Нарушение обмена веществ у мужчин

Обмен веществ – это химические процессы в организме, преобразования веществ и энергий, которые обеспечивают постоянное обновление всех органов и систем. Эти химические процессы происходят с помощью различных ферментов. Во многом обмен веществ зависит от образа жизни, и сбои возникают из-за вредных привычек, нарушениях в нервной, эндокринной, иммунной системах. Также это может быть результатом генетической предрасположенности.

Причины нарушения обмена веществ у мужчин

Хотя в основном процессы, происходящие в организме человека универсальны, химические процессы у мужчин и женщин разные, потому что участвуют в них отличающиеся ферменты и гормоны. Дефицит жирных кислот, микроэлементов и витаминов приводит к нарушению метаболизма у мужчин. Помимо этого причины могут быть следующие:

• недоедание в виде строгих диет либо переедание;
• накопление организмом веществ токсического типа, а также тяжелых металлов,
• эмоциональные потрясения,
• гормональный сбой: нарушение работы гипофиза и надпочечников, особенно нарушение функции яичек со снижением выработки тестостерона

Симптомы нарушенного обмена веществ у мужчин

Основной признак нарушения обмена веществ – излишек подкожного жира. Организм мужчины, в отличие от женского, не «запрограммирован» на большое количество подкожного жира, для него это не норма. В данном случае нарушена переработка низкоплотных липопротеинов и жиров. Помимо этого у мужчины появляется нездоровый цвет лица, ломкость ногтей, выпадение волос, отечность.

Чтобы выяснить причины нарушения обмена веществ и получить нормальное лечение, вам следует пройти диагностику в ЛКК «Сенситив» в Ейске.

Другие статьи:

Раздел: Диагностика Лабораторная диагностика Эндокринология
Метки: в ейске, Нарушение обмена веществ у мужчин

Диагностика важнейших генетических заболеваний, связанных с нарушениями обмена веществ

В последние десятилетия научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии позволил выявить обширную группу «новых» болезней детского возраста, связанных с нарушением обмена веществ. Патологии обмена веществ у взрослых и детей могут быть обусловлены наследственными дефектами обмена нуклеиновых кислот, врожденной недостаточностью ферментов, отвечающих за синтез и распад аминокислот, нарушениями обмена органических кислот, дефицитом жирных кислот и др.

Клинический диагноз врожденных нарушений обмена веществ может представлять определенные трудности, поскольку у этих болезней нет характерных специфических симптомов. В лаборатории «Диалаб» Вам предложат основной спектр исследований для выявления нарушений обмена веществ, вызванных различными причинами. С помощью современных методов исследования — газовой и жидкостной хроматографии, тандемной масс-спектрометрии мы сможем диагностировать генетические заболевания, относящиеся к различным классам нарушений обмена веществ. Методом тандемной масс-спектрометрии в одном анализе в микроколичествах крови мы можем определить концентрации нескольких сотен соединений! Количественное определение этих веществ позволит исключить несколько десятков наследственных заболеваний.

Диагностика нарушений обмена пуринов и пиримидинов

Пуриновые и пиримидиновые основания являются фрагментами нуклеиновых кислот, участвуют в кодировании и передаче наследственной информации. Производные пуринов и пиримидинов входят в состав многих биологически активных веществ — алкалоидов, коферментов, витамина B1 и др.

Наследственные дефекты обмена пуринов и пиримидинов встречаются редко и обусловлены врожденной недостаточностью ферментов. При патологии обмена нуклеотидов в первые же месяцы жизни у ребенка отмечается задержка развития двигательных навыков, а также непроизвольные движения мышц, повышенный тонус мышц стоп, спазмы конечностей; болезнь сопровождается олигофренией.

Ранняя диагностика наследственной патологии обмена нуклеотидов проводится в лаборатории «Диалаб». Мы выявляем нарушения обмена пуринов, пиримидинов и других фрагментов нуклеиновых кислот (22 показателя!) высокоточными методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.

