванбергехенегувен ГП, Виллекенс Флорида, Шверцель А.Л., Рубен А., Хайбрегтс AWM. Липид желчных путей и состав желчных кислот при инсулинозависимом сахарном диабете — аргументы в пользу повышенной бактериальной деградации желчных кислот в кишечнике. Пищеварительные заболевания и науки. 1981c; 26: 402–8. https://doi.org/10.1007/BF01313581 PMid: 7018861

Каджария Д.Chandola HM. Причина или следствие дислипидемии диабета — повторный анализ патогенеза с точки зрения Аюрведы. Исследования и обзоры: Journal of Herbal Science. Том 3, Выпуск 2, 30-34.

Шарма Х., Чандола Х.М. Прамеха в аюрведе: взаимосвязь с ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом. Часть 1 — этиология, классификация и патогенез. Журнал альтернативной и комплементарной медицины, 2011; 17 (6): 491–6. https://doi.org/10.1089/acm.2010.0396 PMid: 21649515

Tripathi SN, Chandola HM.Исследование вариаций сахарного диабета (Prameha) с особым упором на инсулин, кортизол и катехоламины в плазме. Баджадж Дж. С., редактор «Сахарный диабет в развивающихся странах». Нью-Дели, Индия: Интерпринт; 1984. с. 125–8.

Shukla B, Visen PK, Patnaik GK, Dhawan BN. Желчегонный эффект пикролива, гепатопротекторный принцип Picrorhiza kurroa. Planta Med. 1991 Feb; 57 (1): 29–33. Https://doi.org/10.1055/s-2006-0 PMid: 2062954

Хусейн Г.М., Сингх П.Н., Кумар В.Антидиабетическая активность стандартизированного экстракта Picrorhiza kurroa на крысиной модели NIDDM. Drug Discov Ther. 2009 июн; 3 (3): 88–92.PMid: 224

Сингх Х. Гепатопротекторный эффект отвара бхумьямалки (Phyllanthus fraternus Webster) и пхальтрикади у пациентов с острым вирусным гепатитом. Индийский журнал традиционных знаний. 2008; 7 (4): 560–5.

Пайтханкар В.В., Раут К.С., Чард Р.М., Вяс СП. Филлантус Нирури: волшебная трава. Исследования в фармации. 2011; 1 (4): 1–9.

Okoli CO, Obidike IC, Ezike AC, Akah PA, Salawu OA. Исследования возможных механизмов противодиабетической активности экстракта надземных частей Phyllanthus niruri. Фарм Биол, 2011 Мар; 49 (3): 248–55. https://doi.org/10.3109/1388020 9.2010.501456 PMid: 21323477

Prabu K, Kanchana N, Mohamed SA. Гепатопротекторный эффект Eclipta alba на токсичность печени у крыс, вызванную парацетамолом. J Microbiol Biotech Res. 2011; 1 (3): 75–9.

Ananthi J, Prakasam A, Pugalendi KV.Антигипергликемическая активность листа Eclipta alba у крыс с аллоксан-индуцированным диабетом. Yale J Biol Med. 2003; 76 (3): 97–102. PMid: 15369623 PMCid: PMC2582707

Дарбар С., Бозе А., Бхаумик К.Ю., Рой Б., Чаттерджи Н., Пал К.Т. Антиоксидантное и гепатопротекторное действие экстракта листьев андрографиса метельчатого на гепатотоксичность, вызванную диклофенаком, у крыс. Фармакологияонлайн. 2009; 2: 95–108.

Шукла Б., Висен П.К., Патнаик Г.К., Дхаван Б.Н. Холеретический эффект андрографолида у крыс и морских свинок.Planta Med. 1992 Apr; 58 (2): 146–9. https://doi.org/10.1055/s-2006-6 PMid: 1529026

Сингх Х., Шарма Ю.К. Клиническая оценка гепатопротекторного эффекта Катуки (Picrorhiza kurroa Royle ex Benth.), Обработанного в Гудучи (Tinospora cordifolia Wild.) Miers, у пациентов, получающих гиполипидемические препараты (статины). Индийские традиционные знания J. 2011; 10 (4): 657–60.

Сингх Т., Синха Н., Сингх. Биохимические и гистопатологические эффекты на печень из-за острой пероральной токсичности водного экстракта листьев Ecliptaalba на самок швейцарских мышей-альбиносов.Индийский J Pharmacol. 2013 январь-февраль; 45 (1): 61–5. https: // doi.org/10.4103/0253-7613.106437 PMid: 23543876 PMCid: PMC3608297

Manjrekar AP, Jisha V, Bag PP, Adhikary B, Pai MM, Hegde A, Nandini M. Влияние лечения Phyllanthus niruri Linn на печень, почки и семенники у крыс с гепатотоксическим действием CCl4. Индийский журнал экспериментальной биологии. 2008; 46: 514–20. PMid: 18807755

Sandborn WJ, Targan SR, Byers VS, Rutty DA, Mu H, Zhang X, Tang T. Andrographis paniculata Extract (HMPL004) для активного язвенного колита.Am J Gastroenterol.2013; 108: 90–8. https://doi.org/10.1038/ajg.2012.340 PMid: 23044768 PMCid: PMC3538174

определение желчегонного по Медицинскому словарю

Curcuma longa (Zingiberaceae) Мочегонное, желчегонное, гепатопротекторное 41. Одним из них является фламин, который обладает желчегонным действием, но также обладает гепатопротекторными, антимикробными и противовирусными свойствами. противогрибковые, противомикробные, антиоксидантные, антисептические, противовоспалительные, спазмолитические, антибактериальные, желчегонные и желчегонные, рубцовые, очищающие, пищеварительные, дезинфицирующие, эмменагогические, отхаркивающие, жаропонижающие, слабительные и стимулирующие вещества.Таким образом, виды Plumeria богаты различными классами иридоидов, а ридоиды обладают разнообразной фармацевтической активностью, включая обезболивающее, антикоагулянтное, антигепатотоксическое, антимутагенное, антипротозойное, спазмолитическое, желчегонное, гипогликемическое и иммуномодулирующее действие [22-24]. Cynara scolymus (Globe artichokeke) обладает активностью [22-24]. горькие компоненты и обладает горьким действием (25), а также желчегонным действием (стимулирует секрецию желчных кислот). Генипин является естественным сшивающим агентом, благодаря его желчегонному действию при заболеваниях печени и ингибированию H.Желчегонный эффект Gd-BOPTA связан с концентрацией желчи [25]. Он высоко ценится как альтеративное, мочегонное средство с антисептическими, потогонными, гипогликемическими и желчегонными свойствами. Общие лекарства для лечения синдрома короткой кишки включают антибиотики для предотвращения избыточного бактериального роста, блокаторы h3 для лечения чрезмерной секреции желудочной кислоты, ингибиторы протонной помпы для лечения слишком большой секреции желудочной кислоты, желчегонные агенты для улучшения оттока желчи и предотвращения заболеваний печени, связывающие соли желчных кислот для уменьшения диареи, антисекретиновые агенты для уменьшения желудочной кислоты в кишечник, агенты гипоподвижности для увеличения времени прохождения пищи по кишечнику, что приводит к увеличению всасывания питательных веществ, гормоны роста для улучшения всасывания в кишечнике, тедуглутид для улучшения всасывания в кишечнике.В этом исследовании мы проанализировали возможную модуляцию PDZK1 у EE-индуцированного внутрипеченочного холестаза у крыс, а затем изучили потенциальную функцию CBS в экспрессии PDZK1, чтобы прояснить желчегонный механизм. Majus и очищенные соединения, полученные на его основе, проявляют широкий спектр биологических активностей ( противовоспалительное, противомикробное, иммуномодулирующее, противоопухолевое, желчегонное, гепатопротекторное, обезболивающее и т. д.), которые соответствуют традиционному применению C. В послеоперационном периоде пациенты получали стероидные препараты в течение 6 недель, желчегонное средство урсодезоксихолевую кислоту и были дополнены витамином-А и витамином-D.

