Метаболический препарат: Метаболические лекарственные средства в кардиологической практике | #06/08

Содержание

Метаболическая терапия в кардиологии с позиции доказательной медицины | Костин

1. Grivennikova VG, Vinogradov AD. Mitochondrial production of reactive oxygen species. Biochemistry (Mosc). 2013;78(13):1490- 511. https://dx.doi.org/10.1134/S0006297913130087

2. Neubauer S. The failing heart—an engine out of fuel. N Engl J Med. 2007;356(11):1140-1151. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMra063052

3. Gatsura VV. Pharmacological correction of the energy metabolism of the ischemic myocardium. Pharmacol Ther. 1985;27(3):297- 332. https://dx.doi.org/10.1016/0163-7258(85)90073-7

4. Borea PA, Gessi S, Merighi S, Vincenzi F, Varani K. Pharmacology of Adenosine Receptors: The State of the Art. Physiol Rev. 2018;98(3):1591-1625. https://dx.doi.org/10.1152/physrev.00049.2017

5. Wallimann T, Tokarska-Schlattner M, Schlattner U. The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine. Amino Acids. 2011;40(5):1271-1296. https://dx.doi.org/10.1007/s00726-011-0877-3

6. Ke-Wu D, Xu-Bo S, Ying-Xin Z, Shi-Wei Y, Yu-Jie Z, DongMei S, Yu-Yang L, De-An J, Zhe F, Zhi-Ming Z, Hai-Long G, Zhen-Xian Y, Chang-Sheng M. The effect of exogenous creatine phosphate on myocardial injury after percutaneous coronary intervention. Angiology. 2015;66(2):163-8. https://dx.doi.org/10.1177/0003319713515996

7. Landoni G, Zangrillo A, Lomivorotov VV, Likhvantsev V, Ma J, De Simone F, Fominskiy E. Cardiac protection with phosphocreatine: a meta-analysis. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2016;23(4):637-646. https://dx.doi.org/10.1093/icvts/ivw171

8. Akbari A, Mobini GR, Agah S, Morvaridzadeh M, Omidi A, Potter E, Fazelian S, Ardehali SH, Daneshzad E, Dehghani S. Coenzyme Q10 supplementation and oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(11):1483-1499. https://dx.doi.org/10.1007/s00228-020-02919-8

9. Zozina VI, Covantev S, Goroshko OA, Krasnykh LM, Kukes VG. Coenzyme Q10 in Cardiovascular and Metabolic Diseases: Current State of the Problem. Curr Cardiol Rev. 2018;14(3):164-174. https://dx.doi.org/10.2174/1573403X14666180416115428

10. Di Lorenzo A, Iannuzzo G, Parlato A, Cuomo G, Testa C, Coppola M, D’Ambrosio G, Oliviero DA, Sarullo S, Vitale G, Nugara C, Sarullo FM, Giallauria F. Clinical Evidence for Q10 Coenzyme Supplementation in Heart Failure: From Energetics to Functional Improvement. J Clin Med. 2020;9(5):1266. https://dx.doi.org/10.3390/jcm9051266

11. Morisco C, Trimarco B, Condorelli M. Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study. Clin Investig. 1993;71(8 Suppl):S134-136. https://dx.doi.org/10.1007/BF00226854

12. Sharma A, Fonarow GC, Butler J, Ezekowitz JA, Felker GM. Coenzyme Q10 and Heart Failure: A State-of-the-Art Review. Circ Heart Fail. 2016;9(4):e002639. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002639

13. Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D, Alehagen U, Steurer G, Littarru GP; Q-SYMBIO Study Investigators. The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial. JACC Heart Fail. 2014;2(6):641-649. https://dx.doi.org/10.1016/j.jchf.2014.06.008

14. Mortensen AL, Rosenfeldt F, Filipiak KJ. Effect of coenzyme Q10 in Europeans with chronic heart failure: A sub-group analysis of the Q-SYMBIO randomized double-blind trial. Cardiol J. 2019;26(2):147-156. https://dx.doi.org/10.5603/CJ.a2019.0022

15. Madmani ME, Yusuf Solaiman A, Tamr Agha K, Madmani Y, Shahrour Y, Essali A, Kadro W. Coenzyme Q10 for heart failure. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(6):CD008684. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD008684.pub2

16. Lei L, Liu Y. Effcacy of coenzyme Q10 in patients with cardiac failure: a meta-analysis of clinical trials. BMC Cardiovasc Disord. 2017;17(1):196. https://dx.doi.org/10.1186/s12872-017-0628-9

17. Trongtorsak A, Kongnatthasate K, Susantitaphong P, Kittipibul V, Ariyachaipanich A. Effect of Coenzyme Q10 on left ventricular remodeling and mortality in patients with heart failure: A meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2017;69(11):707. https://doi.org/10.1016/S0735-1097(17)34096-2

18. Alehagen U, Aaseth J, Alexander J, Johansson P. Still reduced cardiovascular mortality 12 years after supplementation with selenium and coenzyme Q10 for four years: A validation of previous 10-year follow-up results of a prospective randomized double-blind placebo-controlled trial in elderly. PLoS One. 2018;13(4):e0193120. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0193120

19. Flowers N, Hartley L, Todkill D, Stranges S, Rees K. Co-enzyme Q10 supplementation for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(12):CD010405. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010405.pub2

20. Santucci R, Sinibaldi F, Cozza P, Polticelli F, Fiorucci L. Cytochrome c: An extreme multifunctional protein with a key role in cell fate. Int J Biol Macromol. 2019;136:1237-1246. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2019.06.180

21. Ивкин Д.Ю., Оковитый С.В. Патогенетическая терапия состояний гипоксии органов и тканей на клеточном уровне. Лечащий врач. 2017;7:11 https://www.lvrach.ru/2017/07/15436757

22. Зуева И.Б., Ким Ю.В. Применение цитохрома C в реальной клинической практике на современном этапе. Современная медицина. 2019;4(16):22-26 http://infocom-pany-sovmed.ru/wp-content/uploads/2020/02/18-22.pdf

23. Borea PA, Gessi S, Merighi S, Varani K. Adenosine as a Multi-Signalling Guardian Angel in Human Diseases: When, Where and How Does it Exert its Protective Effects? Trends Pharmacol Sci. 2016;37(6):419-434. https://doi.org/10.1016/j.tips.2016.02.006

24. Burnstock G. Purinergic Signaling in the Cardiovascular System. Circ Res. 2017;120(1):207-228. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.309726

25. Rork TH, Wallace KL, Kennedy DP, Marshall MA, Lankford AR, Linden J. Adenosine A2A receptor activation reduces infarct size in the isolated, perfused mouse heart by inhibiting resident cardiac mast cell degranulation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;295(5):h2825-1833. https://doi.org/10.1152/ajpheart.495.2008

26. McIntosh VJ, Lasley RD. Adenosine receptor-mediated cardioprotection: are all 4 subtypes required or redundant? J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012;17(1):21-33. https://doi.org/10.1177/1074248410396877

27. Mahaffey KW, Puma JA, Barbagelata NA, DiCarli MF, Leesar MA, Browne KF, Eisenberg PR, Bolli R, Casas AC, Molina-Viamonte V, Orlandi C, Blevins R, Gibbons RJ, Califf RM, Granger CB. Adenosine as an adjunct to thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results of a multicenter, randomized, placebo-controlled trial: the Acute Myocardial Infarction STudy of ADenosine (AMISTAD) trial. J Am Coll Cardiol. 1999;34(6):1711- 1720. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(99)00418-0

28. Ross AM, Gibbons RJ, Stone GW, Kloner RA, Alexander RW; AMISTAD-II Investigators. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction (AMISTAD-II). J Am Coll Cardiol. 2005;45(11):1775-1780. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.02.061

29. Kloner RA, Forman MB, Gibbons RJ, Ross AM, Alexander RW, Stone GW. Impact of time to therapy and reperfusion modality on the effcacy of adenosine in acute myocardial infarction: the AMISTAD-2 trial. Eur Heart J. 2006;27(20):2400-2405. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehl094

30. Su Q, Nyi TS, Li L. Adenosine and verapamil for norefow during primary percutaneous coronary intervention in people with acute myocardial infarction. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(5):CD009503. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009503.pub3

31. Bulluck H, Sirker A, Loke YK, Garcia-Dorado D, Hausenloy DJ. Clinical beneft of adenosine as an adjunct to reperfusion in ST-elevation myocardial infarction patients: An updated meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol. 2016;202:228-237. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.09.005

32. Lopaschuk GD, Ussher JR, Folmes CD, Jaswal JS, Stanley WC. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease. Physiol Rev. 2010;90(1):207-258. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2009

33. Олейников Д.А., Яшин А.В. Энергетический обмен миокарда в норме и при патологии. РВЖ МДЖ. 2015;5:38-41 http://cyberleninka.ru/article/n/energeticheskiy-obmen-miokarda-v-norme-i-pri-patologii#

34. Díaz R, Goyal A, Mehta SR, Afzal R, Xavier D, Pais P, Chrolavicius S, Zhu J, Kazmi K, Liu L, Budaj A, Zubaid M, Avezum A, Ruda M, Yusuf S. Glucose-insulin-potassium therapy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. JAMA. 2007;298(20):2399-2405. https://doi.org/10.1001/jama.298.20.2399

35. Danilenko LM, Klochkova GN, Kizilova IV, Korokin MV. Metabolic cardioprotection: new concepts in implementation of cardioprotective effects of meldonium. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016;2(3):95-100. https://doi.org/10.18413/2500-235X-2016-2-3-95-100

36. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Роль L-карнитина в энергетическом обмене кардиомиоцитов и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(6):58-65 https://www.mediasphera.ru/issues/kardiologiya-i-serdechno-sosudistayakhirurgiya/2012/6/031996-63852012611

37. Аронов Д.М. Реалии и перспективы применения l-карнитина в кардиологии. Российский кардиологический журнал. 2013;(5):73-80 https://doi.org/10.15829/1560-4071-2013-5-73-80

38. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Влияние L-карнитина на оксидативный стресс при сердечно-сосудистых заболеваниях. Медицинский Совет. 2016;(10):104-110 https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-10-104-110

39. Davini P, Bigalli A, Lamanna F, Boem A. Controlled study on L-carnitine therapeutic effcacy in post-infarction. Drugs Exp Clin Res. 1992;18(8):355-365. PMID: 1292918

40. Dinicolantonio JJ, Niazi AK, McCarty MF, Lavie CJ, Liberopoulos E, O’Keefe JH. L-carnitine for the treatment of acute myocardial infarction. Rev Cardiovasc Med. 2014;15(1):52-62. PMID: 24762466

41. Сизова Ж.М., Ших Е.В., Махова А.А. Применение L-карнитина в общей врачебной практике. Терапевтический архив. 2019;91(1):114-120 https://doi.org/10.26442/00403660.2019.01.000040

42. De Pasquale B, Righetti G, Menotti A. La L-carnitina nella terapia dell’infarto miocardico acuto [L-carnitine for the treatment of acute myocardial infarct]. Cardiologia. 1990;35(7):591-596. PMID: 2088604

43. Rizos I. Three-year survival of patients with heart failure caused by dilated cardiomyopathy and L-carnitine administration. Am Heart J. 2000;139(2 Pt3):S120-S123. https://doi.org/10.1067/mhj.2000.103917

44. Tarantini G, Scrutinio D, Bruzzi P, Boni L, Rizzon P, Iliceto S. Metabolic treatment with L-carnitine in acute anterior ST segment elevation myocardial infarction. A randomized controlled trial. Cardiology. 2006;106(4):215-223. https://doi.org/10.1159/000093131

45. DiNicolantonio JJ, Lavie CJ, Fares H, Menezes AR, O’Keefe JH. L-carnitine in the secondary prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2013;88(6):544-551. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2013.02.007

46. Thompson WG, Hensrud DD, Murad MH. Regarding L-Carnitine and Cardiovascular Disease. Letter To The Editor. Mayo Clin Proc. 2013;88(8):899-900. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2013.06.011

47. Song X, Qu H, Yang Z, Rong J, Cai W, Zhou H. Effcacy and Safety of L-Carnitine Treatment for Chronic Heart Failure: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Biomed Res Int. 2017;2017:6274854. https://doi.org/10.1155/2017/6274854

48. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Ермоленко А.А. Нерешенные вопросы цитопротективной терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 2015;87(12):101-106 https://doi.org/10.17116/terarkh30158712101-106

49. Гороховская Г.Н., Васюк Ю.А., Мартынов А.И., Майчук Е.Ю., Юн В.Л., Трутень И.В., Петина М.М. Современные возможности применения нитропрепаратов у больных с ишемической болезнью сердца: от стенокардии до полиморбидности. Consilium Medicum. 2018;12:61-68 https://doi.org/10.26442/20751753.2018.12.180063

50. Перепеч Н.Б. Метаболические миокардиальные цитопротекторы в терапии стабильной ишемической болезни сердца: доказательства эффективности и рекомендации по применению. Медицинский Совет. 2017;(12):36-48 https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-12-36-48

51. Balla C, Pavasini R, Ferrari R. Treatment of Angina: Where Are We? Cardiology. 2018;140(1):52-67. https://doi.org/10.1159/000487936

52. Marzilli M, Vinereanu D, Lopaschuk G, Chen Y., Dalal JJ, Danchin N, Etriby E, Ferrari R, Gowdak LH, Lopatin Y, Milicic D, Parkhomenko A, Pinto F, Ponikowski P, Seferovic P, Rosano GMC. Trimetazidine in cardiovascular medicine. Int J Cardiol. 2019;293:39-44. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2019.05.063

53. Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3(3):CD003614. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003614.pub3

54. Peng S, Zhao M, Wan J, Fang Q, Fang D, Li K. The effcacy of trimetazidine on stable angina pectoris: a meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Cardiol. 2014;177(3):780-785. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.10.149

55. Iyengar SS, Rosano GM. Effect of antianginal drugs in stable angina on predicted mortality risk after surviving a myocardial infarction: a preliminary study (METRO). Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9(5):293-297. https://doi.org/10.2165/11316840-000000000-00000

56. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy; A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. The EMIP-FR Group. European Myocardial Infarction Project—Free Radicals. Eur Heart J. 2000;21(18):1537- 1546. https://doi.org/10.1053/euhj.1999.2439

57. Gao D, Ning N, Niu X, Hao G, Meng Z. Trimetazidine: a metaanalysis of randomised controlled trials in heart failure. Heart. 2011;97(4):278-286. https://doi.org/10.1136/hrt.2010.208751

58. Zhou X, Chen J. Is treatment with trimetazidine benefcial in patients with chronic heart failure? PLoS One. 2014;9(5):e94660. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094660

59. Dzerve V, MILSS I Study Group. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial «MILSS I». Medicina (Kaunas). 2011;47(10):544-551. PMID: 22186118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/

60. Гороховская Г.Н., Юн В.Л., Скотников А.С., Мартынов А.И., Майчук Е.Ю. Эффективность применения мельдония у больных с хронической сердечной недостаточностью. Медицинский совет. 2017;(12):118-122 https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-12-118-122

Фармакокинетические и метаболические исследования у животных при оценке безопасности новых лекарственных препаратов

Фармакокинетические и метаболические исследования у животных при оценке безопасности новых лекарственных препаратов

Pharmacokinetics and metabolic studies in the safety evaluation of new medicinal products in animals

В руководстве рассматриваются вопросы зависимости безопасности лекарственных препаратов от их абсорбции, распределения и выведения, а также метаболизма. Во многих случаях для оценки лекарственного препарата эти данные являются важными, например:

a) для оценки содержания вещества и ее метаболитов и их кинетики в крови, жидкостях и органах организма;

b) для получения сведений о зависимости между токсичностью для органов мишеней и концентрацией вещества в крови, жидкостях и органах организма;

c) для оценки возможности индукции ферментов и кумуляции вещества при многократном введении;

d) для выбора потенциальных видов животных для токсикологических исследований на основании их схожести с человеком по влиянию на лекарственный препарат и для определения релевантности этих токсикологических исследований для человека.

Необходимо представить спецификацию на физические и химические свойства вещества и стабильность препарата.

При использовании меченого вещества необходимо указать расположение метки в молекуле и указать удельную радиоактивность материала. Необходимо проанализировать влияние метки на вероятный метаболизм при выборе места ее расположения.

Полный текст документа доступен после покупки в личном кабинете.

600 ₽

переведенный документ

39 скачиваний
22.11.2017 последняя редакция

Для покупки напишите нам на [email protected].

Укажите в письме код этого документа (Фармакокинетические и метаболические исследования у животных при оценке безопасности новых лекарственных препаратов) или названия документов, которые вы хотите приобрести.

Библиотека PharmAdvisor даёт вам доступ к действующим нормативно-правовым актам, а также научным и административным руководствам ICH, EC, EMA, FDA. Они хорошо и точно переведены на русский язык, их современная реализация позволяет работать с ними когда вам удобно.

Часто задаваемые вопросы

Где можно посмотреть примеры переводов?

В открытом доступе много полноценных документов.

Существуют ли скидки для учебных заведений?

Да, мы предоставляем скидки студентам и учебным заведениям. Пожалуйста, напишите нам по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

Другие вопросы?

Пишите на [email protected]

Внутрикоронарное введение метаболических препаратов в лечении острого коронарного синдрома | Спасский

Аннотация

Представлены данные о новых возможностях профилактики наступления необратимого повреждения миокарда при ишемии и эффективных подходах, осуществляемых в раннем реперфузионном периоде (пер- и посткондиционирование миокарда) путём внутрикоронарного введения кардиопротективных препаратов. Авторами обследовано 300 пациентов (три группы) с острым коронарным синдромом (ОКС), госпитализированных не позднее 4 часов от начала ангинозного приступа. Пациентам I группы (n=109) на догоспитальном этапе осуществляли системную тромболитическую терапию (ТЛТ) в сочетании с внутривенным введением этилметилгидроксипиридина сукцината (200 мг), которым в стационаре выполнена механическая реканализация и ангиопластика инфаркт-ответственной коронарной артерии (ИОА) с внутрикоронарным введением этилметилгидроксипиридина сукцината (200 мг). Пациентам II группы (n=101) этилметилгидроксипиридина сукцинат (200 мг) первично внутрикоронарно вводили во время проведения эндоваскулярной процедуры. Пациентам III (контрольной) группы (n=90) осуществляли только ангиопластику ИОА. Вывод: эффект восстановления коронарного кровообращения установлен после проведённой тромболитической терапии при внутрикоронарном введении этилметилгидроксипиридина сукцината непосредственно после успешной ангиопластики ИОА, что позволило восстановить адекватный кровоток, предотвратить развитие рецидивов и расширение зоны некроза, переход стенокардии в более высокие функциональные классы.