Диагностика нарушений обмена органических и аминокислот

Наследственные нарушения обмена аминокислот (первичная аминоацидопатия) — это большая группа врожденных заболеваний, в основе которых лежит генетически обусловленное нарушение синтеза различных ферментов. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапливающемуся в наибольших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). К наиболее распространенным нарушениям обмена аминокислот относятся: фенилкетонурия, алкаптонурия, цитруллинемия, гистидинемия, тирозинемия, глицинемия, цистиноз, охроноз, гипервалинемия, цитруллинурия и др.

Эти заболевания отличаются резким нарушением развития детей, тяжестью течения и в совокупности занимают существенное место среди причин инвалидности и смертности детского возраста. Трудности выявления отдельных болезней связаны с полиморфизмом клинической картины, отсутствием ярко выраженных проявлений, необходимостью использования с целью диагностики специальных методов исследования, а также недостаточной осведомленностью педиатров о большинстве редких форм наследственных нарушений обмена веществ. Своевременное же распознавание этих нарушений хорошо исправляется соответствующей диетой, не приводя к патологии.

Любой тип аминоацидопатий можно выявить в лаборатории «Диалаб». У нас проводится диагностика нарушений обмена 19 различных аминокислот!

Помимо аминоацидопатий, в лаборатории «Диалаб» диагностируют важнейшие патологии обмена неаминных органических кислот. Ряд заболеваний, рассматриваемых ранее как аминоацидопатии, в настоящее время относят к группе генетических заболеваний, связанных с нарушением обмена органических кислот (органические ацидемии). Большинство органических ацидемий — это результат врожденного дефекта активности фермента, отвечающего за расщепление аминокислот. Таким образом, при многих состояниях в моче определяется избыток неаминных органических кислот, а не самих аминокислот, как в случае аминоацидопатии. Избыток нерасщепленных веществ может быть токсичным для мозга, печени, почек, поджелудочной железы, сетчатки и других органов. Органические ацидемии во многом имеют сходную клинику. К классическим патологиям относят болезнь «кленового сиропа» или лейциноз, пропионовую, метилмалоновую, изовалериановую ацидемии и много других.

У новорожденных клиника нарушения обмена органических кислот проявляется либо с рождения, или в течение первых нескольких дней жизни. Обычно первым проявлением бывает токсическая энцефалопатия, клиническая картина которой включает неврологические симптомы, снижение аппетита, рвоту. У старших детей или подростков различные формы органических ацидемий могут проявляться потерей интеллектуальной функции или другой неврологической или психиатрической симптоматикой.

Обследованию на первичную аминоацидопатию и/или органическую ацидемию в первую очередь подлежат дети, имеющие в своем анамнезе следующие симптомы:

• Сходные случаи заболевания в семье.
• Случаи внезапной смерти ребенка в раннем возрасте в семье.
• Резкое ухудшение состояния ребенка после кратковременного периода нормального развития.
• Необычный запах.
• Неврологические нарушения.
• Нарушения психомоторного развития ребенка.
• Нарушения со стороны других органов и систем органов (поражение печени, кардиомиопатия, катаракта, ретинопатия).
• Тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Необходимо отметить, что все дети с непонятной и неопределенной общесоматической и неврологической симптоматикой, с отставанием в росте и развитии должны как можно раньше направляться на обследование в клинико-диагностическую лабораторию «Диалаб» на предмет первичной аминоацидопатии и других ферментопатий, так как только вовремя поставленный диагноз может спасти ребенка от необратимых последствий для организма.

В настоящее время применяется метод тандемной масс-спектрометрии для диагностики органических ацидемий. Данный подход может привести к более ранней постановки диагноза у большинства пораженных лиц. При этом важно помнить, что это исследование является скрининговым тестом, и диагноз необходимо подтверждать независимым исследованием органических кислот мочи при помощи высокоэффективной жидкостной и газовой хроматографии. В лаборатории «Диалаб» любым из вышеперечисленных методов, а также другими доступными дополнительными методами, можно провести весь спектр исследований по диагностике генетических заболеваний, связанных с патологией органических и аминокислот.

