Кленбутерол и: Кленбутерол инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Clenbuterol Сироп (5037)

Содержание

кленбутерол похудение — инструкция. Курс на сушку. Йохимбин

Кленбутерол похудение, сушка и как связать
кленбутерол и йохимбина гидрохлорид
В конце инструкция как принимать кленбутерол,
а в видео ролике инструкция как купить в аптеке
легально и кленбутерол и йохимбина гидрохлорид.

кленбутерол похудение

Прежде чем я вас расскажу про этот самый жиросжигатель – кленбутерол похудение и йохимбин, про эту связку, давайте сделаем 2 небольших важных замечания.

Прочесть заклинание змей

Первое. Я не просто так уходил длительное время от создания ролика по поводу этих самых фармакологических жиросжигателей. Об этом я говорил в этом ролике, в принципе ничего не поменялось. Но тем не менее каналу уже 2 года, этот вопрос постоянно у меня всплывает в комментариях «расскажите про кленбутерол похудение», и я решил, что я все-таки вам расскажу про кленбутерол, про йохимбина гидрохлорид. Это будет лучше, чем вы будете слушать различного рода мутных личностей в интернете или в вашем зале, которые продают вам всякую разную штуковину непонятного происхождения. Кроме этого, эта покупка абсолютно легальна, в конце ролика, дождитесь, я вам покажу, где и как делается заказ абсолютно законно, с чеком и в аптеке, как это все покупается. Я это купил специально для теста, для того чтобы вам показать о том, что эта штуковина легитимна. Это первое замечание.

И второе, опять-таки, как я уже говорил в ролике, который я только что вам показал, друзья мои, это фармакологический жиросжигатель и как любой жиросжигатель, который эффективный, он имеет достаточно серьезные побочные эффекты. Поэтому если у вас нет года-двух стажа тренировок, с тренировкой вашей сердечно-сосудистой системы, пожалуйста, не пытайтесь его использоваться. Вы себе навредите. Пожалуйста, лучше просто настройте питание, займитесь вашим тренингом, потому что кленбутерол и йохимбин – это штуковина не для похудения. Это жиросжигатель для сушки. Еще желательно, скажем так, для последних этапов сушки. Но обо всем по порядку, в общем-то, с чего мы и приступим. Поехали!

Кленбутерол похудение видео

Кленбутерол похудение и рецепторы

Итак, давайте для начала я вам расскажу, по какому принципу эта штуковина работает. Как я уже говорил и неоднократно у нас есть так называемые адренорецепторы, т.е. это рецепторы, которые взаимодействуют непосредственно с нашими катехоламинами, то есть адреналином и норадреналином. Эти рецепторы разные, потому что то же самое количество адреналина и норадреналина на разные ткани, в которых находятся эти рецепторы, действуют по-разному.

Именно поэтому их условно поделили на альфа-рецепторы и бета-рецепторы. Вообще на самом деле альфа-рецепторов два вида, бета-рецепторов три вида (бета-1, бета-2, бета-3 рецепторы), но мы их будем называть альфа и бета. На сегодняшний момент нас интересует в большей степени, как катехоламины при помощи этих самых рецепторов взаимодействуют с жировой клеткой. Она называется – адипоцит.

Почему вес уходит неравномерно ?

У адипоцита есть и альфа-рецепторы, и бета-рецепторы, притом каких-то больше, каких-то меньше. И именно в этом причина того, что у нас вес, особенно в конце, уходит все хуже и хуже. По одной простой причине – потому что одним и тем же катехоламином, например адреналином, активация альфа-рецепторов приводит к накоплению жира, а активация бета-рецепторов приводит к липолизу, т.е. к распаду жира.

И вот у нас какая получается штуковина. Мы худеем, как вы знаете, это приводит к тому, что у нас организм от стресса начинает вырабатывать от стресса эти самые вещества – катехоламины, адреналин. Мы худеем, худеем, худеем… И наконец наступает момент, когда последние килограммы у нас не очень хорошо уходят. Это следствие того, что там альфа-рецепторов на поверхности жировой ткани больше, чем бета-рецепторов.

Что делать, когда вес встал ?

Наша жировая ткань неоднородна по набору этих самых адренорецепторов на поверхности. Для того чтобы нам продолжить жиросжигание, нам требуется повысить концентрацию этих самых катехоламинов. И для этой цели у нас раньше существовали, допустим, такие препараты как ЭКА, не буду говорить, что это такое, которые являлись так называемым адреномиметиками. То есть они не являлись как таковым ни адреналином, ни норадреналином, но по своей химической структуре мимикировали, т.е. подделывались под действие этих самых катехоламинов и вызывали примерно такое же действие.

как работает кленбутерол похудение

Одним из этих веществ является как раз кленбутерол. Почему? Изначально это лекарство, которое используется для купирования приступов астмы относительно среднего действия. Дело в том, что на поверхности наших бронхов очень большое количество так называемых бета-2 рецепторов. И их активация ведет к тому, что через сложные-сложные-сложные биохимические процессы, бронхи расслабляются, и у человека пропадает астматический приступ.

Однако на нашей поверхности жировой ткани, адипоцита жировой клетки, тоже есть бета-рецепторы. И если мы начинаем употреблять кленбутерол, он начинает стимулировать эти самые бета-рецепторы на поверхности жировой ткани, которые приводят к липолизу. То есть – к жиросжиганию.

Предел у кленбутерол похудения

Есть предел у кленбутерол похудение ? Есть и сейчас я расскажу как его преодолеть. Есть такое понятие, как сродство. Сродство рецепторов к какому-либо веществу. Например, нас сейчас интересует сродство рецепторов альфа, которые, как вы помните, способствуют жиронакоплению и сродство рецепторов бета, которые способствуют липолизу, т.е. процессу отдавания триглицерида в кровь, этому веществу, которым является адреналин.

Неприятность заключается в том, что у нас сродство рецепторов к альфа-рецепторам, оно выше, чем к бета. О чем это говорит? Это говорит о том, что сначала у нас будут заняты все рецепторы альфа и только когда не останется свободных рецепторов альфа, только тогда начнется, наш адреналин или наш, допустим, кленбутерол, начнет действовать на бета-рецепторы, которые способствуют у нас тому, что жир отдавал в кровь жирные кислоты. Вот отстой!

И именно поэтому, когда люди потребляют этот кленбутерол, эти последние килограммы, они, блин, не уходят все и все. Что такое сделать? На боках, животе или ягодицах к примеру – не уходит и все. Почему? Потому что, как я уже сказал, жировая ткань не однородна. Там альфа-рецепторов больше и пока они все не “забьются”, у нас, собственно говоря, бета-рецепторы не активируется.

Йохимбин для похудения

Что же с этим делать? Как я уже сказал, что кленбутерол – это такая штуковина, которая не очень хорошо будет действовать на сушке в не связке с йохимбином. Что же такое у нас йохимбин, который сейчас выходит на сцену.

Йохимбина гидрохлорид это экстракт коры дерево йохимбе, который изначально, естественно, не применялся для того, чтобы худеть, он применялся для повышения потенции, либидо, грубо говоря, средство от эректильной дисфункции. Мечта импотента по-русски если. Как и у кленбетурола в случае с астмой, у него появился такой побочный эффект – он является селективным ингибитором альфа-рецепторов. Что значит селективным? Это означает, что он не трогает никакие рецепторы, но альфа-рецепторы, которые нам как раз не нужны, он их “забивает”, т.е. он на них цепляется и они у нас инактивируются.

И поэтому адреналин не может к ним прицепиться, он сразу же начинает цепляться уже к бета-рецепторам, которые нам нужны. И именно поэтому кленбутерол очень хорошо, скажем, наилучшим образом синергетически работает вместе с гидрохлоридом йохимбина. Потому что один из них блокирует рецепторы альфа, которые нам не нужны, которые способствуют жиронакоплению, а второй активирует бета-рецепторы, которые активируют липолиз.

Хорошо? В общем-то, примерно так у нас и рисуется такая картина, каким образом это все работает. Давайте теперь подумаем еще, какие у нас есть побочные эффекты.

Тонкости и кленбутерол похудение

И последний мину-преграда. Как я уже сказал, я очень часто об этом говорю в своих видео, есть такое понятие чувствительности рецепторов, грубо говоря, потеря чувствительности или десенситизация. Она присутствует практически везде, где есть рецепторы. Это механизм регуляции, то же самое, когда дело касается катехоламинов или веществ, которые под них подделываются, под катехоламины. Если их концентрация достаточно длительное время высокая, то рецепторы теряют к ним чувствительность.

О чем это говорит? Это говорит о том, что надо либо повышать постоянно дозировку, либо это говорит о том, что препарат перестает действовать. Это очень похоже на то, как будто вы резко фонариком посветили человеку в глаза. Если он пришел с темного помещения, он сразу же слепнет, и пока рецепторы не восстановят чувствительность, он ничего не видит, глаза болят. То же самое с яркого света попадите вы в темноту. Чувствительность рецепторов низкая и пока глаза не привыкнут в темноте, вы ничего не видите. Здесь то же самое, т.е. он интенсивности зависит чувствительность рецепторов. Это я просто пример вам такой привожу.

как вернуть чувствительность ?

Значит, и вот мы начали есть кленбутерол с йохимбином, повысили якобы концентрацию этих катехоламинов, потому что кленбутерол является как раз адреномиметиком, он подделывается под действие адреналина, а рецепторы потеряют свою чувствительность. Блин, что с этим делать, что за заподлянка такая?

И здесь вступает в действие еще один химический элемент, который используют очень часто в кленбутерол курс, очень дешевый, это таблетки. Они опять-таки не являются средством для похудения, они являются средством от аллергии – это кетотифен. И этот самый кетотифен имеет в качестве побочного эффекта очень замечательную особенность. Он восстанавливает чувствительность рецепторов, т.е. если мы утром в первой половине дня принимаем кленбутерол с йохимбином, нас трясет, колбасит, у нас трясутся руки – замечательно. Но для того чтобы мы не потеряли эту самую чувствительность, на ночь можно употребить этот самый кетотифен, чтобы за ночь он немножко восстановил чувствительность рецепторов.

Второй вариант развития событий – это в течение двух недель сделать перерыв от кленбутерола и йохимбина и в течение двух недель употреблять кетотифен. Потому что без него чувствительность не восстановится за такой короткий срок, нужно обязательно принимать кетотифен.

кленбутерол похудение и побочки

Как я уже сказал, эти самые наши бета-рецепторы, они у нас по нашему организму раскиданы практически везде, и в том числе они у нас есть и в нашей сердечной мышце миокард, и в наших мышцах кишечника, еще много где.

И если уж мы стимулируем эти рецепторы, кленбутеролом, то, соответственно, они стимулируется у нас везде. К счастью, у нас это так называемый селективный бета-2, агонист рецепторов. А в сердечной мышце больше, скажем так, бета-1, насколько я помню, но в той или иной форме у нас бета-1 и бета-2, и бета-3, они везде есть, т.е. где-то их больше просто, где-то меньше.

И в результате у нас получается различного рода побочный эффект, а именно: увеличение частоты пульса, тахикардия, тремор в руках этот замечательный, повышенное чувство тревоги и прочие, прочие прелести. Эти прелести и есть следствие того, что мы повышаем непосредственно уровень базового обмена веществ, он повышает где-то на полградуса, а у кого-то даже на градус температура тела, и этим мы и платим за то, что мы дожигаем наш жир.

С чем вы столкнетесь при употреблении этих препаратов? Конечно же, это тремор рук. Естественно, это тахикардия, т.е. увеличение частоты сердечных сокращений, именно поэтому я говорю, что ребята, если у вас в спокойном состоянии пульс 60, он у вас будет под 100, если вы переберете. Это достаточно много, это серьезная нагрузка. Поэтому если вы не тренированы, как я еще раз сказал, если у вас нет года-двух стажа тренировок, ни в коем случае не употребляйте это.

Посадите себе сердце и ничего хорошего с этого не получится, потому что если не умеете правильно питаться, если вы не тренируетесь, то это вам не поможет. Значит, как уже понятно, как и любой жиросжигатель, этот жиросжигатель ни в коем случае не будет работать, если у вас нет правильного питания. Если вы питаетесь неправильно, неправильно тренируетесь, т.е. жрать кленбутерол с йохимбином, запивать это кетотифеном, лежать на диване и жрать пончики – не приведет ни к чему, кроме как к ожирению с трясущимися руками. Все. Это тоже железно.

Опять-таки что будет в первую неделю? В первую неделю возможны головные боли достаточно сильные, чувство тревоги достаточно сильное, но оно проходит дня за 4-5, т.е. я не знаю людей, у которых эта адаптация к кленбутеролу проходила больше чем 3-4 дня, я в том числе. Тремор в руках может оставаться. И увеличение частоты сердечных сокращений с повышением температуры тела, ради чего мы, собственно говоря, это делаем, это у нас остается.

Поскольку увеличение температуры тела – это следствие того, что у нас увеличился базовый уровень обмена веществ, наш любимый метаболизм. Чего можно ожидать от этого препарата? Я вам скажу так, что можно ожидать увеличение базового увеличения метаболизма примерно на 30%, это очень много. Если у вас он был медленный, метаболизм, вы начали принимать препарат, вы его раскрутите от того, что у вас было, процентов на 30 вверх. Это уже достаточно. Это уже хороший показатель.

кленбутерол инструкция

Каким образом у нас нужно принимать? Существуют различного рода протоколы. Чего бы я не рекомендовал? Я бы не рекомендовал мужчинам выходить за дозировки в 240 г кленбутерола, женщинам где-то в 160. Это предел, по моим понятиям, это потолок. ( Хотя я, например, знаю спортсменов, которые жрут порядка 400 в день, притом делают это достаточно долго.)

Я не рекомендовал бы сидеть на этой штуковине больше чем на 6 недель, учитывая даже кетотифен этот самый. По одной простой причине – потому что это приводит к гипертрофии сердечной мышцы, потому что она у вас работает на износ. Не нужно этого делать, т.е. не нужно насиловать свое сердце. Хотя опять-таки я знаю людей, которые вроде спортсмены и вроде как не слезают с этой штуковины вообще, но это не показатель. Я знаю людей, которые стекло жрут и выглядят прекрасно, это не значит, что нам нужно обязательно сейчас бежать и жрать стекла.

кленбутерол + йохимбин протокол для курса с фармподдержкой

день 1: 10 мкг кленбутерол
день 2: 20 мкг кленбутерол
день 3: 40 мкг кленбутерол
день 4: 40 мкг кленбутерол
день 5: 80 мкг кленбутерол
день 6: 100 мкг кленбутерол + 5мг йохимбин + 1мг кетотифен
день 7-14: 120 мкг кленбутерол + 15мг йохимбин+ 2 мг кетотифена
день 15-29 200 мкг кленбутерол + 20мг йохимбина +2мг кетотифена
день 30: 100 мкг кленбутерол + 2 мг кетотифена
день 31: 50 мкг кленбутерол + 1-2 мг кетотифена
день 32: 20 мкг кленбутерол + 1 мг кетотифена

кленбутерол + йохимбин протокол для курса в натураху

день 1: 10 мкг кленбутерол
день 2: 20 мкг кленбутерол
день 3: 40 мкг кленбутерол
день 4: 40 мкг кленбутерол
день 5: 80 мкг кленбутерол
день 6: 100 мкг кленбутерол + 5мг йохимбин + 1мг кетотифен
день 7-10: 120 мкг кленбутерол + 15мг йохимбин+ 2 мг кетотифена
день 11 60 мкг кленбутерол + 10мг йохимбина +2мг кетотифена
день 12-13: 40 мкг кленбутерол + 2 мг кетотифена
день 14: 40 мкг кленбутерол + 1-2 мг кетотифена

Мифы про кленбутерол и йохимбин

И сейчас, наверное, немножечко затрону еще одну тему касательно кленбутерола и мифов, которые его окружают, а именно его так называемый антикатаболический или даже анаболический эффект.

Друзья мои, не надо читать Спорт-вики, пожалуйста, не делайте этого, потому что есть теория и есть практика. Там написано куча-куча-куча исследований, вам все это накидали ссылок с Пабмеда о том, что ребята, да, там у него и антикатаболический эффект, еще что-то – ни черта это не работает.

Значит, я знаю массу людей, которые пытались удержать мышечную массу, особенно после курса анаболических стероидов. Они думали, что они сейчас будут жрать кетотифен, но посудите сами, вы, допустим, слезли с курса или, допустим, у вас есть какой-то базовый уровень тестостерона, вы накачались. У вас он падает, т.е. тушке и так достаточно тяжело удерживать мясо, и вы при этом кленбутеролом еще повышаете на 30% базовый обмен веществ.

Естественно, тушка в первую очередь что сделает? Она избавится от мяса при недостатке тестостерона. Понятно теперь, почему я говорю, что натуралу не нужно использовать больше чем неделю-две в конце сушки кленбутерол, потому что на длительных курсах вы гарантированно можете удержать массу, только если вы будете использовать фармакологическую поддержку – экзогенный тестостерон. Тогда, да, экзогенные препараты анаболические вам будут держать мышечную массу, удерживать ее от катаболизма, который будет на кленбутероле; а кленбутерол будет помогать при правильной диете вам сжигать жир.

Это уже совсем даже никакого отношения к натуральному тренингу и к здоровому образу жизни не имеет. Это уже соревновательный бодибилдинг, я просто хочу, чтобы вы об этом знали, когда вам будут лечить в статьях разных о том, что «ребята, кленбутерол, у него есть антикатаболический эффект или даже анаболический». Я не знаю никого, кто бы пытался этим способом воспользоваться и благополучным образом хотя бы что-то удержал и ничего не слил. Сливали все с дикой скоростью с трясущимися руками, т.е. если нет фармподдержки – не надо использовать кленбутерол с йохимбином больше чем на последние 10 дней – 2 недели сушки.

Кленбутерол похудение аптека.