Обзор лекарственной гепатотоксичности и
Альтернативные методы лечения

Physalis minima
(Solanaceae) ,
Caesalpinia bonduc (Caesalpiniaceae)

Активный энтерогепатический цикл не требуется для желчегонного действия 24-норурсодезоксихолевой кислоты у мышей. способности подвергаться холегепатическому шунтированию, а также

и УДХК в настоящее время оцениваются в качестве терапевтического средства для лечения различных форм заболеваний печени.Целью этого исследования было использование моделей мышей для изучения вклада переносчиков желчных кислот в желчегонное действие и UDCA. Здесь мы показываем, что апикальный натрий-зависимый переносчик желчных кислот (ASBT) и органический переносчик растворенных веществ-альфа (OSTα) не обязательны для или УДХК-стимуляции оттока желчи и секреции бикарбоната желчи у мышей. Анализ транскриптома печени показал, что и UDCA индуцировали печеночную экспрессию ограниченного числа генов-транспортеров, в частности полипептида 1a4, транспортирующего органический анион (Oatp1a4).Однако ни , ни UDCA мощно стимулировали богатый бикарбонатом гиперхолерезис у мышей с дефицитом Oatp1a / 1b. Блокирование реабсорбции желчных кислот в кишечнике путем совместного введения ингибитора ASBT или секвестранта желчных кислот не влияло на способность УДХК и индуцировать отток желчи у мышей дикого типа. Результаты подтверждают концепцию, что эти основные переносчики желчных кислот не принимают прямого участия в абсорбции, желчепеченочном шунтировании или желчегонном действии и УДХК.Кроме того, полученные данные подтверждают дальнейшее исследование терапевтического синергизма между и УДХК и ингибиторами ASBT или секвестрантами желчных кислот при холестатической болезни печени.

Введение

или Урсодезоксихолевая кислота ( или УДХК) представляет собой синтетический аналог с укороченной боковой цепью С-23 гидрофильной нативной урсодезоксихолевой кислоты желчной кислоты (УДХК) и устойчив к конъюгации боковой цепи с глицином или таурином. (1). Фармакологические свойства и физиологическое действие УДХК и делают его терапевтическим кандидатом при различных холестатических заболеваниях печени (1).В доклинических исследованиях пероральное введение или УДХК уменьшало повреждение печени и фиброз желчных протоков у мышей с перевязкой желчных протоков и у мышей Abcb4 / Mdr2 ^{— / —} , тогда как введение УДХК усугубляло повреждение печени и желчных протоков (2, 3 ). В этих моделях ни , ни УДХК вызывали детоксикацию и выведение желчных кислот почками и проявляли антипролиферативные, антифиброзные и противовоспалительные свойства (2–6). В фазе 2 клинических испытаний введение или УДХК в течение 12 недель снижало уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке и других маркеров холестаза ферментов печени у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) (7) и снижал уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке. у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (8).

Введение дигидроксильных желчных кислот с укороченными боковыми цепями, таких как и УДХК, вызывает поток желчи, богатый бикарбонатом, сверх того, что можно объяснить их осмотическим действием (1). Превосходная способность УДХК и по сравнению с УДХК вызывать гиперхолерезис объясняется способностью и УДХК уклоняться от конъюгации (амидирования) боковой цепи с глицином или таурином и подвергаться холегепатическому шунтированию. По пути, предложенному Hofmann (1, 9), неконъюгированная или UDCA секретируется гепатоцитами в желчь и абсорбируется в протонированной форме холангиоцитами, выстилающими желчные пути, тем самым генерируя ион бикарбоната из желчного CO ₂ .Затем или УДХК проникают через билиарный эпителий и попадают в перидуктулярное капиллярное сплетение, которое дренирует в воротную вену (или непосредственно в синусоиды печени), доставляя или УДХК для поглощения гепатоцитами и последующей ресекреции в желчь. Немодифицированная УДХК и , которая не всасывается в желчных путях, перемещается вместе с другими компонентами желчных путей в тонкий кишечник, где она реабсорбируется и переносится энтерогепатическим кровотоком обратно в печень для поглощения и резекции в желчь.Таким образом, и УДХК участвуют в нескольких раундах холегепатического шунтирования или комбинации энтерогепатического и холегепатического циклов, прежде чем будут преобразованы в более полярный метаболит метаболизмом фазы 1 или фазы 2 в печени (в первую очередь, глюкуронидации фазы 2) и выведены из организма. в моче или кале (1, 9–11). Физико-химические свойства и проницаемость и УДХК (дополнительная таблица 1) в целом согласуются с ролью пассивной диффузии в абсорбции и УДХК (12).Однако опосредованные носителями механизмы клеточного поглощения и экспорта также играют важную роль в поглощении и утилизации многих лекарств и эндобиотиков (13-15), а также в вкладе переносчиков желчных кислот и органических анионов в абсорбцию и холегепатическое шунтирование или . УДХК до конца не изучен (16). В этом исследовании мы применили генетический подход, чтобы определить, необходимы ли основные переносчики желчных кислот ASBT и OSTα-OSTβ и активная энтерогепатическая циркуляция для гиперхолеретического действия или UDCA.

Результаты

Чтобы определить, требуются ли основной транспортер желчных кислот Asbt и активная энтерогепатическая циркуляция желчных кислот для богатого бикарбонатом холерезиса, вызванного или УДХК, мы исследовали поток желчи и выход бикарбоната желчных путей в фоновом штамме. Мышей WT и Asbt ^{— / —} кормили кормом или кормом плюс 0,5% или UDCA в течение 7 дней. Схема эксперимента и морфологический ответ на введение или УДХК показаны на дополнительном рисунке 2.Введение или UDCA мышам WT и Asbt ^{— / —} в течение 7 дней имело тенденцию к снижению массы тела (дополнительный рисунок 2B, C), но не влияло на длину или вес тонкой кишки, длину или массу толстой кишки или вес почек (данные не показаны). Вес печени и отношение веса печени к массе тела были увеличены у обоих генотипов при лечении или УДХК (дополнительный рисунок 2D, E). Однако анализ срезов печени, окрашенных H и E, не выявил явных гистологических различий между генотипами или группами лечения (дополнительный рисунок 2F), а химический состав плазмы существенно не отличался между группами корма и или UDCA для обоих генотипов (дополнительная таблица 2).