Патология обмена органических кислот может быть вызвана нарушением транспорта или окисления митохондриальных жирных кислот. Большинство заболеваний данного типа проявляется в раннем детском возрасте, однако некоторые формы нарушенного транспорта жирных кислот отличаются поздним началом. Это патологии прежде всего связанные с системным дефицитом карнитина.

Карнитин — это биологически активное витаминоподобное вещество, основными функциями которого является участие в биоэнергетическом обмене клетки, а именно в жировом обмене. Карнитин связывает и выводит из организма токсичные производные органических кислот. В организме человека основное количество карнитина содержится в мышцах и сердце, что обусловлено высокой активностью липидного обмена в данных тканях. В связи с этим главными органами-«мишенями» при недостаточности карнитина служат скелетные мышцы и миокард, во вторую очередь страдают клетки головного мозга, печень и почки. Основные признаки дефицита карнитина: быстрая утомляемость, сниженная работоспособность, мышечная слабость, гипотония и гипотрофия, отставание физического и психомоторного развития, снижение умственной деятельности, сонливость или раздражительность, нарушение функции сердца и печени, частые инфекционные заболевания. Следствием дефицита карнитина является нарушение энергетического обмена и метаболизма липидов и связанных с ними расстройств других видов обмена веществ. У детей, страдающих расстройствами питания, рахитом, различными гастроинтестинальными заболеваниями и болезнями почек, отмечается нарушение усвоения карнитина и его потеря через желудочно-кишечный тракт и почки. Недостаточность карнитина отмечена у некоторых категорий пациентов, получающих специализированную диетотерапию, ограничивающую прием белковых продуктов, особенно животного происхождения (например, у больных с фенилкетонурией), а также у лиц, придерживающихся вегетарианской диеты.

В клинико-диагностической лаборатории «Диалаб» проводится комплексный анализ свободного карнитина и его форм методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Результаты данного анализа позволят пациентам скорректировать диету и предотвратить нарушения обмена веществ, вызванные дефицитом карнитина.

Диагностика нарушений жирового обмена

Многие болезни вызываются дефицитом жирных кислот. Со многими из этих же болезней можно справиться, обеспечив организм незаменимыми жирами, которые отсутствуют в рационе большинства людей.

Среди болезней, вызванных дефицитом жирных кислот, лидирующее место по смертности во всем мире занимают сердечно-сосудистые заболевания. Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирают более 1 млн. человек. Недавно завершившиеся по программе ВОЗ сравнительные патоморфологические исследования показали, что в России атеросклероз развивается в более молодом возрасте, протекает более тяжело, вызывая инфаркт миокарда и мозговой инсульт у лиц моложе 50–55 лет. Наиболее существенным фактором риска развития атеросклероза является нарушение липидного обмена. Нарушенный липидный обмен и изменения в системе свертывания крови гиперкоагуляционного характера относятся к основным факторам риска возникновения и прогрессирования атеросклероза и связанной с ним ишемической болезни сердца (ИБС). Гиперлипидемия, дисфункция в системах свертывания крови и фибринолиза взаимосвязаны. Как правило, нарушения отрицательного характера в них происходят параллельно. В плазме крови человека присутствуют 4 основных класса липидов: холестерин и его эфиры, триглицериды, фосфолипиды и жирные кислоты. Роль этих липидов в развитии и прогрессировании атеросклероза в последние 30 лет изучена достаточно хорошо. Среди сердечно-сосудистых заболеваний ведущее место занимают ИБС (51%) и мозговой инсульт (27%) с преимущественным атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий.

В лаборатории «Диалаб» можно провести весь комплекс диагностических исследований, который позволит предупредить возникновение и развитие атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. С помощью стандартного биохимического анализа крови можно выявить изменения показателей липидного обмена, а с помощью коагулограммы и фибринолитических показателей — изменения в системе свертывания крови и фибринолиза. Такой комплексный подход даст возможность скорректировать меры профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний уже на самых ранних этапах болезни.