Теперь давайте я перейду за экран компьютера и покажу вам, каким образом я сделаю заказ, покупаю кленбутерол абсолютно легально и покажу вам сейчас, каким образом с чеком это все приходит, кленбутерол и йохимбина гидрохлорид, в обычной самой аптеке. Поехали! Переходим по этой ссылке на ту часть видео, где идет инструкция по покупке и смотрим всё в живую.

Что ж, друзья мои, вот, собственно говоря, и все, что я хотел сказать про кленбутерол и йохимбин, соответственно, про протоколы его использования, про тот самый эффект жиросжигания, чем он обусловлен. Подписывайтесь на канал, напоминаю, это был канал FreshLife28, с вами Базилио, специалист по начинанию, не бросанию новой жизни с понедельника.

И помните, пожалуйста, никакая таблетка не заменит вам правильного образа жизни, престижного образа жизни, который вам позволяет иметь те бонусы, которые имеет здоровый, атлетические сложенный человек в обществе. Она может только помочь и использовать это все нужно с умом. С умом, когда у вас есть достаточно опыта. А на сегодня это все, друзья мои, рад был всех увидеть, всем пока-пока!

Кленбутерол для похудения — как принимать

Для снижения веса в бодибилдинге активно используют лекарственные препараты, изначально не предназначенные для этой цели. В частности, Кленбутерол (неофициальное название – Клен) относится к бронхолитическим средствам, уменьшающим отечность при болезнях легких. Но культуристы принимают его для сжигания жировых отложений на этапе сушки. Отсутствие андрогенного эффекта, свойственного анаболическим стероидам, позволяет использовать Кленбутерол и для похудения у женщин. Девушки обычно сочетают его с интенсивными фитнес-программами, сбрасывая таким образом до 5 кг за курс.

Кленбутерол для быстрого похудения: как это работает

Поступая в организм, препарат связывается с β-рецепторами в мышечной и жировой ткани, тем самым запуская реакции, которые приводят к сгоранию лишних килограммов.

Кроме того, кленбутерол:

способствует производству адреналина, норадреналина, гормонов щитовидки, обладающих жиросжигающим эффектом;

снижает активность липазы, ответственной за отложения жира, стимулирует белковый синтез.

В результате скорость метаболизма усиливается на 20-30%, что и приводит к похудению.

Ошибочное мнение, что кленбутерол якобы обладает антикатаболическими свойствами – ничего подобного. Кленбутерол не способен подавить катаболизм на цикле сушки, когда интенсивность тренировки высока при дефиците калорий. Самым лучшим антикаболическим эффектом обладает Гормон роста и Анаболические стероиды (ААС), которые нужно использовать на цикле сушки с гормоном роста, чтоб не растерять мышцы в процессе сушки.

Для тех, кто не хочет использовать стероиды и гормон роста – можно подойти к применению пептидов и добавок: Труибулус, Экдистерон, Д-карнитин и другие аминокислоты.

Кленбутерол в бодибилдинге: побочные эффекты

При использовании препарата могут наблюдаться неприятные симптомы со стороны сердечно-сосудистой, пищеварительной, других систем организма:

учащенное сердцебиение;

потливость;

дрожание конечностей, судороги;

бессонница, тревожность, повышенная возбудимость;

повышение артериального давления, головная боль;

диарея, тошнота, метеоризм, дисбактериоз.

Побочные реакции, как правило, развиваются в начале курса, постепенно исчезая. Полностью устранить неприятные последствия жиросжигающего средства помогают Кетотифен, Бисопролол, Метопролол. Мужчинам, принимающим Кленбутерол, стоит помнить о его токсичности для ткани яичек (при значительных дозировках). Злоупотребление препаратом может быть опасно и для миокарда. Однако, если принимать его по рекомендованной схеме, риск для здоровья минимален.

Вероятность развития неприятных эффектов выше при употреблении на фоне препарата тироксина, кофеина, других стимулирующих средств. Нельзя принимать Кленбутерол беременным и кормящим женщинам, сердечникам, пациентам с тиреотоксикозом, глаукомой, бронхиальной астмой, маленьким детям. Полный список противопоказаний приведен в аннотации к медикаменту.

Кленбутерол для похудения: инструкция по применению

Приобретая лекарство, не стоит ориентироваться на прилагающиеся к нему рекомендации. Поскольку нас интересует не бронхолитический, а жиросжигающий эффект Кленбутерола, то и схема приема будет иной, чем при борьбе с легочными болезнями.

Двухнедельный курс-соло для сушки может выглядеть следующим образом:

День 1. 20 мкг.

День 2 – 6. Ежедневное увеличение дозировки Кленбутерола на 20 мкг.

День 7-12. 120 мкг.

День 13. 80 мкг.

День 14. 40 мкг.

В дальнейшем приеме Кленбутерола смысла нет, так как восприимчивость β-рецепторов к нему постепенно снижается. Поэтому после 2-недельной терапии по приведенной схеме делают перерыв. Приведенная дозировка рекомендована для мужчин: им можно принимать до 120-140 мкг Клена в сутки. Женщинам, желающим нарастить мышцы или избавиться от лишних килограммов, нужно снизить количество препарата до 80-100 мкг в день. Это максимальная безопасная доза для девушек.

Для скорейшего достижения цели кленбутерол (КЛ) сочетают с кетотифеном (КТ). В таком случае можно продлить курс до 2 месяцев. Схема приема аналогична в первые 4 дня. Далее рекомендованы следующие дозировки для мужчин (для девушек количество препарата снижают):

День 5: 100 мкг КЛ + 1 мг КТ

С 6 по 27 день: 120 мкг КЛ + 2 мг КТ

День 28: 80 мкг КЛ + 2 мг КТ

День 29: 50 мкг КЛ + 1-2 мг КТ

День 30: 35 мкг КЛ + 1 мг КТ

Кленбутерол принимают утром, Кетотифен – перед сном. После месячного цикла необходим 2-хнедельный перерыв.

Такая схема увеличивает эффективность сушки на 10-20%, а также устраняет часть побочных эффектов: перевозбуждение, дрожание конечностей, бессонницу, тахикардию. Еще лучших результатов позволяет достичь применение Кленбутерола в сочетании с тироксином и йохимбином. Но такая комбинация рискованна для здоровья, поэтому пробовать ее можно только под контролем специалиста.

Как правильно принимать кленбутерол и йохимбин

Данное сочетание предназначено для курсового применения. Оно устраняет жировые отложения, помогает при «сушке», делает человека более стройным. Но при этом следует обратить внимание на серьезные противопоказания. Как правильно принимать данные препараты?

Что такое кленбутерол?

Данный препарат изначально был создан как средство для борьбы с заболеваниями дыхательных путей. Он уменьшает процессы застоя в легких, помогает очищать бронхи, выводить мокроту. Таблетки состоят из сахара и небольшого количества действующего вещества, поэтому воздействуют на организм мягко и бережно.

Однако он стал популярным не из-за противокашлевых свойств. Его опробовали голливудские звезды как средство для красоты и стройности.

Как он воздействует на организм?

Принцип действия вещества заключается в следующем:

стимуляция чувствительных рецепторов;

обеспечение организма мощным жиросжигающим эффектом, ускорение скорости расщепления жира, использование его в качестве источника энергии;

блокирование гормонов, которые отвечают за жировые отложения;

защита мышц от разрушения;

улучшение процессов синтеза белка;

снижение аппетита;

повышение основного обмена веществ в организме.

Есть ли побочные эффекты?

От приема препарата могут возникнуть побочные эффекты:

Потливость.

Немного повышенная температура тела.

Учащенное сердцебиение (на этом фоне человек может испытывать физический дискомфорт).

Повышенное артериальное давление.

Головные боли.

Нарушения пищеварения (тошнота, диарея).

Ощущение сухости во рту.

Отеки, аллергические проявления.

Дрожь, судороги в конечностях.

Особенности йохимбина

Это натуральный препарат, его получают из лекарственного растения, которое произрастает в Африке. Изначально его использовали как средство, способное восстановить сексуальное влечение. Оно активно влияет на мужскую потенцию, борется с депрессивными состояниями.

Также выяснилось, что экстракт растения блокирует рецепторы, которые отвечают за разрастание жировой ткани. Это взяли на вооружение производители спортивного питания. Частицы растения йохимбе продаются как отдельная добавка для атлетов.

Если принимать это вещество совместно с кленбутеролом, то их действие станет более активным, выраженным.

Особые указания по приему курса

Если человек решил принимать два вещества вместе, то следует точно соблюдать их дозировку и схему приема. А что еще требуется учесть?

Во время приема курса нужно исключить полностью алкогольные напитки. Они могут усилить побочные эффекты, начать разрушать мышцы.

Если человек хочет избавиться от лишнего веса, препараты ему нужно пить в виде таблеток. В сиропе больше сахара.

Принимать препараты нужно ранним утром или перед сном. Это самые эффективные периоды для жиросжигания.

Дополнительно важно принимать спортивные добавки, витамины, аминокислоты.

За один раз нельзя принимать более 50 мкг. Если суточная доза больше, то ее нужно разбить на несколько частей.

Если пить вещества более двух недель, то спортивный эффект исчезнет, может начать развиваться привыкание.

Передозировка препаратами очень опасна, поэтому важно соблюдать пропорции и предписания.

Заключение

Вещества принимают вместе, чтобы помочь своему телу быстрее обрести хорошую физическую форму и красивый рельеф. Однако важно понимать, что приём нужно осуществлять по строго определенной схеме.

Курс Кленбутерол + Кетотифен на сушку| Цена 300 / Отзывы, прием

Эффективный курс на сушку Кленбутерол и Кетотифен

Если бодибилдер, пауэрлифтер, культурист или спортсмен, занимающийся любой другой дисциплиной и желающий всегда иметь подтянутое спортивное тело, презентабельный рельеф, качественную мускулатуру, принимает решение устранить ненужный жир, в этом ему поможет удачное сочетание на курсе препаратов, которые называются Кленбутерол и Кетотифен.

Кленбутерол или клен, который изначально создавался для облегчения состояния больных с диагнозом бронхиальная астма и нашел свое применение в медицине, позже был испробован «фитоняшками» и показал себя как мощный жиросжигатель. Его принимают и самостоятельно, но только комбинация с Кетотифеном и прием по одной из проверенных схем позволят атлету продлить курс до целых 8 недель. Так можно гарантированно ускорить процесс похудения на 10, а иногда и 20%. Кроме того, Кетотифен проведет отличную профилактику появления бессонницы, учащенного сердцебиения, тремора конечностей, психического возбуждения, которые могут проявиться при приеме клена соло.

Что собой представляет Кленбутерол

Описание Кленбутерола как отдельного препарата состоит из ряда характеристик:

Химическая структура. Клен является бета-2 агонистом, который помимо бронхолитического эффекта при назначении врачами астматиками оказывал жиросжигающий эффект. Это удалось установить в 2000-х годах, и теперь данный адреномиметик, который способен возбуждать бета-2-адренорецепторы, запускать работы симпатической нервной системы и процесс липолиза, широко применяют спортсмены на сушке.

Состав. Помимо основного действующего вещества под названием кленбутерола гидрохлорид, в состав препарата включены:

натрия цитрат и бензоат;

бутилпарабен;

пропиленгликоль;

глицерин, сорбит и другие компоненты.

сжигание подкожного жира, просушка мускулатуры, похудение;

снижение аппетита;

повышение коэффициента силы и выносливости на 10 – 15%;

антикатаболическое воздействие – обеспечивает сохранность мускулатуры.

тахиаритмии, тиреотоксикоза, тахикардии;

субартального стеноза аорты, рецидива инфаркта;

в возрасте до 18 лет;

женщинам в период беременности и кормления грудью;э

если есть непереносимость компонентов, что встречается редко и в индивидуальных случаях.

Механизм воздействия на организм. Соединяясь с бета-рецепторами 2 типа, которые расположены в мышечных и жировых клетках, действующее вещество препарата запускает цепь биохимических реакций. Происходит стимуляция синтеза гормонов норадреналина и адреналина, которые дают сильный эффект жиросжигания. Согласно инструкции, Кленбутерол способен ускорить обмен веществ в организме на 20 – 30%.

Положительные результаты приема:

Правила приема клена. Использовать нужно на 6 – 8 неделе сушки, препарат лучше принимать утром, курс соло – до 2 недель, с Кетотифеном – до 8 недель. Повтор курса возможен только через 14 дней. На курсе следует правильно питаться, увеличив в рационе число овощей и фруктов, и тренироваться, показаны интенсивные аэробные нагрузки.

Противопоказания и возможные побочки. От Кленбутерола лучше отказаться при наличии:

Если не превышать средние дозировки, вы не столкнетесь с такими побочками, как дрожь, повышенное потоотделения, нарушение сна, повышение давления, тошнота и некоторыми другими. Подробнее читайте в инструкции.

Прием Кетотифена повышает эффективность Кленбутерола

Кетотифен представляет собой лекарственное средство с ярко выраженным антигистаминным эффектом, которое назначают при диагнозе астма и для устранения прочих аллергических проявлений. Бодибилдеры и другие силовики высокого ценят препарат за его жиросжигающие возможности, особенно в сочетании с Кленбутеролом, а курс на сушку Кленбутерол + Кетотифен остается наиболее популярным и результативным среди других известных в спорте.

Также профи в сфере бодибилдинга, пауэрлифтинга, штангисты принимают Кетотифен с целью сместить границы привыкания организма к ААС, то есть стероидам.

К положительным эффектам приема Кетотифена можно отнести:

Нормализацию частоты сердцебиения.

Восстановление чувствительности бета-2-адренорецепторов.

Профилактику появления и смягчение различных побочек от стероидов.

Возможность продлить курс похудения и сушки анаболиков, основным из которых является Кленбутерол.

Если говорить о побочных эффектах, то при приеме Кетотифена соло может проявляться появиться небольшая сонливость, усталость, переутомляемость. Не исключено и повышение аппетита, но это приносит пользу атлетам, которые смогут обогатить свою диету строительным компонентом белком, чтобы способствовать отличному наращиванию мускулатуры. Средство рекомендовано принимать 2 раза в день, утром после приема хорошо. Если будет возможность подремать пару часов.

Схемы приема курса и результаты после

Кленбутерол не относится к группе анаболических стероидов, может без особых опасений приниматься как мужчинами-атлетами, так и женщинами. Обычно для похудения он применяется соло в следующих дозировках:

для женщин – в пределах 80 – 120 мкг в сутки;

для мужчин – от 120 до 140 мкг в день.

Стандартная дозировка Кетотифена составляет 2 – 3 мг в сутки. На курсе с Кленбутерол он принимается в количестве 1 – 2 мг в сутки, в зависимости от дня приема.

На практике комбинация Кленбутерола и Кетотифена очень эффективна в течение 8, и даже до 12 недель, и это научно доказано проведенным в 1990 году исследованием, а также опытом многих атлетов, которым удалось быстро стать обладателями подтянутого и здорового, лишенного жира, телосложения. Исследование ученых доказало повышение чувствительности рецепторов, отвечающих за процесс жиросжигания, только при совместном приеме Кленбутерола с Кетотифеном, по сравнению с сольным приемом только жиросжигателя Кленбутерола.

Одна из известных среди атлетов схем совместного приема препаратов рассчитана на 30 дней с подключением Кетотифена с 5 дня курса.

День 1: Кленбутерол по 20 мкг.

День 2: Кленбутерол – 40 мкг.

День 3: Кленбутерол – 60 мкг.

День 4: Кленбутерол – 80 мкг.

День 5: Клен – 100 мкг, Кетотифен – 1 мг

День с 6 по 27: Клен по 120 мкг, максимальная дозировка на курсе, в день, а также Кетотифен – по 2 мг ежедневно.

День 28: Клен – снижение дозировки до 80 мкг, Кетотифен – 2 мг

День 29: Клен – 40 мкг, Кетотифен – 1 – 2 мг.

День 30, последний: Клен – по 20 мкг, Кетотифен – 1 мг.

Как видим, прием построен «лесенкой», это позволяет организму постепенно привыкать к препаратам, а им оказывать свое мягкое жиросжигающее воздействие. Повторно такой результативный курс можно проводить только после 2-недельного перерыва.

Курс Кленбутерол + Кетотифен позволит каждому спортсмену быстро, эффективно и максимально безопасно для здоровья осуществить топку лишнего жира, сделать фигуру стройной и подтянутой, получить качественную и прекрасно просушенную мускулатуру, красиво прорисованный рельеф, ощущать себя сильным, уверенным в себе, быть более выносливым и полным энергии.

CLENBUTEROL 100 табл. — Sport-Pit78Sport-Pit78

Кленбутерол (Clenbuterol) – препарат, который применяется в медицине для лечения бронхиальной астмы. В последние годы кленбутерол нашел широкое применение в бодибилдинге и фитнесе в связи с его способностью сжигать жир, поэтому часто используется атлетами для похудения и сушки. Курсы кленбутерола часто включают тироксин и кетотифен для ускорения процесса похудения. Кленбутерол не имеет отношения к анаболическим стероидам и принадлежит к группе адреномиметиков, которые оказывают свое физиологическое действие за счет возбуждения бета-2-адренорецепторов, вследствие чего активируется симпатическая нервная система и запускается липолиз. Для приобретения препарата нужен рецепт, но в большинстве аптек его не спрашивают.

Несколько научных статей сообщают о частом неправомочном включении кленбутерола в состав спортивных добавок для сжигания жира.

Механизм действия

Являясь бета-2 агонистом, кленбутерол действует как жиросжигатель, связываясь с бета-рецепторами 2 типа в жировой и мышечной ткани организма человека. После того как кленбутерол соединяется с рецептором, запускается каскад биохимических реакций, которые ведут к увеличению синтеза цАМФ (циклический аденозинмонофосфат). цАМФ, в свою очередь, активирует энзимы, которые мобилизируют жирные кислоты из адипоцитов (клетки жировой ткани).

Анаболическое и антикатаболическое действие кленбутерола

При действии кленбутерола на бета-2-адренорецепторы пресинаптической мембраны усиливается выделение норадреналина и адреналина, которые обладают мощным жиросжигающим эффектом. Кленбутерол повышает уровень основного обмена на 20-30% от исходного уровня.