Введение

В последние годы внимание клиницистов привлекают вопросы кардиопротекции, то есть повышению устойчивости миокарда к ишемии. Данное направление активно изучается в кардиологии из-за очевидной потребности в новых лечебных подходах, позволяющих предотвратить наступление необратимого повреждения миокарда при ишемии. Внедрение в клиническую практику современных методов экстренной реваскуляризании миокарда при остром коронарном синдроме привело к значительному улучшению прогноза у данной категории пациентов. Однако выполнение реваскуляризании миокарда в течение 1—2 ч после возникновения симптомов инфаркта миокарда во многих случаях остаётся недостижимой задачей. Этой категории пациентов требуется проведение дополнительных вмешательств, замедляющих или предотвращающих ишемическое повреждение миокарда, либо уменьшающих неблагоприятные последствия ишемии-реперфузии [1].
Результаты многочисленных экспериментальных исследовании указывают на перспективность новых подходов к защите миокарда oт ишемии-реперфузии. Прежде всего, имеются в виду профилактическое кардиопротективные воздействия (различные варианты прекондиционирования миокарда) и терапевтические подходы, осуществляемые после наступления ишемии миокарда и особенно эффективные в раннем реперфузионном периоде (пер- и посткондиционирование миокарда). Следует отметить, что современная медицина практически исчерпала свой лечебный потенциал, поэтому клиницисты всё чаще используют средства, обладающие меньших количеством осложнений и являющихся универсальными, на сегодняшний день это — метаболические препараты, одним из которых является этилметилгидроксипиридина сукцинат.
Приоритет применения метаболических препаратов в отечественной интервенционной кардиологии относится только к нескольким учёным [2, 3]. В исследовании, проведённом Спасским А.А. [2], было включено 300 пациентов с острым коронарным синдромом, госпитализированных не позднее 4 часов от начала ангинозного приступа, разделённых на 3 группы. Цель исследования: определить роль метаболической терапии в комплексном лечении больных с острым коронарным синдромом. Материалы и методы. В первую группу вошли 109 пациентов (средний возраст 53±8,1 лет), которым на догоспитальном этапе осуществляли системную тромболитическую терапию (ТЛТ) в сочетании с внутривенным введением этилметилгидроксипиридина сукцината в дозе 200 мг. В стационаре им выполнена механическая реканализация и ангиопластика ИОА с внутрикоронарным введением этилметилгидроксипиридина сукцината (200 мг).
Вторая группа — 101 пациент (средний возраст 54±9,1 лет), которым этилметилгидроксипиридина сукцинат в дозе 200 мг первично внутрикоронарно вводили во время проведения эндоваскулярной процедуры. Пациентам третьей (контрольной) группы (90 человек, средний возраст 58±11,1 лет) осуществляли ангиопластику ИОА. На основании полученных результатов учёным сделано заключение, что наилучший эффект восстановления коронарного кровообращения выражен после проведённой тромболитической терапии при внутрикоронарном введении этилметилгидроксипиридина сукцината непосредственно после успешной ангиопластики инфаркт-ответственной коронарной артерии, что позволяет своевременно восстановить адекватный кровоток, предотвратить развитие рецидивов, расширение зоны некроза и переход стенокардии в более высокие функциональные классы. Выводы. Метаболическая терапия является одной из составляющей комплексного лечения больных с острым коронарным синдромом, она эффективна на раннем этапе лечения (догоспитальный период) и после проведения ангиопластики инфаркт-ответственной коронарной артерии, что способствует профилактике реперфузионного повреждения миокарда и положительно влияет на ишемизированный миокард. При использовании препаратов метаболической терапии отмечается благоприятное течение заболевания: уменьшение риска развития острых коронарных атак (на 8,5%), повторного инфаркта миокарда (на 2,8%) и смерти (на 2,2%).

Обсуждение

Иоселиани Д.Г. и соавтор., [3] посвятил своё исследование изучению кардиопротективного действия метаболических цитопротекторов неотона (фосфокреатин) и мексикора (метилэтилпиридинола сукцинат), введённых внутрикоронарно в инфаркт-ответственную коронарную артерию (ИОКА) после её механической реканализации в первые часы развития острого крупноочагового инфаркта миокарда (ОИМ).
Это стало новым этапом в исследовании по способам введения мексикора. В исследование вошли 147 пациентов (средний возраст — 56±7 лет) с острой окклюзией проксимального или среднего сегментов ПМЖВ и отсутствием антеградного кровотока (TIMI 0), которым в первые шесть часов от момента развития ОИМ была выполнена успешная реканализация ИОКА. До проведения ангиографии все пациенты были рандомизированы на 3 группы. Пациентам первой группы (n=43) Неотон вводили в дозе 2 г непосредственно во время процедуры реканализзции ИОКА. Больным второй группы (n=47) внутрикоронарно вводили 0,2 г препарата мексикор. Третью группу (контрольная) составили 57 больных ОИМ с успешной реканализацией ИОКА, которым не проводилось внутрикоронарного лечения цитопротекторами. По исходным клиникоанамнестическим и ангиографическим данным пациенты в исследуемых группах достоверно не различались.
Внутрикоронарное введение препаратов осуществляли в течение 10 мин вместе с реперфузией миокарда.
Забор крови на маркеры повреждения кардиомиоцитов (Тропонин I, миоглобин) производили в момент реканализации ИОКА, на 12 и 24 ч после выполнения процедуры. Всем пациентам на 10-е сутки заболевания выполняли контрольную вентрикулографию, также через 6 мес рекомендовали контрольное обследование в клинике. На госпитальном этапе течение заболевания было относительно гладким, отмечали 1 (1,7%) летальный исход в 3-й группе. Средние значения концентраций тропонина I на 12 ч после проведения процедуры в 1-й и 2-й группе составили 296±41 и 536±34 нг/мл, соответственно, и были достоверно ниже чем в 3-й группе (872±51 нг/мл). В отдалённые сроки после проведённого лечения, в среднем спустя 6,8±0,7 мес выживаемость пациентов составила в первой группе 97,9%, во второй — 95,7%, в третьей — 92,9% (различия между группами недостоверны р>0,05). Значения ФВ ЛЖ в 1-й и 2-й группах составили 51,4±11,7% и 47,1±9,2%, соответственно, и были достоверно выше чем в группе контроля — 41,8±8,3% (р<0,05). Отмечена также достоверно лучшая динамика сократимости инфаркт-связанных сегментов левого желудочка по сравнению с контрольной. Авторы делают следующее заключение, что внутрикоронарное введение метаболических цитопротекторов неотона и мексикора ограничивает реперфузионное повреждение миокарда и способствует сохранению структурно-функциональной целостности кардиомиоцитов после восстановления антеградного кровотока в инфаркт-ответственной артерии в первые часы развития ОИМ [3].
Хотелось привести только несколько наиболее интересных фактов использования метаболических препаратов в различных областях медицины. В своём обзоре Воронина Т.А. [4], касающемся спектра фармакологических эффектов мексидола, указывает на высокую клиническую эффективность препарата при лечении сосудистых и нейродегенеративных заболеваний за счёт антиоксидантного и мембранопротекторного действия, его способности восстанавливать энергетический баланс клетки, что объясняет малые побочные эффекты препарата и способность потенцировать действие других веществ.
Еременко А.А. и др. [5] показано, что мексидол снижает выраженность синдрома системного воспалительного ответа после операций реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения у 20 больных и оказывает органопротекторное действие.
Группа исследователей под руководством Скворцовой В.И. [6] получили достоверное клиническое подтверждение эффективности мексидола в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе атеротромботического или кардиоэмболического патогенетического типа, особенно при раннем (до 6 ч) его назначении; уточнены механизмы действия препарата (антигипоксические, антиоксидантные) в клинических условиях.
Танашян М.М. [7] приводит данные об использовании мексидола у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями, которые свидетельствуют об уменьшении у 89% пациентов выраженности наиболее часто встречающихся клинических проявлений вестибуло-мозжечкового, астеноневротического и цефалгического синдромов. Максимальный терапевтический эффект мексидола наблюдался у больных с изначально повышенным содержанием продуктов перекисного окисление липидов и истощённой антиоксидантной защитой, что свидетельствует в пользу большой роли окислительного стресса в патогенезе хронических цереброваскулярных заболеваний [8].
Наряду с совершенствованием и развитием высокотехнологичных медицинских методов исследования, одним из ключевых направлений научного поиска остаётся разработка подходов к проведению рациональной фармакологической терапии, направленной на снижение риска развития осложнений и сокращения периода реабилитации после выполнения экстренных и плановых рентгенэндоваскулярных пособий на этапах пред-, пери- и послеоперационного лечения. Этот аспект актуализирует задачу изучения влияния лекарственных препаратов, обладающих универсальным и множественными цитопротективными свойствами, на процессы клеточной репарации и снижение уровня развития оксидативного стресса, лежащего в основе некроза при развитии ишемических и гипоксических состояний. Применение метаболических препаратов с описанными точками приложения направлено на оптимизацию биохимических процессов работы клеток и повышение их резистентности к гипоксии, таким образом, сведению к минимуму повреждающего эффекта ишемии и гипоксии.

1. Кардиопротекция: фундаментальные и клинические аспекты / Под ред. Е. В. Шляхто. СПб.: НП-Принт, 2015; 399.

2. Cпасский А.А. Возможности восстановления коронарного кровообращения и профилактика реперфузионного повреждения миокарда у больных острым инфарктом миокарда. Фарматека. 2010; 3: 95-100.

3. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Кучкина Н.В., Дягилева М.В., Семитко С.П., Алигишиева З.А. Ограничивает ли внутрикоронарная терапия метаболическими цитопротекторами реперфузионное повреждение миокарда после эндоваскулярных процедур у пациентов с острым инфарктом миокарда? Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. 2008; 15: 32-41.

4. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармакологических эффектов. Журнал неврологии и психиатрии. 2012; 12: 86-90.

5. Еременко А.А., Зюляева Т.П., Егоров В.М., Сидоренко Я.В., Фоминых М.В. Влияние Мексидола на выраженность системного воспалительного ответа у больных при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2008; 1: 31-38.

6. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Нарциссов Я.Р. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности мексидола в комплексной терапии ишемического инсульта в остром периоде. Инсульт. 2006; 18: 48-54.

7. Сосудистые заболевания головного мозга и метаболический синдром: Руководство для врачей / Под ред. М.М. Танашян. М.: АСТ 345, 2017; 225- 227.

8. Пирадов М.А., Танашян М.М., Домашенко М.А., Максимова М.Ю. Нейропротекция при цереброваскулярных заболеваниях: поиск жизни на Марсе или перспективное направление лечения? Часть 2. Хронические формы нарушений мозгового кровообращения. Ан. клин.эксперимент. неврол. 2015; 9: 10-20.

Новые представления о патогенезе остеоартрита, роль метаболических нарушений | Алексеева

Остеоартрит (ОА) представляет собой самую частую форму артрита, распространенность которого увеличивается, прежде всего, в связи с постарением населения и эпидемией ожирения. Заболевание характеризуется болями в суставах и тугоподвижностью, приводящими к нарушению функции суставов и ухудшению качества жизни. ОА коленных и тазобедренных суставов занимают 11 место в списке заболеваний, вызывающих общую нетрудоспособность, в связи с чем происходит увеличение затрат на ведение таких больных. Так, в США с 1990 по 2010 гг. затраты увеличились на 64%. В России распространенность ОА уже достигает 13% и наблюдается дальнейший ее рост (рис. 1) [1]. Долгое время ОА рассматривался как неизбежный процесс, связанный только с возрастом, или как болезнь изнашивания (wear and tear) гиалинового хряща, т.е. дегенеративное, а не воспалительное заболевание. И только в последнее время стало понятно, что воспаление играет существенную роль и в инициации ОА и в его прогрессии (рис. 2) [2-7]. Клетки всех тканей сустава (хондроциты, синовиоциты и пр.) продуцируют широкий спектр провоспалительных цитокинов, вызывая и поддерживая субклиническое воспаление.

Рис. 1. Распространенность ОА: 11–13% в популяциях разных стран

Рис. 2. Разрушение хряща при ОА

Расширение наших знаний о патогенезе болезни привело к созданию нового определения: «ОА – заболевание суставов, при котором возникают клеточный стресс и деградация экстрацеллюлярного матрикса при макро- и/или микро- повреждениях, активирующих ненормальные адаптивные восстановительные ответы, включая, – и это впервые прозвучало в определении, – провоспалительные пути иммунной системы». Однако первоначально изменения происходят на молекулярном уровне вследствие ненормального метаболизма в тканях сустава с последующими анатомическими и физиологическими нарушениями, захватывающими все ткани сустава: деградация хряща, ремоделирование кости, образование остеофитов, воспаление, потеря нормальной функции сустава, приводящими к развитию заболевания (рис. 3) [8, 9].

Рис. 3. Новое определение остеоартрита

Многообразие факторов риска, патогенетических путей развития ОА объясняет гетерогенность заболевания, например, известно, что ожирение – это один из основных факторов развития и более быстрого прогрессирования ОА [10, 11]. Сама жировая ткань представляет собой самостоятельный секреторный орган, который продуцирует разные биологические активные вещества с различными эффектами. Лептин, резистин, висфатин способны увеличивать катаболические процессы в хряще и повышать синтез провоспалительных медиаторов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и др.) в разных тканях сустава, поддерживая низкоинтенсивное воспаление. Более того, появляются данные о большем влиянии метаболического синдрома (МС) на возникновение ОА по сравнению с простым ожирением. В недавно опубликованном метаанализе, в котором анализировались данные 3202 больных с МС и 20 968 лиц без МС установлено возрастание шанса развития ОА более чем в 2 раза у пациентов с МС (отношение шансов (ОШ) 2,24; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,38-3,64) [12]. Различные метаболические нарушения при МС ассоциируются не только с абдоминальным или висцеральным ожирением, но и с инсулинорезистентностью (ИР), что обусловлено влиянием инсулина на углеводный, жировой и белковый обмен, приводя к развитию МС, а все основные составляющие МС (рис. 4) [13] рассматриваются, в свою очередь, как факторы риска развития ОА, причем тяжесть течения ОА возрастает при их сочетании. В Японии [14] в трехлетнем исследовании продемонстрировано, что наличие двух компонентов МС повышает шанс развития ОА коленных суставов в 2,8 раза (р=0,039), а трех — в 9,8 раза (р<0,001).

Рис. 4. Метаболический синдром

Компоненты МС как по отдельности, так и совместно могут участвовать в патофизиологии ОА [15], способствуя синтезу различных медиаторов воспаления (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и др.), нарастанию окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, что в конечном итоге приводит к воспалению, апоптозу хондроцитов [16] и развитию ОА, который в связи с этим выделяется в определенный фенотип ОА — метаболический [17].

Подтверждением этого служат работы по ассоциации общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови с развитием и прогрессированием ОА [16].

Появляются данные о взаимосвязи гиперурикемии (ГУ) с наличием остеофитов и прогрессией ОА [18], например, шанс быстрой прогрессии (сужение суставной щели за 2 года более чем на 0,5 мм) коленных суставов выше у пациентов с высокими значениями мочевой кислоты [19]. Кроме того, у больных с ГУ повышены значения ИЛ-18 и ИЛ-1β в синовиальной жидкости, способствующие деградации хряща, по сравнению с пациентами с нормальными показателями мочевой кислоты.

Существуют ассоциации между уровнем глюкозы в сыворотке крови и рентгенологическим/симптоматическим ОА коленных суставов. При гипергликемии шанс рентгенологического ОА возрастал в 2 раза (ОШ=1,95; 95% ДИ 1,08-3,59) и в 3 раза – манифестного (ОШ=2,77; 95% ДИ 1,13-6,76) [20].

МС утяжеляет клинические проявления ОА. У больных с МС выявляются более высокие значения боли, функциональной недостаточности и утренней скованности в суставах [21]. Снижение массы тела, особенно при приеме препаратов, способствующих уменьшению веса, ведет к уменьшению клинических проявлений ОА коленных суставов: уменьшению боли и улучшению функционального состояния, улучшает качество жизни пациентов.

Важной особенностью ОА является проблема коморбидности, уровень которой при ОА значительно выше, чем при других ревматических заболеваниях. Фактор коморбидности необходимо принимать во внимание при разработке тактики лечения пациентов с ОА, поскольку при данном заболевании повышается риск тяжелых заболеваний, таких как поражение желудочно-кишечного тракта, склонность к тромбообразованию, ишемическая болезнь сердца, грыжа диафрагмы и т.п. Более того, коморбидность повышает риск развития ОА и появления хронической боли [22].

Лечение ОА включает комбинацию фармакологических и нефармакологических методов, отраженных в различных рекомендациях по ведению больных ОА, и направлено, прежде всего, на уменьшение боли, улучшение функционального состояния суставов и, конечно, на предотвращение/ограничение прогрессирования заболевания, что в итоге способствует улучшению качества жизни больных.

Рекомендации по лечению ОА коленных суставов для реальной клинической практики были созданы Европейским обществом по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO) [23], в них было представлено пошаговое назначение различных лекарственных методов, в 2019 г. эти рекомендации были обновлены (рис. 5) [24]. Еще раз была подчеркнута необходимость комплексного немедикаментозного и медикаментозного лечения ОА. Препараты, назначаемые на 1 этапе (симптоматические препараты замедленного действия – СПЗД), были отнесены к базисным средствам в лечении ОА. Результаты метаанализов плацебо-контролируемых исследований СПЗД показали, что глюкозамина сульфат (ГС), хондроитина сульфат (ХС), диацереин, неомыляемые соединения авокадо/соя обладают положительным действием при ОА [25]. ESCEO рекомендуют использование этих препаратов, но только фармацевтически качественных.

Рис. 5. ESCEO алгоритм рекомендаций для лечения остеоартрита [24]

ХС вызывает значительное уменьшение боли, помимо этого, препарат способен замедлять прогрессирование ОА, что нашло подтверждение и в последующих работах [26]. Гликозаминогликан-пептидный комплекс (Румалон), имеющий в своем составе фармакологически качественный ХС, при внутримышечном введении обладает выраженным действием на симптоматику ОА, а при длительном применении – замедляет прогрессию болезни (рис. 6-8) [27-34].

Рис. 6. РУМАЛОН – Механизмы действия

Рис. 7. Симптоматическая эффективность Румалона

Рис. 8. РУМАЛОН: Структурно-модифицирующий эффект

Учитывая роль ожирения и метаболических нарушений при ОА, среди всех препаратов СПЗД вызывает интерес диацереин, поскольку накапливаются данные не только о его влиянии на ОА, но и на некоторые метаболические нарушения. Действие препарата реализуется через ингибицию активации ИЛ-1 и связанных с ним сигнальных путей (киназ — МАРК/ERK) за счет значительного снижения как продукции ICE (IL-1β превращающий фермент/каспаза-1 — ответственна за превращение предшественника IL-1β в нативную форму), так и числа рецепторов к ИЛ-1 на поверхности хондроцитов и синовиоцитов [35]. Кроме этого, диацереин снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и пр.), оксида азота, металлопротеиназ и т.д., улучшая течение не только ОА, но и некоторых компонентов МС.

Проведенное нами девятимесячное многоцентровое открытое проспективное исследование диацереина у больных с ОА коленных суставов в сочетании с МС показало, что на фоне терапии достаточно быстро и значимо снижаются болевой синдром, скованность, улучшается функциональное состояние суставов и качество жизни пациентов. Кроме этого, продемонстрировано позитивное влияние препарата на некоторые компоненты МС: достоверное снижение ИМТ, уровней ЛПНП, ТГ, глюкозы и мочевой кислоты (рис. 9) [36].

На первом этапе лечения при небольших болях в суставах и с учетом медленного развития эффекта СПЗД назначался парацетамол, но, принимая во внимание увеличивающиеся данные о повышении частоты развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, почек и печени при длительном его применении, препарат рекомендовано назначать короткими курсами и в дозе, не превышающей 3,0 в сутки.

Рис. 9. Многоцентровое открытое проспективное исследование по оценке эффективности и безопасности диацерина (Диафлекс Рофмарм) у пациентов с остеоартритом коленных суставов и метаболическим синдромом

Помимо парацетамола, рекомендуется назначение локальных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) до назначения пероральных НПВП, поскольку они обладают умеренным действием на боль, сравнимым с эффектом пероральных НПВП и лучшим профилем безопасности из-за низкой системной адсорбции, особенно по отношению к ЖКТ.

При персистирующей боли рекомендуются системные НПВП, применение которых ассоциируется с широким диапазоном токсичности со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы (ССС) и почек, поэтому предлагается осторожный подход к назначению НПВП и ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) с учетом индивидуальных характеристик пациента и ограничением длительности применения препаратов: интермиттирующего или курсового, для минимизации нежелательных явлений.

Препараты гиалуроновой кислоты (ГУК), предназначенные для внутрисуставного введения в качестве «протеза» синовиальной жидкости, рекомендуются больным с коморбидностью, или не ответивших на проводившуюся терапию, или из-за противопоказаний к НПВП [37]. Однако появляются данные о различных механизмах действия ГУК и роли этого метода в лечении больных ОА, создаются комбинированные препараты, например, содержащие натрия гиалуронат и ХС.

Опиоиды рекомендуются только при очень сильной боли, при неэффективности предыдущего лечения, но только на короткий период времени, поскольку их применение может вызывать нежелательные явления со стороны ЖКТ и центральной нервной системы.

При ухудшении качества жизни и отсутствии эффекта от терапевтических методов рекомендуется оперативное лечение.

Таким образом, изменение наших представлений о развитии ОА, понимание того, что ОА представляет собой гетерогенное состояние, что метаболические нарушения играют существенную роль и в развитии, и в прогрессии болезни, дают возможность поиска новых подходов к лечению ОА и заставляют по-новому посмотреть на уже хорошо известные и зарекомендовавшие себя лекарственные средства, которые с успехом могут применяться при определенных фенотипах ОА.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива. Дополнительных источников финансирования не было.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

1. Балабанова Р.М., Дубинина Т.В., Эрдес Ш.Ф. Динамика заболеваемости ревматическими заболеваниями взрослого населения России за 2010–2014 гг. Научно-практическая ревматология. — 2016. — Т.54. — №3. — С.266–270. [Balabanova R.M., Dubinina T.V., Erdes S.F. Trends in the incidence of rheumatic diseases in the adult population of Russia over 2010–2014 Rheumatology Science and Practice. 2016;54(3):266-270. (In Russ.)].