Влияние введения УДХК или на поток желчи и выход растворенных веществ желчи показано на Рисунке 1 и обобщено в Таблице 1. На диете грызунов поток желчи, концентрация бикарбоната, выход бикарбоната желчи и pH желчи были одинаковыми. у мышей WT и Asbt ^{— / —} . В соответствии с блоком активной реабсорбции желчных кислот в подвздошной кишке, концентрация и выход желчных кислот в желчные пути были снижены более чем на 50% у мышей Asbt ^{— / —} , получавших корм, по сравнению с мышами WT (рис. 1D, E).По сравнению с мышами, получавшими пищу, введение или УДХК увеличивало скорость потока желчи в 5-6 раз, концентрацию бикарбоната желчи в 2 раза и выход бикарбоната более чем в 10 раз как у WT, так и у Asbt ^{— / —} мышей (рисунки 1А, Б, В; таблица 1). Кормление и УДХК также увеличивало выработку желчной кислоты примерно в 4 и 8 раз у мышей WT и Asbt ^{— / —} , соответственно (Фигуры 1D, E). Поскольку способность и УДХК стимулировать холерезис, богатый бикарбонатом, считается вторичной по отношению к его способности шунтировать холегепатик и обогащать желчь, состав желчных желчных кислот был определен для корма и , ни , ни WT, обработанного УДХК, и Asbt. ^{— / —} мышей.Показаны выход и относительная доля каждого вида желчных кислот (Рисунки 1E, 1F). По сравнению с мышами дикого типа, которых кормили пищей, мыши Asbt ^{— / —} имели более гидрофобный состав желчных кислот с пониженными относительными количествами 6-гидроксилированных форм желчных кислот, таких как тауро-β-мурихолевая кислота (TβMCA), и повышенное количество таурохолевой кислоты (TCA) и продукта ее кишечной микробиоты тауродезоксихолевая кислота (TDCA). После введения или УДХК состав желчных желчных кислот стал более гидрофильным у мышей Asbt ^{— / —} и очень похож на мышей WT, при этом или УДХК составляют примерно 60% от общего количества желчных желчных кислот в организме. оба генотипа.Также наблюдалось значительное снижение доли TCA и TDCA у мышей Asbt ^{— / —} после лечения или UDCA. Изменения гидрофобности желчных кислот отражаются в рассчитанном индексе гидрофобности, который снизился с +0,166 до -0,483 у Asbt ^{— / —} мышей при кормлении или UDCA, но практически не изменился у мышей WT (рассчитанное значение индекса гидрофобности -0,453 против -0,489 у мышей, получавших корм, и у и мышей, получавших УДХК, соответственно).Для сравнения показаны количества различных видов желчных кислот, выделяемых с калом (дополнительный рисунок 3). В условиях кормления кормом содержание желчных кислот в фекалиях было примерно в 5 раз больше у мышей Asbt ^{— / —} по сравнению с мышами WT и содержало более высокую долю холевой кислоты и дезоксихолевой кислоты. Введение в рацион или УДХК увеличивало содержание желчных кислот в кале как у мышей WT, так и у мышей Asbt ^{— / —} и сдвигало состав эндогенных желчных кислот в сторону 6-гидроксилированных видов мрихолатов.Повышение уровня желчных кислот в кале было вызвано в основном экзогенной или УДХК, однако количество эндогенной желчной кислоты в кале также увеличивалось как у мышей WT, так и у мышей Asbt ^{— / —} после введения или . УДХК.

Таблица 1. Поток и состав желчи у WT и Asbt ^{— / —} Мышей, получавших Chow или или UDCA Diet

Значения выражены как среднее ± стандартное отклонение. Указывается количество мышей в группе (n).Значения с разными буквами надстрочного индекса значительно различаются ( P <0,05) в соответствии с обычным двусторонним дисперсионным анализом и тестом множественных сравнений Сидака. BLD, ниже уровня обнаружения; LW, вес печени.

Рис. 1. Обработка или УДХК увеличивает поток желчи и выход бикарбонатов желчных путей и растворенных веществ у мышей WT и Asbt ^{— / —} .

( A ) Отток желчи. ( B ) Концентрация бикарбоната желчных путей. ( C ) Выход бикарбоната.( D ) Вывод желчных желчных кислот. ( E ) Выход видов желчных желчных кислот (среднее + SEM). ( F ) Состав желчных желчных кислот в виде круговых диаграмм. Если не указано иное, показаны среднее + SD; n = 6-7 мышей на группу. Четкие строчные буквы указывают на значительные различия между группами ( P <0,05).

Влияние кормления или UDCA на выход других растворенных желчных веществ у мышей WT и Asbt ^{— / —} показано в таблице 1.Общая концентрация и выход глутатиона имели тенденцию быть выше у мышей Asbt ^{— / —} , получавших корм, по сравнению с мышами WT. Это может быть механизмом увеличения потока желчи, не зависящего от желчных кислот, чтобы компенсировать прерывание энтерогепатической циркуляции желчных кислот и снижение потока желчи, зависимого от желчных кислот. Введение или UDCA мышам WT и Asbt ^{— / —} не изменяло концентрацию билиарного глутатиона, но увеличивало выход глутатиона в 3-4 раза для обоих генотипов.Уровни билиарного холестерина были немного снижены у мышей WT и Asbt ^{— / —} , получавших диету или UDCA, но общий выход холестерина был увеличен по сравнению с мышами, получавшими пищу, из-за увеличения потока желчи. В отличие от билиарного холестерина, введение или УДХК резко снижало секрецию желчных фосфолипидов как у мышей WT, так и у Asbt ^{— / —} мышей, что согласуется с предыдущими исследованиями (1–3), и было приписано снижению поверхностной активности и способность норУДХК извлекать фосфолипид из канальцевой мембраны (10).В целом, эти результаты предполагают, что Asbt не требуется для абсорбции или UDCA или его способности стимулировать богатый бикарбонатом гиперхолерезис у мышей.

OSTα-OSTβ является гетеромерным двунаправленным транспортером-фасилитатором и отвечает за экспорт желчных кислот через базолатеральную мембрану различного эпителия. Подобно ASBT, OSTα-OSTβ экспрессируется энтероцитами подвздошной кишки и холангиоцитами. Однако OSTα-OSTβ также экспрессируется на более низких уровнях в проксимальном отделе тонкого кишечника и в толстой кишке, где он может участвовать в экспорте желчных кислот, которые были поглощены через апикальную мембрану путем пассивной диффузии (17, 18).Из-за их более высокого pKa часть неконъюгированных и конъюгированных с глицином желчных кислот протонируется и попадает в эпителий за счет неионной диффузии (19). Однако, оказавшись внутри цитоплазматического компартмента, слабые кислоты ионизируются при этом нейтральном pH, потенциально препятствуя их выходу из клетки за счет пассивной диффузии и вызывая потребность в оттокном носителе, таком как OSTα-OSTβ. Чтобы определить, может ли OSTα-OSTβ вносить вклад в абсорбцию и богатый бикарбонатом холерез, вызванный или UDCA, мы исследовали отток желчи и выход бикарбоната желчных путей в фоновом штамме WT и Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} мышей, которых кормили кормом или кормом плюс 0.5% или УДХК в течение 7 дней. Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} мышей были выбраны для этих исследований вместо Ostα ^{— / —} мышей, поскольку инактивация Asbt защищает Ostα ^{— / —} мышей от повреждения подвздошной кишки. и ослабляет связанные с этим адаптивные изменения, такие как удлинение тонкой кишки и гистологические изменения подвздошной кишки, такие как притупление ворсинок, увеличение количества продуцирующих муцин клеток и усиление пролиферации клеток (20).Было предсказано, что эти изменения усложнят интерпретацию результатов в отношении роли транспортной активности Ostα-Ostβ в кишечной абсорбции и желчегонных действиях и УДХК. Схема эксперимента и морфологический ответ на введение или УДХК показаны на дополнительном рисунке 4. Как и в случае мышей WT и Asbt ^{— / —} , отношение веса печени к массе тела было увеличено у Ostα ^{— / —} Asbt. ^{— / —} и совпадающих мышей WT, получавших лечение или УДХК (дополнительная фигура 4E).По сравнению с мышами, которых кормили пищей, введение или УДХК увеличивало скорость потока желчи в 5-6 раз, концентрацию бикарбоната желчи в 2 раза, выход бикарбоната более чем в 10 раз и выход глутатиона в 5-6 раз. у мышей WT и мышей с сопоставимой по фоновой линии линии без Asbt и Ostα (рис. 2).