Кленбутерол подавляет активность липопротеиновой липазы, в результате чего отложение жира в жировой ткани становится невозможным. Действуя на бета-2-адренорецепторы центральной нервной системы, данный препарат усиливает секрецию гормонов щитовидной железы естественные жиросжигатели организма.

Уникальная особенность кленбутерола заключается в том, что он не только мощный жиросжигатель, но и обладает выраженным антикатаболическим действием защищая мышцы от разрушения, что весьма актуально во время похудения и сушки в бодибилдинге. В исследованиях было установлено, что антикатаболическое действие препарата обусловлено блокированием Ca++ зависимого и убиквитин-протеасомного протеолиза.

Новое исследование 2012 года (Francesca Wannenes, Loretta Magni) подтверждает способность кленбутерола блокировать механизмы атрофии мышц.

За счет вышеназванных механизмов препарат обладает умеренным анаболическим действием, что доказано в опытах на животных и практическим применением в бодибилдинге. Некоторые авторы (Юрий Бомбела) утверждают, что в больших дозах кленбутерол может обладать катаболическими эффектами, однако это утверждение не соответствует действительности. Для этого нет ни физиологических, ни практических обоснований.

Учитывая тот факт, что препарат практически не взаимодействует с бета-1-адренорецепторами, происходит расширение бронхов и облегчение дыхания, а также гораздо меньшая частота побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с неселективными агонистами, такими как эфедрин

Эффекты кленбутерола

Сжигание жира и сушка мышц
Повышение температуры
Снижение аппетита
Психическая активация
Антикатаболическое действие
Анаболическое действие (слабо выражено)

Низкая частота побочных эффектов, практически полное отсутствие вреда для здоровья (практика показывает, что необратимые побочные эффекты практически полностью отсутствуют) и широкий ряд положительных эффектов делают кленбутерол одним из лучших жиросжигателей в бодибилдинге.

Курс кленбутерола: похудение или сушка

У мужчин рекомендуемая доза кленбутерола для сушки и похудения составляет 120 – 140 мкг в сутки. У женщин средняя доза кленбутерола для сушки и похудения составляет 80-100 мкг в сутки. Курс кленбутерола имеет свои тонкие особенности, которые необходимо строго соблюдать во избежание побочных эффектов.

Длительность курса кленбутерола составляет обычно 2 недели, затем вырабатывается привыкание (толерантность рецепторов) и эффективность снижается. После чего необходимо сделать 2 недельный перерыв и затем повторить курс. Длительность и эффективность курса кленбутерола может быть увеличена за счет включения кетотифена. Иногда для предотвращения адаптации рецепторов рекомендуется пульс-курс – 2 дня приема, 2 дня отдыха, однако эта схема менее эффективна.

Не забывайте во время цикла принимать достаточное количество протеина, ВСАА и другие блокаторы кортизола это значительно улучшит результат. Соблюдайте соответствующую диету для похудения или сушки.

В 2010 году проведено исследование, выявившее синергический эффект при сочетании с анаболическими стероидами, что подтверждает целесообразность включения препарата в конец курса АС.

Курс кленбутерола без кетотифена

день 1: 20 мкг
день 2: 40 мкг
день 3: 60 мкг
день 4: 80 мкг
день 5: 100 мкг
день 6-12: 120 мкг
день 13: 80 мкг
день 14: 40 мкг
двухнедельный перерыв

Доза кленбутерола должна прогрессивно увеличиваться в течение первой недели. Оптимальное время приема кленбутерола – утром (чтобы не спровоцировать бессонницу, к тому же в утренние часы эффективность препарата выше). При увеличении дозировки, начинайте принимать его в 2 приема: утром и после обеда

Курс кленбутерол + кетотифен

Кетотифен – противоаллергическое средство, с уникальной способностью восстанавливать чувствительность бета-2-адренорецепторов к кленбутеролу. Это свойство было многократно доказано в исследованиях. С помощью кетотифена можно на 10-20 процентов ускорить процесс похудения или сушки и продлить курс до 8 недель. Ко всему прочему, кетотифен устраняет психическое возбуждение, облегчает засыпание и снижает сердцебиение, то есть устраняет многие побочные эффекты кленбутерола.

день 1: 20 мкг кленбутерол
день 2: 40 мкг кленбутерол
день 3: 60 мкг кленбутерол
день 4: 80 мкг кленбутерол
день 5: 100 мкг кленбутерол + 1 мг кетотифена
день 6-27: 120 мкг кленбутерол + 2 мг кетотифена
день 28: 80 мкг кленбутерол + 2 мг кетотифена
день 29: 50 мкг кленбутерол + 1-2 мг кетотифена
день 30: 33-35 мкг кленбутерол + 1 мг кетотифена
не менее двух недель перерыва

Кетотифен принимается на ночь, кленбутерол – утром. Распределение доз такое же как и в предыдущем примере.

Сочетание: Для максимального повышения эффективности курса кленбутерол комбинируют с тироксином. Однако в этом случае возрастает риск побочных эффектов.

Побочные эффекты кленбутерола

Побочные эффекты кленбутерола перечислены по частоте возникновения:

Дрожь (20%) – особенно выражена в первый день приема, затем постепенно угасает. Устраняется кетотифеном.
Потливость (10%)
Бессонница (7%) – устраняется кетотифеном
Беспокойство (6%) – устраняется кетотифеном
Сердцебиение (6%) – устраняется бета-1-адреноблокаторами. Принимайте 5 мг Бисопролола, либо 50 мг Метопролола утром.
Повышение артериального давления (6%) – устраняется бета-1-адреноблокаторами. Принимайте 5 мг Бисопролола, либо 50 мг Метопролола утром.
Нарушение стула – диарея (5%) – как правило, наблюдается только в первые дни приема препарата
Тошнота (3%)
Судороги (при передозировке)

Как видно, многие побочные эффекты кленбутерола можно предотвратить с помощью кетотифена и бисопролола (метопролола). Также, нужно заметить, что большинство побочных эффектов особенно выражены только на начальных этапах курса, и уже через несколько дней они стихают или полностью исчезают.

В книге Остапенко “Анаболические средства” имеется информация о том, что за счет накопления полиаминов в клетках, кленбутерол может вызывать злокачественный процесс и приводить к увеличению внутренних органов (в частности гипертрофии миокарда), чем можно объяснить выраженное выпячивание передней брюшной стенки у многих современных атлетов. Однако этим заявлениям нет научного и практического подтверждения, поэтому расцениваться они могут только как догадки автора. К тому же, было определено, что увеличение брюшной полости у профессиональных атлетов связано прежде всего с использованием больших доз гормона роста.

Информация в некоторых инструкциях о бронхоспазме после отмены актуальна только для людей больных астмой, у которых реакция бронхиального дерева повышена.

Кленбутерол и алкоголь

Не рекомендуется сочетать кленбутерол и алкоголь, так как это может усилить тошноту и сердцебиение. Кленбутерол и алкоголь усиливают нагрузку на сердечно-сосудистую систему. К тому же алкоголь препятствует похудению и сушке. Алкоголь разрушает мышцы.

Перед применением данного препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом!

Кленбутерол | profarma

Длительность курса кленбутерола составляет обычно 2 недели, затем вырабатывается привыкание (толерантность рецепторов) и эффективность снижается. После чего необходимо сделать 2 недельный перерыв и затем повторить курс. Длительность и эффективность курса кленбутерола может быть увеличена за счет включения кетотифена. Иногда для предотвращения адаптации рецепторов рекомендуется пульс-курс — 2 дня приема, 2 дня отдыха, однако эта схема менее эффективна.

Не забывайте во время цикла принимать достаточное количество протеина, BCAA и другие блокаторы кортизола, это значительно улучшит результат. Соблюдайте соответствующую диету для похудения или сушки.

Курс кленбутерола без кетотифена

день 1: 20 мкг

день 2: 40 мкг

день 3: 60 мкг

день 4: 80 мкг

день 5: 100 мкг

день 6-12: 120 мкг

день 13: 80 мкг

день 14: 40 мкг

двухнедельный перерыв

Доза кленбутерола должна прогрессивно увеличиваться в течение первой недели. Оптимальное время приема кленбутерола — утром (чтобы не спровоцировать бессонницу, к тому же в утренние часы эффективность препарата выше). При увеличении дозировки, начинайте принимать его в 2 приема: утром и после обеда.

Курс кленбутерол + кетотифен

Кетотифен — противоаллергическое средство, с уникальной способностью восстанавливать чувствительность бета-2-адренорецепторов к кленбутеролу. Это свойство было многократно доказано в исследованиях. С помощью кетотифена можно на 10-20 процентов ускорить процесс похудения или сушки и продлить курс до 8 недель. Ко всему прочему, кетотифенустраняет психическое возбуждение, облегчает засыпание и снижает сердцебиение, то есть устраняет многие побочные эффекты кленбутерола.

день 1: 20 мкг кленбутерол

день 2: 40 мкг кленбутерол

день 3: 60 мкг кленбутерол

день 4: 80 мкг кленбутерол

день 5: 100 мкг кленбутерол + 1 мг кетотифена

день 6-27: 120 мкг кленбутерол + 2 мг кетотифена

день 28: 80 мкг кленбутерол + 2 мг кетотифена

день 29: 50 мкг кленбутерол + 1-2 мг кетотифена

день 30: 33-35 мкг кленбутерол + 1 мг кетотифена

не менее двух недель перерыва

Кетотифен принимается на ночь, кленбутерол — утром. Распределение доз такое же как и в предыдущем примере.

Сочетание: Для максимального повышения эффективности курса кленбутерол комбинируют с тироксином. Однако в этом случае возрастает риск побочных эффектов.

Курс кленбутерол + тироксин + йохимбин

Данная комбинация используется в жиросжигателе CYX3 от AxioLabs, и является одной из самых мощных. Можно существенно сэкономить, если принимать активные вещества по отдельности. Высокая эффективность комплекса обусловлена тем, что тироксин (или трийодтиронин) способен не только самостоятельно ускорять метаболизм и запускать сжигание жира, но и усиливать чувствительность адренорецепторов, через которые действуют кленбутерол и йохимбин.

За одну единицу (ед.) принимается следующее сочетание исходных веществ:

Кленбутерол — 40 мкг

Тироксин — 25 мкг

Йохимбин — 5 мг (доступен в магазинах спортивного питания)

Дозировка является кратной выпускаемым таблетированным формам упомянутых препаратов. Из комплекса можно исключить йохимбин, если у вас нет возможности его приобрести, при этом дозировки и режим приема оставшихся 2х препаратов будут прежними.

Осторожно, кленбутерол: побочные эффекты смертельны! | Tribunsky.RU

Кленбутерол — одно из самых спорных лекарственных средств, чье использования в бодибилдинге и программах похудения остается под большим вопросом.

Дело в том, что побочные эффекты применения кленбутерола могут оказаться смертельными.

В настоящей статье мы рассмотрим, как кленбутерол действует, когда используется и какой риск представляет для человека.

Что это такое

Знакомимся, кленбутерол — стероидоподобное химическое вещество, которое первоначально было разработано для лечения астмы у лошадей.

Лекарство является одновременно противоотёчным и бронхолитическим средством.

Противоотёчная составляющая разжижает кровь, чтобы уменьшить кровяное давление, в то время как бронхолитическая расширяет сосуды, так что объем переносимого кислорода увеличивается.

В некоторых странах Европы и Латинской Америки кленбутерол также одобрен в качестве лекарства от астмы для людей, но в Соединённых Штатах он запрещён к использованию с данной целью.

В прошлом кленбутерол использовался в США ветеринарами, чтобы те же лошади набирали больше мышц и меньше жира. Но сегодня во многих странах использование кленбутерола даже при работе с животными запрещено законом. Так стоит ли рисковать вам?

Действие кленбутерола

Кленбутерол первоначально предназначался для лечения астмы, но приобрёл противоречивую популярность в качестве вспомогательного средства для снижения веса в бодибилдинге.

Препарат стимулирует как сердце, так и центральную нервную систему. Он оказывает такое же воздействие на организм, как адреналин и амфетамины.

Это также бета-2-агонист, являющийся противоположностью бета-блокаторам. В то время как бета-блокаторы сокращают выработку адреналина и норадреналина, кленбутерол ее повышает.

Такое действие кленбутерола вызывает различные побочные эффекты. Наблюдаются:

Решительность и повышенная активность;
Возбуждение и нервозность;
Ускорение обмена веществ, ведущее к ускорению жиросжигания.

Кто и зачем используют кленбутерол?

Если первоначально кленбутерол использовался как лекарство от астмы, то сегодня его используют бодибилдеры, соревнующиеся спортсмены и те, кто просто хочет снизить вес.

Кленбутерол может применяться как вспомогательное средство для похудения, потому что он способен ускорить метаболизм. Помимо сокращения уровня подкожного жира и снижения веса, он в то же время позволяет сохранять мышечную массу и силовые показатели.

Кленбутерол стал известен как секретный ингредиент диет «звёзд» и знаменитых атлетов.

В ходе одного из исследований, изучавшего данные двух региональных токсикологических центров в США, было обнаружено, что в 11 из 13 зарегистрированных случаев применения кленбутерола он принимался с целью снижения веса или в рамках занятий бодибилдингом.

Всемирное антидопинговое агентство наложило бессрочный запрет на использование кленбутерола как во время, так и вне соревнований.

Дозировки и формы приема

Кленбутерол может приниматься в форме таблеток или инъекций. Оба метода характеризуются специфическими рисками и неизбежными побочными эффектами.

Атлеты, принимающие кленбутерол, используют циклы, состоящие из периодов приёма и отдыха. Такая программа может включать 2 дня приёма кленбутерола и 2 дня отдыха, либо неделю приёма, за которой следует недельный перерыв.

Дозировка варьируется в зависимости от различных факторов, включая пол и индивидуальную переносимость препарата.

Оба метода рискованны. Инъекции кленбутерола вызывают формирование рубцов в местах введения препарата, а также образование пузырьков воздуха в крови, тогда как таблетки поражают печень.

В Европе и Латинской Америке при использовании кленбутерола для открытия дыхательных путей в случае астмы рекомендуемая доза составляет всего 0,02-0,04 миллиграмма в день.

Побочные эффекты применения кленбутерола

Причина, по которой кленбутерол был запрещён во многих странах и вызвал острые дискуссии, заключается в том, что с его применением оказалось связано множество негативных побочных эффектов.

Большинство из них схожи с теми, что вызывает прием амфетаминов:

тревожность, нарушение сна;
головные боли;
тремор;
снижение содержания калия в организме;
обильное потоотделение;
повышенная температура тела.

Эти риски могут показаться несущественными, но прием кленбутерола может оказать негативный эффект на сердце — сильное сердцебиение, мерцательная аритмия или иррегулярное и учащённое сердцебиение, а так же проблемы с кровяным давлением.

Увеличенная частота сердечных сокращений и расширение сосудов, вызванные данным веществом, могут привести к гипертрофии сердца. Это состояние, когда сердце вырастает до абнормальных размеров, что может привести к сердечному приступу и в конечном итоге к смерти.

Еще одна опасность кроется в том, что кленбутерол содержит дофамин, получивший известность как гормон удовольствия.

Дофамин тесно связан с зависимостью, а значит ее может вызвать и регулярный прием кленбутерола.

Во многих странах препарат запрещён для выкармливания животных, мясо которых употребляется человеком в пищу.

В 1994 году в Испании 140 человек были госпитализированы после потребления мяса, содержавшего кленбутерол. Подобным образом, в 2006 году в Китае отравились свининой 336 человека.

Некоторые исследования нашли признаки еще одного, пугающего летальным исходом побочного эффекта приема кленбутерола.

Ученые предполагают, что у людей, длительно принимающих высокие дозы данного препарата, могут наблюдаться признаки затвердевания стенок аорты.

Другими словами сердечная артерия постепенно утрачивает эластичность и в случае резкого повышения кровяного давления, как например при выполнении тяжелых приседаний со штангой, может не справится с ним и просто лопнуть.

Выводы еще не окончательные и клинически не подтвержденные, исследования продолжаются, но задуматься стоит.

Тем не менее, использование кленбутерола в бодибилдинге и для снижения веса растет, ведь препарат несложно купить через Интернет.

Самое малое, что вы получите, принимая кленбутерол постоянно — это ощущение сильного сердцебиения, возможную рвоту и боли в груди.

Совсем недавно Департамент неотложной медицинской помощи города Ньютон (штат Массачусетс) зарегистрировал два случая обращения в результате использования кленбутерола. Молодые мужчины в возрасте 18 и 22 лет оказались бодибилдерами и жаловались на сердцебиение, тошноту и рвоту вскоре после приёма данного вещества.

Исследования кленбутерола и его побочных эффектов ведутся сегодня во многих странах мира.

В Пекинском объединённом медицинском колледже (Китай) при тестировании на кроликах было обнаружено, что незначительные дозировки кленбутерола оказывают минимальный эффект, однако, средние дозы серьёзно воздействуют на частоту сердечных сокращений у животных, а более высокие могут привести к смерти подопытных.

Заключение

Воздействие, которое кленбутерол способен оказать на сердце и мышцы, зависит от дозы и длительности приёма препарата.

Риски повышаются вместе с дозировкой, регулярностью и продолжительностью приема.

Те, кто принимает высокие дозы препарата, могут быстро увеличить размеры, вес, силу, но к сожалению, адекватно увеличится и активность сердца.

Кленбутерол запрещён в США не просто так, и каждый, кто приобретает его он-лайн не в целях лечения от астмы, должен быть предельно осторожен.

Если кто-то решает испытать судьбу, надеясь на незначительность или недоказанность некоторых побочных эффектов приема кленбутерола, он должен отдавать себе отчет в том, что на самом деле они смертельно опасны.

Автор: Том Сеймур
Перевод: Виктор Трибунский
Источник

Кленбутерол и загрязнение мяса в антидопинговых целях

Первоначально выпущено в апреле 2011 г.
Обновлено в июле 2019 г.