2. Fernandes JC, Martel-Pelletier J, Pelletier J-P. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology. Biorheology. 2002;39(1-2):237-246. PMID: 12082286

3. Malemud CJ. Cytokines as Therapeutic Targets for Osteoarthritis. BioDrugs. 2004;18(1):23-35. doi: 10.2165/00063030-200418010-00003

4. Blom A, van der Kraan P, van den Berg W. Cytokine Targeting in Osteoarthritis. Curr Drug Targets. 2007;8(2):283-292. doi: 10.2174/138945007779940179

5. Fan Z, Soder S, Oehler S, et al. Activation of Interleukin-1 Signaling Cascades in Normal and Osteoarthritic Articular Cartilage. Am J Pathol. 2007;171(3):938-946. doi: 10.2353/ajpath.2007.061083

6. Nathan C, Xie Q. Nitric oxide synthases: Roles, tolls, and controls. Cell. 1994;78(6):915-918. doi: 10.1016/0092-8674(94)90266-6

7. Daheshia M, Yao JQ. The Interleukin 1β Pathway in the Pathogenesis of Osteoarthritis. J Rheumatol. 2008;35(12):2306-2312. doi: 10.3899/jrheum.080346

8. Mobasheri A, Bay-Jensen A-C, van Spil WE, Larkin J, Levesque MC. Osteoarthritis Year in Review 2016: biomarkers (biochemical markers). Osteoarthr Cartil. 2017;25(2):199-208. doi: 10.1016/j.joca.2016.12.016

9. Kraus VB, Blanco FJ, Englund M, Karsdal MA, Lohmander LS. Call for standardized definitions of osteoarthritis and risk stratification for clinical trials and clinical use. Osteoarthr Cartil. 2015;23(8):1233-1241. doi: 10.1016/j.joca.2015.03.036

10. Zheng H, Chen C. Body mass index and risk of knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of prospective studies. BMJ Open. 2015;5(12):e007568. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007568

11. Fu Y., Griffin T.M. Obesity, Osteoarthritis and Aging: The Biomechanical Links. In: Gefen A., Benayahu D., editors. The Mechanobiology of Obesity and Related Diseases. Studies in Mechanobiology, Tissue Engineering and Biomaterials, vol 16. Springer, Cham; 2014. p.181-201. doi: 10.1007/8415_2014_178

12. Wang H, Cheng Y, Shao D, et al. Metabolic Syndrome Increases the Risk for Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis. Evidence-Based Complement Altern Med. 2016;2016:1-7. doi: 10.1155/2016/7242478

13. Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) // Dоктор.Ру. – 2010. – №3. – С.15-18. [Mychka VB, Zhernakova YuV, Chazova IYe. Society of Cardiology of the Russian Federation: Guidelines on diagnosis and treatment of the metabolic syndrome (2nd revision). Doktor.ru. 2010;(3):15-18. (In Russ.)].

14. Yoshimura N, Muraki S, Oka H, et al. Accumulation of metabolic risk factors such as overweight, hypertension, dyslipidaemia, and impaired glucose tolerance raises the risk of occurrence and progression of knee osteoarthritis: a 3-year follow-up of the ROAD study. Osteoarthr Cartil. 2012;20(11):1217-1226. doi: 10.1016/j.joca.2012.06.006

15. Chadha R. Revealed aspect of metabolic osteoarthritis. J Orthop. 2016;13(4):347-351. doi: 10.1016/j.jor.2016.06.029

16. Farnaghi S, Crawford R, Xiao Y, Prasadam I. Cholesterol metabolism in pathogenesis of osteoarthritis disease. Int J Rheum Dis. 2017;20(2):131-140. doi: 10.1111/1756-185X.13061

17. Dell’Isola A, Allan R, Smith SL, Marreiros SSP, Steultjens M. Identification of clinical phenotypes in knee osteoarthritis: a systematic review of the literature. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17(1):425. doi: 10.1186/s12891-016-1286-2

18. Ding X, Zeng C, Wei J, et al. The associations of serum uric acid level and hyperuricemia with knee osteoarthritis. Rheumatol Int. 2016;36(4):567-573. doi: 10.1007/s00296-015-3418-7

19. Krasnokutsky S, Oshinsky C, Attur M, et al. Serum Urate Levels Predict Joint Space Narrowing in Non‐Gout Patients With Medial Knee Osteoarthritis. Gefen A, Benayahu D, eds. Arthritis Rheumatol. 2017;69(6):1213-1220. doi: 10.1002/art.40069

20. Hart DJ, Doyle D V, Spector TD. Association between metabolic factors and knee osteoarthritis in women: the Chingford Study. Gefen A, Benayahu D, eds. J Rheumatol. 1995;22(6):1118-1123. PMID: 7674240

21. Стребкова Е.А., Алексеева Л.И. Остеоартроз и метаболический синдром // Фарматека. — 2015. — №17. — С.15–19. [Strebkova EA, Alekseeva LI. Osteoartroz i metabolicheskii sindrom. Farmateka. 2015;(17):15-19. (In Russ.)]

22. Lee KM, Chung CY, Sung KH, et al. Risk Factors for Osteoarthritis and Contributing Factors to Current Arthritic Pain in South Korean Older Adults. Gefen A, Benayahu D, eds. Yonsei Med J. 2015;56(1):124. doi: 10.3349/ymj.2015.56.1.124

23. Bruyère O, Cooper C, Pelletier J-P, et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2014;44(3):253-263. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.014

24. Bruyère O, Honvo G, Veronese N, et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2019;35(12):2306-2312. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.04.008

25. Singh JA, Wilt T, MacDonald R. Chondroitin for osteoarthritis. In: Singh JA, editor. Studies in Mechanobiology, Tissue Engineering and Biomaterials. Cochrane Database of Systematic Reviews. Vol 56. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2006:124. doi: 10.1002/14651858.CD005614

26. Zegels B, Crozes P, Uebelhart D, et al. Equivalence of a single dose (1200 mg) compared to a three-time a day dose (400 mg) of chondroitin 4&6 sulfate in patients with knee osteoarthritis. Results of a randomized double blind placebo controlled study. Osteoarthr Cartil. 2013;21(1):22-27. doi: 10.1016/j.joca.2012.09.017

27. Pavelká K, Gatterová J, Gollerova V, Urbanová Z, Sedlácková M, Altman R. A 5-year randomized controlled, double-blind study of glycosaminoglycan polysulphuric acid complex (Rumalon®) as a structure modifying therapy in osteoarthritis of the hip and knee. Osteoarthr Cartil. 2000;8(5):335-342. doi: 10.1053/joca.1999.0307

28. Jay Bollet A. Stimulation of Protein–Chondroitin Sulfate Synthesis by Normal and Osteoarthritic Articular Cartilage. Arthritis Rheum. 1968;11(5):663-673. doi: 10.1002/art.1780110509

29. Burkhardt D, Ghosh P. Laboratory evaluation of antiarthritic drugs as potential chondroprotective agents. Semin Arthritis Rheum. 1987;17(2 Suppl 1):3-34. PMID: 3333893

30. Howell DS, Altman RD. Cartilage repair and conservation in osteoarthritis. A brief review of some experimental approaches to chondroprotection. Rheum Dis Clin North Am. 1993;19(3):713-724. PMID: 8210583

31. Annefeld M, Erne B. The mode of action of a glycosaminoglycan-peptide-complex (Rumalon®) on articular cartilage of the rat in vivo. Clin Rheumatol. 1987;6(3):340-349. doi: 10.1007/BF02206832

32. Алексеева Л.И., Карякин А.Н., Смирнов А.В., Беневоленская Л.И. Применение Румалона при гонартрозе // Терапевтический архив. — 1997. — №5. — С.64-66. [Alekseeva LI, Karyakin AN, Smirnov AV, Benevolenskaya LI. Primenenie Rumalona pri gonartroze. Therapeutic archive. 1997;(5):64-66. (In Russ.)].

33. Rejholec V. Long-term studies of antiosteoarthritic drugs: an assessment. Semin Arthritis Rheum. 1987;17(2 Suppl 1):35-53. PMID: 3333894

34. Rejholec V, Králová M. Langzeitbehandlung der Coxarthrose mit Rumalon®. Aktuelle Rheumatol. 1984;9(S 2):139-148. doi: 10.1055/s-2008-1048133

35. Martel-Pelletier J, Pelletier J-P. Effects of diacerein at the molecular level in the osteoarthritis disease process. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2010;2(2):95-104. doi: 10.1177/1759720X09359104

36. Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Кашеварова Н.Г., и др. Остеоартрит коленных суставов и метаболический синдром: новые подходы к терапии // Научно-практическая ревматология. — 2018. — Т.56. — №2. — С.157-163. [Alekseeva LI, Taskina EA, Kashevarova NG, et al. Knee osteoarthritis and metabolic syndrome: new approaches to therapy. Rheumatology Science and Practice. 2018;56(2):157-163. (In Russ.)].

37. Honvo G, Reginster J-Y, Rannou F, et al. Safety of Intra-articular Hyaluronic Acid Injections in Osteoarthritis: Outcomes of a Systematic Review and Meta-Analysis. Singh JA, ed. Drugs Aging. 2019;36(S1):101-127. doi: 10.1007/s40266-019-00657-w

Метаболическая хирургия в центре микрохирургии глаза Ковчег

Регенерация сетчатки возможна !?

Дистрофические заболевания глаз: глаукома, диабетическая ретинопатия и возрастная макулярная дегенерация — основные причины слабовидения и слепоты.

Поэтому поиск лекарственных средств, позволяющих осуществить патогенетически обоснованное, безболезненное, безопасное, эффективное лечение и реабилитацию всех пациентов с различными заболеваниями зрительного нерва и сетчатки, является важной задачей современной офтальмологии.

Достойное место в клинической практике занимают биогенные пептиды. Одним из высокоэффективных пептидных биорегуляторов, применяемых при лечении сосудистых и дистрофических заболеваний глаз, является Ретиналамин.

Для локального введения препаратов непосредственно к заднему полюсу глаза используют в основном ретробульбарные инъекции («уколы под глаза»). При этом значительная часть введенного лекарственного препарата всасывается капиллярами жировой клетчатки орбиты, уходит в общее сосудистое русло. Уколы достаточно болезненны, нежелательно вводить препараты несколько раз в день, кроме того, есть опасность повреждения глазного яблока, зрительного нерва инъекционной иглой, образования гематом.

Существует альтернативная методика адресной доставки лекарственного препарата и поддержания его высокой концентрации в непосредственном контакте с сосудами сетчатки и зрительного нерва, в нашем центре применяется хирургическое лечение, заключающееся в имплантации фрагмента гемостатической коллагеновой губки под слизистую оболочку к заднему полюсу глаза (СИКГ).

Методика подобного лечения получила название метаболической хирургии.

Доказано, что введение коллагеновой губки в субтеноново пространство приводит к расширению сосудов микроциркуляторного русла, развитие асептического воспаления, выделения вазоактивных веществ: гистамина, серотонина, кининов. Асептическое воспаление в свою очередь стимулирует рост соединительной ткани с новообразованными сосудами. Местное улучшение кровотока сосудистой оболочки, является фактором, приводящим к улучшению зрительных функций.

Введение Ретиналамина в субтеноново пространство глазного яблока рекомендуется проводить однократно с периодичностью 1 раз в 3-6 месяцев.

Повышение зрительных функций, тенденция к стабилизации процесса в течение 6 месяцев обеспечивается нейропротекторной ролью адресной доставки Ретиналамина на коллагеновой губке к заднему полюсу глазного яблока.

Отмечается хорошая общая и местная переносимость препарата при его введении на коллагеновой губке.

Эффективность и длительность действия лекарства значительно выше даже при однократном субтеноновом введении препарата на коллагеновом носителе, чем при многократных субтеноновых инъекциях, что позволяет добиться стабилизации течения патологического процесса и сохранения зрительных функций у большей части пациентов. Таким образом, внедрение в практику методики метаболической хирургии способствует повышению эффективности офтальмологической помощи и качества жизни пациентов.

Преимущества методики метаболической хирургии:

Проводится амбулаторно;
Малотравматичная;
Безболезненная;
Отсутствуют дополнительные физические и зрительные ограничения после операции;
Эффективная методика создания депо препарата в тканях заднего отрезка глаза с целью улучшения питания сетчатки и зрительного нерва.

Выбор второй линии терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: активация метаболической памяти | Шестакова

https://doi.org/10.14341/DM8793

Полный текст:

Аннотация

Сахарный диабет 2 типа (СД2) – заболевание, от осложнений которого во всем мире погибают сотни тысяч человек в год. С каждым годом появляются новые препараты, а почти каждое десятилетие – классы препаратов, направленные на снижение гликемии. К сожалению, несмотря на это, многие пациенты с СД2 не достигают компенсации углеводного обмена. Согласно большинству рекомендаций по лечению СД2, первой линией терапии остается метформин. Выбор того или иного препарата для формирования комбинации с метформином осуществляется в соответствии с международными и локальными руководствами, часто оставляющими выбор второй линии терапии за врачом. Поэтому актуальным остается вопрос определения целевых групп пациентов сахароснижающего препарата второй линии. В данном обзоре представлены данные о влиянии различных групп сахароснижающих препаратов на прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений СД. Рассматривается целесообразность ранней интенсификации сахароснижающей терапии с целью активации «метаболической памяти» – механизма замедления прогрессирования осложнений СД. Длительное поддержание компенсации углеводного обмена в дебюте заболевания с помощью комбинации сахароснижающих препаратов может служить основой первичной профилактики сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД.

Ключевые слова

Для цитирования:

Шестакова Е.А. Выбор второй линии терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: активация метаболической памяти. Сахарный диабет. 2017;20(5):356-362.
https://doi.org/10.14341/DM8793

For citation:

Shestakova E.A. Second line therapy in type 2 diabetes: legacy effect activation. Diabetes mellitus. 2017;20(5):356-362.
(In Russ.) https://doi.org/10.14341/DM8793

В настоящее время в арсенале диабетологов имеется большой выбор сахароснижающих препаратов. Консенсус двух крупнейших организаций – Американской и Европейской диабетологических ассоциаций ADA/EASD [1] рекомендует назначение метформина в качестве первой линии терапии. В качестве второй линии

Метаболические препараты препараты

Главная
Каталог
Лекарства
Заболевания сердечно-сосудистые
Метаболические препараты

Все препараты (1540)Антиагрегантные (67)Антиаритмические препараты (38)Антикоагулянты (36)Гиполипидемические препараты (169)Гипотензивные препараты (802)Для облегчения легочного дыхания (8)Для улучшения мозгового кровообращения (125)Ишемическая болезнь сердца (68)Кардиотонические препараты (10)Кровоостанавливающие препараты (11)Метаболические препараты (74)Мочегонные препараты (83)Плазмозамещающие препараты (29)Профилактика сердечных заболеваний (19)

Сортировка:

По популярностиПо названиюПо цене

ЗиО-Здоровье ЗАО (Россия)

(7)

Рецептурный товар

от 411 p.

Эллара (Россия)

(4)

Рецептурный товар

от 453 p.

Такеда (Россия)

(10)

Рецептурный товар

от 1 373 p.

Гриндекс (Латвия)

от 221 p.

Полисан НТФФ ООО (Россия)

Рецептурный товар

от 1 122 p.

Полисан НТФФ ООО (Россия)

(10)

Рецептурный товар

от 753 p.

Полисан НТФФ ООО (Россия)

Рецептурный товар

от 243 p.

Обновление ПФК АО (Россия)

(2)

от 45,50 p.

ЗиО-Здоровье ЗАО (Россия)

(6)

Рецептурный товар

от 225 p.

Анжеро-Судженский химико-фармацевтический завод (Авексима Сибирь) (Россия)

Рецептурный товар

от 69 p.

ОЛИФЕН Корпорация (Россия)

(10)

от 688 p.

Гриндекс (Латвия)

Рецептурный товар

от 486 p.

Биотики (Россия)

(5)

от 104 p.

Эвалар ЗАО (Россия)

(2)

от 392 p.

Пик-фарма Лек ООО (Россия)

(10)

Рецептурный товар

от 407 p.

Чем больше общая сумма вашей покупки,
тем ниже становится цена на каждый товар

Метаболизм лекарств — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Большинство лекарств подвергаются химическим изменениям в различных системах организма, что позволяет создавать соединения, которые легче выводятся из организма. Эти химические изменения происходят в основном в печени и известны как биотрансформации. Знание об этих изменениях химической активности имеет решающее значение для использования оптимального фармакологического вмешательства для любого пациента и, таким образом, представляет интерес для любого поставщика медицинских услуг, который обычно лечит пациентов медикаментами.Это мероприятие охватывает метаболизм лекарств, биотрансформации и полипрагмазию, а также подчеркивает роль межпрофессиональной команды в уходе за пациентами, принимающими несколько лекарств.

Целей:

Определите типы биотрансформации лекарств в организме.
Опишите проблемы, связанные с индукцией приема лекарств.
Просмотрите фазы метаболизма лекарства.
Объясните стратегии межпрофессиональной группы для улучшения координации помощи и коммуникации для повышения безопасности лекарств и улучшения результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Большинство лекарств подвергаются химическим изменениям со стороны различных систем организма, чтобы создать соединения, которые легче выводятся из организма. Эти химические изменения происходят в основном в печени и известны как биотрансформации. Понимание этих изменений химической активности имеет решающее значение для использования оптимального фармакологического вмешательства для любого пациента и, таким образом, представляет интерес для любого поставщика, который обычно лечит пациентов медикаментами.[1] [2] [3] [4]

Функция

Биотрансформации происходят с помощью механизмов, классифицированных как модификации фазы I или фазы II. Модификации фазы I изменяют химическую структуру лекарства, обычно за счет окисления. Окисление обычно приводит к образованию метаболитов, которые все еще сохраняют часть своей фармакологической активности. Например, обычный анксиолитический препарат диазепам превращается в дезметилдиазепам, а затем в оксазепам путем модификации фазы I. Оба этих метаболита производят аналогичные физиологические и психологические эффекты самого диазепама.Модификации фазы II включают реакции, которые связывают молекулу лекарства с другой молекулой в процессе, называемом конъюгацией. Конъюгация обычно делает соединение фармакологически инертным и водорастворимым, так что соединение может легко выводиться из организма. Оксазепам, активный метаболит диазепама, конъюгирован с молекулой, называемой глюкуронидом, так что он становится физиологически неактивным и выводится без дальнейшей химической модификации.

Решающим фактором метаболизма лекарств является ферментативный катализ этих процессов фазы I и фазы II.Тип и концентрация ферментов печени имеют решающее значение для эффективного метаболизма лекарств. Наиболее важными ферментами для медицинских целей являются моноаминоксидаза и цитохром P450. Эти два фермента отвечают за метаболизм десятков биогенных и ксенобиотических химических веществ. Моноаминоксидаза, как следует из названия, катализирует переработку моноаминов, таких как серотонин и дофамин. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) используются в качестве антидепрессантов, поскольку они увеличивают концентрацию серотонина и дофамина в ЦНС.Цитохром P450 катализирует метаболизм многих психоактивных веществ, включая амфетамины и опиоиды.

Проблемы, вызывающие озабоченность

Метаболизм лекарств может влиять на их концентрацию в плазме. Есть опасения по поводу лекарственного взаимодействия. Например, если рифампицин принимается одновременно с иматинибом, концентрация иматиниба в плазме может быть снижена, поскольку рифампицин может индуцировать активность CYP3A4. Таким образом, противораковая активность иматиниба может быть ослаблена.

Клиническая значимость

При любом фармакологическом вмешательстве важно учитывать, как и когда конкретное лекарство выводится из организма.В большинстве случаев клиренс лекарства происходит в соответствии с кинетикой первого порядка, другими словами, скорость клиренса зависит от концентрации лекарства в плазме. То есть скорость выведения пропорциональна концентрации препарата. Скорость этой формы клиренса зависит от рассматриваемого химического вещества и часто представлена периодом полураспада. Это время, необходимое для выведения 50% препарата. Например, период полувыведения кокаина составляет примерно один час; таким образом, через четыре часа только около 6.В организме присутствует 25% начальной дозы.