Рис. 2. Обработка или УДХК увеличивает поток желчи и выход бикарбонатов желчных и растворенных веществ у мышей WT и Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} мышей.

( A ) Отток желчи.( B ) Концентрация бикарбоната желчных путей. ( C ) Выход бикарбоната. ( D ) Концентрация глутатиона. ( E ) Выход глутатиона. Среднее + SD, n = 5-7 мышей на группу. Четкие строчные буквы указывают на значительные различия между группами ( P <0,05).

Отрицательные результаты для Asbt и Ostα-Asbt нулевых мышей не исключают потенциального участия других мембранных транспортеров. Мы предположили, что или УДХК могут действовать с прямой связью, чтобы индуцировать экспрессию гепатоцитами или холангиоцитами транспортеров, участвующих в расположении или УДХК, холегепатическом шунтировании или механизме действия.Для выявления потенциальных кандидатов был проведен анализ RNA-Seq с использованием печени мышей WT, получавших корм или рационы или , содержащие УДХК. Используя log2 (кратное изменение)> 1 и множественное тестирование (FDR 5%), 1232 гена с пониженной регуляцией и 1087 гена с повышенной регуляцией были идентифицированы у или мышей WT, получавших УДХК, по сравнению с мышами дикого типа, получавшими пищу кормом. Сужение нашего внимания к экспрессии гена мембранного транспортера выявило 80 членов семейства Solute Carrier ( SLC ), 16 членов семейства АТФ-связывающих кассет ( ABC ) и 15 членов семейства транспортирующих АТФаз P-типа ( ATP, ) (рис. 3A). , 3B; дополнительная фигура 5A), которые дифференциально экспрессируются у мышей WT и UDCA по сравнению с контрольными мышами WT, получавшими пищу.Из этих печеночных генов значительно индуцировалась экспрессия 30 транспортеров SLC , 10 ABC и 3 АТФ . Среди наиболее высокоиндуцированных генов-транспортеров у и мышей, получавших УДХК, был Slco1a4 (Oatp1a4; первоначально назывался Oatp2). Oatp1a4 является натрий-независимым носителем, способствующим захвату, с широкой субстратной специфичностью, который включает желчные кислоты и, как сообщается, экспрессируется на синусоидальной мембране гепатоцитов (21).

Рисунок 3.Обработка или УДХК изменяет экспрессию ограниченного числа генов печеночного транспортера. Анализ РНК-Seq печени мышей WT, получавших корм или рацион или с УДХК.

( A ) Дифференциально экспрессируемые гены мембранного транспортера SLC , экспрессия которых была значительно индуцирована ( P <0,05; n = 6 на группу) у мышей, обработанных или UDCA, по сравнению с мышами, получавшими пищу. ( B ) Дифференциально экспрессируемые гены транспортера ABC и ATP P-типа АТФазы ( P <0.05; n = 6 на группу) у мышей, получавших и УДХК, по сравнению с мышами, получавшими корм. ( C ) Экспрессия в печени указанных транспортеров и связанный с желчной кислотой биосинтез или метаболизирующие ферменты у мышей WT и Asbt ^{— / —} , получавших корм или рацион, содержащий или УДХК, в течение 7 дней. РНК выделяли из печени отдельных мышей и использовали для ПЦР-анализа в реальном времени. Экспрессию мРНК нормализовали с использованием циклофилина, и результаты для каждого гена выражали относительно мышей WT, получавших пищу (установлено на 100%).Среднее + SD, n = 6-7 мышей на группу. Четкие строчные буквы указывают на значительные различия между группами ( P <0,05).

Для дальнейшего изучения результатов RNA-Seq была использована ПЦР в реальном времени для измерения экспрессии мРНК выбранных переносчиков и генов, критических для гомеостаза желчных кислот (рис. 3C). Введение или UDCA индуцировало экспрессию мРНК Oatp1a4 более чем в 6 раз у мышей WT и Asbt ^{— / —} , тогда как другие гены семейства печеночных OATP, Oatp1a1, Oatp1b2 и Oatp2b1, в значительной степени не пострадали.Что касается других переносчиков, участвующих в метаболизме желчной кислоты или холестерина, то экспрессия Asbt в печени была снижена, тогда как Ntcp, Bsep, Mrp2, Abcg5 / 8 были умеренно увеличены, а уровни РНК Mrp3 увеличились в 3-4 раза (рис. 3C). В подвздошной кишке введение или УДХК имело тенденцию к снижению экспрессии мРНК связанных с желчной кислотой генов Asbt, Fgf15 и Ostα-Ostβ, но мало влияло на экспрессию Ibabp (дополнительная фигура 5B). Примечательно, что введение норУДКА индуцировало экспрессию ряда генов-мишеней PXR, включая Slco1a4 (Oatp1a4), Abcc3 (Mrp3) и Cyp3a11 .Эти результаты согласуются с анализом данных RNA-Seq, который идентифицировал опосредованную прегнаном X-рецептором (PXR) прямую регуляцию ферментов метаболизма ксенобиотиков как один из регулируемых путей (дополнительный рисунок 6A). Чтобы напрямую проверить гипотезу о том, что или UDCA могут действовать напрямую через PXR или другие ядерные рецепторы, активируемые желчной кислотой, способность или UDCA активировать PXR мыши, фарнезоидный X-рецептор человека (FXR) и рецептор витамина D человека. (VDR) исследовали на трансфицированных клетках Huh7 человека.В диапазоне концентраций до 100 мкМ ни , ни УДХК не повышали активность репортерных плазмид PXR, FXR или VDR (дополнительная фигура 6B).