Использование кленбутерола в качестве вещества, способствующего росту, в животноводстве (говядина, свинина, баранина или птица) в Мексике, Китае и Гватемале привело к многочисленным положительным результатам антидопинговых тестов за последнее десятилетие. Поскольку во многих из этих случаев нарушения вины отсутствуют, поскольку спортсмены по незнанию употребляли мясо, зараженное кленбутеролом, в этих странах с высоким риском или из этих стран, Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) ввело новые правила, вступающие в силу с 1 июня 2019 г. Случаи заражения решаются наиболее справедливым для спортсмена способом.

Продолжайте читать, чтобы узнать больше о кленбутероле и о том, как в настоящее время решаются случаи заражения мяса в соответствии с действующими правилами:

Что такое кленбутерол и заражение мяса?

Кленбутерол — анаболический агент, который иногда используется спортсменами для повышения мышечной массы и уменьшения жировых отложений. В некоторых странах кленбутерол также используется для увеличения мышечной массы и выхода мяса, включая крупный рогатый скот, баранину, птицу и свиней.Такое использование незаконно в США и Европе, но отчеты показали, что оно действительно имеет место в других странах, включая Китай, Мексику и Гватемалу.

Введение кленбутерола животным, предназначенным для производства продуктов питания, при определенных условиях может дать положительный результат пробы у спортсмена. ВАДА выпустило специальные предупреждения об этой проблеме в Китае и Мексике. К сожалению, антидопинговые органы не контролируют методы ведения сельского хозяйства и безопасности пищевых продуктов в этих странах, и случайное проглатывание остается постоянной проблемой для спортсменов.

Кленбутерол запрещен в спорте?

Кленбутерол запрещен в категории анаболических агентов в Запрещенном списке ВАДА, поскольку он способствует росту мышц за счет анаболических свойств.

Кленбутерол не распространяется на законных основаниях в США и не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для использования человеком или ветеринаром. Спортсмены также должны знать и проявлять особую осторожность, зная, что кленбутерол все еще может назначаться врачами в некоторых странах в качестве бронходилататора бета-2-агониста.

Как дела с кленбутеролом и заражением мяса рассматриваются в соответствии с антидопинговыми правилами?

ВАДА на основе научных исследований пришло к выводу, что спортсмен может дать положительный результат на кленбутерол на низких уровнях после употребления зараженного мяса, что побудило организацию пересмотреть международные правила обработки результатов в отношении положительных результатов кленбутерола.

Начиная с 1 июня 2019 г. ВАДА внесло новую поправку, согласно которой низкие уровни кленбутерола (концентрации в моче <5 нг / мл), присутствующие в образце спортсмена, могут быть зарегистрированы аккредитованной ВАДА лабораторией как атипичный результат и исследоваться как случай потенциального заражения мяса.

Это обеспечит справедливое рассмотрение обоснованных случаев заражения мяса и может помешать спортсменам получить сообщение о нарушении антидопинговых правил и / или санкции, а также дисквалифицировать результаты соревнований в результате употребления в пищу зараженного мяса. В таких случаях и при наличии надлежащей документации и подтверждающих доказательств обстоятельства будут изучены, чтобы определить, существует ли недопинговое объяснение положительного результата теста спортсмена.

Если уровень кленбутерола составляет 5 нг / мл или выше, применяется стандартный процесс обработки результатов.

Как спортсмены могут снизить риск употребления зараженного мяса?

USADA призывает спортсменов проявлять максимальную осторожность и осторожность при употреблении мяса во время поездок за границу и осознавать возможность заражения. Насколько известно USADA, из-за строгих нормативных требований и практики сертификации мяса ни разу не поступало сообщений о положительных пробах спортсменов на кленбутерол после употребления мяса, произведенного в США

Чтобы снизить риск непреднамеренного проглатывания кленбутерола через зараженное мясо:

Выбирайте продукты из надежных источников мяса (например,г., спортивная деревня, гостиница и др.).
Поинтересуйтесь, откуда поступают мясные продукты в отелях и ресторанах (импортное мясо из США, Европы, Новой Зеландии или Австралии имеет более жесткие правила и более высокие стандарты качества).
Не ешьте печень или продукты, полученные из печени.
Избегайте употребления необычных или экзотических мясных продуктов.
Запросить документацию, демонстрирующую стандарты безопасности пищевых продуктов и качества источника мяса.

Если потребление мяса неизбежно, какую информацию следует собирать спортсменам?

Если потребление мяса неизбежно, вы должны потреблять мясные продукты только из деревни спортсменов, вашего отеля или других уважаемых ресторанов (не у уличных торговцев или не отслеживаемых мест), и убедитесь, что следующая информация получена и записана (на бумаге или в виде фотографии на вашем телефоне):

Даты путешествия
Финики, которые едят в разных заведениях
Название и адрес учреждения
Меню (физическое меню или изображение меню)
Дневник питания с указанием типа и примерного размера порции мяса (полезно также фото собранной тарелки с указанием потребляемых продуктов)
Квитанция о покупке, в идеале с подробным описанием, чтобы показать, какая еда была заказана

Собрав и представив эти документы, в случае положительного результата теста на наркотики с низким уровнем кленбутерола, вы можете подтвердить доказательства нетипичного результата.Настоятельно рекомендуется соблюдать эти рекомендации, чтобы защитить себя от непреднамеренно положительных результатов тестов на наркотики и отследить источники заражения, если воздействие было непреднамеренным. Помните, что вы несете полную ответственность за то, что происходит в вашем теле, и будете нести ответственность соответственно.

USADA будет продолжать информировать спортивное сообщество о новых событиях, касающихся этой проблемы, по мере их развития.

—-

Даже если лечение прописано, спортсмены должны использовать GlobalDRO.com, чтобы проверить антидопинговый статус какой-либо процедуры или лекарства и определить, требуется ли им утвержденное разрешение на терапевтическое использование (TUE). По вопросам о конкретных продуктах, веществах и методах вы также можете обратиться в справочную службу по лекарствам USADA по адресу [email protected] или по телефону (719) 785-2000, вариант 2.

Почему спортсмены используют кленбутерол для повышения производительности

Кленбутерол, также называемый «кленом», считается препаратом, улучшающим работоспособность. Он запрещен на большинстве спортивных соревнований.И Всемирное антидопинговое агентство, и Международный олимпийский комитет включают кленбутерол в свои списки запрещенных препаратов.

Несмотря на эти запреты, спортсмены продолжают использовать кленбутерол из-за его способности сжигать жир, наращивать мышцы и повышать производительность. Это прискорбно, потому что кленбутерол был связан с рядом серьезных побочных эффектов.

Что такое кленбутерол?

Кленбутерол — это лекарство, которое является селективным агонистом / антагонистом бета-2 и бронходилататором.Это означает, что он расслабляет гладкую мышечную ткань дыхательных путей, обеспечивая более свободное дыхание.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило кленбутерол только для использования ветеринарами, которые могут назначать его для лечения лошадей с обструктивным заболеванием легких или другими заболеваниями легких. Торговое название кленбутерола, используемого для лошадей, — Вентипульмин.

«Человеческий эквивалент» кленбутерола — это альбутерол, который отпускается только по рецепту, и используется для лечения или профилактики бронхоспазма, вызванного астмой, бронхитом, эмфиземой и другими заболеваниями легких, а также для предотвращения хрипов, вызванных физическими упражнениями.

Существует множество торговых марок альбутерола, в том числе Ventolin, Proventil, Accuneb и другие. Независимо от того, выпускается ли он в виде дженерика или торговой марки, альбутерол поставляется в ингаляторе, который человек может использовать для вдыхания лекарства через рот, чтобы оно могло легко попасть в дыхательные пути.

Кленбутерол ранее давали домашнему скоту для увеличения мышечной массы и увеличения продуктивности животноводства. Теперь его запрещено использовать для этой цели. Спортсмены с положительным результатом теста на кленбутерол часто заявляют, что ели зараженное мясо.Трехкратный победитель Тур де Франс Альберто Контадор может быть самым известным спортсменом, который использовал это оправдание после положительного результата теста на кленбутерол.

Атлеты, употребляющие кленбутерол, делают это для сжигания жира, наращивания мышечной массы и улучшения спортивных результатов. Считается, что это лекарство ускоряет развитие скелетных мышц за счет усиления синтеза мышечного белка. В то же время оно способствует потере жира за счет увеличения метаболизма.

В целом, любые положительные эффекты от приема кленбутерола кажутся временными и непродолжительными.

Риски и побочные эффекты

Воздействие кленбутерола на спортсменов, принимающих препарат в течение длительного периода времени, неизвестно. Ясно одно: помимо воздействия на мышцы дыхательных путей, кленбутерол усваивается другими тканями организма.

Исследования на животных показали, что использование кленбутерола может привести к апоптозу — гибели нормальных клеток — в мышцах, включая сердечные мышцы. По этой причине ветеринары не должны давать препарат лошадям, у которых есть проблемы с сердцем.

Кленбутерол может приводить к сердечным приступам и другим повреждениям сердца, а также к нарушениям сердечного ритма. Другие побочные эффекты от приема кленбутерола включают мышечный тремор, повышенное потоотделение, повышенное кровяное давление, бессонницу, головную боль, тошноту и рвоту.

Спортсмены, решившие полагаться на запрещенные препараты, улучшающие спортивные результаты, рискуют быть пойманными за обман. Они также могут рисковать своим здоровьем.

Влияние комбинированной терапии кленбутеролом и метопрололом на обратное ремоделирование при механической разгрузке

Аннотация

Фон

Кленбутерол (Cl), агонист β ₂, связан с улучшенным восстановлением миокарда во время поддержки вспомогательного устройства левого желудочка (LVAD) и оказывает благотворное влияние на ремоделирование во время механической разгрузки (MU) при сердечной недостаточности (HF) грызунов.Однако специфические эффекты комбинированной блокады Cl + β ₁ во время MU неизвестны.

Методы и результаты

Мы изучали хронические эффекты (4 недели) стимуляции β ₂ -адренорецепторов (AR) только с помощью Cl (2 мг / кг / день) и в сочетании с блокадой β ₁ -AR с использованием метопролола ((Met) , 250 мг / кг / день), на целостное сердце / клеточную структуру, функцию и связь возбуждения-сокращения (ЕС) при неэффективности (вызванной перевязкой левой коронарной артерии (LCA)) и разгруженной (индуцированной гетеротопической трансплантацией брюшного сердца (HATx) )) лопнувшие крысиные сердца.Комбинированная терапия Cl + Met показала благоприятные эффекты при HF: Met увеличивал улучшение фракции выброса (ФВ) Cl, предотвращая при этом индуцированную Cl гипертрофию и тахикардию. Во время MU комбинированная терапия была менее эффективна, чем монотерапия. Met, а не Cl, предотвращал MU-индуцированную атрофию миокарда, при этом атрофия усиливалась во время комбинированной терапии. MU-индуцированное восстановление переходной амплитуды Ca ²⁺, скорость высвобождения Ca ²⁺ и содержание Ca ²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме были увеличены в равной степени с помощью монотерапии Cl или Met, но эти преимущества вместе с увеличением Cl Скорость саркомерного сокращения и MU-индуцированное восстановление частоты искр Ca ²⁺ исчезли во время комбинированной терапии.

Выводы

Комбинированная терапия Cl + Met демонстрирует превосходные функциональные эффекты по сравнению с монотерапией при СН у грызунов, но, по-видимому, уступает любой монотерапии в усилении MU-индуцированного восстановления связывания EC. Эти результаты предполагают, что комбинированная терапия β ₂ -AR + терапия блокады β ₁ -AR, вероятно, будет безопасной и полезной терапевтической стратегией при СН, но не так эффективна, как монотерапия, в увеличении восстановления миокарда во время поддержки LVAD.

Образец цитирования: Navaratnarajah M, Siedlecka U, Ibrahim M, van Doorn C, Soppa G, Gandhi A, et al.(2014) Влияние комбинированной терапии кленбутеролом и метопрололом на обратное ремоделирование во время механической разгрузки. PLoS ONE 9 (9):
e92909.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092909

Редактор: Йиру Го, Университет Луисвилля, Соединенные Штаты Америки

Поступила: 24 декабря 2013 г .; Одобрена: 26 февраля 2014 г .; Опубликован: 30 сентября 2014 г.

Авторские права: © 2014 Navaratnarajah et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Авторы благодарны Институту Магди Якуба (HSC 87/04) за финансовую поддержку. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Использование LVAD в конечной стадии HF продолжает расширяться [1]. LVAD используются в основном как «мост к трансплантации». У меньшинства пациентов они использовались в качестве «моста к выздоровлению» (BTR), где достигается достаточное функциональное восстановление сердечной недостаточности, позволяющее удалить устройство. Однако частота эксплантации остается повсеместно низкой (≤10%) [2], [3].

HF-ассоциированное ремоделирование представляет собой сложную серию целых сердечных, клеточных, молекулярных, структурных и функциональных изменений, влияющих на различные пути, включая связывание ЭК, внеклеточный матрикс (ЕСМ), апоптоз и передачу сигналов адренергических рецепторов [4].Ранее считавшееся однонаправленным, такое неблагоприятное ремоделирование теперь считается обратимым, и этот процесс называется обратным ремоделированием. Фармакологическое вмешательство вызывает легкое обращение ремоделирования HF, демонстрируя функциональные и прогностические преимущества [5] — [7], однако более существенная степень обратного ремоделирования достигается с помощью LVAD [8]. Несмотря на глубокое обратное ремоделирование, вызванное LVAD, функциональное восстановление миокарда происходит редко. Предполагается, что это несоответствие возникает из-за отрицательных изменений, вызванных МЕ, возникающих при длительной разгрузке [9], [10].Действительно, у животных и людей наблюдается ухудшение первоначального сократительного восстановления сердечной недостаточности при длительном МН [3], [11]. Зависимое от времени ухудшение сцепления ЭК [12], обращение с Ca ²⁺ [11] и атрофия миокарда [13] предполагаются отрицательными факторами сократительной способности.

«Комбинированная терапия» описывает стратегию, в которой фармакотерапия сочетается с поддержкой LVAD для усиления индуцированного LVAD положительного ремоделирования и / или борьбы с индуцированным LVAD «отрицательным» ремоделированием [10].В нашем институте эта стратегия — «Протокол Хэрфилда» — успешно повысила скорость функционального восстановления (> 63%) у пациентов с дилатационной кардиомиопатией [14], [15]. В этом уникальном протоколе агонист β ₂ -адренорецепторов (AR) Cl использовался наряду с традиционной фармакотерапией HF, в первую очередь как средство для предотвращения атрофии миокарда. Способность Cl вызывать физиологическую гипертрофию сердца [16] потребовала его включения в этот протокол, но неясно, способствовали ли антиатрофические свойства улучшению функционального восстановления [17].Следовательно, точная роль Cl в улучшении функционального восстановления остается плохо определенной и спорной. Помимо гипертрофических эффектов, Cl демонстрирует другие широкомасштабные благоприятные функциональные, структурные, метаболические, благоприятные для всего сердца / клеток функциональные, структурные, метаболические эффекты, выживание клеток, связывание EC и экспрессию генов в безотказных [16], [18], неудачных [19], [20 ] и выгруженные [19], [21] сердца.

BTR остается спорным, но клинический успех комбинированной терапии (14, 15) оправдывает постоянное изучение этой стратегии.Таким образом, поиск других новых фармакологических стратегий, направленных на усиление функционального восстановления, вызванного LVAD, продолжается, и недавно мы показали, что ингибитор тока кардиостимулятора ивабрадин и Met демонстрируют положительное влияние на размер миокарда, связь EC и ECM во время механической разгрузки при HF у грызунов. [22].

Эффективность блокады β-AR в терапии HF установлена [4], [6], [23] и является преимущественно вторичной по отношению к блокаде вредной передачи сигналов β-AR [4].Лучшее понимание роли, которую играет передача сигналов β ₁ — / β ₂ -AR, указывает на различные и часто противоположные физиологические и патологические действия на структуру и функцию сердца [24], с хронической передачей сигналов β ₁ -AR, связанной с про -апоптотическое и дезадаптивное ремоделирование [25] и хроническая передача сигналов β ₂ -AR с кардиозащитным действием, улучшенной функцией и жизнеспособностью миоцитов [26], [27]. Подтверждая это, комбинированная блокада β ₁ -AR (Met) и стимуляция β ₂ -AR (фенотерол) продемонстрировала синергетические положительные эффекты ремоделирования у грызунов с сердечной недостаточностью [24], хотя также наблюдалось отсутствие синергизма (Cl + Met). продемонстрировано [20].В этих исследованиях фармакотерапия была начата на ранней стадии после перевязки LCA (<3 недель), а комбинированные эффекты лекарств в установленной модели HF на грызунах остаются неизвестными. Стимуляция β ₂ -AR (Cl) демонстрирует положительные эффекты во время MU в исследованиях на грызунах [19], [28], однако специфические эффекты комбинированной стимуляции β ₂ -AR и блокады β ₁ -AR остаются неизученными. в этой настройке.

В этом исследовании мы впервые сообщаем о хронических эффектах комбинированной стимуляции β ₂ -AR (Cl) и блокады β ₁ -AR (Met) на обратное ремоделирование во время MU на модели HF у грызунов.В частности, мы исследовали влияние лекарственного средства на размер всего сердца / клетки, функцию, связывание ЭК и структуру Т-канальцев на крысиной модели установленной HF, через 12 недель после лигирования LCA и во время MU с использованием HATx.

Методы

Заявление об этике

Исследование соответствовало Руководству по уходу и использованию лабораторных животных, опубликованному Национальными институтами здравоохранения США (публикация NIH № 85–23, пересмотренная в 1996 г.). Эксперименты были одобрены комиссией по этике Harefield Heart Science Center.

(Расширенные методы см. В Методах S1).

Модели животных

Индукция сердечной недостаточности.