Однако выведение некоторых лекарств происходит с постоянной скоростью, которая не зависит от концентрации в плазме. Этанол является одним из примеров; он выводится с постоянной скоростью около 15 мл / час независимо от концентрации в кровотоке. Это называется кинетикой нулевого порядка и происходит, когда сайты связывания ферментов насыщаются при низких концентрациях. Кинетика представляет интерес в медицине, потому что мониторинг концентрации лекарственного средства часто имеет клиническое значение для многих лекарств.Понимание фармакокинетики, в частности, исключения лекарств, позволяет медработникам изменять терапию индивидуально для каждого пациента. Целью терапии является достижение постоянной концентрации в плазме, при которой метаболизм и выведение лекарства происходят с одинаковой скоростью.

Метаболизм — это очень изменчивый процесс, на который может влиять ряд факторов. Одним из основных нарушителей метаболизма лекарств является связывание депо, то есть связывание молекул лекарства с неактивными участками в организме, так что лекарство недоступно для метаболизма.Это может повлиять на продолжительность действия фармакологических агентов, чувствительных к депо-связыванию. Одним из ярких примеров является тетрогидроканнабинол (ТГК), основной психоактивный компонент марихуаны. ТГК хорошо растворим в липидах и депо связывается в жировой ткани пользователей. Это резко замедляет метаболизм препарата, поэтому метаболиты ТГК могут быть обнаружены в моче через несколько недель после последнего использования. [5] [6]

Еще одним фактором метаболизма лекарств является индукция ферментов. Ферменты индуцируются повторным использованием одного и того же химического вещества.Организм привыкает к постоянному присутствию рассматриваемого лекарства и компенсирует это за счет увеличения производства фермента, необходимого для метаболизма лекарства. Это способствует фармакологической толерантности и является одной из причин, по которой пациенты нуждаются в постоянно увеличивающихся дозах определенных лекарств для достижения того же эффекта. Ярким примером являются опиоиды. Пациенты, долгое время принимавшие опиоидные анальгетики, заметят, что их лекарство со временем становится менее эффективным. Примечательно, что индукция увеличит скорость метаболизма всех лекарств, обрабатываемых индуцированным ферментом; например, хроническое употребление амфетамина вызывает более высокие концентрации фермента CYP2D6.Этот фермент также важен для метаболизма некоторых опиоидов, таких как оксикодон; таким образом, врач, прописывающий оксикодон пациенту, принимающему амфетамины, должен был бы дать пациенту более высокую дозу для достижения желаемого эффекта [7].

Напротив, некоторые лекарства оказывают ингибирующее действие на ферменты, делая пациента более чувствительным к лекарствам, метаболизируемым с этими ферментами. Классическим примером является ингибирование моноаминоксидазы некоторыми антидепрессантами. Эти соединения оказывают свое психотерапевтическое действие, блокируя фермент, расщепляющий химические вещества, вызывающие «удовольствие» в мозгу.Однако это может вызвать проблемы, когда пациенты, принимающие ИМАО, принимают препараты, вызывающие аномально высокие концентрации этих нейрохимических веществ. Пациент, принимающий ИМАО и употребляющий кокаин, повышающий концентрацию серотонина, дофамина и норадреналина, испытает гораздо более сильный эффект от кокаина. Это может привести к многочисленным физиологическим проблемам, включая тахикардию, гипертонию и серотониновый синдром. [8]

Лекарства, которые имеют общие элементы метаболических путей, также могут «конкурировать» за одни и те же сайты связывания на ферментах, снижая эффективность их метаболизма.Например, алкоголь и некоторые седативные средства метаболизируются одним и тем же членом семейства цитохрома P450. Существует лишь ограниченное количество ферментов, расщепляющих эти химические вещества. Таким образом, если пациенту вводили пентобарбитал при одновременном метаболизме алкоголя, пентобарбитал не был бы полностью метаболизирован, потому что большинство необходимых ферментов было бы заполнено молекулами алкоголя. Это одна из причин того, что алкоголь и другие седативные / снотворные препараты могут иметь синергетический эффект при совместном применении.

Улучшение результатов медицинской бригады

Метаболизм лекарств — очень важная клиническая проблема для медицинской бригады. Врачи, медсестры и фармацевты должны работать вместе, чтобы предотвратить клинически важные лекарственные взаимодействия, которые могут повлиять на здоровье пациента.

Метаболизм лекарств — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Большинство лекарств подвергаются химическому изменению со стороны различных систем организма, чтобы создать соединения, которые легче выводятся из организма.Эти химические изменения происходят в основном в печени и известны как биотрансформации. Знание об этих изменениях химической активности имеет решающее значение для использования оптимального фармакологического вмешательства для любого пациента и, таким образом, представляет интерес для любого поставщика медицинских услуг, который обычно лечит пациентов медикаментами. Это мероприятие охватывает метаболизм лекарств, биотрансформации и полипрагмазию, а также подчеркивает роль межпрофессиональной команды в уходе за пациентами, принимающими несколько лекарств.

Целей:

Определите типы биотрансформации лекарств в организме.
Опишите проблемы, связанные с индукцией приема лекарств.
Просмотрите фазы метаболизма лекарства.
Объясните стратегии межпрофессиональной группы для улучшения координации помощи и коммуникации для повышения безопасности лекарств и улучшения результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Большинство лекарств подвергаются химическим изменениям со стороны различных систем организма, чтобы создать соединения, которые легче выводятся из организма. Эти химические изменения происходят в основном в печени и известны как биотрансформации. Понимание этих изменений химической активности имеет решающее значение для использования оптимального фармакологического вмешательства для любого пациента и, таким образом, представляет интерес для любого поставщика медицинских услуг, который обычно лечит пациентов медикаментами. [1] [2] [3] [4]

Функция

Биотрансформации происходят с помощью механизмов, классифицируемых как модификации фазы I или фазы II.Модификации фазы I изменяют химическую структуру лекарства, обычно за счет окисления. Окисление обычно приводит к образованию метаболитов, которые все еще сохраняют часть своей фармакологической активности. Например, обычный анксиолитический препарат диазепам превращается в дезметилдиазепам, а затем в оксазепам путем модификации фазы I. Оба этих метаболита производят аналогичные физиологические и психологические эффекты самого диазепама. Модификации фазы II включают реакции, которые связывают молекулу лекарства с другой молекулой в процессе, называемом конъюгацией.Конъюгация обычно делает соединение фармакологически инертным и водорастворимым, так что соединение может легко выводиться из организма. Оксазепам, активный метаболит диазепама, конъюгирован с молекулой, называемой глюкуронидом, так что он становится физиологически неактивным и выводится без дальнейшей химической модификации.

Решающим фактором метаболизма лекарств является ферментативный катализ этих процессов фазы I и фазы II. Тип и концентрация ферментов печени имеют решающее значение для эффективного метаболизма лекарств.Наиболее важными ферментами для медицинских целей являются моноаминоксидаза и цитохром P450. Эти два фермента отвечают за метаболизм десятков биогенных и ксенобиотических химических веществ. Моноаминоксидаза, как следует из названия, катализирует переработку моноаминов, таких как серотонин и дофамин. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) используются в качестве антидепрессантов, поскольку они увеличивают концентрацию серотонина и дофамина в ЦНС. Цитохром P450 катализирует метаболизм многих психоактивных веществ, включая амфетамины и опиоиды.

Проблемы, вызывающие озабоченность

Клиническая значимость

Улучшение результатов медицинской бригады

Метаболизм лекарств — StatPearls — Книжная полка NCBI

Непрерывное обучение

Целей:

Определите типы биотрансформации лекарств в организме.
Опишите проблемы, связанные с индукцией приема лекарств.
Просмотрите фазы метаболизма лекарства.
Объясните стратегии межпрофессиональной группы для улучшения координации помощи и коммуникации для повышения безопасности лекарств и улучшения результатов.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Большинство лекарств подвергаются химическим изменениям со стороны различных систем организма, чтобы создать соединения, которые легче выводятся из организма. Эти химические изменения происходят в основном в печени и известны как биотрансформации. Понимание этих изменений химической активности имеет решающее значение для использования оптимального фармакологического вмешательства для любого пациента и, таким образом, представляет интерес для любого поставщика медицинских услуг, который обычно лечит пациентов медикаментами. [1] [2] [3] [4]

Функция

Решающим фактором метаболизма лекарств является ферментативный катализ этих процессов фазы I и фазы II. Тип и концентрация ферментов печени имеют решающее значение для эффективного метаболизма лекарств.Наиболее важными ферментами для медицинских целей являются моноаминоксидаза и цитохром P450. Эти два фермента отвечают за метаболизм десятков биогенных и ксенобиотических химических веществ. Моноаминоксидаза, как следует из названия, катализирует переработку моноаминов, таких как серотонин и дофамин. Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) используются в качестве антидепрессантов, поскольку они увеличивают концентрацию серотонина и дофамина в ЦНС. Цитохром P450 катализирует метаболизм многих психоактивных веществ, включая амфетамины и опиоиды.

Проблемы, вызывающие озабоченность

Клиническая значимость

Улучшение результатов медицинской бригады

Метаболизм лекарств — обзор

8.1.1 Обзор и история

Изучение метаболизма или биотрансформации лекарств жизненно важно для нашего понимания динамики лекарств в организме, структурирования режимов дозирования, фармакологии и токсикологии метаболитов наркотиков и взаимодействия поливалентных комбинаций наркотиков.Гидрофобность — важная химическая характеристика большинства молекул лекарств, поскольку вероятность хорошего перорального всасывания и взаимодействия с молекулярными мишенями имеет тенденцию увеличиваться по мере увеличения гидрофобности. К сожалению, вероятность эффективного выведения лекарств из организма почками или желчью уменьшается по мере увеличения гидрофобности. Таким образом, метаболизм или биотрансформация гидрофобных молекул лекарственного средства в более гидрофильные молекулы является очень важным фактором выведения лекарств из организма.Хотя ферменты, которые опосредуют метаболизм лекарств, обнаруживаются во многих тканях, большая часть метаболизма лекарств происходит в печени и эпителиальных клетках верхней части кишечника. Что касается лекарства, которое подвергается биотрансформации, если его вводить путем внутривенной инфузии, то печень, вероятно, будет основным местом биотрансформации. С другой стороны, возможно, что одно и то же лекарство, вводимое перорально, будет подвергаться биотрансформации как в кишечнике во время абсорбции, так и в печени.Обзор взаимосвязи между кишечным и печеночным метаболизмом показан на Рисунке 8.1.

Рисунок 8.1. При пероральном приеме лекарство сначала попадает в содержимое желудка (1). Растворенное лекарство в основном абсорбируется из тонкого кишечника (2). Этот процесс часто подвергает молекулы лекарств воздействию ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, внутри энтероцитов (см. № 2 на вставке справа). Молекулы лекарств, которые проходят через энтероциты в неизменном виде, затем транспортируются через кровь в воротную вену печени и, таким образом, попадают в синусоиды печени (3).На вставке справа показано движение молекул лекарства через синусоиды печени от воротной вены печени (слева) к центральной вене печени (справа). Когда молекулы лекарства перемещаются через синусоиды, они могут диффундировать в гепатоциты или транспортироваться в гепатоциты, где они могут биотрансформироваться, транспортироваться в желчные канальцы или обратно в синусоиды. Как только молекулы лекарства и их метаболиты попадают в центральную вену (правая часть вставки), они получают доступ к общему кровообращению.

Роль биотрансформации на действие лекарств была признана еще в середине девятнадцатого века, однако научный интерес к метаболизму лекарств экспоненциально вырос после открытия Аксельродом и Эстабруком и сотрудниками того факта, что красный пигмент печени, описанный Гарфинкелем и Клингенбергом, выполняет функция печени, метаболизирующие оксидоредуктазы. Пигмент был охарактеризован как цитохром Омура и Сато в 1960-х годах. Первое исследование метаболизма лекарств на людях произошло в 1841 году, когда Юр заметил, что гиппуровая кислота может быть выделена из мочи после приема бензойной кислоты, а о первом метаболическом взаимодействии между лекарствами сообщил Хоффманн в 1877 году, который обнаружил, что хинин может уменьшать образование. гиппуровой кислоты из бензойной кислоты.

Предыдущая реакция является примером реакции конъюгации или синтеза. Синтетические реакции представляют собой один из двух широких типов метаболических реакций, которые первоначально были классифицированы Р. Т. Уильямсом в середине двадцатого века. Уильямса называют основателем области метаболизма лекарств. Некоторые другие ученые середины двадцатого века, которые, как общепризнанно, продвинулись в области метаболизма лекарств в значительной степени, включают Бернарда Б. Броди, Сидни Уденфренда, Джеймса Джиллета, Берт ЛаДу и Джулиуса Аксельрода.Многие из тех, кто внес значительный вклад в эту область во второй половине двадцатого века, прошли обучение у доктора Броди в Национальных институтах здравоохранения.

Уильямс предложил дихотомическую схему метаболизма лекарств, состоящую из начальной фазы (фаза I), за которой, возможно, может последовать вторая (фаза II). В фазе I лекарство либо активируется, либо инактивируется одним из трех типов необратимых химических модификаций или биотрансформаций, а именно окислением, восстановлением или гидролизом.Фаза II была синтетической фазой, которую Уильямс охарактеризовал как дополнительную стадию инактивации, хотя теперь понятно, что реакции Фазы II могут происходить без реакций Фазы I, и что реакции Фазы I и Фазы II могут активировать, а также инактивировать лекарства. Дихотомия метаболических реакций Уильямса широко используется и сегодня.

Ферменты липидного обмена: новые мишени для лекарств для лечения ожирения

Национальные институты здравоохранения (NIH), Национальный институт сердца, легких и крови (NHLBI). Клинические рекомендации по выявлению, оценке и лечению избыточной массы тела и ожирения: отчет о доказательствах (US Government Press, Вашингтон, округ Колумбия, 1998).

Кэмпфилд, Л. А., Смит, Ф. Дж. И Берн, П. Стратегии и потенциальные молекулярные мишени для лечения ожирения. Наука 280 , 1383–1387 (1998). В этом обзоре описаны различные стратегии разработки лекарств от ожирения, нацеленные как на центральные, так и на периферические механизмы.

CAS
PubMed

Google ученый

Хилл, Дж. О., Мелансон, Э. Л. и Вятт, Х. Т. Потребление жиров с пищей и регулирование энергетического баланса: последствия для ожирения. J. Nutr. 130 , 284S – 288S (2000 г.).

CAS
PubMed

Google ученый

Carriere, F. et al. Уровни липазы желудка и поджелудочной железы во время пробного приема пищи у собак. Сканд. J. Gastroenterol. 28 , 443–454 (1993).

CAS
PubMed

Google ученый

Нордског, Б. К., Фан, К. Т., Наттинг, Д. Ф. и Цо, П. Исследование факторов, влияющих на лимфатический транспорт пищевых липидов в кишечнике. Adv. Препарат Делив. Ред. 50 , 21–44 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

Фан, К.Т. и Цо П. Поглощение и транспорт липидов в кишечнике. Фронт. Biosci. 6 , D299 – D319 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

Каваи Т. и Фушики Т. Важность липолиза в полости рта для оросенсорного обнаружения жира. Am. J. Phys. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 285 , R447 – R454 (2003).

CAS

Google ученый

Милид, Н.и другие. Пищеварительные липазы: от трехмерной структуры к физиологии. Biochimie 82 , 973–986 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

Гишан, Ф. К., Моран, Дж. Р., Дьюри, П. Р. и Грин, Х. Л. Изолированная врожденная недостаточность липазы-колипазы. Гастроэнтерология 86 , 1580–1582 (1984).

CAS
PubMed

Google ученый

Каррьер, Ф., Barrowman, J. A., Verger, R. & Laugier, R. Секреция и вклад в липолиз липаз желудка и поджелудочной железы во время пробного приема пищи у людей. Гастроэнтерология 105 , 876–888 (1993).

CAS
PubMed

Google ученый

Borgstrom, B. Связывание панкреатической колипазы с интерфейсами: эффекты детергентов. FEBS Lett. 71 , 201–204 (1976).

CAS
PubMed

Google ученый

Bowyer, R.К., Роустон, В. М., Джеханли, А. М., Лейси, Дж. Х. и Хермон-Тейлор, Дж. Влияние сытной еды на концентрации пропептида проколипазы в сыворотке и моче нормальных субъектов и субъектов с патологическим ожирением. Кишечник 34 , 1520–1525 (1993).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

Weibel, E. K., Hadvary, P., Hochuli, E., Kupfer, E. & Lengsfeld, H. Липстатин, ингибитор липазы поджелудочной железы, продуцируемый Streptomyces toxytricini .I. Производящий организм, ферментация, изоляция и биологическая активность. J. Antibiot. 40 , 1081–1085 (1987).

CAS
PubMed

Google ученый

Bitou, N., Ninomiya, M., Tsujita, T. & Okuda, H. Скрининг ингибиторов липазы из морских водорослей. Липиды 34 , 441–445 (1999).

CAS
PubMed

Google ученый

Чжи, Дж., Маллиган Т. Э. и Хауптман Дж. Б. Долгосрочное системное воздействие орлистата, ингибитора липазы, и его метаболитов у пациентов с ожирением. J. Clin. Pharmacol. 39 , 41–46 (1999).

CAS
PubMed

Google ученый

Hadvary, P., Sidler, W., Meister, W., Vetter, W. & Wolfer, H. Ингибитор липазы тетрагидролипстатин ковалентно связывается с предполагаемым серином активного центра липазы поджелудочной железы. J. Biol. Chem. 266 , 2021–2027 (1991).

CAS
PubMed

Google ученый

Лукас, К. П., Болдрин, М. Н. и Ривен, Г. М. Влияние орлистата, добавленного к диете (30% калорий из жира), на липиды, глюкозу и инсулин плазмы у пациентов с ожирением и гиперхолестеринемией. Am. J. Cardiol. 91 , 961–964 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Padwal, R., Ли, С. К. и Лау, Д. С. В. Долгосрочная фармакотерапия избыточного веса и ожирения: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Внутр. J. Obes. 27 , 1437–1446 (2003).

CAS

Google ученый

Hanefeld, M. & Sachse, G. Влияние орлистата на массу тела и гликемический контроль у пациентов с избыточным весом и диабетом 2 типа: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Diabetes Obes. Метаб. 4 , 415–423 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

Кэри, М. К., Смолл, Д. М. и Блисс, К. М. Переваривание и всасывание липидов. Annu. Rev. Physiol. 45 , 651–677 (1983).

CAS
PubMed

Google ученый

Huggins, K. W., Boileau, A. C. & Hui, D. Y. Защита от ожирения, вызванного диетой, и связанной с ожирением резистентности к инсулину у мышей группы 1B с дефицитом PLA2. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 283 , E994 – E1001 (2002). Это исследование описывает роль sPLA2 поджелудочной железы в абсорбции пищевых жиров.

CAS
PubMed

Google ученый

Richmond, B. L. et al. Компенсирующее переваривание фосфолипидов необходимо для абсорбции холестерина у мышей с дефицитом фосфолипазы A (2) поджелудочной железы. Гастроэнтерология 120 , 1193–1202 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

Chang, T. M., Chang, C.H., Wagner, D. R. & Chey, W. Y. Фосфолипаза А2 поджелудочной железы свиньи стимулирует высвобождение секретина из секретин-продуцирующих клеток. J. Biol. Chem. 274 , 10758–10764 (1999).

CAS
PubMed

Google ученый

млн лет назад T. et al. Нарушение переработки пищевых жиров у трансгенных мышей, лишенных водных каналов аквапорина-1. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 280 , C126 – C134 (2001).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

Ричмонд, Б. Л. и Хуэй, Д. Ю. Молекулярная структура и тканеспецифическая экспрессия гена панкреатической фосфолипазы А (2) мыши. Gene 244 , 65–72 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

Мураками, М.& Кудо, I. Фосфолипаза A2. J. Biochem. 131 , 285–292 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

Юань, К. и Цай, М. Панкреатическая фосфолипаза А (2): новые взгляды на старые проблемы. Biochim. Биофиз. Acta 23 , 215–222 (1999).

Google ученый

Михелич, Э. Д. и Шевиц, Р. В. Дизайн нового класса противовоспалительных препаратов на основе структуры: ингибиторы секреторной фосфолипазы А (2), SPI. Biochim. Биофиз. Acta 23 , 223–228 (1999).