Значительное увеличение, наблюдаемое для экспрессии Oatp1a4 в печени, повысило вероятность того, что этот транспортер может быть индуцирован с прямой связью для облегчения печеночного клиренса и холегепатического шунтирования или UDCA. Чтобы напрямую проверить гипотезу, способность или УДХК индуцировать секрецию желчи и выход бикарбоната желчи была исследована на мышах WT и Oatp1a / 1b ^{— / —} , у которых Slco1a1 , Slco1a4 , Slco1a5 , Slco1a6 и Slco1b2 были вырезаны посредством cre-опосредованной делеции кластера генов Slco1a / 1b (22).Для этих исследований была выбрана хорошо охарактеризованная модель мышей Oatp1a / 1b ^{— / —} , поскольку различные переносчики Oatp1a и Oatp1b демонстрируют значительное перекрытие в их тканевой экспрессии и субстратной специфичности, а другие представители мышиного подсемейства Oatp1a / 1b могут частично компенсировать потерю только Oatp1a4. Схема эксперимента и морфологический ответ на кормление или УДХК у мышей Oatp1a / 1b ^{— / —} показаны на дополнительном рисунке 7.Введение или UDCA мышам WT на фоне FVB и Oatp1a / 1b ^{— / —} в течение 7 дней снижало массу тела для обоих генотипов и увеличивало массу печени и отношение массы печени к массе тела у мышей WT. Поток желчи и выход растворенных веществ желчи показаны на рисунке 4. Поток желчи и концентрация бикарбоната желчи, выход бикарбоната и pH были одинаковыми у мышей WT, получавших пищу, и мышей Oatp1a / 1b ^{— / —} . Подобно мышам WT C57BL / 6J, введение или UDCA мышам WT FVB значительно увеличивало отток желчи на 4.В 7 раз, концентрация бикарбоната желчных путей в 1,6 раза и выход бикарбоната в 7,5 раз по сравнению с мышами, получавшими пищу. У мышей Oatp1a / 1b ^{— / —} введение или УДХК вызывало 5-кратное увеличение скорости потока желчи, 2-кратное увеличение концентрации бикарбоната желчных путей и 11-кратное увеличение выхода бикарбоната.

Рис. 4. Обработка или УДХК увеличивает поток желчи и выход бикарбонатов желчных путей и растворенных веществ у мышей WT и Oatp1a / 1b ^{— / —} .

( A ) Отток желчи. ( B ) Концентрация бикарбоната желчных путей. ( C ) Выход бикарбоната. ( D ) pH желчных путей. Среднее + SD, n = 5 мышей на группу. Четкие строчные буквы указывают на значительные различия между группами ( P <0,05).

Введение или УДХК (2), ингибиторов ASBT (23, 24) и секвестрантов желчных кислот (25) ранее продемонстрировало эффективность на мышиной модели холестаза Abcb4 / Mdr2 ^{— / —} и, по-видимому, включают как перекрывающиеся, так и дополнительные терапевтические механизмы действия.Вдохновленные нашими наблюдениями за мышами Asbt ^{— / —} , получавшими или УДХК, мы затем исследовали влияние фармакологического прерывания энтерогепатической циркуляции желчных кислот на желчегонное действие и УДХК путем совместного введения ASBTi или секвестрант желчных кислот (колесевелам). Колесевелам представляет собой секвестрант желчных кислот и неабсорбируемый полимер, который связывает желчные кислоты за счет комбинации гидрофобных и ионных взаимодействий и с более высоким сродством, чем секвестранты первого поколения, такие как холестирамин (26).Самцам мышей WT давали корм, корм с добавлением 0,006% (мас. / Мас.) ASBTi, корм с добавлением 2% (мас. / Мас.) Колесевелама, или эти диеты плюс 0,5% (мас. / Мас.) или УДХК в течение 7 дней. Схема эксперимента и морфологический ответ на кормление или UDCA показаны на дополнительном рисунке 8. Введение или UDCA мышам в течение 7 дней имело тенденцию к снижению массы тела, особенно при совместном введении с ASBTi (подтверждающий рис. 8B, C) и увеличить отношение веса печени к массе тела (дополнительная фигура 8E).Однако анализ срезов печени, окрашенных H и E, не выявил явных гистологических различий между группами лечения (дополнительная фигура 8F), а химический состав плазмы существенно не отличался между группами (дополнительная таблица 3). Уровни желчных кислот, выделяемых с калом для каждой из экспериментальных групп, показаны на дополнительном рисунке 8G. Введение ASBTi по сравнению с колесевеламом привело к большему увеличению содержания желчных кислот в кале, однако оба лечения вызвали аналогичные изменения в составе желчных кислот в кале по сравнению с контрольными мышами с кормом (дополнительная фигура 8H).Введение в рацион или УДХК увеличивало содержание желчных кислот в кале во всех группах лечения из-за увеличения экскреции экзогенной или УДХК, а также увеличения эндогенных желчных кислот.

Аналогично результатам для Asbt ^{— / —} мышей, или UDCA значительно увеличили поток желчи в 3-4 раза, концентрацию бикарбоната в ~ 2 раза и выход бикарбоната в ~ 8 раз в WT. мышей при совместном введении с ASBTi (рис. 5A, 5B, 5C).Примечательно, что ни , ни УДХК также стимулировали подобный богатый бикарбонатом холерез при совместном введении с колесевеламом. В соответствии с блокировкой всасывания желчных кислот в кишечнике, концентрации желчных кислот были снижены у мышей, получавших ASBTi и колесевелам, по сравнению с контрольными мышами, употребляющими пищу, однако введение УДХК и значительно увеличивало выход желчных кислот во всех группах лечения (рис. 5F). Наблюдение за тем, что совместное введение колесевелама не ослабляет гиперхолерезис, вызванный или УДХК, побудило исследовать способность колесевелама связывать или УДХК по сравнению с эндогенными желчными кислотами в моделированной жидкости тонкого кишечника.В соответствии с предыдущими данными колесевелам эффективно связывал GCDCA и TDCA in vitro (27). Однако в тех же условиях было минимальное связывание или УДХК с колесевеламом (дополнительная фигура 9), что дает возможное объяснение неэффективности совместно вводимого колесевелама в отношении противодействия действиям и УДХК. Таким образом, фармакологическое ингибирование всасывания желчных кислот в кишечнике не препятствует способности и UDCA вызывать у мышей богатый бикарбонатом гиперхолерезис.

Рисунок 5. Фармакологическое ингибирование всасывания желчных кислот в кишечнике не изменяет или УДХК-индукцию богатого бикарбонатом гиперхолерезиса у мышей.

( A ) Отток желчи. ( B ) Концентрация бикарбоната желчных путей. ( C ) Выход бикарбоната. ( D ) pH желчных путей. ( E ) Концентрация желчных желчных кислот. ( F ) Вывод желчной желчной кислоты. ( G ) Фекальные желчные кислоты (средние значения). ( H ) Состав фекальных желчных кислот в виде круговых диаграмм.Если не указано иное, показаны среднее + SD; n = 5 мышей на группу. Четкие строчные буквы указывают на значительные различия между группами ( P <0,05).

Обсуждение

Главный вывод этого исследования состоит в том, что основные переносчики желчных кислот ASBT и OSTα-OSTβ не требуются для перорального введения или УДХК для стимуляции гиперхолерезиса, богатого бикарбонатом. Физиологические свойства и метаболизм C-23 и -мобильных кислот с укороченной боковой цепью, таких как или UDCA, были предметом значительных исследований (1, 10, 11).Из-за более высокой критической концентрации мицелл (ККМ) (17 мМ), чем у многих природных желчных кислот, или УДХК скорее присутствует в желчи в мономерной, а не мицеллярной форме (28). Основываясь на своих выводах, Хофманн с соавторами предположили, что C-23 и -дигидроксилированные желчные кислоты являются достаточно гидрофобными, чтобы поглощаться путем пассивной диффузии (9). Однако мембранные переносчики участвуют в печеночном клиренсе различных гидрофобных препаратов и эндобиотиков, включая неконъюгированные желчные кислоты C-24 (22, 29), а также в исследовании вклада отдельных переносчиков желчных кислот и органических анионов в транспорт и УДХК. был ограничен моделями на основе трансфицированных клеток (16).ASBT и OSTα-OSTβ играют центральную роль в кишечной реабсорбции желчных кислот и экспрессируются желчным эпителием (31–33). Таким образом, было возможно, что эти основные переносчики желчных кислот могут играть прямую или косвенную роль в абсорбции, желчепеченочном шунтировании и действиях и урсодезоксихолевой кислоты.