HF индуцировали путем перманентного лигирования LCA, как описано ранее [11], [19] — [22], [24]. Животных анестезировали изофлураном (5% индукция, 1,5% поддержание), смешанным с O ₂ (2–3 л / мин), интубировали и механически вентилировали через вентилятор для грызунов и выполняли левую торакотомию. Перикард вскрыли и визуализировали сердце, определили проксимальную часть LCA и наложили шов (6–0 пролен) под артерию и слегка перевязали.Гемостаз достигнут, грудная клетка закрыта. Ложно прооперированным животным был проведен идентичный протокол, но шовный материал не был завязан. Острая 24-часовая смертность составила 25% в группе перевязки LCA и 0% в фиктивной группе. Самцов сингенных крыс Lewis (возраст 10 недель ~ 200 г, Харлан, Великобритания) использовали во всех экспериментах, чтобы избежать необходимости иммуносупрессии после последующей гетеротопической абдоминальной трансплантации (HATx) в группах с механической разгрузкой (MU). Через 1 неделю после операции размеры и функцию ЛЖ (фракция выброса (ФВ)) оценивали с помощью трансторакальной эхокардиографии (ТТЭ) (Acuson Sequoia ™ 256; Acuson, США), как описано ранее [18] — [21], [24].Животные с перевязкой ПМЖВ с EF менее 40% были включены в исследование, поскольку в нашем опыте животные с исходной функцией выше этого значения вряд ли разовьются в тяжелой дисфункции через 12 недель после операции. Через 12 недель после перевязки LCA наличие тяжелой сердечной дисфункции было подтверждено повторным TTE, и животные были рандомизированы в группы (n = 8). Все группы имели одинаковые средние EF и вариабельность. Трехмесячная смертность составила 1% после перевязки LCA и 0% в фиктивной группе. TTE выполняли под общей анестезией изофлураном 1%, смешанным с O ₂ (2–3 л / мин), чтобы обеспечить адекватный седативный эффект, но минимальное угнетение сердца.Эксперименты не проводились на здоровых сердцах, так как они показывают преувеличенную атрофическую реакцию во время разгрузки по сравнению с сердечной недостаточностью [29].

Чтобы проверить эффекты фармакотерапии (Cl и / или Met) в сочетании с MU, сердца с недостаточностью (через 12 недель после перевязки LCA) трансплантировали в брюшную полость сингенных самцов крыс Lewis (вес ~ 250 г), как описано ранее [ 11] — [13], [19] сроком на 4 недели. Вкратце, обоих животных (реципиент и донор) анестезировали изофлураном (5% индукция, 1% поддерживающая терапия), смешанным с O ₂ (2–3 л / мин), и проводили самовентиляцию в течение всей процедуры.У животного-донора сердце было удалено при остановке кардиоплегии, и донорская аорта анастомозировала с брюшной аортой реципиента и донорской легочной артерией с нижней полой веной реципиента. Общее время ишемии составляло <40 минут, а операционная смертность <4%, при этом ни в одной из групп лечения в течение 4-недельного периода лечения не было смертельных случаев.

Затем

реципиентов были разделены на 4 группы лечения: (1) Cl (Sigma, England) 2 мг / кг / день путем подкожной инфузии с использованием осмотического мининасоса (Model 2002, Alzet), (2) Met (Sigma, England) 250 мг / кг / день в питьевой воде, (3) Met 250 мг / кг / день + Cl 2 мг / кг / день через питьевую воду и осмотический мининасос соответственно, (4) отсутствие лекарственного лечения (MUHF + Cl, MUHF + Met, MUHF + MetCl и MUHF соответственно).Животные в группе, получавшей Met, и в группе MUHF также получали осмотический мининасос, содержащий физиологический раствор. Все группы состояли из 8 животных, продолжительность лечения составляла 4 недели. В конце лечения уровни Cl в крови измеряли, как описано ранее [18], без разницы между разными обработанными группами (в мкМ: HF + Cl = 0,17 +/- 0,01, n = 8; MUHF + Cl = 0,17 + / -0,01, n = 8; HF + MetCl = 0,16 +/- 0,01; n = 8; MUHF + MetCl = 0,16 +/- 0,02, n = 8; p = 0,93).

Чтобы проверить влияние Cl и Met на не трансплантированное сердце с недостаточностью сердца, животных с HF случайным образом распределили на 4 группы лечения: (1) Cl 2 мг / кг / день, (2) Met 250 мг / кг / день, (3) комбинированное лечение Met + Cl, (4) отсутствие лекарственного лечения (HF + Cl, HF + Met, HF + MetCl и HF, соответственно).Введение лекарства осуществлялось через питьевую воду и осмотический мининасос, как описано выше. В конце периода лечения in vivo сердечную функцию измеряли с помощью повторного TTE.

Мы сравнили эффекты Met во время механической разгрузки с эффектами ивабрадина в ранее опубликованном исследовании [22]. Поэтому мы включили эти данные сюда для сравнения с эффектами Cl и комбинированной терапии MetCl. Данные, полученные от группы Met, являются современными и получены в других условиях, идентичных данным для групп Cl и MetCl.

Оценка сердечного ритма in vivo.

4 животных на группу лечения получили имплантируемые телеметрические передатчики ЭКГ (CA-F40 Data Sciences International, Миннеаполис, Миннесота) в день 0 4-недельного периода лечения для исследований in vivo, ЧСС и аритмии. Животных подвергали непрерывной 24-часовой записи ЭКГ с недельными интервалами в течение периода лечения. In vivo записей ЭКГ были получены с использованием программного обеспечения Dataquest ART 3.1 (Data Sciences International, Миннеаполис, Миннесота) и автономного анализа ЧСС / аритмии, выполненного с помощью ECG-Auto 2.4 (EMKA, Франция).

Анестезия, обезболивание и эвтаназия животных.

Адекватность анестезии во время всех процедур контролировалась по потере рефлексов, степени расслабления мышц и частоте дыхания. Скорость дыхания и температуру тела контролировали на протяжении всех процедур, а температуру тела поддерживали на уровне 37 ° C с помощью нагревательного коврика. Анальгезия обеспечивалась подкожной (п / к) инъекцией ветергетика (бупренорфина) непосредственно перед разрезом кожи. Для перевязки LCA и имплантации телеметрического устройства разовая доза 0.Использовали 03 мг / кг, а для гетеротопического трансплантата брюшной полости и донор, и реципиент получали однократную дозу 0,05 мг / кг. Послеоперационное состояние крыс контролировали, и при необходимости повторяли подкожную инъекцию (0,01–0,05 мг / кг) каждые 12 часов в течение первой недели послеоперационной недели. В конце 4-недельного периода лечения животных умерщвляли с помощью шейного вывиха по схеме 1. В каждой группе по 4 сердца использовали для острых клеточных экспериментов и 4 сердца для гистологического анализа.

Исследования кардиомиоцитов

кардиомиоцитов LV выделяли стандартным ферментативным расщеплением в течение 8–10 минут с использованием коллагеназы (1 мг / мл, Worthington, США) и гиалуронидазы (0,6 мг / мл, Sigma, England) [19] и использовали в течение 6 часов.

Оценка укорочения саркомера и обработки кальция.

Одновременная оценка укорочения саркомера и обработки Ca ²⁺ в кардиомиоцитах, стимулированных полем, была проведена с использованием инвертированного микроскопа (TE 200), системы Ionoptix (Ionoptix Corporation, США) и Ca ²⁺, чувствительного, двойного возбуждения. эмиссионно-флуоресцентный краситель Индо-1 АМ (Molecular Probes, США).Кроме того, саркоплазматическим ретикулумом (SR) поглощение Ca ²⁺ (SERCA) и вклад натрий-кальциевого обменника (NCX) в экструзию Ca ²⁺ оценивали с использованием быстрого применения кофеина, как описано ранее [19].

Оценка электрофизиологических параметров.

Клетки изучали с использованием MultiClamp 700A (Axon Instruments) в конфигурации целых клеток. Вольтамперные отношения для тока Ca ²⁺ L-типа были изучены и нормированы на емкость ячейки, как описано ранее [19].

Оценка объема клеток, канальцев и кальциевых искр с помощью конфокальной микроскопии.

Объем клеток и организацию t-канальцев изучали с использованием мембранно-связывающего красителя ди-8-Anepps (Molecular Probes, Юджин, Орегон, США) и микроскопа Zeiss Axiovert (Carl Zeiss, Оберкохен, Германия) с конфокальной насадкой LSM 510. . Кроме того, локальные изменения уровней Ca ²⁺ оценивали с помощью флуоресцентного красителя Fluo-4 AM (Molecular Probes, США) и того же конфокального микроскопа, как описано ранее [29].

Статистический анализ

Статистическое сравнение данных было выполнено с использованием одностороннего дисперсионного анализа с последующим апостериорным критерием Бонферрони для индивидуальных значимых различий или t-критерием Стьюдента, где это необходимо. Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения Prism 4 (Graph-Pad Software, Inc.), и P <0,05 считалось значимым. Данные выражены как среднее ± SEM [n], где n - количество ячеек, если не указано иное. Если не указано иное, все эксперименты проводились как минимум на четырех животных.

Результаты

ЧСС

Не было разницы в средней ЧСС между ложнооперированной группой и группой с сердечной недостаточностью в любой момент времени (средняя частота сердечных сокращений (ударов в минуту) через 4 недели: симуляция 332 ± 4,8 против HF 329 ± 5,5; P> 0,05). ЧСС пересаженного сердца с недостаточностью (MUHF) была значительно ниже (~ 20%), чем у нетрансплантированного сердца с недостаточностью во всех временных точках ( Рисунок 1A, ). Cl вызывал последовательное увеличение HR (~ 12%) во все моменты времени во время MU, при этом Met либо отдельно, либо в комбинации с Cl снижал HR примерно на 15% (, рис. 1A, ).Оценка HR нетрансплантированного сердца с недостаточностью сердца выявила аналогичные эффекты лекарств: Cl вызывал значительное увеличение HR (~ 10%) по сравнению с группой HF в течение первых 3 недель терапии, но этого эффекта не было на 4-й неделе. Met вызывал значительное увеличение. и эквивалентное снижение ЧСС (~ 20%) либо отдельно, либо в комбинации с Cl, по сравнению с группой HF во все временные точки ( Рисунок 1B, ).

Рис. 1. Средняя ЧСС механически разгруженных сердечных сокращений (MUHF) (A) и нетрансплантированных сердечных сокращений (B), измеренная с помощью телеметрических устройств (n = 4 на группу).

Cl значительно увеличивал ЧСС во все моменты времени во время MU, тогда как Met вызывал одинаковое снижение ЧСС либо отдельно, либо в комбинации с Cl во все моменты времени во время MU. *** P <0,001 по сравнению с MUHF и ^&&& P <0,001 по сравнению с MUHF + Cl. Cl значительно увеличивал ЧСС в не трансплантированном сердце с сердечной недостаточностью, но этот эффект пропадал на 4 неделе. Met вызывал одинаковое снижение ЧСС в непересаженных сердцах с недостаточностью трансплантации либо отдельно, либо в комбинации с Cl, во все моменты времени. *** P <0,001 vs.HF и ^&&& P <0,001 по сравнению с HF + Cl.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092909.g001

Функция LV

Перевязка LCA вызвала дисфункцию ЛЖ через 12 недель (время рандомизации), характеризующуюся снижением ФВ ЛЖ (%): фиктивная 83,3 ± 0,8 против HF 37,6 ± 0,7; снижение LVFS (%): фиктивное 48,3 ± 0,7 против HF 16,6 ± 0,5; и дилатация камеры ЛЖ (диастолический диаметр (см)): фиктивный 0,60 ± 0,03 против HF 0,98 ± 0,04, P <0,001 для всех параметров.

Не было обнаружено различий в этих параметрах между группами лечения до начала терапии (, рис. 2A и B, ). In vivo Функцию трансплантированных сердечных сокращений не оценивали, но функцию нетрансплантированных сердец оценивали с помощью повторного TTE в конце 4-недельного периода лечения. Cl улучшал сократительную функцию нетрансплантированных терпящих поражение сердец, а улучшение ФВЛЖ дополнительно усиливалось за счет комбинации с Met (, рис. 2A и B, ). Метиндуцированное увеличение EF и FS не было статистически значимым.

Рис. 2. Эффект Cl, Met и комбинированной терапии MetCl на сократительную функцию в нетрансплантированных сердцах с сердечной недостаточностью, EF (A) и FS (B): Никаких различий в исходных значениях в группах лечения не наблюдалось (светло-серые столбцы).

Показаны средние значения в конце периода лечения (черные полосы): группа, обработанная Cl, показала улучшенные EF и FS по сравнению с группой необработанной HF, а улучшение EF было дополнительно усилено в группе MetCl. Мет-индуцированное улучшение EF и FS не было статистически значимым. *** P <0,001 (n = 8 на группу).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092909.g002

Размер сердца и кардиомиоцитов

лигирование LCA индуцировало сердечную и клеточную гипертрофию, что проявлялось в увеличении общего HW, соотношения HW andBW и объемов кардиомиоцитов, по сравнению с группой ложной операции (, таблица 1, ).MU сердечной недостаточности вызывал атрофию миокарда на уровне всего сердца и кардиомиоцитов, при этом объем как HW, так и кардиомиоцитов падал ниже фиктивных значений (, рис. 3A и B, ). HW группы MUHF был на ~ 40% меньше, чем у группы HF, и на ~ 17% меньше, чем у мнимого, при этом объем клеток был на ~ 55% ниже, чем в группе HF, и на ~ 26% меньше, чем у мнимого объема. Cl не влиял на атрофию миокарда. Met предотвращал атрофию как всего сердца, так и клеточную атрофию, восстанавливая средние объемы HW и кардиомиоцитов до фиктивных значений, в то время как комбинированная терапия MetCl ухудшала MU-индуцированную атрофию (, рис. 3A и B, ).

Рис. 3. Влияние Cl, Met и комбинированной обработки MetCl на массу сердца (HW) (A) и объем кардиомиоцитов, измеренные с помощью конфокальной микроскопии (B) во время разгрузки (MUHF).

Профилактика атрофии сердца и кардиомиоцитов, вызванной MU, достигается с помощью Met, а не Cl, а комбинированная терапия MetCl увеличивает атрофию. * P <0,05, ** P <0,01 и *** P <0,001 (данные по HW и объему кардиомиоцитов, полученные от 8 и 4 сердец на группу, соответственно). Влияние Cl, Met и комбинированной терапии MetCl на соотношение массы тела к массе сердца (HW∶BW) (C) и объем кардиомиоцитов (D).HF-индуцированная гипертрофия сердца усиливалась при терапии Cl, но этот эффект исчезал при комбинированной терапии MetCl. HF-индуцированная гипертрофия миоцитов была частично ослаблена Met, но этот эффект был потерян во время комбинированной терапии MetCl (данные HW и объема кардиомиоцитов, полученные от 8 и 4 сердец на группу, соответственно).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092909.g003

В нетрансплантированных пораженных сердцах Cl увеличивал гипертрофию сердца, эффект, который исчез во время комбинированной терапии MetCl ( Рисунок 3C ).На клеточном уровне Met индуцировал частичную регрессию клеточной гипертрофии, но этот эффект также терялся во время комбинированной терапии MetCl (, фиг. 3D, ).

Кардиомиоцитная муфта EC

MU-индуцированное восстановление нарушенной связи ЭК.

Лигирование LCA вызывало нарушение сократимости кардиомиоцитов и нарушение цикла Ca ²⁺: скорость саркомерного сокращения, релаксации и высвобождения Ca ²⁺, а также переходная амплитуда Ca ²⁺ были уменьшены, амплитуда саркомерного сокращения осталась неизменной ( Рисунок 4 A – E ).MU нормализовала скорость саркомерного сокращения, и этот эффект был дополнительно усилен Cl, при этом терапия Met и MetCl не имела дополнительного эффекта (, фиг. 4B, ). MU частично увеличивал скорость релаксации, и этому эффекту противодействовал Met без каких-либо дополнительных наблюдаемых изменений после обработки Cl и MetCl (, фиг. 4C, ). Кроме того, MU восстановил переходную амплитуду Ca ²⁺, скорость высвобождения Ca ²⁺ и содержание SR Ca ²⁺, и это восстановление было дополнительно усилено монотерапией как Cl, так и Met в равной степени, но не комбинированной Обработка MetCl ( Рисунок 4 D – F ).

Рис. 4. Влияние терапии Cl, Met и MetCl на сократимость кардиомиоцитов (A – C) и обращение с Ca ²⁺ (D – F) во время механической разгрузки (MUHF), измеренное с помощью системы Indo-1 и Ionoptix.

Показано усиление Cl индуцированного MU восстановления скорости саркомерного сокращения (B) и антагонизм Met в отношении MU-индуцированного улучшения скорости расслабления (C). Увеличение Cl и Met вызванного MU восстановления переходной амплитуды Ca ²⁺ (D), скорости высвобождения Ca ²⁺ (E) и содержания SR Ca ²⁺ (F), а также отсутствие повышения во время комбинированного Показана терапия MetCl.* P <0,05, ** P <0,01 и *** P <0,001. Показаны характерные следы саркомерных сокращений (G) и переходных процессов Ca ²⁺ (H).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092909.g004

Повышенная утечка SR Ca ²⁺, вторичная по отношению к измененной функции RyR, является одним из механизмов, способствующих снижению нагрузки SR Ca ²⁺ в HF [30]. Искры Ca ²⁺ представляют собой сложные образования, регулируемые множеством факторов, и представляют собой меру диастолического высвобождения Са ²⁺ SR [29].Ca ²⁺ частота искр была увеличена в группе HF по сравнению с группой фиктивных искр, что свидетельствует об увеличении утечки SR Ca ²⁺ ((искры / 100 мкм / сек): фиктивные 0,80 ± 0,17 [37] по сравнению с HF 3,00 ± 0,34 [40] ]; P <0,001). MU нормализованное HF-индуцированное увеличение частоты искр Ca ²⁺ (искры / 100 мкм / сек): MUHF 0,82 ± 0,13 [36] по сравнению с HF 3,00 ± 0,48 [40]; P <0,001. На это выздоровление не повлияла ни монотерапия Cl, ни Met, но она была отменена комбинированной терапией MetCl (искры / 100 мкм / сек): MUHF + Cl 1,67 ± 0,27 [35] vs.MUHF + Met [30] 1,70 ± 0,26; P> 0,05, как P> 0,05 относительно MUHF, так и P <0,001 относительно MUHF + MetCl [30] 3,51 ± 0,36; P <0,001 по сравнению с MUHF и P> 0,05 по сравнению с HF. MU также вызывал восстановление индуцированной HF депрессии тока Ca ²⁺ L-типа и плотности t-канальцев (, фиг. 5, ). Однако этому выздоровлению в значительной степени препятствовали все три медикаментозного лечения; с поддержанием только восстановления тока Ca ²⁺ L-типа, происходящего в комбинированной группе, обработанной MetCl (, фиг. 5A и B, ).