Google ученый

Ниссен, Х. В. М., Крийнен, П. А. Дж., Виссер, К. А., Мейер, С. и Хак, С. E. Секреторная фосфолипаза А2 типа II при сердечно-сосудистых заболеваниях: медиатор атеросклероза и ишемического повреждения кардиомиоцитов? Cardiovasc. Res. 60 , 68–77 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Юань, К., Byeon, I. J., Poi, M. J. и Tsai, M. D. Структурный анализ фосфолипазы A2 с функциональной точки зрения. 2. Характеристика состояния расплавленной глобулы, индуцированного сайт-специфическим мутагенезом. Биохимия 38 , 2919–2929 (1999).

CAS
PubMed

Google ученый

Хаджри Т. и Абумрад Н. А. Транспорт жирных кислот через мембраны: актуальность для питания и метаболической патологии. Annu.Rev. Nutr. 22 , 383–415 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

Kamp, F. et al. Быстрое проскальзывание олеиновой кислоты через плазматическую мембрану адипоцитов. J. Biol. Chem. 278 , 7988–7995 (2003). Это исследование показывает, что пассивная диффузия является эффективным процессом попадания жирных кислот в адипоциты.

CAS
PubMed

Google ученый

Васильева, Г., Huwyler, L., Poirier, K., Agellon, L. B. & Toth, M. J. Белок, связывающий жирные кислоты в кишечнике, не является существенным для абсорбции пищевых жиров у мышей. FASEB J. 14 , 2040–2046 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

Abumrad, NA, el-Maghrabi, MR, Amri, EZ, Lopez, E. & Grimaldi, PA Клонирование мембранного белка адипоцитов крысы, участвующего в связывании или транспорте длинноцепочечных жирных кислот, которое индуцируется во время преадипоцитов дифференциация.Гомология с человеческим CD36. J. Biol. Chem. 268 , 17665–17668 (1993).

CAS
PubMed

Google ученый

Чен, М., Янг, Ю., Браунштейн, Э., Джорджесон, К. Э. и Хармон, С. М. Экспрессия кишечника и регуляция FAT / CD36: возможная роль в транспорте жирных кислот в энтероцитах крыс. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 281 , E916 – E923 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

Пуарье, Х., Degrace, P., Niot, I., Bernard, A. & Besnard, P. Локализация и регуляция предполагаемого мембранного переносчика жирных кислот (FAT) в тонком кишечнике. Сравнение с белками, связывающими жирные кислоты (FABP). Eur. J. Biochem. 238 , 368–373 (1996).

CAS
PubMed

Google ученый

Greenwalt, D. E., Scheck, S. H. & Rhinehart-Jones, T. Экспрессия CD36 в сердце повышена в мышиных моделях диабета и у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров. J. Clin. Инвестировать. 96 , 1382–1388 (1995).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

Goudriaan, J. R. et al. Абсорбция липидов в кишечнике не нарушается у мышей с дефицитом CD36. Mol. Клетка. Biochem. 239 , 199–202 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

Шаффер, Дж. Э. и Лодиш, Х.F. Клонирование экспрессии и характеристика нового белка, транспортирующего длинноцепочечные жирные кислоты адипоцитов. Cell 79 , 427–436 (1994).

CAS
PubMed

Google ученый

Gimeno, R.E. et al. Нацеленная делеция транспортного белка-4 жирных кислот приводит к ранней эмбриональной летальности. J. Biol. Chem. 278 , 49512–49516 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Херрманн, Т.и другие. Транспортный белок 4 жирных кислот мыши ( FATP4 ): характеристика гена и функциональная оценка как ацил-КоА-синтетазы с очень длинной цепью. Gene 270 , 31-40 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

Коулман Р. А. и Ли Д. П. Ферменты синтеза триацилглицерина и их регуляция. Прог. Lipid Res. 43 , 134–176 (2004). Эта статья представляет собой всесторонний обзор последних разработок в области ферментов метаболизма липидов.

CAS
PubMed

Google ученый

Полхейм, Д., Дэвид, Дж. С., Шульц, Ф. М., Уайли, М. Б. и Джонстон, Дж. М. Регулирование биосинтеза триглицеридов в жировой и кишечной ткани. J. Lipid Res. 14 , 415–421 (1973).

CAS
PubMed

Google ученый

Йен, К. Л., Стоун, С. Дж., Дела, С., Чжоу, П.И Фарез, Р. В. Младший. Идентификация гена, кодирующего MGAT1, моноацилглицерин ацилтрансферазу. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 8512–8517 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

Cao, J., Lockwood, J., Burn, P. & Shi, Y. Клонирование и функциональная характеристика ацил-CoA: моноацилглицерин-ацилтрансферазы мышей из кишечника, MGAT2. J. Biol. Chem. 278 , 13860–13866 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Cao, J. et al. Преобладающая роль ацил-КоА: моноацилглицерин ацилтрансферазы-2 в абсорбции пищевых жиров связана с распределением в тканях, субклеточной локализацией и повышением регуляции диетой с высоким содержанием жиров. J. Biol. Chem. 279 , 18878–18886 (2004). Этот отчет предоставляет прямые доказательства того, что MGAT2 играет важную роль в абсорбции пищевых жиров и ожирении, вызванном диетой.

CAS
PubMed

Google ученый

Cheng, D. et al. Идентификация ацилкофермента А: моноацилглицерин ацилтрансферазы 3, специфического кишечного фермента, участвующего в абсорбции пищевых жиров. J. Biol. Chem. 278 , 13611–13614 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Йен, C. L. & Farese, R. V. Jr. MGAT2, моноацилглицерин ацилтрансфераза, экспрессируемая в тонком кишечнике. J. Biol. Chem. 278 , 18532–18537 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Локвуд, Дж. Ф., Цао, Дж., Берн, П. и Ши, Ю. Человеческая кишечная моноацилглицерин-ацилтрансфераза: различия в тканевой экспрессии и активности. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 285 , E927 – E937 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Мостафа, Н., Бхат, Б. Г. и Коулман, Р. А. Повышенная активность моноацилглицерин ацилтрансферазы в печени при диабете, индуцированном стрептозотоцином: характеристика и сравнение с активностью печени взрослых и новорожденных крыс. Biochim. Биофиз. Acta 1169 , 189–195 (1993).

CAS
PubMed

Google ученый

Luan, Y. et al. Патогенез ожирения из-за ограничения пищи у крыс OLETF: повышение активности кишечной моноацилглицерин-ацилтрансферазы может быть решающим фактором. Diabetes Res. Clin. Практика 57 , 75–82 (2002).

CAS

Google ученый

Sudhop, T. & von Bergmann, K. Ингибиторы абсорбции холестерина для лечения гиперхолестеринемии. Наркотики 62 , 2333–2347 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

Hideshima, T. et al. Противоопухолевая активность ингибиторов ацилтрансферазы-β лизофосфатидовой кислоты, нового класса агентов, при множественной миеломе. Cancer Res. 63 , 8428–8436 (2003).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

Coon, M. et al. Ингибирование ацилтрансферазы лизофосфатидовой кислоты нарушает пролиферативные сигналы и сигналы выживания в нормальных клетках и вызывает апоптоз опухолевых клеток. Mol. Рак Тер. 2 , 1067–1078 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Томсон, А.Б., Чизмен, К. И., Килан, М., Федорак, Р., Кландинин, М. Т. Скорость продукции клеток крипт, время оборота энтероцитов и появление транспорта вдоль ворсинок тонкой кишки крысы. Biochim. Биофиз. Acta. 1191 , 197–204 (1994).

CAS
PubMed

Google ученый

Бакиллах А. и Эль Аббуи А. Роль микросомального белка-переносчика триглицеридов в сборке липопротеинов: обновленная информация. Фронт. Biosci. 8 , D294 – D305 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Хуссейн, М. М. Предлагаемая модель сборки хиломикронов. Атеросклероз 148 , 1–15 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

Wetterau, J. R. et al. Ингибитор mtp, который нормализует уровень атерогенных липопротеинов у кроликов WHHL. Наука 282 , 751–754 (1998). В этой статье рассказывается о первом поколении ингибиторов MTP, которые эффективны в снижении уровня ТАГ у грызунов.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

Ксандер, Г. М. и др. Диаминоинданы как ингибиторы белков-переносчиков микросомальных триглицеридов. J. Med. Chem. 44 , 4677–4687 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

Шиоми, М.& Ito, T. Ингибитор MTP снижает уровень холестерина в плазме у кроликов WHHL с дефицитом рецепторов ЛПНП за счет снижения секреции ЛПОНП. Eur. J. Pharmacol. 431 , 127–131 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

Робл, Дж. А. и др. Новая серия сильнодействующих ингибиторов белков-переносчиков микросомальных триглицеридов на основе бензимидазола. J. Med. Chem. 44 , 851–856 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

Chandler, C.E. et al. CP-346086: ингибитор MTP, который снижает уровень холестерина и триглицеридов в плазме у экспериментальных животных и людей. J. Lipid Res. 44 , 1887–1901 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Леви Э. Генетические основы первичных нарушений транспорта жира в кишечнике. Clin. Инвестировать. Med. 19 , 317–324 (1996).

CAS
PubMed

Google ученый

Льюис, Г. Ф., Карпентье, А., Адели, К. и Джакка, А. Неупорядоченное накопление и мобилизация жира в патогенезе инсулинорезистентности и диабета 2 типа. Endocr. Ред. 23 , 201–229 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

Шимомура, И.и другие. Инсулинорезистентность и сахарный диабет у трансгенных мышей, экспрессирующих ядерный srebp-1c в жировой ткани: модель врожденной генерализованной липодистрофии. Genes Dev. 12 , 3182–3194 (1998).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

Moitra, J. et al. Жизнь без белого жира: трансгенная мышь. Genes Dev. 12 , 3168–3181 (1998).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

Агарвал, А.К. и Гарг, А. Врожденная генерализованная липодистрофия: значение путей биосинтеза триглицеридов. Trends Endocrinol. Метаб. 14 , 214–221 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Хэнсон, Р. В. и Решеф, Л. Повторный визит в глицеронеогенез. Biochimie 85 , 1199–1205 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Леунг Д.W. Структура и функции ацилтрансфераз лизофосфатидной кислоты человека. Фронт. Biosci. 6 , D944 – D953 (2001).

CAS

Google ученый

Руан, Х. и Паунолл, Х. Дж. Сверхэкспрессия 1-ацил-глицерин-3-фосфат-ацилтрансферазы-α увеличивает запасы липидов в клеточных моделях жировой ткани и скелетных мышц. Диабет 50 , 233–240 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

Ящики, С.и другие. Идентификация гена, кодирующего ацил-КоА: диацилглицерин-ацилтрансферазу, ключевой фермент в синтезе триацилглицерина. Proc. Natl Acad. Sci. США 95 , 13018–13023 (1998).

CAS
PubMed

Google ученый

Cases, S. et al. Клонирование DGAT2, второй диацилглицерин-ацилтрансферазы млекопитающих и родственных членов семейства. J. Biol. Chem. 276 , 38870–38876 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

Ludwig, E.H. et al. Полиморфизм промотора DGAT1, связанный с изменениями индекса массы тела, уровней липопротеинов высокой плотности и артериального давления у турецких женщин. Clin. Genet. 62 , 68–73 (2002).

PubMed

Google ученый

Yu, Y.H. et al. Посттранскрипционный контроль экспрессии и функции диацилглицерин ацилтрансферазы-1 в адипоцитах мышей. J. Biol. Chem. 277 , 50876–50884 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

Stone, S.J. et al. Липопения и нарушения кожного барьера у мышей с дефицитом DGAT2. J. Biol. Chem. 279 , 11767–11776 (2003). Это исследование показывает, что DGAT1 и DGAT2 играют разные роли в метаболизме липидов.

PubMed

Google ученый

Бухман, К.K. et al. DGAT1 не важен для абсорбции триацилглицерина в кишечнике или синтеза хиломикронов. J. Biol. Chem. 277 , 25474–25479 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

Smith, S.J. et al. Устойчивость к ожирению и множественные механизмы синтеза триглицеридов у мышей, лишенных Dgat. Nature Genet. 25 , 87–90 (2000).

CAS

Google ученый

Чен, Х.К., Ладха, З., Смит, С. Дж. И Фарез, Р. В. Младший. Анализ расхода энергии при различных температурах окружающей среды у мышей, лишенных DGAT1. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 284 , E213 – E218 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Чен, Х.С., Дженсен, Д. Р., Майерс, Х. М., Эккель, Р. Х. и Фарез, Р. В. Устойчивость к ожирению и усиленный метаболизм глюкозы у мышей, которым трансплантировали белую жировую ткань, лишенную ацил-КоА: диацилглицерин-ацилтрансфераза 1. J. Clin. Инвестировать. 111 , 1715–1722 (2003). Это исследование показывает, что DGAT1 в жировой ткани играет важную роль в регулировании энергетического гомеостаза.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

Гиббонс, Г. Ф., Ислам, К. и Пиз, Р. Дж. Мобилизация запасов триацилглицерина. Biochim. Биофиз. Acta 1483 , 37–57 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

Tomoda, H., Namatame, I. & Omura, S. Микробные метаболиты с ингибирующей активностью против метаболизма липидов. Proc. Jpn Acad. Сер. B Phys. Биол. Sci. 78 , 217–240 (2002).

Google ученый

Holm, C., Osterlund, T., Laurell, H. & Contreras, J. A. Молекулярные механизмы, регулирующие гормоночувствительную липазу и липолиз. Annu. Rev. Nutr. 20 , 365–393 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

Sztalryd, C.& Kraemer, F. B. Регулирование гормоночувствительной липазы во время голодания. Am. J. Physiol. 266 , E179 – E185 (1994).

CAS
PubMed

Google ученый

Large, V. et al. Снижение экспрессии и функции липазы, чувствительной к гормонам адипоцитов, в подкожных жировых клетках у субъектов с ожирением. J. Lipid Res. 40 , 2059–2066 (1999).

CAS
PubMed

Google ученый

Гаренц, К.и другие. Ген гормоночувствительной липазы и состав тела: семейное исследование HERITAGE. Внутр. J. Obes. 26 , 220–227 (2002).

CAS

Google ученый

Lucas, S., Tavernier, G., Tiraby, C., Mairal, A. & Langin, D. Экспрессия гормоночувствительной липазы человека в белой жировой ткани трансгенных мышей увеличивает активность липазы, но не усиливает in vitro липолиз. Дж.Lipid Res. 44 , 154–163 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Haemmerle, G. et al. Дефицит гормоночувствительной липазы у мышей вызывает накопление диглицеридов в жировой ткани, мышцах и семенниках. J. Biol. Chem. 277 , 4806–4815 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

Sekiya, M. et al.Отсутствие гормоночувствительной липазы подавляет ожирение и адипогенез у мышей Lep (ob / ob). J. Biol. Chem. 279 , 15084–15090 (2004).

CAS
PubMed

Google ученый

Mulder, H. et al. У мышей с нулевой гормональной липазой наблюдаются признаки нарушения чувствительности к инсулину, тогда как секреция инсулина не нарушена. J. Biol. Chem. 278 , 36380–36388 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Осуга, Дж.и другие. Целенаправленное нарушение гормоночувствительной липазы приводит к мужскому бесплодию и гипертрофии адипоцитов, но не к ожирению. Proc. Natl Acad. Sci. США 97 , 787–792 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

Wei, Y. et al. Кристаллическая структура эстеразы брефельдина А, бактериального гомолога гормоночувствительной липазы млекопитающих. Nature Struct. Биол. 6 , 340–345 (1999).

CAS
PubMed

Google ученый

Tansey, J. T. et al. Функциональные исследования нативных и мутировавших форм перилипинов: роль в липолизе триацилглицеринов, опосредованном протеинкиназой А, в клетках яичников китайского хомячка. J. Biol. Chem. 278 , 8401–8406 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Miura, S. et al. Функциональная консервация ассоциации липидных капель между перилипином, ADRP и TIP47 (PAT) -зависимыми белками у млекопитающих, Drosophila и Dictyostelium . J. Biol. Chem. 277 , 32253–32257 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

Tansey, J. T. et al. Удаление перилипина приводит к тому, что у худых мышей наблюдается аберрантный липолиз адипоцитов, повышенная выработка лептина и устойчивость к ожирению, вызванному диетой. Proc. Natl Acad. Sci. США 98 , 6494–6499 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

Мартинес-Ботас, Дж.и другие. Отсутствие перилипина приводит к похуданию и обращает вспять ожирение у мышей Lepr (db / db). Nature Genet. 26 , 474–479 (2000). Ссылки 94 и 95 показывают важность перилипина в регуляции липидного обмена.

CAS

Google ученый

Castro-Chavez, F. et al. Скоординированная активация окислительных путей и подавление биосинтеза липидов лежат в основе устойчивости к ожирению у мышей с нокаутом перилипина: профиль экспрессии генов микроматрицы. Диабет 52 , 2666–2674 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

Sul, H. S. & Wang, D. Пищевая и гормональная регуляция ферментов синтеза жира — исследования синтазы жирных кислот и транскрипции митохондриального гена глицерин-3-фосфатацилтрансферазы. Annu. Rev. Nutr. 18 , 331–351 (1998).

CAS
PubMed

Google ученый

Парк, Х.и другие. Координированная регуляция малонил-КоА-декарбоксилазы, sn, -глицерин-3-фосфат-ацилтрансферазы и ацетил-КоА-карбоксилазы с помощью AMP-активированной протеинкиназы в тканях крыс в ответ на физическую нагрузку. J. Biol. Chem. 277 , 32571–32577 (2002).

CAS

Google ученый

Чжоу, Ю. Т., Ван, З. У., Хига, М., Ньюгард, К. Б. и Унгер, Р. Х. Обратить дифференцировку адипоцитов: значение для лечения ожирения. Proc. Natl Acad. Sci. США 96 , 2391–2395 (1999).

CAS
PubMed

Google ученый

100

Диркс, Л. К. и Сул, Х. С. Митохондриальная глицерин-3-фосфатацилтрансфераза млекопитающих. Biochim. Биофиз. Acta 1348 , 17–26 (1997).

CAS
PubMed

Google ученый

101

Игал, Р. А., Ван, С. Л., Gonzalez-Baro, M. & Coleman, R.A. Митохондриальная глицеринфосфат-ацилтрансфераза управляет включением экзогенных жирных кислот в триацилглицерин. J. Biol. Chem. 276 , 42205–42212 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

102

Hammond, L.E. et al. Митохондриальные мыши с дефицитом глицерин-3-фосфатацилтрансферазы имеют пониженный вес и содержание триацилглицерина в печени и измененный состав глицеролипидных жирных кислот. Mol. Клетка. Биол. 22 , 8204–8214 (2002). Эта статья предоставляет доказательства того, что GPAT1 регулирует как синтез липидов, так и их состав.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

103

Смит С., Витковски А. и Джоши А. К. Структурная и функциональная организация синтазы жирных кислот животных. Прог. Lipid Res. 42 , 289–317 (2003).

CAS

Google ученый

104

Джаякумар, А.и другие. Синтаза жирных кислот человека: свойства и молекулярное клонирование. Proc. Natl Acad. Sci. США 92 , 8695–8699 (1995).

CAS
PubMed

Google ученый

105

Кухайда, Ф. П. Синтаза жирных кислот и рак человека: новые взгляды на ее роль в биологии опухолей. Питание 16 , 202–208 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

106

Кухайда, Ф.P. et al. Синтез и противоопухолевое действие ингибитора синтазы жирных кислот. Proc. Natl Acad. Sci. США 97 , 3450–3454 (2000). Отчет о синтезе C75, одного из наиболее часто используемых ингибиторов FAS.

CAS
PubMed

Google ученый

107

Loftus, T. M. et al. Уменьшение потребления пищи и массы тела у мышей, получавших ингибиторы синтазы жирных кислот. Наука 288 , 2379–2381 (2000).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

108

Симокава Т., Кумар М. В. и Лейн М. Д. Влияние ингибитора синтазы жирных кислот на потребление пищи и экспрессию нейропептидов гипоталамуса. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 66–71 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

109

Ху, З. Ю., Ча, С. Х., Чохнан, С.И Лейн, М. Д. Гипоталамический малонил-КоА как медиатор пищевого поведения. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 12624–12629 (2003). Ссылки 107–109 предоставляют исчерпывающие доказательства того, что малонил-КоА играет центральную роль в регулировании аппетита.