Более 20 лет назад было высказано предположение, что помимо основных липидов немалую роль в атерогенезе играют и жирные кислоты. Ряд исследователей показали, что существует непосредственная связь между потреблением с пищей жирных кислот и развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Было установлено, что патология липидного обмена выражается в избытке насыщенных жирных кислот и недостатке ненасыщенных.

Структурно жирные кислоты подразделяются на насыщенные и ненасыщенные. Ненасыщенные жирные кислоты состоят из 3 семейств: омега-9 (олеиновая кислоты), омега-6 (линолевая, гамма-линоленовая, арахидоновая кислоты) и омега-3 (альфа-линоленовая, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты). Жирные кислоты синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей.

Омега-3 эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты могут синтезироваться в адекватных количествах только в растениях, живущих в холодной воде — водорослях. Для человека основным источником ЭПК и ДКГ являются некоторые виды морских рыб: лосось, скумбрия, сельдь. Однако жареная рыба содержит мало омега-3 жирных кислот. Другая жирная кислота — омега-6 альфа-линоленовая — содержится в некоторых растительных маслах (в частности, льняном и соевом). Незначительное количество альфа-линоленовой кислоты в организме превращается в ЭПК и ДГК.

Ненасыщенные жирные кислоты входят в состав структурных липидов клетки, они важны для формирования структуры мембраны митохондрий и в больших количествах обнаружены в органах размножения. Выполняя структурные функции, ненасыщенные жирные кислоты входят в состав фосфолипидов.

Многочисленные диеты, существующие в настоящее время, создают в организме дефицит жирных кислот, которые служат строительным материалом для выработки эйкозаноидов. Самой сильной способностью образовывать эйкозаноиды обладают жирные кислоты омега-3 (альфа-линоленовая кислота) и омега-6 (линолевая кислота). Эйкозаноиды — это распорядители энергии в организме. Они могут снижать кровяное давление, повышать температуру тела, расширять или сужать просвет бронхов, стимулировать выработку гормонов и многое другое. Их дефицит в организме отчасти является причиной возникновения злокачественных опухолей, болезней сердца, суставов, воспалительных заболеваний и многих других нарушений.

Согласно последним исследованиям секрет хорошего здоровья состоит в поддержании баланса между двумя главными классами жирных кислот- омега-3 и омега-6. Наша самая большая проблема состоит в том, что на протяжении двадцатого столетия мы ели слишком много жиров омега-6 — подсолнечного, кукурузного масла — и практически исключили из своего рациона продукты, богатые жирами омега-3, например, льняное масло и холодноводную рыбу. Чтобы возвратить здоровье, нам нужно сместить равновесие в сторону жиров омега-3.

В настоящее время в поисках средств предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний особое внимание уделяется полиненасыщенным незаменимым жирным кислотам — омега-3, которые, как показал анализ наблюдений за состоянием здоровья мужчин в возрасте 40-45 лет являются важнейшим звеном поддержания состава крови, состояния кровеносных сосудов и многих систем организма человека. Было показано, что потребление с пищей омега-3 приводит к достоверному повышению уровня липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови. Установлена положительная роль омега-3 в уменьшении гиперлипидемии, в улучшении работы магистральных сонных и позвоночных артерий, питающих сосуды мозга и др. Предполагают, что жирные кислоты омега-3 обладают противовоспалительным эффектом, модулируют образование свободных радикалов и перекисное окисление липидов, имеют антикоагулянтные свойства, способны уменьшать тромбообразование, а также обладают антигипертензивным действием.