Рис. 5. MU-индуцированное восстановление подавленного тока Ca ²⁺ L-типа (A) и плотности t-канальцев (B).

Поддержание восстановления тока Ca ²⁺ L-типа с помощью комбинированной терапии MetCl и антагонизм такого восстановления с помощью монотерапии Cl или Met (A), а также антагонизм восстановления плотности t-канальцев всеми видами лечения ( Б). * P <0,05, ** P <0,01 и *** P <0,001. Показаны типичные окрашенные ди-8-Анеппсом клетки из групп ложного (C), HF (D), MUHF (E), MUHF + Cl (F), MUHF + Met (G) и MUHF + MetCl (H).Данные для группы Met были ранее опубликованы [22] и добавлены сюда для сравнения.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092909.g005

Влияние Cl и Met на нарушение связывания EC в не трансплантированном сердце с сердечной недостаточностью.

Терапия Met, либо отдельно, либо в комбинации с Cl нормализованной скоростью саркомерного сокращения, расслабления и высвобождения Ca ²⁺ вместе с переходной амплитудой Ca ²⁺, тогда как монотерапия Cl не показала никакого эффекта ( Рисунок 6B– E ).Met, Cl и комбинированная терапия MetCl восстанавливали содержание SR Ca ²⁺ с наибольшим улучшением, наблюдаемым после терапии Met (, фиг. 6F ). Один только Cl вызывал значительное снижение частоты искр (HF + Cl 1,10 ± 0,17 [30]; P <0,01 по сравнению с HF), тогда как частота искр не отличалась от HF в группах, обработанных Met или MetCl (HF + Met 2,10 ± 0,22 [30] и HF + MetCl 2,00 ± 0,32 [32], обе группы P> 0,05 по сравнению с HF). Лекарственная терапия по-разному влияла на ток Ca ²⁺ L-типа и плотность t-канальцев.HF-индуцированная депрессия обоих этих параметров была нормализована Cl; Терапия только Met или в комбинации с Cl не показала эффекта ( фиг. 7, ).

Рис. 6. Показано влияние терапии Cl, Met и MetCl на сократимость кардиомиоцитов (A – C) и обработку Ca ²⁺ (D – F) из нетрансплантированных отказов сердца, измеренные с использованием системы Indo-1 и Ionoptix.

Полное восстановление скорости саркомерного сокращения (B), расслабления (C), переходной амплитуды Ca ²⁺ (D) и скорости высвобождения Ca ²⁺ (E), вызванных терапией Met, отдельно или в комбинации с Cl, и показано отсутствие улучшения после монотерапии Cl.Также показано превосходство монотерапии Met в восстановлении пониженного содержания Са ²⁺ в SR (F). * P <0,05, ** P <0,01 и *** P <0,001.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092909.g006

Рис. 7. Полное восстановление вызванной HF депрессии тока Ca ²⁺ L-типа (A) и плотности t-канальцев (B) вызванные Cl, и отсутствие улучшения этих параметров после терапии Met и MetCl.

*** P <0,001. Типичные клетки, окрашенные ди-8-Анеппсом, из групп ложной (C), HF (D), HF + Cl (E), HF + Met (F) и HF + MetCl (G).Данные для группы Met были ранее опубликованы [22] и добавлены сюда для сравнения.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092909.g007

Обсуждение

В первой части этого исследования мы показали, что Met, но не Cl, а не Cl, предотвращает MU-индуцированную атрофию миокарда, а комбинированная терапия MetCl ухудшает атрофическое ремоделирование. MU индуцировал восстановление нарушенного связывания EC с помощью монотерапии Cl или Met, но , а не комбинированной терапии MetCl, в значительной степени усиливая это восстановление.MU-индуцированное восстановление переходной амплитуды Ca ²⁺, скорость высвобождения Ca ²⁺ и содержание SR Ca ²⁺ в равной степени усиливались монотерапией Cl или Met. Однако эти положительные эффекты вместе с увеличением скорости саркомерного сокращения с помощью Cl были потеряны во время комбинированной терапии MetCl, наряду с индуцированным MU восстановлением частоты искр Ca ²⁺.

Вторая часть этого исследования показала комбинированную стимуляцию β ₂ -AR (Cl) и блокаду β ₁ -AR (Met) для улучшения подавленной функции всего сердца при СН в большей степени, чем монотерапия.Улучшение Cl в ФВЛЖ было усилено Met, но механизмы, лежащие в основе этого превосходства, оказались независимыми от клеточного связывания EC. Монотерапия Met и Cl продемонстрировала отчетливые эффекты сочетания ЭК. Эффекты Met были более благоприятными, чем эффекты Cl, при отсутствии доказательств, подтверждающих аддитивный или синергетический эффект, и больше свидетельствовали о выбранном антагонизме во время комбинированной терапии. Met отдельно и в сочетании с Cl нормализованной скорости саркомерного сокращения, расслабления, высвобождения Ca ²⁺ и переходной амплитуды Ca ²⁺, а также повышенного содержания SR Ca ²⁺; в то время как монотерапия Cl улучшила содержание Са ²⁺ в SR в меньшей степени, чем Met, и нормализовала частоту искрового разряда Ca ²⁺, ток Ca ²⁺ L-типа и плотность t-канальцев, положительные эффекты, которые были потеряны во время комбинированной терапии MetCl.Следует отметить, что нежелательные гипертрофические / хронотропные эффекты, вызванные Cl, были предотвращены при комбинированной терапии.

Эти результаты предполагают, что A) успех Cl в улучшении функционального восстановления у пациентов, поддерживающих LVAD, не связан с размером миокарда и зависит от положительных эффектов сочетания EC, B) комбинированный β ₂ -AR стимуляция + β ₁ -AR блокада вероятно, будет безопасной и полезной терапевтической фармакологической стратегией при HF и C) стратегия стимуляции β ₂ -AR или β ₁ -AR блокада, вероятно, будет лучше, чем комбинация β ₂ — Стимуляция AR + β ₁ -А блокада -AR для улучшения функционального восстановления во время поддержки LVAD.Это, однако, контрастирует с текущим клиническим опытом блокады β ₁ -AR у пациентов с LVAD и может быть объяснено типом и степенью неблагоприятного ремоделирования, полученными в наших моделях. Нельзя исключить, что субпопуляции пациентов с LVAD со специфической, более низкой степенью дисфункции могут получить пользу от этого фармакологического лечения, и необходимы дополнительные клинические исследования.

Комбинированная стимуляция β

₂ -AR и блокада β ₁ -AR при механической разгрузке

Атрофия миокарда.

LVAD-опосредованная разгрузка отказавших желудочков приводит к регрессу сердечной и клеточной гипертрофии [8]. Прогрессирует ли такая регрессия во время длительной клинической поддержки LVAD в сторону «атрофии» миокарда, то есть уменьшения размера сердца и клеток до субнормальных значений, остается спорным [31]. Напротив, убедительные экспериментальные данные, полученные в основном из исследований на грызунах с использованием HATx, ясно демонстрируют атрофию нормальных [13], [28] и отказов [11] сердца. Следует подчеркнуть, что в этом контексте атрофия относится к уменьшению размера, а не к функции.

Ключевой вопрос, связанный с Cl, заключается в том, способствовали ли антиатрофические свойства увеличению скорости восстановления, обеспечиваемой протоколом Harefield [18]. Обнаружение сходного размера миоцитов как у эксплантированных, так и у не выздоровевших пациентов, получавших лечение по этому протоколу, предполагает, что эффекты Cl, способствующие восстановлению, не были связаны с размером миокарда [17]. Настоящее исследование подтверждает эту перспективу. Мы показываем, что Cl неэффективен в предотвращении атрофии миокарда, связанной с длительной разгрузкой (4 недели), и это согласуется с предыдущей работой [28] в исправных сердцах крыс, подвергшихся 2-недельной разгрузке.Напротив, мы ранее показали, что Cl ограничивает регресс гипертрофии миоцитов HF грызунов во время кратковременной разгрузки (1 неделя) [19]. Однако такой короткий период MU, в течение которого атрофическое ремоделирование считается субмаксимальным [11], [13], считался недостаточным и плохим представлением о длительной клинической поддержке LVAD.

Как мы показали ранее [22], Met предотвращал атрофию миокарда, но этот эффект терялся при комбинированной терапии MetCl с фактическим ухудшением атрофии.Последнее наблюдение является неожиданным по сравнению с эффектами комбинированной терапии при нормально загруженном сердце; это может быть связано с дополнительными пагубными последствиями механической разгрузки и требует дальнейшего изучения. Атрофическое ремоделирование сложное, и множественные пути вовлечения плохо определены [32]. Убиквитиновые протеосомы, кальпаин, лизосомный протеолиз и системы аутофагии, а также пути mTOR IGF-1 / PI3K / AKT и ERK-1 изменяются во время MU [32]. Эти пути регуляции роста, наряду с гипертрофическими сигнальными путями TGF-β, CAMKII и кальциневрин / NFAT, известные компоненты под влиянием β-AR [33], могут представлять путь действия Met и увеличение числа миоцитов (не оценивается в этом исследовании ) через регенеративные механизмы — еще одна возможность.Это открытие особенно важно, так как на сегодняшний день ни одна фармакотерапия не доказала свою эффективность в ослаблении атрофии миокарда с успехом только с помощью стратегий гемодинамической нагрузки [34], что еще раз подчеркивает критическую важность нагрузки в регуляции сердечной массы [13]. Такая нагрузка, потенциально вызванная снижением ЧСС и последующим увеличением наполнения ЛЖ, могла стимулировать антиатрофические действия Мет; но отсутствие эффекта при комбинированной терапии MetCl, несмотря на эквивалентное снижение ЧСС, делает этот механизм маловероятным.

Муфта ЕС при механической разгрузке.

Поддержка LVAD вызывает инверсию / изменение экспрессии и функции многочисленных элементов управления Ca ²⁺, которые неблагоприятно ремоделируются во время HF. Наблюдается восстановление содержания Са ²⁺ SR, быстрой инактивации тока Ca ²⁺ L-типа и переходной амплитуды Ca ²⁺ [35], и эти параметры показывают положительную корреляцию с функциональным восстановлением у пациентов, получавших Harefield Протокол [17]. LVAD-индуцированное усиление экспрессии SERCA 2A [36] и стабилизация функции RyR [37] являются потенциально вовлеченными механизмами.

В настоящем исследовании MU восстановил индуцированное HF нарушенное сцепление EC с нормализацией переходной амплитуды Ca ²⁺, скорости высвобождения Ca ²⁺ и саркомерного сокращения, SR Ca ^{2+ содержание}, Ca ²⁺ частота искры, L-тип Ca ²⁺ амплитуда тока и плотность t-канальцев. Эффекты лекарств на это восстановление не были однозначными, но в целом положительные эффекты любой из монотерапии исчезли во время комбинированной терапии. MU-индуцированное восстановление переходной амплитуды Ca ²⁺, скорость высвобождения Ca ²⁺ и содержание SR Ca ²⁺, проверенные маркеры восстановления во время поддержки LVAD [17], были в равной степени усилены моно-Cl и Met. терапия, при которой Cl также увеличивает скорость саркомерного сокращения.Эти эффекты были потеряны во время комбинированной терапии вместе с индуцированным MU восстановлением функции RyR (нормализованная частота искр Ca ²⁺).

Эффекты

Cl могут происходить из-за повышенной чувствительности миофиламентов [19] и экспрессии SERCA2a [28], ранее показанной во время MU. MU ассоциирован с повышенной экспрессией мРНК β ₂ -AR [21] и опосредованной аденовирусами сверхэкспрессией β ₂ -AR с улучшенной функцией после MU [38]. Эти данные в сочетании с результатами нашего исследования подтверждают обоснованность использования агонистов Cl / β ₂ -AR во время поддержки LVAD.Специфические исследования блокады β ₁ -AR во время MU отсутствуют. Следовательно, механизмы, влияющие на эффекты Мет, являются спекулятивными. Усиление MU-индуцированного восстановления реактивности β-AR [35] и / или RyR и SERCA / функция фосфоламбана / фосфорилирование / экспрессия [36], [37], доказанное действие β-блокаторов в ненагруженном поврежденном миокарде [4] могут быть задействованы. Несмотря на в основном положительные эффекты во время MU, антагонизм тока Ca ²⁺ L-типа и восстановление плотности t-канальцев подчеркивают потенциально нежелательные эффекты Cl и Met, значение которых требует дальнейшего изучения.

Комбинированная блокада β

₁ -AR и стимуляция β ₂ -AR при сердечной недостаточности

β-адренергическая передача сигналов.

Нарушение передачи β-адренергических сигналов играет важную роль в патогенезе HF [4]. Селективное подавление / десенсибилизация β ₁ -ARs способствует относительному увеличению отношения β ₂: β ₁ -ARs и передачи сигналов [4], [39]. Считается, что подавление регуляции передачи сигналов β ₁ -AR защищает от повышенной симпатической стимуляции, и клиническая эффективность блокады β ₁ -AR доказана [4], [6], [23].

Усиленная передача сигналов β ₂ -AR также считается кардиозащитной [24], и идея о том, что агонизм β ₂ -AR может быть полезен при клинической сердечной недостаточности, давно существует [40], но остается спорной и малоизученной. в людях. Нежелательные эффекты агонистов β ₂ -AR, такие как повышение ЧСС и риск аритмии, показанные в некоторых исследованиях [41], [42], наряду с опасениями по поводу увеличения массы ЛЖ, являются независимыми прогностическими факторами риска сердечных заболеваний [43], [ 44] умерил энтузиазм по поводу использования агонистов β ₂ -AR в терапии HF.Эти факторы в сочетании с расширяющимися данными, подтверждающими эффективность β-блокаторов [4], [6], [23], и феноменом тахифилаксии агонистов β ₂ -AR, сделали нелогичным представление о терапевтическом агонизме β ₂ -AR. и нездоровый. Следовательно, существует мало клинических данных относительно введения агониста β ₂ -AR в этом контексте, с данными, полученными из нескольких небольших нерандомизированных исследований у пациентов с сердечной недостаточностью [45] — [46] и пациентов с хроническими заболеваниями легких с сердечной недостаточностью, получавших β ₂ -AR терапия агонистами [42], [47].Результаты неясны и показывают как устойчивые [42], [45], так и временные [46] улучшения сердечной функции, а также отрицательные функциональные эффекты [47].

Это исследование подтверждает концепцию, что агонизм β ₂ -AR представляет собой полезную терапевтическую стратегию при HF, хотя и наряду с клинически доказанной блокадой β ₁ -AR [24]. Нежелательные эффекты Cl в виде сердечной гипертрофии и тахикардии подавлялись Met без признаков проаритмического поведения (, фиг. S1 в методах S1, ).Комбинированная терапия MetCl показала более сильное улучшение систолической функции всего сердца по сравнению с любой монотерапией, хотя клеточный механизм, объясняющий это превосходство, не был очевиден. Met и Cl показали разные положительные эффекты связывания с ЕС, свидетельствующие о выбранном антагонизме, а не синергии. Улучшение Met клеточного сокращения, расслабления, высвобождения Ca ²⁺, переходной амплитуды Ca ²⁺ и SR Ca ²⁺ не усиливалось Cl. Разрыв Т-канальца разъединяет обычно тесные взаимоотношения между L-типом Ca ²⁺ каналов и RyRs, снижая эффективность связывания EC [48].Cl улучшил это соединение, показанное восстановлением тока Ca ²⁺ L-типа и плотности t-канальцев, наряду с функцией RyR (нормализованная частота искры Ca ²⁺). Такие улучшения, по-видимому, не влияли на сократимость клеток, но были отменены Met.

Аддитивные антиапоптотические эффекты Cl [20] или фенотерола [24] в комбинации с Met, продемонстрированные предыдущими исследованиями HF на грызунах [20], [24], могут быть ответственны за функциональные эффекты всего сердца. Такой механизм правдоподобен, поскольку распознается противоположное действие двух β-адренергических сигнальных путей на выживаемость клеток; Передача сигналов β ₁ -AR в широком смысле способствует апоптозу [25] и передача сигналов β ₂ -AR, управляющих улучшением жизнеспособности миоцитов [26], [27].Восстановление Ca ²⁺, отвечающего за экспрессию белка, например SERCA2a или RyR [18], [20], чувствительности миокарда [19] и жесткости / диастолической функции миокарда [49], представляет собой другие свойства Cl и Met, которые могут лежать в основе усиленная функция, наблюдаемая во время комбинированной терапии; и снижение постнагрузки (артериального давления (АД)). Однако не было обнаружено, что в дозах, аналогичных тем, которые использовались в этом исследовании, хроническая терапия Met [20], [50], Cl [20] или комбинированная терапия [20] существенно не влияла на АД. Тахифилаксия агониста β ₂ -AR распознается после хронического введения [24], [45].Временные функциональные эффекты в этом исследовании не оценивались, и возникла ли тахифилаксия, неизвестно. Утрата хронотропного эффекта Cl на 4 неделе предполагает, что это могло произойти. В более длительном исследовании HF на грызунах (1 год) было показано, что Met предотвращает тахифилаксию агониста β ₂ -AR (фенотерол) (вызванную снижением плотности β ₂ -AR), вызывая увеличение положительных функциональных эффектов фенотерола. Такой процесс может также объяснить результаты нашего, хотя и более короткого исследования.