CAS
PubMed

Google ученый

110

Takahashi, K. A., Smart, J. L., Liu, H. & Cone, R. D. Ингибитор анорексигенной синтазы жирных кислот, C75, является неспецифическим нейрональным активатором. Эндокринология 25 , 25 (2003). Этот отчет ставит под сомнение достоверность C75 как подлинного ингибитора FAS.

Google ученый

111

Schlesinger, M. J. & Malfer, C. Церуленин блокирует ацилирование гликопротеинов жирными кислотами и ингибирует везикулярный стоматит и образование частиц вируса Синдбис. J. Biol. Chem. 257 , 9887–9890 (1982).

CAS
PubMed

Google ученый

112

Лоуренс Д.S., Zilfou, J. T. и Smith, C. D. Исследования структуры и активности аналогов церуленина в качестве ингибиторов пальмитоилирования белков. J. Med. Chem. 42 , 4932–4941 (1999).

CAS
PubMed

Google ученый

113

Тупари, Дж. Н., Пинн, М. Л. и Кухайда, Ф. П. Ингибирование синтазы жирных кислот в клетках рака груди человека приводит к индуцированному малонил-КоА ингибированию окисления жирных кислот и цитотоксичности. Biochem.Биофиз. Res. Comm. 285 , 217–223 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

114

Тупари, Дж. Н., Ландри, Л. Е., Роннет, Г. В. и Кухайда, Ф. П. C75 увеличивает использование периферической энергии и окисление жирных кислот при ожирении, вызванном диетой. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 9498–9502 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

115

Чирала, С.S. et al. Синтез жирных кислот необходим в эмбриональном развитии: нуль-мутанты по синтазе жирных кислот и большинство гетерозигот погибают в утробе матери . Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 6358–6363 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

116

Metzger, D., Clifford, J., Chiba, H. & Chambon, P. Условная сайт-специфическая рекомбинация в клетках млекопитающих с использованием лиганд-зависимой химерной Cre-рекомбиназы. Proc. Natl Acad. Sci. США 92 , 6991–6995 (1995).

CAS

Google ученый

117

van der Leij, F. R., Huijkman, N. C. A., Boomsma, C., Kuipers, J. R. G. & Bartelds, B. Геномика генов карнитинацилтрансферазы человека. Mol. Genet. Метаб. 71 , 139–153 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

118

МакГарри, Дж.Д. и Браун, Н. Ф. Митохондриальная карнитин-пальмитоилтрансферазная система — от концепции до молекулярного анализа. Eur. J. Biochem. 244 , 1–14 (1997).

CAS
PubMed

Google ученый

119

Аван М. и Саггерсон Е. Д. Метаболизм малонил-КоА в сердечных миоцитах и его значение для контроля окисления жирных кислот. Biochem. J. 295 , 61–66 (1993).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

120

Гамильтон, К.& Саггерсон, Э. Д. Метаболизм малонил-КоА в сердечных миоцитах. Biochem. J. 350 , 61–67 (2000).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

121

Саддик, М., Гэмбл, Дж., Виттерс, Л. А., Лопасчук, Г. Д. Регулирование окисления жирных кислот в сердце ацетил-КоА-карбоксилазой. J. Biol. Chem. 268 , 25836–25845 (1993).

CAS
PubMed

Google ученый

122

Рудерман Н.Б., Саха, А. К., Ваввас, Д. и Виттерс, Л. А. Малонил-КоА, определение уровня топлива и инсулинорезистентность. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 39 , E1 – E18 (1999).

Google ученый

123

Winder, W. W. Malonyl-CoA: регулятор окисления жирных кислот в мышцах во время упражнений. Exerc. Sport Sci. Ред. 26 , 117–132 (1998).

CAS
PubMed

Google ученый

124

Ан, Дж.и другие. Печеночная экспрессия малонил-КоА декарбоксилазы обращает вспять инсулинорезистентность мышц, печени и всего животного. Nature Med. 10 , 268–274 (2004). Эта статья показывает, что малонил-КоА является важным регулятором периферического энергетического метаболизма.

CAS
PubMed

Google ученый

125

Kim, J. Y., Hickner, R. C., Cortright, R. L., Dohm, G. L. & Houmard, J. A. Окисление липидов снижается в скелетных мышцах человека с ожирением. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 279 , E1039 – E1044 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

126

Доббинс, Р. Л. и др. Длительное ингибирование мышечной карнитинпальмитоилтрансферазы-1 способствует внутримиоклеточному накоплению липидов и инсулинорезистентности у крыс. Диабет 50 , 123–130 (2001). Это исследование ставит под сомнение пригодность ингибиторов CPT1 для лечения диабета.

CAS
PubMed

Google ученый

127

Sacksteder, K. A., Morrell, J. C., Wanders, R. J., Matalon, R. & Gould, S. J. MCD кодирует пероксисомальные и цитоплазматические формы декарбоксилазы малонил-КоА и мутировал при дефиците декарбоксилазы малонил-КоА. J. Biol. Chem. 274 , 24461–24468 (1999).

CAS
PubMed

Google ученый

128

Гобин, С.и другие. Функциональные и структурные основы дефицита карнитин-пальмитоилтрансферазы 1А. J. Biol. Chem. 278 , 50428–50434 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

129

Thuillier, L. et al. Корреляция между генотипом, метаболическими данными и клиническими проявлениями дефицита карнитин-пальмитоилтрансферазы 2 (CPT2). Hum. Мутат. 21 , 493–501 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

130

Ладжоджи, К., Митчелл, Г. А. и Куреши, И. А. Транспорт карнитина с помощью переносчиков органических катионов и системный дефицит карнитина. Mol. Genet. Метаб. 73 , 287–297 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

131

Джексон В. Н., Заммит В. А. и Прайс Н. Т. Идентификация положительных и отрицательных детерминант чувствительности к малонил-КоА и сродства к карнитину на аминоконцах карнитин-пальмитоилтрансферазы I. J. Biol. Chem. 275 , 38410–38416 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

132

Morillas, M. et al. Идентификация консервативных аминокислотных остатков в карнитин-пальмитоилтрансферазе I печени крысы, критическая для ингибирования малонил-КоА: мутация метионина 593 отменяет ингибирование малонил-КоА. J. Biol. Chem. 278 , 9058–9063 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

133

Ши, Дж.Y., Zhu, H.F., Arvidson, D. N. & Woldegiorgis, G. Одно изменение аминокислоты (замена глутамата 3 на аланин) в N-концевой области карнитин-пальмитоилтрансферазы I печени крысы отменяет ингибирование малонил-КоА и связывание с высоким сродством. J. Biol. Chem. 274 , 9421–9426 (1999).

CAS
PubMed

Google ученый

134

Zhu, H. et al. Замена глутамата-3, валина-19, лейцина-23 и серина-24 на аланин в N-концевой области карнитин-пальмитоилтрансферазы I сердечной мышцы человека отменяет ингибирование и связывание малонил-КоА. Arch. Biochem. Биофиз. 413 , 67–74 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

135

Джогл, Дж. И Тонг, Л. Кристаллическая структура карнитинацетилтрансферазы и ее значение для каталитического механизма и транспорта жирных кислот. Cell 112 , 113–122 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

136

Андерсон Р.C. Карнитин-пальмитоилтрансфераза: жизнеспособная мишень для лечения NIDDM? Curr. Pharm. Des. 4 , 1–16 (1998).

CAS
PubMed

Google ученый

137

Giannessi, F. et al. Открытие длинноцепочечного производного карбамоиламинокарнитина, обратимого ингибитора карнитинпальмитоилтрансферазы с антикетотической и противодиабетической активностью. J. Med. Chem. 46 , 303–309 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

138

Abu-Elheiga, L., Matzuk, MM, Abo-Hashema, KA & Wakil, SJ Непрерывное окисление жирных кислот и пониженное накопление жира у мышей, лишенных ацетил-КоА-карбоксилазы 2. Science 291 , 2613 –2616 (2001). Это исследование предоставляет прямые доказательства того, что ACC2 играет ключевую роль в регуляции окисления липидов.

CAS

Google ученый

139

Кашфи, К.И Кук, Г. А. Топология митохондриальной карнитин-пальмитоилтрансферазы печени I. Adv. Exp. Med. Биол. 466 , 27–42 (1999).

CAS
PubMed

Google ученый

140

Абу-Эльхейга, Л., Алмарза-Ортега, Д. Б., Балдини, А. и Вакил, С. Дж. Ацетил-КоА-карбоксилаза человека 2. Молекулярное клонирование, характеристика, хромосомное картирование и доказательства двух изоформ. J. Biol. Chem. 272 , 10669–10677 (1997).

CAS
PubMed

Google ученый

141

Abu-Elheiga, L. et al. Субклеточная локализация ацетил-КоА-карбоксилазы 2. Proc. Natl Acad. Sci. США 97 , 1444–1449 (2000).

CAS
PubMed

Google ученый

142

Чжан Л., Джоши А. К. и Смит С. Клонирование, экспрессия, характеристика и взаимодействие двух компонентов митохондриальной синтазы жирных кислот человека.Малонилтрансфераза и белок-носитель ацила. J. Biol. Chem. 278 , 40067–40074 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

143

Харди Д. и Пэн Д. А. Регулирование синтеза и окисления жирных кислот с помощью AMP-активированной протеинкиназы. Biochem. Soc. Пер. 30 , 1064–1070 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

144

Мунди, М.R. Регулирование ацетил-КоА-карбоксилазы млекопитающих. Biochem. Soc. Пер. 30 , 1059–1064 (2002).

CAS
PubMed

Google ученый

145

Кудо, Н., Барр, А.Дж., Барр, Р.Л., Десаи, С. и Лопащук, Г.Д. Высокие скорости окисления жирных кислот во время реперфузии ишемизированного сердца связаны со снижением уровней малонил-КоА из-за усиление 5′-АМФ-активированной протеинкиназы, ингибирование ацетил-КоА-карбоксилазы. J. Biol. Chem. 270 , 17513–17520 (1995).

CAS
PubMed

Google ученый

146

Winder, W. W. & Hardie, D. G. Инактивация ацетил-CoA карбоксилазы и активация AMP-активируемой протеинкиназы в мышцах во время упражнений. Am. J. Physiol. 270 , E299 – E304 (1996).

CAS
PubMed

Google ученый

147

Хопкинс, Т.А., Дайк, Дж. Р. Б. и Лопасчук, Г. Д. АМФ-активированная протеинкиназа, регулирующая окисление жирных кислот в ишемическом сердце. Biochem. Soc. Пер. 31 , 207–212 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

148

Kaushik, V. K. et al. Регулирование окисления жирных кислот и метаболизма глюкозы в камбаловидной мышце крысы: эффекты AICAR. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 281 , E335 – E340 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

149

Abu-Elheiga, L., Oh, W., Kordari, P. & Wakil, S. J. Мыши с мутантной ацетил-CoA-карбоксилазой 2 защищены от ожирения и диабета, вызванных диетами с высоким содержанием жиров и углеводов. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 10207–10212 (2003).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

150

Гронвальд, Дж.W. Гербициды, ингибирующие ацетил-КоА карбоксилазу. Biochem. Soc. Пер. 22 , 616–621 (1994).

CAS
PubMed

Google ученый

151

Seng, T. W., Skillman, T. R., Yang, N. Y. и Hammond, C. Циклогександионовые гербициды являются ингибиторами ацетил-КоА-карбоксилазы сердца крысы. Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 , 3237–3242 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

152

Арбини, К.М., Мейерс, Д. С., Бергквист, К. Э. и Грегг, Р. Е. Ингибирование синтеза жирных кислот снижает секрецию липопротеинов очень низкой плотности у хомяка. J. Lipid Res. 33 , 843–851 (1992).

CAS
PubMed

Google ученый

153

Harwood, H.J. Jr et al. Неселективные изоферменты N-замещенного бипиперидилкарбоксамида ацетил-КоА-карбоксилазы снижают концентрацию малонил-КоА в тканях, подавляют синтез жирных кислот и увеличивают окисление жирных кислот в культивируемых клетках и у экспериментальных животных. J. Biol. Chem. 278 , 37099–37111 (2003). В этой статье сообщается о разработке неселективных изоферментов ингибиторов АСС, которые эффективны в подавлении синтеза жирных кислот и усилении окисления липидов.

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

154

Чжан, Х., Янг, З., Шен, Ю. и Тонг, Л. Кристаллическая структура карбоксилтрансферазного домена ацетил-кофермента А карбоксилазы. Наука 299 , 2064–2067 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

155

Нтамби, Дж. М. и Миядзаки, М. Недавние исследования стеароил-КоА-десатуразы-1. Curr. Opin. Липидол. 14 , 255–261 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

156

Miyazaki, M., Man, W. C. & Ntambi, J. M. Целенаправленное нарушение гена стеароил-CoA десатуразы1 у мышей вызывает атрофию сальных и мейбомиевых желез и истощение восковых эфиров на веках. J. Nutr. 131 , 2260–2268 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

157

Cohen, P. et al. Роль стеароил-КоА-десатуразы-1 в снижении веса, опосредованном лептином. Наука 297 , 240–243 (2002).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

158

Нтамби, Дж. М. и др. Потеря функции стеароил-КоА-десатуразы-1 защищает мышей от ожирения. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 11482–11486 (2002).

CAS
PubMed
PubMed Central

Google ученый

159

Вольпе, Дж. Дж. И Вагелос, П. Р. Механизмы и регуляция биосинтеза насыщенных жирных кислот. Physiol. Ред. 56 , 339–417 (1976).

CAS
PubMed

Google ученый

160

Нтамби, Дж.М. и Бене, Х. Регуляция экспрессии генов полиненасыщенными жирными кислотами. J. Mol. Neurosci. 16 , 273–278; обсуждение 279–284 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

161

Miyazaki, M., Kim, Y. C. & Ntambi, J. M. Липогенная диета у мышей с нарушением гена стеароил-CoA десатуразы 1 выявляет строгую потребность в эндогенных мононенасыщенных жирных кислотах для синтеза триглицеридов. J. Lipid Res. 42 , 1018–1024 (2001).

CAS
PubMed

Google ученый

162

Обичи, С., Фен, З. Х., Ардуини, А., Конти, Р. и Россетти, Л. Ингибирование гипоталамической карнитин-пальмитоилтрансферазы-1 снижает потребление пищи и производство глюкозы. Nature Med. 9 , 756–761 (2003).

CAS
PubMed

Google ученый

163

Ашрафи, К.и другие. Полногеномный РНКи-анализ Caenorhabditis elegans жировых регуляторных генов. Nature 421 , 268–272 (2003). Это исследование показывает силу РНК-интерференции в идентификации мишеней ожирения.

CAS

Google ученый

Границы | Влияние метаболизма на лекарственный ответ при раке

Введение

Изменения в метаболизме — один из новых признаков раковых клеток (1).Хотя многие сигнальные пути, на которые влияют генетические мутации при раке, влияют на метаболизм (2), метаболические изменения — это больше, чем просто эпифеномен (3). Изменения клеточного метаболизма поддерживают быстрое производство аденозинтрифосфата (АТФ) и повышенный биосинтез макромолекул, включая нуклеотиды, липиды и аминокислоты, а также помогают поддерживать окислительно-восстановительное состояние клеток (2, 4). Таким образом, измененный метаболизм необходим для удовлетворения потребностей опухолей в быстром росте и пролиферации клеток.

Как внутренние, так и внешние механизмы способствуют характерным метаболическим изменениям в раковых клетках. На метаболизм влияет множество различных онкогенных и опухолевых супрессорных сигнальных путей, таких как индуцируемый гипоксией фактор 1 (HIF1), p53 и MYC. Кроме того, на метаболизм рака влияет микросреда опухоли, например, взаимодействие с окружающими клетками и вариабельность в доступности питательных веществ и кислорода, как это подробно описано в других источниках (2, 5–12).Эти механизмы влияют на пути, участвующие в центральном углеродном метаболизме, такие как гликолиз и цикл трикарбоновых кислот (ТСА), среди прочих. В результате раковые клетки потребляют повышенное количество глюкозы и глутамина для удовлетворения своих измененных метаболических потребностей. Тот факт, что раковые клетки могут стать зависимыми от определенных метаболических путей, привел к недавней разработке новых лекарств, направленных на эти метаболические уязвимости (13, 14).

Устойчивость к терапевтическим агентам, внутренняя или приобретенная, в настоящее время является серьезной проблемой при лечении рака и встречается практически при каждом типе противораковой терапии (15, 16).Хотя расширение знаний о молекулярных механизмах рака привело к разработке новых целевых терапевтических соединений, которые увеличивают выживаемость без прогрессирования заболевания, это не всегда приводит к общему улучшению выживаемости из-за развития устойчивости (17). Приобретенная лекарственная устойчивость может быть результатом приобретения мутаций, вызывающих снижение связывания лекарственного средства, повышенную активность лекарственного препарата-мишени или повышающую регуляцию переносчиков множественной лекарственной устойчивости. Приобретенная резистентность также может быть результатом различных адаптивных реакций, которые возникают ниже мишени лекарственного средства и помогают раковым клеткам противостоять воздействию лекарственного средства [см. Обзор в (18)].Примерами таких механизмов являются активация клеточных путей выживания, включая активацию механизмов репарации ДНК (19), активацию антиапоптотических белков (20, 21) или аутофагию (22). Другой механизм устойчивости, который часто наблюдается при терапии ингибиторами киназ, — это так называемый «онкогенный обходной путь», при котором целевой путь активируется через альтернативную киназу, даже когда первичная киназа остается подавленной (23–26). Хотя адаптивная резистентность может быть направлена на повышение эффективности лекарственного средства, гетерогенность и адаптивность раковых клеток часто приводит к новым формам адаптивной резистентности (27).Поэтому понимание того, как можно предотвратить, нацелить и спрогнозировать устойчивость, становится все более важным для улучшения лечения рака.

Недавние исследования показывают, что ответ на широко используемую химиотерапию первой линии существенно зависит от метаболического состояния клеток и что раковые клетки изменяют свой метаболизм в ответ на химиотерапевтические препараты. Мы постулируем, что метаболическая перестройка — это новый и важный механизм адаптивного сопротивления. Здесь мы познакомимся с основными особенностями метаболизма рака, связанными с лекарственной устойчивостью, и рассмотрим конкретные метаболические программы и адаптации, существующие при лекарственно-устойчивых опухолях.Мы обсудим, как эти адаптации зависят как от лекарственного средства, так и от происхождения опухоли и как они способствуют устойчивости к лекарствам, сосредоточив внимание на широко используемых химиотерапевтических средствах, включая ингибиторы протеасом (множественная миелома), ингибиторы EGFR (рак груди), цисплатин (легкие). рак / рак яичников) и ингибиторы BRAF (меланома). Наконец, мы проиллюстрируем, как нацеливание на метаболизм может преодолеть лекарственную устойчивость к стандартной химиотерапии.

Метаболизм рака

Изменения метаболизма необходимы для поддержания роста и пролиферации раковых клеток

Гликолиз — это основной путь, который отвечает за расщепление глюкозы и превращает глюкозу в пируват в несколько этапов (рис. 1).Гликолиз приводит к производству ограниченного количества энергии в форме АТФ и восстанавливающих эквивалентов в форме НАДН. Впоследствии пируват можно подавать в митохондриальный цикл TCA, где он конденсируется с оксалоацетатом с образованием цитрата. Серия последующих реакций дает восстановительные эквиваленты в форме НАДН и ФАДН ₂, которые могут окисляться в комплексах электронно-транспортной цепи (ETC) с образованием АТФ в процессе, называемом окислительным фосфорилированием (OXPHOS) (28, 29). (Рисунок 1).Хотя производство АТФ с помощью OXPHOS более эффективно, большинство раковых клеток вырабатывают большую часть своего АТФ посредством гликолиза, даже в присутствии кислорода (30). Это явление известно как аэробный гликолиз или «эффект Варбурга» и характеризуется повышенной скоростью гликолиза, в результате чего пируват превращается в лактат и секретируется клеткой, а не попадает в цикл TCA.