В соответствии с предыдущими исследованиями, введение или УДХК значительно увеличило поток желчи и концентрацию бикарбоната у мышей WT, и аналогичные результаты наблюдались для Asbt ^{— / —} и Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} мышей.Выход желчной кислоты, обычно ниже у мышей Asbt ^{— / —} по сравнению с мышами WT, был значительно увеличен при введении или УДХК. Это было вызвано, в первую очередь, увеличением оттока желчи, поскольку концентрация общей желчной кислоты в желчных путях существенно не изменилась. Однако введение или УДХК значительно изменило состав желчных кислот, при этом и УДХК составляют более половины видов желчных кислот и сопутствующее снижение эндогенных форм желчных кислот.У Asbt ^{— / —} мышей и мышей, получавших ингибиторы ASBT, состав желчных желчных кислот становится более гидрофобным и обогащается TCA и TDCA. Это, скорее всего, связано с повышенным синтезом TCA в печени и повышенным потоком TCA в толстую кишку, где она метаболизируется до дезоксихолевой кислоты (DCA), пассивно реабсорбируется и переносится обратно в печень для поглощения, реконъюгации и 7α-регидроксилирования часть TDCA в TCA (24, 30). После введения или UDCA состав желчных эндогенных желчных кислот у мышей WT и Asbt ^{— / —} становится очень похожим.Потенциальным механизмом снижения TDCA является подавление или UDCA микробного 7α-дегидроксилирования холевой кислоты кишечника, поскольку введение или UDCA также уменьшало долю DCA в фекалиях от Asbt ^{— / —} мышей и мышей WT. лечится ингибитором ASBT или секвестрантом желчной кислоты. Интересно, что наблюдалось увеличение эндогенных желчных кислот в кале у мышей WT, получавших или УДХК, что может быть вторичным по отношению к снижению экспрессии Asbt в подвздошной кишке или слабому ингибированию активности Asbt в подвздошной кишке.Используя модели на основе клеток, гидрофобные неконъюгированные желчные кислоты, такие как CDCA, DCA, UDCA, LCA, демонстрируют незначительное очевидное поглощение, опосредованное ASBT, по сравнению с фоном, но все же способны конкурировать за поглощение конъюгированных желчных кислот (31).

Мы выдвинули гипотезу, что и UDCA могут индуцировать экспрессию в печени своего собственного транспортера (ов) с прямой связью, чтобы облегчить холегепатическое шунтирование. Анализ RNA-Seq показал, что и UDCA индуцировали экспрессию только небольшого подмножества генов печеночных транспортеров, включая несколько транспортеров, участвующих в гомеостазе желчных кислот, Oatp1a4, Mrp3, Mrp4 и Mdr1a.Интересно, что многие из генов, индуцированных или UDCA, являются генами-мишенями PXR, что повышает вероятность того, что или UDCA могут действовать прямо или косвенно через PXR. Однако при опросе ни , ни UDCA, по-видимому, не активировали PXR мыши или ядерные рецепторы, чувствительные к желчным кислотам, FXR или VDR, как было измерено с помощью анализов репортерного ядерного рецептора-люциферазы в трансфицированных клетках гепатомы человека Huh7. Мы сосредоточили наше внимание на Oatp1a4, так как его экспрессия в печени была наиболее сильно индуцирована у мышей WT, получавших и UDCA.Oatp1a4 (первоначально названный Oatp2) экспрессируется на синусоидальной мембране гепатоцитов, транспортирует различные органические анионы и вносит вклад в печеночный клиренс стероидных сульфатов, желчных кислот и лекарств (32–34). Однако три наиболее распространенные изоформы печеночного Oatp у грызунов, Oatp1a1, Oatp1b2 и Oatp1a4, демонстрируют перекрывающуюся субстратную специфичность (35), что побудило нас использовать модель мыши Oatp1a / 1b ^{— / —} , в которой отсутствуют все 3 транспортера для наших исследований. (22). Подобно мышам Asbt ^{— / —} и Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} , потеря транспортеров Oatp1a / 1b не нарушала способность норУДХК стимулировать богатый бикарбонатом гиперхолерезис.Это согласуется с данными, полученными с использованием клеток, стабильно экспрессирующих OATP печени человека, которые не смогли обнаружить заметный транспорт UDCA или OATP1B1, OATP1B3 или OATP2B1 человека (16).

Обнаружение того, что концентрация бикарбоната желчи и поток желчи увеличиваются в WT, получавших и УДХК, и в различных моделях нокаута транспортера, полностью согласуется с механизмом холегепатического шунтирования или УДХК, предложенным Хофманном (1), однако исследование имел ряд ограничений.Это включало использование высоких фармакологических доз или УДХК, вводимых с пищей. Хотя более высокая доза широко использовалась в предыдущих исследованиях на мышах (2–4), она может скрыть вклад механизмов, опосредованных насыщаемыми носителями, в абсорбцию, расположение и действие и UDCA. Еще одним ограничением исследования является то, что количественно определялись только немодифицированные и УДХК, а метаболиты норУДХК, такие как глюкурониды и УДХК, не измерялись (2, 10).

Одним из наиболее интересных результатов этого исследования является способность или УДХК увеличивать отток желчи и бикарбонат желчных путей при совместном введении с ASBTi или секвестрантом желчной кислоты. Основываясь на наших результатах с мышами Asbt ^{— / —} , неудивительно, что на желчегонное действие или UDCA не повлиял ASBTi. Однако совместное введение или УДХК с секвестрантом желчных кислот ранее не исследовалось.Это контрастирует с УДХК, взаимодействие которой с секвестрантами желчных кислот было изучено in vitro, , на животных моделях и на людях (36–38). В этих исследованиях холестирамин и колестимид эффективно связывали и снижали всасывание в кишечнике совместно вводимой УДХК. Таким образом, было удивительно, что совместное введение колесевелама не ослабляло желчегонное действие и UDCA. При использовании анализов in vitro колесевелам плохо связывает и УДХК по сравнению с конъюгированными желчными кислотами, однако потребуются дополнительные исследования, чтобы определить, является ли это общим свойством всех секвестрантов желчных кислот.Хотя как ингибирование ASBT, так и введение секвестрантов желчных кислот нарушают энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, существуют важные различия в механизме действия, с помощью которого они потенциально улучшают признаки холестаза (23-25, 39). В настоящем исследовании ингибирование ASBT снижает общую концентрацию желчных кислот в желчных путях, однако в присутствии или урсодезоксихолевой кислоты по-прежнему индуцируется отток желчи. Эти результаты показывают, что фармакологическое подавление АСВТ в подвздошной кишке не только не ухудшает положительное влияние норУДХК на отток желчи, но и в определенных условиях может иметь положительный синергетический эффект в холестатических моделях.Это включает пониженную концентрацию желчных желчных кислот, более гидрофильный состав желчных желчных кислот и повышенную концентрацию бикарбоната желчных путей, наблюдаемую при ингибировании или УДХК плюс ASBT по сравнению с одним только ингибированием ASBT.