Выводы

В заключение, наше исследование показывает, что Met, но не Cl предотвращает MU-индуцированную атрофию миокарда с атрофическим ухудшением во время комбинированной терапии.Cl и Met в целом усиливали MU-индуцированное восстановление нарушенного связывания EC, но это усиление терялось во время комбинированной терапии. Эти результаты предполагают, что A) успех Cl в улучшении функционального восстановления у пациентов с LVAD не связан с размером миокарда и зависит от положительных эффектов связывания EC, и B) либо стратегия β ₂ -AR стимуляции или β ₁ Блокада -AR, вероятно, превосходит комбинированную стимуляцию β ₂ -AR + блокада β ₁ -AR в улучшении функционального восстановления во время поддержки LVAD.Такие результаты требуют дальнейшего расследования.

Во второй части этого исследования мы впервые показываем на модели установленной HF грызунов, которая объединила моделирование β ₂ -AR (Cl) + β ₁ -AR блокада (Met) демонстрирует превосходные функциональные эффекты по сравнению с либо монотерапия, либо нежелательные гипертрофические / хронотропные эффекты, индуцированные Cl, предотвращаются Met. Механизмы, лежащие в основе этого превосходства, оказались независимыми от клеточного связывания EC и требуют дальнейшего изучения.Эти результаты предполагают, что эта фармакологическая стратегия, вероятно, будет безопасной и полезной при терапии сердечной недостаточности.

Ограничения

Met был использован в этом исследовании для облегчения сравнения с предыдущими исследованиями с использованием этой модели HF на грызунах. Бисопролол, а не Met, используется в протоколе Harefield. Таким образом, результаты этого исследования могут не иметь прямого отношения к этому конкретному клиническому сценарию.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: MN US MI AS AG CVD PK CT GS MY.Проведены эксперименты: MN US MI AS AG CVD PK CT GS MY. Проанализированы данные: MN US MI AS AG CVD PK CT GS MY. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты для анализа: MN US MI AS AG CVD PK CT GS MY. Написал статью: MN MI US.

Список литературы

1.
Кирклин Дж. К., Нафтел, округ Колумбия, Кормос Р. Л., Стивенсон Л. В., Пагани Ф. Д. и др. (2011) Третий годовой отчет INTERMACS: эволюция целевой терапии в США. J Пересадка легкого сердца 30: 115–123
2.
Манчини Д.М., Бениаминовиц А., Левин Х., Катанезе К., Фланнери М. и др.(1998) Низкая частота восстановления миокарда после имплантации вспомогательного устройства левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Тираж 98: 2383–2389
3.
Maybaum S, Mancini D, Xydas S, Starling RC, Aaronson K и др. (2007) Улучшение сердечной деятельности при механической поддержке кровообращения: проспективное многоцентровое исследование Рабочей группы LVAD. Тираж 115: 2497–2505
4.
Бристоу MR (2011) Лечение хронической сердечной недостаточности антагонистами бета-адренорецепторов: конвергенция фармакологии рецепторов и клинической кардиологии.Circ Res 109: 1176–1194
5.
Colucci WS, Packer M, Bristow MR, Gilbert EM, Cohn JN и др. (1996) Карведилол подавляет клиническое прогрессирование у пациентов с легкими симптомами сердечной недостаточности, US Carvedilol Heart Failure Study Group. Тираж 94: 2800–2806
6.
Lechat P, Escolano S, Golmard JL, Lardoux H, Witchitz S, et al. (1997) Прогностическая ценность индуцированных бисопрололом гемодинамических эффектов при сердечной недостаточности во время исследования сердечной недостаточности BIsoprolol (CIBIS).Тираж. 96: 2197–2205
7.
Сент-Джон С.М., Пфеффер М.А., Плэпперт Т., Руло Дж. Л., Мойе Л.А. и др. (1994) Количественные двумерные эхокардиографические измерения являются основными предикторами неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после острого инфаркта миокарда. Защитные эффекты каптоприла. Тираж 89: 68–75
8.
Маргулис К.Б. (2002) Механизмы обращения ремоделирования левого желудочка: уроки экспериментов с вспомогательными устройствами левого желудочка. J Card Fail 8: S500 – S505
9.Klotz S, Jan Danser AH, Burkhoff D (2008) Влияние поддержки вспомогательного устройства левого желудочка (LVAD) на процесс обратного ремоделирования сердца. Prog Biophys Mol Biol 97: 479–496
10.
Якуб М.Х., Тансли П., Биркс Э.Дж., Баннер Н.Р., Хагани А. и др. (2001) Новая комбинированная терапия для лечения сердечной недостаточности в терминальной стадии. Transplant Proc 33: 2762–2764
11.
Ориянхан В., Цунэёси Х., Нишина Т., Мацуока С., Икеда Т. и др. (2007) Определение оптимальной продолжительности механической разгрузки сердечной недостаточности для достижения перехода к выздоровлению в модели гетеротопической трансплантации сердца у крыс.J Пересадка сердца и легких 26: 16–23
12.
Ито К., Накаяма М., Хасан Ф., Ян Х, Шнайдер М.Д. и др. (2003) Сократительный резерв и регуляция кальция снижены в миоцитах из хронически незагруженных сердец. Тираж 107: 1176–1182
13.
Корецкий Б., Масика М. (1991) Использование гетеротопически изотрансплантированного сердца крысы для изучения влияния нагрузки на массу сердца. J Cardiovasc Pharmacol 17 Suppl 2S105
14.
Биркс Э.Дж., Тансли П.Д., Харди Дж., Джордж Р.С., Боулз С.Т. и др.(2006) Вспомогательное устройство для левого желудочка и лекарственная терапия для купирования сердечной недостаточности. N Engl J Med 355: 1873–1884
15.
Биркс Э.Дж., Джордж Р.С., Хеджер М., Бахрами Т., Уилтон П. и др. (2011) Лечение тяжелой сердечной недостаточности с помощью вспомогательного устройства для левого желудочка с непрерывным потоком и фармакологической терапии: проспективное исследование. Тираж 123: 381–390
16.
Wong K, Boheler KR, Bishop J, Petrou M, Yacoub MH (1998) Кленбутерол вызывает гипертрофию сердца с нормальными функциональными, морфологическими и молекулярными особенностями.Cardiovasc Res 37: 115–122
17.
Терраччиано С.М., Харди Дж., Биркс Э.Дж., Хагани А., Баннер Н.Р. и др. (2004) Клиническое выздоровление от терминальной стадии сердечной недостаточности с использованием вспомогательного устройства для левого желудочка и фармакологической терапии коррелирует с повышенным содержанием кальция в саркоплазматическом ретикулуме, но не с регрессом клеточной гипертрофии. Тираж 109: 2263–2265
18.
Соппа Г.К., Смоленский Р.Т., Латиф Н., Юэн А.Х., Малик А. и др. (2005) Влияние хронического введения кленбутерола на функцию и метаболизм сердечной мышцы взрослых крыс.Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: h2468 – h2476
19.
Соппа Г.К., Ли Дж., Стэг М.А., Фелкин Л.Э., Бартон П.Дж. и др. (2008) Роль и возможные механизмы кленбутерола в усилении обратного ремоделирования во время механической разгрузки при сердечной недостаточности у мышей. Cardiovasc Res 77: 695–706
20.
Xydas S, Kherani AR, Chang JS, Klotz S, Hay I, et al. (2006) Бета (2) -адренергическая стимуляция ослабляет ремоделирование левого желудочка, снижает апоптоз и улучшает гомеостаз кальция в модели ишемической кардиомиопатии на грызунах.J Pharmacol Exp Ther 317: 553–561
21.
Цунэёси Х., Ориянхан В., Канемицу Х., Шиина Р., Нишина Т. и др. (2005) Гетеротопическая трансплантация отказавшего сердца крысы как модель механической разгрузки левого желудочка в направлении восстановления. ASAIO J 51: 116–120
22.
Navaratnarajah M, Ibrahim M, Siedlecka U, Van Doorn C, Shah A и др. (2013) Влияние ивабрадина на обратное ремоделирование при механической разгрузке. Cardiovasc Res 97: 230–239
23.Ваагштейн Ф., Бристоу М.Р., Сведберг К., Камерини Ф., Фаулер МБ и др. (1993) Благоприятные эффекты метопролола при идиопатической дилатационной кардиомиопатии. Метопролол в группе исследования дилатационной кардиомиопатии (MDC). Ланцет 342: 1441–1446
24.
Ахмет И., Кравчик М., Чжу В., Ву А.Ю., Моррелл С. и др. (2008) Кардиопротекторные преимущества и выживаемость долгосрочной комбинированной терапии с агонистом бета2-адренорецепторов (AR) и блокатором бета1-AR при дилатационной кардиомиопатии после инфаркта миокарда.J Pharmacol Exp Ther 325: 491–499
25.
Zheng M, Zhu W, Han Q, Xiao RP (2005) Новые концепции и терапевтические последствия передачи сигналов подтипа бета-адренорецепторов. Pharmacol Ther 108: 257–268
26.
Zhu WZ, Zheng M, Koch WJ, Lefkowitz RJ, Kobilka BK, et al. (2001) Двойная модуляция выживаемости и гибели клеток с помощью бета (2) -адренергической передачи сигналов в сердечных миоцитах взрослых мышей. Proc Natl Acad Sci U S A 98: 1607–1612
27.Чжу В.З., Ван С.К., Чакир К., Ян Д., Чжан Т. и др. (2003) Связь бета1-адренергической стимуляции с апоптотической гибелью сердечных клеток через независимую от протеинкиназы А активацию Са2 + / кальмодулинкиназы II. Дж. Клин Инвест 111: 617–625
28.
Цунэёси Х., Ориянхан В., Канемицу Х., Шиина Р., Нишина Т. и др. (2005) Помогает ли бета2-агонист кленбутерол поддерживать потенциал миокарда к восстановлению во время механической разгрузки? Тираж 112: I51 – I56
29.Ибрагим М., Аль Масри А., Наваратнараджа М., Седлецка Ю., Соппа Г. К. и др. (2010) Длительная механическая разгрузка влияет на связь возбуждения и сокращения кардиомиоцитов, структуру поперечных канальцев и поверхность клетки. FASEB J 24: 3321–3329
30.
Bers DM (2006) Изменение Са регуляции сердечных миоцитов при сердечной недостаточности. Физиология. ( Bethesda ) 21: 380–387
31.
Drakos SG, Kfoury AG, Hammond EH, Reid BB, Revelo MP, et al. (2010) Влияние механической разгрузки на микроциркуляторное русло и связанные с ним центральные функции ремоделирования сердечной недостаточности человека.J Am Coll Cardiol 56: 382–391
32.
Баскин К.К., Тэгтмайер Х. (2011) Снятие давления с сердца: тонкости атрофического ремоделирования. Cardiovasc Res 90: 243–250
33.
Zhao M, Fajardo G, Urashima T., Spin JM, Poorfarahani S и др. (2011) Гипертрофия, связанная с перегрузкой сердечного давления, по-разному регулируется подтипами β-адренорецепторов. Am J Physiol Heart Circ Physiol 301: h2461 – h2470
34.
Ван Дж, Маруи А., Икеда Т., Комеда М. (2008) Частичная разгрузка левого желудочка обращает вспять сократительную дисфункцию и помогает восстановить экспрессию генов в откашливающихся сердцах крыс.Interact Cardiovasc Thorac Surg 7 (1): 27–31
35.
Dipla K, Mattiello JA, Jeevanandam V, Houser SR, Margulies KB (1998) Восстановление миоцитов после механической поддержки кровообращения у людей с терминальной сердечной недостаточностью. Тираж 97: 2316–2322
36.
Heerdt PM, Holmes JW, Cai B, Barbone A, Madigan JD и др. (2000) Хроническая разгрузка с помощью вспомогательного устройства левого желудочка устраняет сократительную дисфункцию и изменяет экспрессию генов при терминальной стадии сердечной недостаточности.Тираж. 2000 102: 2713–2719
37.
Marx SO, Reiken S, Hisamatsu Y, Gaburjakova M, Gaburjakova J, et al. (2001) Зависимая от фосфорилирования регуляция рианодиновых рецепторов: новая роль лейциновых / изолейциновых застежек. J Cell Biol 153: 699–708
38.
Tevaearai HT, Eckhart AD, Walton GB, Keys JR, Wilson K и др. (2002) Перенос миокардиальных генов и сверхэкспрессия бета2-адренорецепторов потенцирует функциональное восстановление ненагруженных сердечных сокращений.Тираж 106: 124–129
39.
Бродде О.Е. (1991) Бета-1- и бета-2-адренорецепторы в сердце человека: свойства, функции и изменения при хронической сердечной недостаточности. Pharmacol Rev 43: 203–242
40.
Irmer M, Wollschlager H, Just H (1981) Лечение тяжелой застойной сердечной недостаточности бета-агонистом фенотеролом (перевод автора). Klinn Wochenschr 59: 639–645
41.
Доусон Дж., Бейлисс Дж., Норелл М. С., Канепа-Ансон Р., Куан П. и др.(1982) Клинические исследования агонистов бета 2 -адренорецепторов при сердечной недостаточности. Eur Heart J 3: 135–141
42.
Matera MG, Martuscelli E, Cazzola M (2010) Фармакологическая модуляция функции бета-адренорецепторов у пациентов с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких и хронической сердечной недостаточностью. Pulm Pharmacol Ther 23: 1–8
43.
Коллох Р., Леглер Ю.Ф., Чемпион А, Купер-Дехофф Р.М., Хандберг Э. и др. (2008) Влияние частоты сердечных сокращений в состоянии покоя на исходы у пациентов с гипертонией и ишемической болезнью сердца: результаты международного исследования VErapamil-SR / trandolapril (INVEST).Eur Heart J 29: 1327–1334
44.
Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP (1990) Прогностические последствия эхокардиографически определенной массы левого желудочка в исследовании сердца Framingham. N Engl J Med 322: 1561–1566
45.
Аван Н. А., Нидхэм К., Эвенсон М. К., Херманович Дж., Джой Дж. А. и др. (1981) Терапевтическая эффективность пирбутерола внутрь при тяжелой хронической застойной сердечной недостаточности: острая гемодинамика и долгосрочная амбулаторная оценка. Am Heart J 102: 555–563.PMID: 7270402.
46.
Колуччи WS, Александр RW, Mudge GH, Rude RE, Holman BL и др. (1981) Острые и хронические эффекты пирбутерола на фракцию выброса левого желудочка и клинический статус при тяжелой застойной сердечной недостаточности. Am Heart J 102: 564–568. PMID: 6115573.
47.
Au DH, Udris EM, Fan VS, Curtis JR, McDonell MB, et al. (2003) Риск смертности и обострений сердечной недостаточности, связанных с вдыханием агонистов бета-адренорецепторов, среди пациентов с известной систолической дисфункцией левого желудочка.Сундук 123: 1964–1969
48.
Song LS, Sobie EA, McCulle S, Lederer WJ, Balke CW и др. (2006) Осиротевшие рианодиновые рецепторы при сердечной недостаточности. Proc Natl Acad Sci U S A 103: 4305–4310
49.
Hon JK, Steendijk P, Petrou M, Wong K, Yacoub MH (2001) Влияние лечения кленбутеролом в течение шести недель хронической перегрузки правого желудочка давлением, как было изучено с помощью анализа давления-объема. J Thorac Cardiovasc Surg 22: 767–774
50.
Wei S, Chow LT, Sanderson JE (2000) Эффект карведилола по сравнению с метопрололом на постинфарктном коллагене миокарда.J Am Coll Cardiol 36: 276–281

Влияние использования кленбутерола для снижения веса на ферменты и липидный профиль печени

Абстрактные

Цель: текущее исследование рассматривает эффект от 3 месяцев использования кленбутерола как снижение веса у 22 здоровых мужчин, сравнивая их с 30 здоровыми мужчинами, которые не принимают кленбутерол.
Методы: образцы крови были взяты у (52) здоровых субъектов, которые были разделены на три группы: (12 субъектов), которые не тренируются и не принимают никаких лекарств (C), они должны быть контрольной группой; (18 субъектов) тренировались без приема кленбутерола (T No CLEN) и (22 субъекта) обучались и принимали группу кленбутерола (T + CLEN).Измерялись АСТ, АЛТ, ЩФ, фермент липаза, общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и липопротеины низкой плотности (ЛПНП).
Результаты: обнаружено, что ферменты AST, ALT и липазы повышены в группах (T + CLEN) и (T No CLEN), но фермент ALP повышен только в группе (T + CLEN). Уровень ТГ был повышен больше в группе (T + CLEN). С другой стороны, уровень ЛПВП повысился, но уровень ЛПНП снизился в группе (T No CLEN). Для уровней TC и LDL было обнаружено, что они были снижены в группе (T No CLEN) и не так сильно снизились в группе (T + CLEN) по сравнению с группой (T No CLEN).
Заключение: сделан вывод, что использование кленбутерола для похудания не оказывает положительного воздействия на организм, поскольку повышает уровень печеночного фермента, что означает перегрузку на него. Вдобавок к этому повышается уровень триглицеридов в крови, что вредно для человека и здоровья в целом.

Как справиться с передозировкой «Clen» | Врачи скорой помощи ежемесячно

От его использования в качестве примеси героина до злоупотребления им как наркотиком, повышающим работоспособность, токсичность кленбутерола должна быть на вашем радаре.

Наркотики часто смешивают с другими химическими веществами или лекарствами, чтобы удешевить их производство за грамм. Они могут быть смешаны с инертными химическими веществами, которые называются разбавителями, такими как крахмал, тальк или сахар, или с фармакологически активными соединениями, называемыми примесями.Прелюбодеи могут иметь опасные биологические эффекты в дополнение к эффектам основного наркотика, которым злоупотребляют. Одним из таких химических веществ является кленбутерол, который был обнаружен как примесь как кокаина, так и героина. Вспышка зараженного кленбутеролом героина наблюдалась в 2005 году [1,2], и недавно она повторилась в некоторых районах юго-востока США [3]. Вот на что обращать внимание при возможной передозировке и как это лечить.