Рисунок 1 . Метаболические пути, связанные с раком. Представлены пути, участвующие в центральном углеродном метаболизме.Фиолетовым цветом показаны метаболические ферменты, которые часто активируются при раке и служат потенциальными терапевтическими мишенями. Эти метаболические пути участвуют в синтезе строительных блоков для макромолекул и окислительно-восстановительного гомеостаза, необходимого для пролиферации клеток (показано в красных прямоугольниках). 2ПГ, 2-фосфоглицерат; 3ПГ, 3-фосфоглицерат; АТФ, аденозинтрифосфат; CPT1, карнитин пальмитоилтрансфераза I; F1,6-BP, фруктозо-1,6-бисфосфат; F2,6-BP, фруктозо-2,6-бисфосфат; F6P, фруктозо-6-фосфат; FASN, синтаза жирных кислот; FH, фумараза; G6P, глюкозо-6-фосфат; GCLC, глутамат-цистеинлигаза; GLS, глутаминаза; Глу, глутамат; GLUT, тип переносчика глюкозы; HK2, гексокиназа 2; I, комплекс I; IDH, изоцитратдегидрогеназа; II, комплекс II; III, комплекс III; IV, комплекс IV; LDHA, лактатдегидрогеназа A; MCT4, переносчик монокарбоксилата 4; ME, яблочный фермент; OAA, оксалоацетат; PDH, пируватдегидрогеназный комплекс; PDK1, киназа 1 пируватдегидрогеназы; PEP, фосфоенолпируват; PFK1, фосфофруктокиназа 1; PFK2, фосфофруктокиназа 2; PGAM1, фосфоглицератмутаза 1; PHGDH, 3-фосфоглицератдегидрогеназа; PKM2, пируваткиназа M2; PPP, пентозофосфатный путь; R5P, рибозо-5-фосфат; SDH, сукцинатдегидрогеназа; SSP — путь синтеза серина; TCA, цикл трикарбоновых кислот; V, комплекс V.

Раковые клетки поддерживают высокий уровень гликолиза несколькими способами. Например, гликолитический рак часто удовлетворяет высокий спрос на внеклеточную глюкозу за счет сверхэкспрессии переносчиков глюкозы (GLUT) (31, 32). Они также показывают более высокие уровни транспортера монокарбоксилата 4 (MCT4), который отвечает за экспорт лактата и, таким образом, помогает как в поддержании внутриклеточного pH, так и в продолжении гликолиза (33, 34). Кроме того, секреция лактата может способствовать созданию кислой внеклеточной среды опухоли, которая способствует росту опухоли, способствуя миграции и инвазии (35, 36).Интересно, что раковые клетки, по-видимому, больше полагаются на определенные изоформы гликолитических ферментов, что делает эти многообещающие мишени специфически ингибирующими гликолиз в раковых клетках (рис. 1) (14). Например, изоформа M2 пируваткиназы (PKM2) предпочтительно экспрессируется по сравнению с другими изоформами в большинстве раковых клеток (37). PKM2 катализирует заключительную стадию гликолиза, и считается, что раковые клетки регулируют его активность, либо увеличивая скорость гликолиза, либо отвлекая промежуточные продукты гликолиза на пути биосинтеза (38), как подробно описано ниже.Рак также может быть более зависимым от изоформ гексокиназы (HK2) (39, 40) и лактатдегидрогеназы (LDHA) (41) или сверхэкспрессировать изоформу фосфоглицератмутазы (PGAM1) (42, 43) (Рисунок 1). Наконец, несколько метаболических ферментов, которые регулируют гликолиз, сильно экспрессируются при раке, включая киназу пируватдегидрогеназы 1 (PDK1) (44) и фосфофруктокиназу 2 (PFK2) (45, 46), что позволяет раковым клеткам легко адаптировать гликолитический поток для удовлетворения своих потребностей.

Отвод гликолитических ресурсов на производство строительных блоков

Почему раковые клетки предпочитают менее эффективный гликолиз OXPHOS для производства АТФ, не совсем понятно.Первоначально Варбург предположил, что раковые клетки увеличивают гликолитическую активность из-за нарушения функции митохондрий (30). Действительно, некоторые виды рака связаны с мутациями ферментов цикла TCA, что подтверждает эту гипотезу (47, 48) (Рисунок 1). Однако раковые клетки также предпочитают гликолиз, когда функция митохондрий не нарушена (49, 50), что позволяет предположить, что гликолиз дает другие преимущества раковым клеткам. Поскольку несколько промежуточных продуктов гликолиза могут разветвляться на ключевые биосинтетические пути для генерации нуклеотидов, аминокислот и жирных кислот, одна из основных функций повышенной скорости гликолиза, вероятно, будет удовлетворять повышенные биосинтетические потребности раковых клеток (4).

Одним из ответвлений гликолиза является пентозофосфатный путь (PPP), который поддерживает биосинтез макромолекул и поддерживает окислительно-восстановительный гомеостаз (Рисунок 1) (51–53). PPP производит рибозо-5-фосфат для синтеза нуклеотидов и регенерирует NADPH, чтобы обеспечить восстанавливающую способность для глутатиона и тиоредоксина, оба из которых могут захватывать активные формы кислорода (ROS), которые образуются во время быстрой пролиферации клеток. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD), которая катализирует первую стадию PPP, активируется во многих раковых клетках, что подчеркивает важность PPP в метаболизме рака (53, 54).Кроме того, промежуточный гликолитический 3-фосфоглицерат используется для синтеза серина, не являющегося незаменимой аминокислотой, и последующих метаболитов посредством пути синтеза серина (SSP; рис. 1). SSP стал ключевым путем в метаболизме рака. Серин необходим для синтеза восстановленного глутатиона и фосфолипидов, а также играет важную роль в одноуглеродном цикле, который поддерживает как биосинтез нуклеотидов, так и регенерацию НАДФН (55, 56). В соответствии с этой ролью SSP часто очень активен в раковых клетках, а 3-фосфоглицератдегидрогеназа (PHGDH), первый и ограничивающий скорость фермент в этом пути, часто активируется при различных формах рака (57, 58).Приток гликолитических промежуточных продуктов в SSP и PPP также может регулироваться гликолитическими ферментами PKM2 (59–62) и PGAM1 (63). Более низкая активность этих ферментов приводит к накоплению вышестоящих метаболитов, которые затем попадают в SSP и PPP. Таким образом, раковые клетки используют различные стратегии для настройки отвода гликолитических метаболитов в биосинтетические пути, подчеркивая важность гликолитических регуляторов в метаболизме рака (4).

Перестройка метаболизма глутамина в митохондриях

Поскольку промежуточные продукты цикла TCA также являются строительными блоками для биосинтеза липидов и нуклеотидов (рис. 1), цикл TCA так же важен, как и гликолиз, для анаболизма раковых клеток.Цитрат можно использовать для синтеза жирных кислот с помощью синтазы жирных кислот (FASN), которая, как было показано, играет важную роль в раковых клетках [см. Обзор (64)]. Аспартат, который синтезируется из оксалоацетата и глутамата, важен для синтеза нуклеотидов, что делает цикл TCA важным для синтеза ДНК (65). Кроме того, малат может выходить из цикла TCA через яблочный фермент (ME), что приводит к выработке NADPH (рис. 1) (66).

Поскольку многие промежуточные продукты TCA перемещаются по биосинтетическим путям, новый запас углерода необходим для поддержания активности цикла TCA, процесса, называемого анаплерозом.Одним из наиболее важных анаплеротических путей при раке является глутаминолиз, при котором глутамин используется для восполнения цикла TCA. Действительно, глутамин является вторым наиболее потребляемым метаболитом в пролиферирующих клетках в культуре клеток (67, 68). Было показано, что глутамин необходим для синтеза белков, жирных кислот и нуклеотидов, но также важен для окислительно-восстановительного гомеостаза и цилирования белка O -GlcNA (66, 69, 70). В результате многие опухолевые клетки больше зависят от глутамина по сравнению со здоровыми клетками (71, 72).

После того, как глутамин попадает в клетку, он превращается в глутамат под действием глутаминазы (GLS). Глутамат, в свою очередь, может быть далее преобразован в α-кетоглутарат, который впоследствии может войти в цикл TCA (рис. 1). Через глутамат глутамин используется для производства аминокислот аспартата и пролина. Обе эти аминокислоты могут ограничивать пролиферацию раковых клеток (65, 73, 74). Кроме того, глутатион-цистеинлигаза (GCLC), которая превращает глутамат в GSH, высоко экспрессируется при некоторых формах рака (75, 76).Эти примеры подчеркивают важность глутамина и нижестоящих путей в росте рака.

Однако также был описан ряд других метаболитов, которые подпитывают цикл TCA при раке. Жирные кислоты являются не только важными компонентами мембран, но также являются богатыми энергией соединениями, которые могут разлагаться с образованием АТФ посредством β-окисления (77). Карнитинпальмитоилтрансфераза 1 (CPT1) конъюгирует жирные кислоты с карнитином, чтобы переместить их в митохондрии, где происходит β-окисление (рис. 1).CPT1C, атипичная изоформа CPT1, высоко экспрессируется при раке и способствует β-окислению и продукции АТФ (78). Кроме того, лактат (79), ацетат (80) и аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA) (81) могут обеспечивать цикл TCA с атомами углерода, что свидетельствует о сложности метаболизма рака.

Интересно, что ферменты цикла ТСА появляются как медиаторы злокачественной трансформации при раке. Фумаратгидратаза (FH) и сукцинатдегидрогеназа (SDH) являются опухолевыми супрессорами (рис. 1). Мутации с потерей функции в этих генах связаны с онкогенезом [обзор в (82)] и приводят к накоплению сукцината и фумарата, соответственно, оба из которых действуют как онкометаболиты (83, 84).Мутации изоцитратдегидрогеназы 1 (IDh2) и IDh3 присутствуют при многих раковых заболеваниях (85, 86) и приводят к продукции онкометаболита 2-гидроксиглутарата (87). Накопление этих онкометаболитов способствует развитию рака различными путями, включая стабилизацию HIF1 и гиперметилирование ДНК посредством ингибирования α-кетоглутарат-зависимых диоксигеназ [как описано в (48, 84)].

Метаболизм и лекарственная устойчивость

Становится все более очевидным, что изменения в метаболизме влияют на лекарственный ответ на установленную химиотерапию первой линии при некоторых формах рака, определяя метаболическую перестройку как новый и важный механизм адаптивной резистентности.В таблице 1 представлен исчерпывающий обзор исследований, связывающих метаболизм с лекарственной устойчивостью при раке.

Таблица 1 . Обзор метаболических изменений, связанных с лекарственной устойчивостью рака.

В этом разделе мы проводим более глубокий анализ четырех комбинаций лекарств от рака, по которым проводилось большинство исследований: ингибиторы протеасом при множественной миеломе, ингибиторы EGFR при раке груди, цисплатин при раке легких и яичников и ингибиторы BRAF. для меланомы.

Метаболизм связан с устойчивостью противораковых препаратов к ингибиторам протеасомы

Ингибиторы протеасом являются краеугольным камнем в лечении множественной миеломы (143, 144), причем бортезомиб является первым клинически доступным ингибитором протеасом. Ингибирование протеасом приводит к дисбалансу между производством и деградацией белков и, в конечном итоге, вызывает апоптоз в злокачественных клетках множественными путями, включая избыточную продукцию ROS (145–147). Хотя терапия бортезомибом продлевает выживаемость, некоторые пациенты проявляют внутреннюю резистентность к терапии, тогда как другие развивают резистентность во время лечения (21, 147, 148).Устойчивость к бортезомибу связана с мутациями в протеасомном бортезомиб-связывающем кармане и активацией протеасомного аппарата, что снижает эффективность препарата (149–154). Однако внутриклеточные концентрации бортезомиба, по-видимому, коррелируют с ингибированием протеасом, но не с цитотоксичностью (155). Это говорит о том, что задействованы механизмы адаптивного сопротивления, которые позволяют клеткам размножаться даже при нарушении функции протеасом. Действительно, недавние исследования показывают, что компенсирующие механизмы ниже протеасомы изменяются при устойчивости к бортезомибу, такие как ответ развернутого белка и везикулярный экзоцитоз убиквитинированных белков (145, 156–159).

Несколько недавних исследований описывают, что метаболические процессы также участвуют в опосредовании чувствительности к бортезомибу (см. Таблицу 1, Рисунок 2A). В частности, пути, участвующие в энергетическом метаболизме и антиоксидантном ответе, связаны с устойчивостью к бортезомибу (88–90, 92–95). Например, устойчивые к бортезомибу клетки обладают более высокой митохондриальной функцией и экспрессией митохондриальных генов (94). Протеомный скрининг бортезомиб-резистентных и чувствительных к бортезомибу клеточных линий также показал, что резистентные клетки имеют повышенные уровни белков, участвующих в митохондриальной функции и генерации восстанавливающих эквивалентов (93).Эти повышенные уровни митохондриальных белков сопровождаются более высокой активностью OXPHOS в линиях клеток, устойчивых к ингибиторам протеасом (92). Кроме того, более высокие уровни экспрессии генов, связанных с OXPHOS, были обнаружены у пациентов, плохо ответивших на бортезомиб (92). В совокупности эти исследования предполагают, что устойчивые к бортезомибу клетки больше зависят от OXPHOS, чем –чувствительные клетки, что делает их многообещающей мишенью для устойчивости к бортезомибу.

Рисунок 2 . Метаболические пути, участвующие в устойчивости к противоопухолевым препаратам при множественной миеломе (A) , раке легких и яичников (B) , раке груди (C) и меланоме (D) .Метаболические ферменты, связанные с лекарственной устойчивостью, показаны фиолетовым цветом. Метаболические ингибиторы, которые можно использовать для борьбы с лекарственно-устойчивыми формами рака, показаны красным цветом. 2-ДГ, 2-дезоксиглюкоза; 2МЕ, 2-метоксиэстрадиол; 6-AN, 6-аминоникотинамид; АТФ, аденозинтрифосфат; BPTES, бис-2- (5-фенилацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил) этилсульфид; BSO, бутионин сульфоксимин; FASN, синтаза жирных кислот; G6PDH, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; GCLC, глутамат-цистеинлигаза; GLS, глутаминаза; HK2, гексокиназа 2; I, комплекс I; II, комплекс II; III, комплекс III; IV, комплекс IV; LDHA, лактатдегидрогеназа A; ЛДГБ, лактатдегидрогеназа В; mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих; NQO1, NAD (P) H хинондегидрогеназа; PDH, пируватдегидрогеназный комплекс; PDK1, киназа 1 пируватдегидрогеназы; PHGDH, 3-фосфоглицератдегидрогеназа; PPP, пентозофосфатный путь; R5P, рибозо-5-фосфат; АФК, активные формы кислорода; СОД2, супероксиддисмутаза 2; SSP — путь синтеза серина; TCA, цикл трикарбоновых кислот; V, комплекс V; xCT, глутамат / цистеиновый антипортер xCT.

Кроме того, устойчивые к бортезомибу клетки имеют более высокую экспрессию супероксиддисмутазы 2 (SOD2), которая важна для очистки митохондрий от АФК (94). Комбинация ингибирования SOD2 и бортезомиба вызывает гибель клеток множественной миеломы, устойчивых к бортезомибу, за счет гиперпродукции митохондриальных АФК (95). Поскольку окислительный стресс играет роль в механизме действия бортезомиба, вполне вероятно, что устойчивость сопровождается повышенной антиоксидантной способностью. В соответствии с этим высокие уровни внутриклеточного глутатиона защищают клетки от апоптоза, вызванного бортезомибом (96).Другие пути, связанные с антиоксидантами, также активируются в устойчивых к бортезомибу клетках, таких как PPP и SSP (91). Высокие уровни PHGDH были обнаружены в клетках, устойчивых к бортезомибу, а недостаток серина в клеточных линиях множественной миеломы во время лечения бортезомибом усиливал токсичность бортезомиба (91). Это демонстрирует важность метаболизма серина в устойчивости к бортезомибу.

Наконец, несколько исследований показывают, что устойчивость к бортезомибу сопровождается более высокой гликолитической активностью (88, 89, 91, 93).Сориано и др. показали, что клетки, устойчивые к ингибиторам протеасом, демонстрируют более высокие уровни гликолитических ферментов и более высокие скорости гликолиза, чем родительские клеточные линии (93). Также было обнаружено, что более высокая гликолитическая активность снижает чувствительность бортезомиба в условиях гипоксии, в то время как ингибирование LDHA увеличивает чувствительность бортезомиба в этих условиях (89). Кроме того, экспрессия LDHA коррелировала с плохим прогнозом у пациентов с множественной миеломой (88). Заал и др. показали, что устойчивые к бортезомибу клетки имеют более высокий уровень поглощения внеклеточной глюкозы, которая используется для биосинтетических путей, ответвляющихся от гликолиза, для поддержания более высокой антиоксидантной способности (91).Это согласуется с результатами, которые показали, что дихлорацетат (DCA), который ингибирует PDK1 и тем самым способствует включению пирувата в цикл TCA, увеличивает чувствительность клеток множественной миеломы к бортезомибу как in vitro , так и у мышей с миеломой (88, 90 ).

Перестройка метаболизма при раке легких и яичников в ответ на лечение цисплатином

Цисплатин — широко используемый химиотерапевтический агент при нескольких типах рака, включая рак легких и рак яичников.Цисплатин взаимодействует с восстанавливающими эквивалентами (например, GSH) и ДНК, что приводит к увеличению ROS и повреждению ДНК, что в конечном итоге приводит к апоптозу (160). Описаны многие механизмы, участвующие в устойчивости к цисплатину, включая снижение поглощения цисплатина, усиление механизмов репарации ДНК и антиапоптотические пути [обзор в (20, 160)]. Несколько исследований показывают, что метаболическая перестройка в цисплатин-резистентных клетках участвует в окислительно-восстановительной буферизации как в раковых клетках легких, так и в раковых клетках яичников, чтобы противодействовать терапии цисплатином (таблица 1, рисунок 2B) (98, 100, 101, 103, 107).Клетки рака легких, устойчивые к цисплатину, имеют более высокие уровни ROS, отчасти из-за низких уровней внутриклеточного тиоредоксина (100), но демонстрируют более высокие уровни GSH и GCLC (20, 103), что, вероятно, противодействует высоким уровням ROS, индуцированным цисплатином ( 161). Катандзаро и др. показали, что устойчивые к цисплатину раковые клетки яичников имеют более высокие уровни GSH и G6PD и что ингибирование PPP 6-аминоникотинамидом (6-AN) увеличивает цитотоксичность цисплатина в этих устойчивых клетках (107, 109). В соответствии с этим, несколько исследований показывают, что устойчивые к цисплатину клетки уязвимы для агентов, индуцирующих АФК.Клетки, устойчивые к цисплатину. Сообщалось, что клетки рака легких более чувствительны к элескломолу, агенту, который, как известно, увеличивает АФК (98). Кроме того, насос xCT-цистеин / глутамат, который обеспечивает клетки цистином для синтеза GSH, активируется в этих устойчивых к цисплатину клетках, и они более чувствительны к ингибитору xCT-цистеин / глутаматного насоса рилузолу по сравнению с их родительским аналогом ( 98). Кроме того, ингибирование биосинтеза GSH с помощью бутионинсульфоксимина (BSO) усиливает действие цисплатина на клетки рака молочной железы (75).

Цисплатин-устойчивые клетки имеют измененный энергетический метаболизм по сравнению с чувствительными клетками, но данные о гликолизе и окислительном фосфорилировании при раке легких и яичников противоречат друг другу. Было обнаружено, что устойчивые к цисплатину клетки рака яичников и шейки матки имеют более высокую скорость гликолиза и сниженную митохондриальную активность по сравнению с их чувствительными к цисплатину аналогами. Это приводит к более высокой чувствительности устойчивых клеток рака яичников к глюкозному голоданию или к лечению 2-дезоксиглюкозой (2-DG), конкурентным ингибитором HK (107, 108).С другой стороны, клетки рака легких, устойчивые к цисплатину, имеют более низкую скорость гликолиза и вместо этого полагаются на окислительное фосфорилирование (98, 99). Эти клетки рака легких имеют более низкие уровни HK1 и HK2 (99) в соответствии с наблюдением, что лечение цисплатином само по себе снижает экспрессию HK (162). Клетки рака легких, устойчивые к цисплатину, также демонстрируют более низкое поглощение глюкозы и более низкие уровни выработки LDHA и лактата по сравнению с чувствительными родительскими клеточными линиями (98), что свидетельствует о более низкой гликолитической активности.В соответствии с более низкой скоростью гликолиза, устойчивые к цисплатину раковые клетки легкого не чувствительны к глюкозному голоданию при нормальных условиях роста. Однако в условиях гипоксии эти клетки более уязвимы для обработки 2-DG по сравнению с родительскими клетками. Поскольку клетки зависят от гликолиза для производства энергии в отсутствие кислорода, более низкие уровни HK в цисплатин-резистентных клетках, вероятно, делают их более уязвимыми для 2-DG в этих условиях (99). Более низкая гликолитическая активность в цисплатин-резистентных клетках рака легкого сопровождается более высокими скоростями окислительного фосфорилирования и митохондриальной активности (98–100), а также большей зависимостью от глутамина (98).Также описано, что β-окисление жирных кислот питает цикл TCA в клетках рака легких, устойчивых к цисплатину (99, 100). В соответствии с этими данными, ингибирование цисплатин-резистентного рака яичников, сенсибилизированного глутаминазой, к химиотерапии (110, 110), а также ингибирование FASN орлистатом повышало эффективность цисплатина при раке яичников (111).