В совокупности наши результаты предполагают, что и УДХК не требуют основных переносчиков желчных кислот, ASBT, OSTα-OSTβ или членов семейства OATP1a / 1b для абсорбции, холегепатического шунтирования или для индукции богатого бикарбонатом гиперхолерезиса.Важно отметить, что эти результаты также поддерживают дальнейшие исследования терапевтического потенциала комбинации или УДХК и блокаторов энтерогепатической циркуляции желчных кислот при холестатической болезни печени.

Методы

Материалы

или УДХК (24-нор-5β-холан-23-овая кислота) была получена в качестве исследовательского подарка от доктора Фальк Фарма доктору Майклу Траунеру. SC-435; (4R, 5R) -5- [4- [4- (1-аза-4-азониабицикло [2.2.2] октан-4-ил) бутокси] фенил] -3,3-дибутил-7,8-диметокси- 1,1-диоксо-4,5-дигидро-2H-1λ6C; 6-бензотиепин-4-ол) был получен в качестве исследовательского подарка от Shire Pharmaceuticals.Колесевелам был предоставлен доктором Аланом Хофманном (Калифорнийский университет в Сан-Диего).

Животные

Asbt ^{— / —} мышей ( C57BL / 6NJ-Slc10a2 ^{tm1a (KOMP) Mbp} ; Asbt-нокаут-первый, вставка с репортерной меткой и условным потенциалом; Targeting Project CSD7 //www.komp.org/ProductSheet.php?cloneID=617849) были получены из репозитория медицинского колледжа Бейлора в рамках проекта Knockout Mouse Project (KOMP), и колонии Asbt ^{— / —} и соответствующие мыши WT содержатся в Медицинский факультет Университета Эмори.Характеристика экспрессии мРНК Asbt в подвздошной и печеночной тканях, экскреции желчных кислот в фекалиях, размера и состава пула желчных кислот у самцов и самок мышей WT и Asbt, сначала нокаутных, показаны на дополнительном рисунке 1. Соответствующий фоновый штамм WT и Ostα ^{— / —} Asbt ^{— / —} мышей получали, как описано ранее (20). Самцов мышей с нокаутом кластера генов Oatp1a / 1b ( Oatp1a / 1b ^{— / —} ) (FVB.129P2-Del (Slco1b2-Slco1a5) 1Ahs) и мышей FVB дикого типа WT были приобретены у Taconic Biosciences.Для исследований ASBTi и колесевелама мышей-самцов WT (C57BL / 6J) получали из Jackson Labs.

Обработка животных и измерение потока желчи

Все эксперименты проводились на самцах мышей 3-месячного возраста (масса тела 25-30 г). Указанные генотипы скармливали кормом для грызунов (Envigo; Teklad custom Diet No. TD.160819; общий 18% белковый рацион для грызунов) в течение 7 дней. В течение следующих 7 дней мышей кормили кормом для грызунов TD.160819 или кормом для грызунов TD.160819, содержащим указанные комбинации 0.5% (вес / вес) или UDCA, 0,006% ASBTi (SC-435; доза ~ 11 мг / кг / день) или 2% (вес / вес) колесевелама. Количество вводимых или УДХК, ASBTi и колесевелама было выбрано на основании опубликованных исследований, демонстрирующих достаточные дозы для индукции оттока желчи ( или UDCA) или нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот (ASBTi, колесевелам) (4, 25, с. 40). Исходя из расчета 3 г диеты, потребляемой в день на 25 г массы тела, доза или УДХК составляла приблизительно 600 мг / кг / день.Поток желчи у мышей измеряли, как описано ранее (2). В конце периода сбора желчи кровь брали путем пункции сердца для измерения химического состава плазмы. Части печени были взяты для гистологии и измерения экспрессии генов.

Биохимия плазмы и измерения растворенных веществ желчных путей

Химия плазмы измерялась в лаборатории обеспечения качества и диагностики животных ресурсов Университета Эмори. Образцы желчи использовали сразу после выделения для измерения HCO ₃ -, pH, общего CO ₂ , Na, K, Cl и глюкозы с помощью анализатора газов крови (i-STAT; Abbott Point of Care Inc) в Лаборатория клинической патологии Национального исследовательского центра приматов Университета Эмори и Йеркса.Концентрации билиарного глутатиона измеряли в основном центре педиатрических биомаркеров Университета Эмори. Концентрации желчных желчных кислот, холестерина и фосфолипидов измеряли ферментативно, как описано ранее (41, 42).

Гистологический анализ

Сегменты печени фиксировали в 10% нейтральном формалине (Sigma-Aldrich), заливали парафином и обрабатывали Детским здравоохранением Службы патологии Атланты. Гистологические срезы (5 мкм) вырезали и окрашивали H&E.Гистология печени оценивалась слепым методом сертифицированным ветеринарным патологом (S.G.).

Измерения желчной кислоты

Для характеристики мышей Asbt ^{— / —} собирали фекалии у взрослых самцов и самок мышей, проживающих в одном корпусе, в течение 72-часового периода. Общее содержание желчных кислот в кале определяли с помощью ферментативного анализа (41, 43). Размер пула определяли как содержание желчных кислот в тонком кишечнике, печени и желчном пузыре, удаленных от мышей, не голодавших (44, 45).Количественный анализ желчных желчных кислот у мышей, получавших корма или или мышей, получавших УДХК, проводили в лаборатории клинической масс-спектрометрии Медицинского центра детской больницы Цинциннати, как описано (46). Для исследований кормления или УДХК образцы фекалий собирали из клеток, содержащихся в группах мышей со стандартной подстилкой, в конце 7-дневного периода кормления или периода кормления или УДХК. Состав желчных кислот в фекалиях определяли с помощью газовой хроматографии / масс-спектрометра Hewlett-Packard Agilent в центре педиатрических биомаркеров в Университете Эмори, как описано (47).

Анализ RNA-Seq

Общую РНК экстрагировали из замороженной ткани печени с использованием реагента TRIzol (Invitrogen, Carlsbad, CA). Библиотеки РНК-Seq были приготовлены Novogen Co., Ltd и секвенированы в системе Illumina HiSeq1000. Анализ дифференциальной экспрессии проводили с использованием пакета DESeq2 R компании Bioconductor (48). Полученные значения P были скорректированы с использованием процедуры Бенджамини-Хохберга для контроля частоты ложных открытий (49). Дифференциально экспрессируемые гены с кратностью изменения> 1.0 и скорректированный P <0,05 были выбраны для функциональной аннотации (инвентарный номер серии GEO: GSE145020). Анализ пути данных РНК-Seq выполняли с использованием MetaCore (GeneGo Inc, Сент-Джозеф, Мичиган).

Люциферазные анализы

Клетки печени человека (Huh7) трансфицировали плазмидами экспрессии химерного ядерного рецептора, кодирующего лиганд-связывающий домен мышиного PXR, слитого с ДНК-связывающим доменом GAL4 вместе с 5-кратной последовательностью активации (UAS) -люциферазы репортерные или экспрессионные плазмиды для человеческого FXR или VDR вместе с FXR или VDR-чувствительными репортерными плазмидами люциферазы.Добавления лигандов и измерения активности люциферазы проводили, как описано (40).

Анализ связывания желчных кислот с колесевеламом in vitro

Связывание желчных кислот с колесевеламом проводили, как описано (27).