Как это работает
Кленбутерол — агонист β2-рецепторов длительного действия.Он используется клинически за пределами Соединенных Штатов для лечения астмы. В Соединенных Штатах он используется в ветеринарии для лечения бронхоспазма. Однако он также незаконно используется фермерами, выращивающими мясо, для увеличения безжировой массы своего скота, и по тем же причинам его давали скаковым лошадям.

РЕКЛАМА

Известная история
Кленбутерол использовался спортсменами для увеличения мышечной массы и уменьшения жировых отложений без побочных эффектов анаболических стероидов.Это не контролируемое вещество в соответствии с Законом о контролируемых веществах, но считается препаратом, улучшающим спортивные результаты, и поэтому запрещен на спортивных соревнованиях. Он известен под названием «Клен» и продается в Интернете в виде таблеток или сиропа [4].

Хотя кленбутерол не является контролируемым веществом в соответствии с Законом о контролируемых веществах и является легальным заменителем стероидов для бодибилдеров, его запрещено использовать в профессиональном спорте. Известно, что победителю Тур де Франс Альберто Контадору (вверху) пришлось отказаться от своего титула в 2010 году после того, как он был признан виновным в случайном употреблении препарата, улучшающего спортивные результаты.Контадор утверждал, что следовые количества, обнаруженные в его крови, были получены из мяса, которое он ел.

В новостях
Есть ряд известных спортсменов, у которых положительный результат теста на кленбутерол, в том числе Альберто Контадор, победитель Тур де Франс 2010 года, и Гильермо Мота, питчер команды Сан-Франциско Джайентс [5]. Из-за риска проглатывания кленбутерола с зараженным мясом перед Олимпийскими играми 2012 года Главное управление спорта Китая запретило своим спортсменам есть мясо, чтобы предотвратить случайное употребление кленбутерола [5].

Признаки и симптомы
Передозировка кленбутерола может возникнуть у тех, кто принимает его намеренно из-за его липолитических эффектов, или в результате употребления мяса животных, которым давали кленбутерол. Однако в отделении неотложной помощи мы, скорее всего, столкнемся с этим как с непреднамеренной передозировкой у пациентов, которые употребляли фальсифицированный кокаин или героин. При передозировке пациенты могут жаловаться на тошноту, сердцебиение, боль в груди и одышку. Результаты физикального обследования включают тахикардию, мидриаз, тремор, возбуждение, спутанность сознания и гипотонию.Клиническая картина также будет зависеть от других воздействий. Например, при одновременном употреблении кокаина артериальное давление может быть нормальным или повышенным. При употреблении героина возможен миоз. Лабораторные исследования могут показать гипергликемию, гипокалиемию и гипофосфатемию в результате β-агонизма. Кленбутерол также нарушает окислительное фосфорилирование митохондрий, что приводит к лактоацидозу и венозной гипероксии. Наряду с тремором и тетанией у пациентов может развиться рабдомиолиз. У пациента, который сообщает об употреблении героина, их проявления будут сильно отличаться от ожидаемого опиоидного токсидрома.Однако при передозировке кокаином дифференцировать его будет сложнее.

РЕКЛАМА

Передозировка кленбутерола может вызвать повреждение миокарда и ишемию. Точный механизм неясен. Это может быть связано с инотропными и хронотропными эффектами, которые приводят к ишемии потребности, хотя также может иметь место прямая миокардиальная токсичность [6]. У пациентов может быть острая ишемия на ЭКГ, а также повышенный уровень тропонинов [6,7]. Существует анализ мочи на кленбутерол, который используется для скрининга спортсменов, но он недоступен в большинстве клинических учреждений.

Лечение
Большинство пациентов с токсичностью кленбутерола можно лечить с помощью поддерживающей терапии, включая внутривенное введение жидкостей, добавление калия и бензодиазепины при возбуждении. Пациентам с сильной тахикардией или гипотензией можно использовать β-адреноблокаторы, такие как метопролол, лабеталол или эсмолол, для противодействия β-агонизму кленбутерола. Назначение β-адреноблокаторов пациенту с гипотонией может показаться нелогичным. Однако гипотензия возникает из-за β-агонизма, и использование прессоров с β-агонистической активностью, таких как адреналин или дофамин, может усугубить симптомы [5,8].Фенилэфрин (с чистым α-агонизмом) или как препарат второй линии выбора, норэпинефрин (в основном α-агонизм) может использоваться у пациентов с рефрактерной гипотензией.

Ишемия и инфаркт миокарда могут возникать у молодых, в остальном здоровых пациентов, злоупотребляющих кленбутеролом [8], хотя пациенты с сопутствующей ишемической болезнью сердца будут подвергаться еще большему риску. Пациентам с болью в груди и повышенным тропонином лечат аспирин. В серии случаев у пациентов с повреждением сердца, вызванным кленбутеролом, некоторые пациенты получали клопидогрель или эноксапарин или даже эхокардиографию сердца или катетеризацию [7].Однако во многих случаях при консервативном лечении и β-адреноблокаторах боль в груди исчезла и тропонин снизился без дополнительного вмешательства [5-7]. Период полувыведения кленбутерола составляет 25-39 часов [7], поэтому пациентам, скорее всего, потребуется госпитализация в зависимости от тяжести их проявления. Если пациент употреблял кленбутерол кокаин, то использование β-адреноблокаторов не рекомендуется из-за потенциального риска беспрепятственного α-агонизма от кокаина. В этих случаях для купирования тахикардии можно использовать блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазем [7,9].

Позвоните другу
Ядовитый центр (доступен по телефону 1-800-222-1222) является неоценимым ресурсом при подозрении на отравление кленбутеролом и может предоставить рекомендации по лечению, основанные на симптомах пациента и других используемых лекарствах или сопутствующих препаратах.

РЕКЛАМА

ССЫЛКИ

Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Атипичные реакции, связанные с употреблением героина — пять штатов, январь-апрель 2015 г.MMWR Morb Mortal Wkly Rep.2005; 54 (32): 793-796.
Хоффман Р.С., Кирран Б.М., Маркус С.М., Исследователи исследования кленбутерола. Описательное исследование вспышки героина, содержащего кленбутерол. Ann Emerg Med. 2008; 52 (5): 548-553.
Ядовитый центр Голубого хребта. Героин, фальсифицированный кленбутеролом и другими агентами: обзор. Tox Talks. 2015 (апрель).
Управление по борьбе с наркотиками. Кленбутерол. Управление по контролю за утечками — информационный веб-сайт о наркотиках и химикатах. http: // www.deadiversion.usdoj.gov/drug_chem_info/. Опубликовано 11/2013. Обновлено 2013 г. Проверено 13 августа 2015 г.
Барри А.Р., Грэм ММ. Отчет о болезни и обзор сердечной токсичности кленбутерола. J Кардиол Случаи. 2013; 8: 131-133.
Хакинс Д.С., Лимоны МФ. Ишемия миокарда, связанная со злоупотреблением кленбутеролом: сообщение о двух случаях. J Emerg Med. 2013; 44 (2): 444-449.
Вердер Г., Арора Г., Фриш А., Аслам С., Имани Ф., Миссри Дж. Героин, загрязненный кленбутеролом: сердечно-сосудистые и метаболические эффекты.Серия случаев и обзор. Conn Med. 2006; 70 (1): 5-11.
Hoffman RJ. Метилксантины и селективные агонисты бета2-адренорецепторов. В: Hoffman RS, Howland M, Lewin NA, Nelson LS, Goldfrank LR, ред. Экстренные токсикологические состояния Голдфрэнка. 10-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу Хилл; 2015. http://accessemergencymedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1163&Sectionid=65096867. Дата обращения 13.08.2015.
Проссер JM, Хоффман RS. Кокаин. В: Hoffman RS, Howland M, Lewin NA, Nelson LS, Goldfrank LR, ред.Экстренные токсикологические состояния Голдфрэнка. 10-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Макгроу Хилл; 2015. По состоянию на 13.08.2015.

WBC раскрывает новые правила для запрещенного препарата кленбутерол

Группа мексиканских боксеров с положительным результатом на запрещенный препарат кленбутерол включала суперзвезды Канело Альварес, Луис Нери, Франсиско Варгас и, в последние дни, Рей Варгас и Хулио Сезар Мартинес.

В четверг WBC объявил, что он начнет признавать повышенный допустимый порог для препарата, установленный ранее в этом году Всемирной антидопинговой ассоциацией, то есть положительные тесты этих бойцов, проведенные Добровольной антидопинговой ассоциацией совместно с Программой чистого бокса WBC, больше не считалось бы неудавшимся тестом, потому что количество, обнаруженное в их системе, было настолько маленьким.Кленбутерол по-прежнему запрещен в соответствии с кодексом ВАДА, а количество тестов на наркотики, превышающее новый порог, по-прежнему будет считаться неудавшимся тестом и приведет к наказанию.

Чемпион мира среди юниоров в полулегком весе Варгас и претендент на звание лучшего наилегчайшего веса Мартинез недавно дали положительный результат на следовые количества препарата в случайных выборках. Эти результаты были объявлены WBC ранее на этой неделе, при этом WBC заявил, что суммы были «настолько малы, что никаких дальнейших действий предпринято не было.«

У Альвареса было два положительных теста на кленбутерол в преддверии его матча-реванша за титул чемпиона мира в среднем весе с Геннадием Головкиным, который должен был состояться в мае 2018 года. Однако из-за результатов теста Альварес был отстранен на шесть месяцев от Атлетическая комиссия штата Невада и бой в конечном итоге были перенесены на сентябрь. Но Головкин был в ярости из-за результатов теста Альвареса и обвинил его в жульничестве, что привело к расколу между ними, который сохраняется и по сей день. Репутация Альвареса тем временем сильно пострадала. Многие возмущенные фанаты насмешливо называют его «Кленело».»

Альварес, а также другие боксеры заявили, что следовые количества были вызваны употреблением зараженной говядины, что является давней проблемой для спортсменов в Мексике, где фермеры часто добавляют это вещество в корм для скота, потому что оно помогает уменьшить жир. и увеличить безжировую мышечную массу. WBC теперь принимает это как причину неблагоприятных результатов тестов, если их количество ниже нового порогового значения ВАДА.

«Это подтверждение невиновности таких бойцов, как Саул Канело». Альварес и Франсиско Варгас, которые когда-то были в центре споров, когда тесты программы чистого бокса, проведенные VADA, обнаружили кленбутерол в ходе их обследования », — говорится в заявлении WBC.«WBC получил дополнительные отчеты от VADA, в которых два мексиканских бойца (Варгас и Мартинес) показали нетипичные результаты кленбутерола, которые значительно ниже нового стандарта WADA. Все бойцы получат обучение правильному питанию от программы WBC Clean Boxing Program и управления весом Чемпион WBC Рей Варгас и претендент WBC (обязательный) Хулио Сезар Мартинес не виноваты в том, что их нетипичный результат VADA «.

Начиная с 1 июня ВАДА установило новый порог количества кленбутерола, разрешенного в организме спортсмена, частично для того, чтобы учесть возможность заражения пищевых продуктов.

«Это предотвратит наказание спортсменов за нарушение антидопинговых правил в результате употребления зараженного мяса», — говорится в сообщении WBC. «Уровни кленбутерола и родственных ему веществ, обнаруженных в случаях CBP лейкоцитов на сегодняшний день — Канело Альварес, Франсиско Варгас и Луис Нери — были значительно ниже, чем в новом стандарте WADA. Даже до нового стандарта WADA WBC последовательно лечила эти заболевания. Таким образом, после тщательного расследования WBC не наказал пострадавших спортсменов.«

(PDF) Кленбутерол и велоспорт

Первая поездка в весенний сезон или после длительного перерыва? Руки и туловище ощущаются неестественно на руле и седле

, а ноги кажутся тяжелыми. Сравните это несколько месяцев спустя, когда вы будете в пиковой форме

в середине сезона. Ваша техника плавная, ваша талия и бедра тонкие, а квадрицепсы

генерируют больше силы и демонстрируют большую четкость.

Если бы был суперпрепарат, который мог бы облегчить вам дыхание, тренироваться дольше и тяжелее, уменьшить количество жира в организме

и укрепить мышцы, вы бы приняли его? Таковы эффекты Кленбутерола (улица

, название улицы

, «Клен»), и спортсмены злоупотребляли им в течение многих лет.Он запрещен Всемирной антидопинговой ассоциацией

, Международным олимпийским комитетом и United Cycling International как запрещенный препарат

, улучшающий спортивные результаты.

Кленбутерол не одобрен для использования Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, но

обычно назначают в других странах для лечения пациентов с астмой. Его также можно приобрести в Интернете

в таблетках, сиропах или инъекционных формах. Его биохимический механизм действия — это бета-агонист

, который помогает открыть дыхательные пути, подобно другим распространенным ингаляторам, таким как Proventil.Другой эффект

через неясный механизм действия показывает, что он уменьшает жировые отложения за счет липолиза и усиливает рост мышц

за счет синтеза белка. Хотя это не стероид, его анаболические стероидоподобные эффекты

помещают его в список запрещенных веществ. Уровни кленбутерола в организме человека снижаются на 50o / o каждые 36

часов (т.е. «период полураспада»), поэтому уровни кленбутерола становятся неопределяемыми через несколько недель, а его эффекты могут быть

длительными —

Исторически сложилось так, что Эффект кленбутерола на увеличение безжировой мышечной массы был извлечен из многих стран

, которые выращивали сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, овец и свиней.В то время как препарат

оказал мало вредных воздействий на животных, пищевое отравление произошло у людей, которые, как известно, употребляли в пищу

мяса, загрязненного высокими дозами кленбутерола. В этих случаях наблюдались симптомы тошноты, головных болей, тремора, сердцебиения, судорог и даже сердечных приступов. За последние

два десятилетия вспышки пищевого отравления мясом, зараженным кленбутеролом, были зарегистрированы в Европе,

в Соединенных Штатах и совсем недавно в Китае.

В этом заключается дилемма в поиске спортсмена, который тестирует аномально высокие дозы кленбутерола в

его анализе мочи. Мог ли спортсмен проглотить испорченное мясо, из-за которого у него был высокий уровень в пробе? Если так,

можно было бы подумать, что у спортсмена были бы симптомы пищевого отравления. Кроме того, в течение нескольких недель

его организм избавился бы от препарата. Обеспечивает ли пищевое отравление удобное алиби

обвиняемому спортсмену или является виновником невиновного деяния? Как и во всех предполагаемых случаях употребления наркотиков

, повышающих работоспособность, руководящие спортивные органы несут сложную ответственность в

, взвешивая научное происхождение аномального результата теста.

Автор igf_r :: U_l.tgj, MD, штатный писатель

r i i) t.

кленбутерол похудение — инструкция. Курс на сушку. Йохимбин

Кленбутерол для похудения — как принимать

Кленбутерол для быстрого похудения: как это работает

Кленбутерол в бодибилдинге: побочные эффекты

Кленбутерол для похудения: инструкция по применению

Рекомендации по применению Клена на сушке

Как правильно принимать кленбутерол и йохимбин

Что такое кленбутерол?

Как он воздействует на организм?

Есть ли побочные эффекты?

Особенности йохимбина

Особые указания по приему курса

Заключение

Курс Кленбутерол + Кетотифен на сушку| Цена 300 / Отзывы, прием

Эффективный курс на сушку Кленбутерол и Кетотифен

Что собой представляет Кленбутерол

Прием Кетотифена повышает эффективность Кленбутерола

Схемы приема курса и результаты после

CLENBUTEROL 100 табл. — Sport-Pit78Sport-Pit78

Механизм действия

Эффекты кленбутерола

Курс кленбутерола: похудение или сушка

Курс кленбутерола без кетотифена

Курс кленбутерол + кетотифен

Побочные эффекты кленбутерола

Кленбутерол и алкоголь

Кленбутерол | profarma

Курс кленбутерола без кетотифена

Курс кленбутерол + кетотифен

Рекомендуемый курс

Осторожно, кленбутерол: побочные эффекты смертельны! | Tribunsky.RU

Что это такое

Читайте также

Кленбутерол и загрязнение мяса в антидопинговых целях

Почему спортсмены используют кленбутерол для повышения производительности

Что такое кленбутерол?

Риски и побочные эффекты

Влияние комбинированной терапии кленбутеролом и метопрололом на обратное ремоделирование при механической разгрузке

Аннотация

Фон

Методы и результаты

Выводы

Введение

Методы

Заявление об этике

Модели животных

Индукция сердечной недостаточности.

Оценка сердечного ритма in vivo.

Анестезия, обезболивание и эвтаназия животных.

Исследования кардиомиоцитов

Оценка укорочения саркомера и обработки кальция.

Оценка электрофизиологических параметров.

Оценка объема клеток, канальцев и кальциевых искр с помощью конфокальной микроскопии.

Статистический анализ

Результаты

ЧСС

Функция LV

Размер сердца и кардиомиоцитов

Кардиомиоцитная муфта EC

MU-индуцированное восстановление нарушенной связи ЭК.

Влияние Cl и Met на нарушение связывания EC в не трансплантированном сердце с сердечной недостаточностью.

Обсуждение

Комбинированная стимуляция β

Атрофия миокарда.

Муфта ЕС при механической разгрузке.

Комбинированная блокада β

β-адренергическая передача сигналов.

Выводы

Ограничения

Вклад авторов

Список литературы

Влияние использования кленбутерола для снижения веса на ферменты и липидный профиль печени

Абстрактные

Рекомендации

Как справиться с передозировкой «Clen» | Врачи скорой помощи ежемесячно

WBC раскрывает новые правила для запрещенного препарата кленбутерол

(PDF) Кленбутерол и велоспорт

Добавить комментарий Отменить ответ