Интересно, что метаболическое перепрограммирование в клетках рака легких кажется до некоторой степени специфичным для цисплатина. Клетки рака легких, устойчивые к карбоплатину, который имеет аналогичный механизм действия, в большей степени зависят от гликолиза (106).Кроме того, устойчивые к паклитакселу клетки рака легких демонстрируют более высокую экспрессию PDK2 по сравнению с их родительскими клетками (105). В результате эти устойчивые клетки больше зависят от гликолиза, чем OXPHOS, и могут быть сенсибилизированы к паклитакселу посредством ингибирования PDK2. Эти примеры подчеркивают гетерогенность метаболических изменений в ответ на лекарства и указывают на то, что они могут быть не только опухолеспецифичными, но и лекарственными.

Метаболические изменения, связанные с лекарственно-устойчивым раком молочной железы

Многие виды рака молочной железы сверхэкспрессируют рецепторную тирозинкиназу ErbB2, и при лечении рака молочной железы используются некоторые препараты, нацеленные на ErbB2, такие как трастузумаб и лапатиниб.Описано несколько механизмов устойчивости к этим целевым методам лечения, включая повторную активацию нижестоящих киназных путей и онкогенную передачу сигналов (112, 163, 164). Кроме того, метаболизм играет роль в обеспечении устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы.

Повышенный гликолиз является общей чертой устойчивых к лекарствам клеток рака молочной железы независимо от типа используемого химиотерапевтического агента (таблица 1, рисунок 2c), но эта повышенная активность регулируется по-разному в разных устойчивых опухолях молочной железы.Например, несколько исследований показали, что устойчивость к лапатинибу связана с повышенным гликолизом (114, 115). Устойчивые к лапатинибу клетки рака молочной железы SKBR3 показали повышенную экспрессию генов, связанных с депривацией глюкозы, по сравнению с чувствительными клетками, что коррелировало с плохим исходом у пациентов. Эти гены включают переносчики глюкозы и гликолитические ферменты, а также альтернативные пути производства энергии, такие как β-окисление (114). Более высокая гликолитическая активность и повышенная чувствительность к ингибированию гликолиза были также обнаружены в лапатиниб-устойчивых клетках рака молочной железы BT474 с использованием мультиомного подхода, включающего (фосфо) протеомику и метаболомику (115).Интересно, что более высокие скорости гликолиза в этих клетках BT474 были результатом не более высоких уровней экспрессии гликолитических ферментов, а просто изменений в состоянии фосфорилирования гликолитических ферментов, показывая, что одни только посттрансляционные модификации могут регулировать гликолитическую активность. В резистентных к трастузумабу ErbB2-положительных клетках рака молочной железы повышенная гликолитическая активность опосредована фактором теплового шока 1 и LDHA, а ингибирование гликолиза с помощью 2-DG и ингибитора LDH оксамата ресенсибилизирует резистентные клетки к трастузумабу (117).Наконец, в клетках рака молочной железы, устойчивых к паклитакселу, синергетический эффект в отношении стимулирования апоптоза наблюдался, когда LDHA подавлялась генетически или когда паклитаксел сочетался с оксаматом (116).

Интересно, что Park et al. показали, что ядерный рецептор, связанный с эстрогеном, рецептор альфа (ERRα) регулирует метаболический переключатель, позволяющий клеткам рака груди использовать лактат в качестве субстрата для митохондриального дыхания в отсутствие глюкозы. Способность обходить гликолиз делает эти клетки менее уязвимыми для ингибиторов PI3K / mTOR в присутствии лактата, а антагонисты ERRα способны восстанавливать эффективность лекарственного средства (119), что подчеркивает важность эффективности лекарственного средства, обеспечивающего доступность питательных веществ.Важность ERRα в регуляции метаболизма дополнительно подчеркивается Deblois et al., Которые показали, что лапатиниб-устойчивые клетки рака молочной железы восстанавливают уровни ERRα за счет реактивации передачи сигналов mTOR, что приводит к усилению метаболизма глутамина, выработке митохондриальной энергии и антиоксидантной способности (118 ). Более того, на мышиной модели опухоли молочной железы, индуцированной HER2, нацеливание на ERRα противодействует метаболическим изменениям, связанным с устойчивостью к лапатинибу, и преодолевает устойчивость к этому препарату (118).Таким образом, нацеливание на ERRα становится стратегией повышения чувствительности устойчивых к лекарствам клеток рака молочной железы в контексте метаболизма.

Другой метаболический аспект, который наблюдается у устойчивых к лекарствам клеток рака молочной железы, — это повышенные уровни OXPHOS в сочетании с более высокими уровнями окислительного стресса. Например, устойчивые к тамоксифену клетки рака молочной железы MCF-7 демонстрируют повышенный митохондриальный метаболизм и производство АТФ (113). Бигуаниды метформин и фенформин, которые ингибируют ETC, избирательно убивают стволовые клетки рака молочной железы, устойчивые к стандартной химиотерапии (165), что подчеркивает важность активности OXPHOS в ответе на лекарства.Эта более высокая митохондриальная активность может также объяснить наблюдение, что клетки рака молочной железы, устойчивые к тамоксифену, демонстрируют более низкие уровни GSH (113), поскольку эти клетки, вероятно, испытывают более высокий уровень окислительного стресса. В соответствии с этим, устойчивые к тамоксифену клетки имеют более высокую экспрессию НАДФН-дегидрогеназы 1 (NQO1) и GCLC, которые участвуют в защите от окислительного стресса. Более того, трансдукция этих генов в клетки MCF-7 приводит к появлению тамоксифен-резистентного фенотипа, а уровни мРНК NQO1 связаны с прогрессированием заболевания у пациентов, получавших эндокринную терапию.В результате ингибирование NQO1 дикумаролом восстанавливает чувствительность к тамоксифену в клетках рака молочной железы, устойчивых к тамоксифену (113). Повышенный синтез GSH также наблюдался при раке молочной железы, управляемой PI3K / Akt, и необходим для устойчивости к окислительному стрессу, ингибирования биосинтеза GSH с помощью BSO, синергетического с цисплатином, для индукции регресса рака молочной железы, управляемого PI3K / Akt (75). В совокупности эти результаты предполагают, что усиленный механизм антиоксидантной защиты способствует устойчивости рака груди к различным типам химиотерапии.

Метаболический вклад в устойчивость к ингибиторам BRAF при меланоме

Большинство кожных меланом несут активирующие мутации в протеинкиназе BRAF, которая делает ингибиторы, нацеленные на мутантный BRAF, многообещающие агенты для лечения пациентов с меланомой. Что касается метаболизма, меланомы, которые экспрессируют мутантный BRAF и развили устойчивость к ингибиторам BRAF, демонстрируют повышенную активность митохондриального окислительного метаболизма, повышенную зависимость от митохондрий для выживания и более высокие уровни ROS (Таблица 1, Рисунок 2D) (120–123, 126) .Например, обработка мутантных клеток меланомы BRAF ингибитором BRAF вемурафенибом приводит к усилению дыхания митохондрий. Ингибирование митохондриального дыхания усиливает гибель клеток, вызванную вемурафенибом, что позволяет предположить, что повышенная митохондриальная активность служит механизмом защиты от препарата. В то же время повышенные уровни АФК, сопровождающие учащенное дыхание, делают эти клетки более уязвимыми для дальнейшего окислительного стресса, вызванного экзогенными агентами, такими как элескломол (122).Baenke et al. показали, что повышенная зависимость от митохондриального дыхания связана с метаболическим переключением, которое делает клетки более зависимыми от глутамина, а не от глюкозы. Следовательно, устойчивые мутантные клетки меланомы BRAF более чувствительны к ингибитору GLS BPTES, который снижает уровни АТФ в устойчивых клетках, но не в родительских клетках. Более того, BPTES усиливает противоопухолевую активность ингибиторов BRAF, подчеркивая важность глутамина в опосредовании устойчивости к ингибиторам BRAF (120).Второй метаболический переключатель в устойчивых к ингибитору BRAF клетках меланомы был обнаружен на уровне PDK (121, 125). Ингибирование PDK снижает жизнеспособность устойчивых к ингибитору BRAF клеток, вероятно, за счет увеличения притока пирувата в цикл TCA и, следовательно, митохондриальных ROS (121). Восприимчивость к более высоким уровням окислительного стресса также наблюдалась в других типах опухолей, которые несли мутации в BRAF, поскольку мутантные клетки колоректального рака BRAF склонны к гибели клеток после воздействия окисленной формы витамина С, что вызывает окислительный стресс из-за истощения GSH. (166).

Нацеленность на устойчивость к лекарственным препаратам посредством манипулирования метаболизмом

Из исследований, обсужденных выше, становится очевидным, что устойчивость противораковых лекарств к химиотерапии первой линии часто связана с метаболическими изменениями и, следовательно, что они могут быть нацелены на преодоление лекарственной устойчивости или для повышения эффективности текущей химиотерапии. Среди различных описанных видов рака, устойчивых к лекарствам, пути, участвующие в окислительно-восстановительном и энергетическом метаболизме, часто изменяются (таблица 1, рисунок 2), что делает их перспективными путями для нацеливания на лекарственно-устойчивые виды рака.

Устойчивость к нескольким противораковым агентам, включая ингибиторы протеасом, цисплатин, ингибиторы EGFR и ингибиторы BRAF, сопровождается повышенной активностью путей, участвующих в окислительно-восстановительном балансе, что позволяет предположить, что вмешательство в окислительно-восстановительный метаболизм может улучшить реакцию на широкий спектр лекарств и помочь в преодолении множественная лекарственная устойчивость. Большинство противоопухолевых агентов вызывают апоптоз за счет увеличения окислительного стресса (96, 101, 132, 137, 167–169), и вполне вероятно, что лекарственно-устойчивые клетки в целом увеличивают свою антиоксидантную способность противодействовать эффекту лекарственного лечения, хотя разными путями.Но хотя повышенная антиоксидантная способность, по-видимому, является общей характеристикой устойчивых к лекарствам клеток, метаболические профили изменяются в зависимости от лекарств. Например, устойчивые к бортезомибу и сорафенибу клетки, а также устойчивые к цисплатину раки яичников больше зависят от продукции НАДФН через PPP (91, 107, 137), в то время как устойчивые к тамоксифену клетки и цисплатин-устойчивые раковые образования имеют более высокую активность GSH. синтез (75, 103, 113). Тот факт, что задействовано несколько различных путей, предполагает не только то, что может потребоваться индивидуальный подход для преодоления устойчивости к конкретным лекарствам, но также и то, что эти избыточные пути могут в значительной степени защищать раковые клетки от ингибирования одного конкретного пути.

Кроме того, многие исследования показывают связь между лекарственно-устойчивыми клетками и эффектом Варбурга, предполагая, что высокая скорость гликолиза помогает раковым клеткам выжить при лечении противоопухолевых препаратов, таких как бортезомиб, цисплатин и лапатиниб (89, 116, 121, 125, 170). . Как следствие, гликолитическое ингибирование 2-дезоксиглюкозой может быть новой стратегией преодоления лекарственной устойчивости. Было высказано предположение, что более высокие уровни гликолиза могут снизить эффективность лекарств из-за повышенной секреции лактата и закисления внеклеточного пространства, поскольку некоторые лекарства нестабильны в кислых условиях (171, 172).Высокий уровень гликолиза в устойчивых к лекарствам клетках часто сопровождается более высокой экспрессией гликолитических регуляторов, таких как PDK1 и LDHA, что делает эти ферменты интересными мишенями для лечения устойчивых к лекарственным средствам рака. Напротив, опухоли, устойчивые к бортезомибу и ингибиторам BRAF, больше зависят от митохондриальной активности, подпитываемой глутамином, а не глюкозы (92, 98, 120). Вмешательство в метаболизм глутамина посредством ингибирования глутаминолиза или поглощения глутамина может быть стратегией для лекарственно-устойчивых опухолей, которые зависят от глутамина (173, 174).Кроме того, поскольку глутамин в основном используется для выработки митохондриальной энергии, ингибирование ETC с помощью бигуанидов, таких как метформин и фенформин, имеет большие перспективы в терапии рака и лекарственной устойчивости (173, 175).

Наконец, большинство исследований лекарственной устойчивости, опосредованной метаболизмом, до сих пор сосредоточено на гликолизе и цикле TCA, а также на роли глюкозы и глутамина. Но жирные кислоты и аминокислоты с разветвленной цепью также могут обеспечивать энергию и также связаны с онкогенезом (77, 176).Следовательно, интересные возможности для борьбы с лекарственной устойчивостью могут быть найдены за пределами гликолиза и цикла TCA. FASN коррелирует с плохим прогнозом при различных типах рака, а также влияет на эффективность лекарств (77). Сверхэкспрессия FASN вызывает устойчивость к противоопухолевым препаратам адриамицину и митоксантрону в клетках рака молочной железы (112), резистентных к гемцитабину клетках поджелудочной железы (129), цисплатин-резистентных раковых клетках яичников (110) и плоскоклеточных карциномах головы и шеи, устойчивых к лучевой терапии (139) .Орлистат, ингибитор FASN, увеличивает чувствительность ко всем лекарствам, что позволяет предположить, что FASN может быть новой мишенью при лекарственно-устойчивых формах рака. Аминокислотный метаболизм также может дать многообещающие цели для лечения лекарственно-устойчивых опухолей. Раковые клетки могут зависеть от определенных аминокислот, таких как серин (58, 177), пролин (74, 178), аспартат (65, 73) и аргинин (179). Хотя роль метаболизма аминокислот в лекарственной устойчивости в значительной степени не изучена, исследования показывают, что доступность аминокислот может иметь важное значение для лекарственного ответа и развития лекарственной устойчивости.Например, устойчивые к ингибитору BRAF клетки меланомы более чувствительны к депривации аргинина по сравнению с родительскими клетками (124). Наконец, синтез серина связан с устойчивостью к бортезомибу при множественной миеломе, а сериновое голодание усиливает цитотоксический эффект бортезомиба (91). Эти исследования не только подчеркивают сложность метаболизма рака, но также предполагают, что изучение метаболизма аминокислот может быть многообещающим направлением для определения новых целей для преодоления лекарственной устойчивости.

Выводы

Очевидно, что понимание метаболизма рака может улучшить терапию рака, о чем свидетельствует широкое использование 18-фтордезоксиглюкозы, аналога глюкозы, который использует эффект Варбурга в ПЭТ-визуализации для диагностики, лечения и прогноза рака (180). Потенциал метаболических ингибиторов при раке также проиллюстрирован использованием антиметаболитов, таких как 5-фторурацил и метотрексат, которые десятилетиями использовались для лечения рака (181), хотя их противораковые эффекты были связаны только с метаболическим вмешательством намного позже. (14).Другой пример успешного метаболического препарата — L-аспарагиназа, которая используется при лечении острого лимфобластного лейкоза (182). Недавний всплеск знаний в области метаболизма рака вызвал повышенный интерес к использованию измененного метаболизма раковых клеток для поиска новых мишеней для терапии. В результате были разработаны соединения, специально предназначенные для уникального метаболизма рака. Некоторые из этих соединений, нацеленных, например, на гликолиз, цикл TCA и OXPHOS, в настоящее время проходят клинические испытания (13, 14, 160, 183).

В этом обзоре мы обсудили конкретные метаболические программы и адаптации, которые существуют в опухолях с лекарственной устойчивостью, как эти адаптации зависят как от лекарства, так и от происхождения опухоли, и как они способствуют устойчивости к лекарствам. Из этих исследований становится очевидным, что для многих химиотерапевтических агентов первой линии комбинированное лечение с метаболическими препаратами имеет большие перспективы для повышения эффективности лекарственного средства. Более того, лучшее понимание измененного метаболизма при различных формах рака, устойчивых к лекарствам, необходимо для дальнейшего улучшения лечения рака.Такое понимание даст представление о молекулярных механизмах резистентности для выявления новых метаболических мишеней, которые могут быть использованы для (комбинированной) терапии. Наконец, это знание может также привести к прогностическим биомаркерам лекарственного ответа, которые могут продвинуть текущую терапию за счет прогнозирования лекарственного ответа на основе метаболического состояния опухоли и тем самым способствовать более эффективной персонализированной медицине.

Авторские взносы

Рукопись написали

CB и EZ.Оба автора прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

CB был поддержан грантом VENI (проект 722.013.009) Нидерландской организации научных исследований (NWO).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

2-ДГ, 2-дезоксиглюкоза; 6-AN, 6-аминоникотинамид; АТФ, аденозинтрифосфат; BSO, бутионин сульфоксимин; CPT1, карнитин пальмитоилтрансфераза 1; DCA, дихлорацетат; ETC, электронная транспортная цепь; FASN, синтаза жирных кислот; FH, фумаратгидратаза; G6PD, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; GCLC, глутатион-цистеинлигаза; GLS, глутаминаза; GLUT, переносчик глюкозы; GSH, глутатион; HIF1, фактор, индуцируемый гипоксией 1; HK2, гексокиназа 2; IDh2, изоцитратдегидрогеназа 1; IDh3, изоцитратдегидрогеназа 2; LDHA, лактатдегидрогеназа A; MCT4, переносчик монокарбоксилата 4; ME, яблочный фермент; NQO1, НАДФН-дегидрогеназа; OAA, оксалоацетат; OXPHOS, окислительное фосфорилирование; PDK1, киназа 1 пируватдегидрогеназы; PFK2, фосфофруктокиназа 2; PGAM1, фосфоглицератмутаза 1; PHGDH, 3-фосфоглицератдегидрогеназа; PKM2, изоформа M2 пируваткиназы; PPP, пентозофосфатный путь; АФК, активные формы кислорода; SDH, сукцинатдегидрогеназа; СОД2, супероксиддисмутаза 2; SSP — путь синтеза серина; TCA, трикарбоновая кислота.

Список литературы

3. Lunt SY, Fendt S-M. Метаболизм — краеугольный камень возникновения, прогрессирования, уклонения от иммунитета и ответа на лечение. Curr Opin Syst Biol. (2017) 8: 67–72. DOI: 10.1016 / j.coisb.2017.12.006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток. Science (2009) 324: 1029–33. DOI: 10.1126 / наука.1160809

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Лиен Э.С., Лиссиотис, Калифорния, Кэнтли, LC. Метаболическое репрограммирование путем PI3K-Akt-mTOR при раке. В: Cramer T, Schmitt CA editors. Метаболизм при раке . Чам: Издательство Springer International. (2016). п. 39–72.

PubMed Аннотация | Google Scholar

14. Vander Heiden MG. Нацеленность на метаболизм рака: открывается терапевтическое окно. Nat Rev Drug Discov. (2011) 10: 671–84.DOI: 10.1038 / nrd3504

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Groenendijk FH, Bernards RE. Лекарственная устойчивость к таргетной терапии: снова и снова. Mol Oncol. (2014) 8: 1067–83. DOI: 10.1016 / j.molonc.2014.05.004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Киршнер К., Мелтон Д.В.. Множественная роль эндонуклеазы ERCC1-XPF в репарации ДНК и устойчивости к противоопухолевым препаратам. Anticancer Res. (2010) 30: 3223–32.

PubMed Аннотация | Google Scholar

20. Джайн А., Джахагирдар Д., Ниленду П., Шарма Н.К. Молекулярные подходы к усилению реактивности цисплатина в терапии карциномы. Expert Rev Anticancer Ther. (2017) 17: 815–25. DOI: 10.1080 / 14737140.2017.1356231