Статистический анализ

Показаны средние значения ± стандартное отклонение, если не указано иное. Данные были оценены на предмет статистически значимых различий с использованием теста Манна-Уитни, двустороннего t-критерия Стьюдента, ANOVA и теста Тьюки-Крамера на предмет достоверной значимой разницы post-hoc или теста множественных сравнений Сидака (GraphPad Prism; Маунтин-Вью, Калифорния).Различия считались статистически значимыми при P <0,05.

Доступность данных

Набор данных печени RNA-Seq доступен в репозитории GEO под следующим номером доступа: GSE145020.

Одобрение исследования

Все эксперименты на животных были одобрены институциональными комитетами по уходу и использованию животных в Университете Эмори.

Вклад авторов

J.L., J.K.T., S.J.K, C.D.F., M.T. и P.A.D разработали исследование и разработали эксперименты.J.L, J.K.T., K.P., A.R., S.G и P.A.D. проводили эксперименты, собирали результаты и анализировали данные. J.L., J.K.T. и P.A.D. справился с исследованием. J.K.T., J.L., S.J.K., M.T. и P.A.D написали статью. J.L. и J.K.T. внес равный вклад в эту работу. J.L. инициировал проект до того, как J.K.T. присоединился к лаборатории. Поступив в лабораторию, J.K.T. работал с J.L. для проведения экспериментов, сбора результатов и анализа данных. JKT продолжил проект после того, как J.L. покинул лабораторию и занял другую должность.

Благодарности

Мы благодарим Shire Pharmaceutical за исследовательский дар SC-435, доктора Алана Хофманна (Калифорнийский университет, Сан-Диего) за исследовательский дар колесевелама, доктора. Kenneth Setchell и Wujuan Zhang (Детская клиническая масс-спектрометрическая лаборатория в Цинциннати) за анализ образцов желчных кислот мышей, доктор Стив Кливер (Юго-западный медицинский центр Техасского университета) за экспрессию PXR и репортерные плазмиды и доктор Джеймс Флит (Purdue University) для плазмид экспрессии VDR.Мы также благодарим Эшли Беннет за помощь со сбором желчи и доктора Иво П. ван де Пеппеля за помощь в анализе ядерных рецепторов. Мы благодарим Центр биомаркеров Emory Pediatrics за помощь с измерениями желчной кислоты и глутатиона, Детское здравоохранение Атланты, патологическую службу, за помощь в обработке тканей, и Центр молекулярной патологии приматов Йеркса за помощь в гистологическом анализе. Части этой работы были представлены на Ежегодном собрании Американской ассоциации по изучению заболеваний печени в Сан-Франциско, Калифорния, 8-13 ноября 2018 г. и опубликованы в абстрактной форме, Hepatology 2018; 68: 46A.Это исследование было поддержано Национальным институтом здравоохранения, Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек грантами DK047987 (PAD) и DK056239 (SJK), Фондом Мередит Браун в Эмори (SJK) и Детским здравоохранением Атланты и педиатрическим университетом Эмори. Биомаркеры Core. JKT поддерживался T32 GM008367. MT был поддержан Австрийским научным фондом (FWF) в рамках проектов F3517, F7310 и I2755.

Сноски

• Конфликт интересов: P.Доусон и А. Рао получили исследовательские гранты от Albireo Pharma; С. Карпен консультировал компании Albireo Pharma, Mirum, Intercept и LifeMaxBio; MT получила гранты на исследования от Albireo, Cymabay, Falk, Gilead, Intercept, MSD и Takeda, а также гранты на поездки от Abbvie, Falk, Gilead и Intercept. Он консультировал Albireo Pharma, BiomX, Boehringer Ingelheim, Falk Pharma GmbH, Genfit, Gilead, Intercept, Jannsen, MSD, Novartis, Phenex, Regulus and Shire и выступал в качестве спикера в Falk Foundation, Gilead, Intercept и MSD.Он также является соавтором патентов на медицинское использование и UDCA, поданных Медицинскими университетами Граца и Вены.

Hepato Pharma — Portalmascota.net

Каждая таблетка содержит:

Cynara (силибин и изосилибин 50%,
силикристин 25%, силидианин 25%) 200 мг
Boldo 50 мг
Dandelionke Cynara c.scolymus) 100 мг
Ортосифон 50 мг
S — Аденозилметионин 200 мг
100 мг Hill
Инозитол 100 мг
Спирулина (Fenialanina / C-Ficocianina) 250 мг

Каждый миллилитр раствора содержит (
Cynara 50%,
Силикристин 25%, Силидианин 25%) 100 мг
Болдо 25 мг
Одуванчик 50 мг
Артишок (Cynara c.scolymus) 50 мг
Ортосифон 25 мг
S — Аденозилметионин 100 мг
50 мг Хилл
Инозитол 50 мг
Спирулина (Fenialanina / C-Ficocianina) 125 мг

СВОЙСТВА

отростков печени, депурация в области печени, ось
воспаления печени, отравлений, желчегонных и желчегонных, острой и хронической печеночной недостаточности, защиты печени.

ХАРАКТЕРИСТИКИ

Натуральные экстракты растений и водорослей содержат L-метионин, холин и инозит для облегчения его абсорбции.
Его механизм действия стимулирует секрецию желчных путей, антиоксидантный эффект, свободные антирадикалы и детоксикацию внеклеточного матрикса печени, кишечника и почек.

S-аденозилметионин

Незаменимая аминокислота, которая участвует в синтезе цистеина, карнитина, таурина, лецитина и фосфолипидов.
Благодаря тому, что сера выводит токсины на тяжелые металлы, она обладает антиоксидантным действием, инактивируя свободные радикалы.
Наряду с инозитом и холином он обладает липотропным действием, помогая предотвратить накопление жира в печени.
Он регулирует поступление глутатиона, снижает выработку гистаминов, способствует образованию коллагена и рибонуклеиновой кислоты.

Cynara
Cynara cardunculus (расторопша) и Cynara cardunculus scolymus (артишок) содержат цинарин, обладающий липотропным, желчегонным и мочегонным действием.
Экстракт семян Cynara cardunculus содержит 80% силимарина. Половина силибина и изозилибина, 25% силикристина и 25% силидианина.

Болдо
Содержит более 20 алкалоидов, из которых выделяется болдина, обладающая желчегонным и желчегонным действием.Катехины с гепатопротекторным действием и многими другими свойствами, такими как гепатотоническое, желудочное, против неприятного запаха изо рта и мочегонное средство.

Ортосифон
Богат флавоноидами с желчегонным, антиоксидантным, мочегонным и дренирующим действием. Также противовоспалительное, устранение камней в желчном пузыре и почках.

Одуванчик
Это гепаторенальное очищающее средство, действует как желчегонное средство и помогает избавиться от камней в печени и почках. Он также очищает и выводит токсины за счет увеличения диуреза.

Спирулина
Зеленовато-синие водоросли, содержащие c-фикоцианины, ингибируют Inos, cox 2, нитраты, простагландины PGE и опухолевый фактор TNF альфа.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ / ДОЗИРОВКА

Вводить перорально

Таблетки
Собаки: 1 таблетка каждые 10 кг веса каждые 12 часов в соответствии с инструкциями ветеринара.
Кошки: до 5 кг веса ½ таблетки каждые 12 часов

Жидкость
Собаки и кошки: 1 мл на каждые 5 кг веса
1 мл = 16 капель
Животные должны иметь постоянный доступ к воде.

ПРЕЗЕНТАЦИИ

Коробка с 60 таблетками в блистере.
Коробка с капельницей на 55 мл со шприцем-дозатором.