Чтобы выявить дефицит основных жирных кислот, а, следовательно, и предупредить возникновение сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных опухолей, болезней суставов и многих других нарушений клинико-диагностическая лаборатория «Диалаб» предлагает комплексный анализ по определению концентрации жирных кислот омега-3, омега-6 и др. в крови. По результатам анализов врач-специалист сможет скорректировать диету пациента и назначить адекватные препараты для профилактики и лечения существующего заболевания.

Заболевания эндокринной системы и нарушение обмена веществ

Эндокринная система, неразрывно связанная с нервной, обеспечивает регуляцию всех жизненно важных функций организма. В ее состав входят железы внешней (слюнные, потовые) и внутренней секреции, а также гипоталамус, гипофиз, эпифиз (шишковидное тело), надпочечники, щитовидная, паращитовидная, поджелудочная и вилочковая железы, яичники и др.

Эндокринная система играет огромную роль в организме человека. К ее функциям можно отнести:

• обеспечение полномерной работы всех органов;
• участие во всех изменениях организма;
• регулирование развития организма;
• обеспечение репродуктивной функции организма;
• контроль обмена веществ;
• отвечает за эмоционально – психологическое состояние человека.

Поэтому любое заболевание эндокринной системы приводит к нарушению целостной работы организма. Основная функция желез расположенных в эндокринной системе – это выделение гормонов в кровь.

Симптомы

Нарушения работы эндокринной системы моментально дают определенные сбои в организме. К симптомам нарушения эндокринной системы можно отнести:

• увеличение или уменьшение массы тела. Это нарушение можно заметить, когда человек придерживается правильного сбалансированного питания, но при этом не теряет лишний вес. Возможно осуществление противоположного процесса. Масса тела уменьшается при сильно калорийном питании;
• повышенное потоотделение – человек начинает сильно потеть даже при выполнении незначительных физических нагрузок;
• нарушение работы сердца – зачастую у больного наблюдается учащенное сердцебиение и одышка;
• ни с чем не связанное увеличение температуры тела – резкое повышение температуры тела без особо видимых на то причин, может указывать на гормональный дисбаланс в организме;
• изменения в состоянии кожного покрова – повышенный рост волос на теле, чрезмерная жирность или сухость кожи, угревые высыпания;
• скачки давления – резкое повышение и понижение давления в течение дня, сопровождающееся головной болью; не проходимая усталость – даже после длительного отдыха человек не ощущает себя в тонусе;
• у женщин нарушения менструального цикла – задержка, скудные выделения, чересчур обильные выделения, болевые ощущения во время менструации – все это причина гормонального сбоя в организме;
• чрезмерный рост разных частей тела – не пропорционально большие конечности или другие части тела, говорят о нарушениях в работе эндокринной системы;
• ухудшение зрения – происходит резкая потеря зрения, при отсутствии на то видимых причин;
• постоянное чувство жажды – зачастую этот симптом сопровождает всех людей с болезнями эндокринной системы. ухудшение памяти – забывчивость или развитие склероза указывает на дисбаланс в организме человека;
• расстройство пищеварительной системы – происходят даже при сбалансированном питании.

Причины

Точные причины нарушения эндокринной системы не известны, но предположительно можно сделать выводы, что сбои в работе происходят благодаря:

• наследственной предрасположенности к заболеваниям эндокринной системы;
• употреблению алкоголя и курению;
• плохой экологии;
• не правильному питанию;
• стрессам;
• различным травмам;
• вирусам и инфекциям, попавшим в организм;
• наличиям опухолей в организме;
• возрастные изменения;
• большие физические нагрузки.

Лечение

Лечение эндокринных заболеваний напрямую зависит от классификации болезни, ее стадии развития и возраста пациента. Известны несколько способов лечения заболеваний связанные с нарушением работы эндокринной системы:

• медикаментозное лечение – подразумевает под собой прием: гормонов, витаминов;
• магнитотерапия – воздействие на организм человека благодаря магнитному полю;
• прием гомеопатических препаратов. Благодаря магнитам в клетках человека возникают процессы, которые оказывают положительное влияние на них;
• физиотерапия. Применение физиотерапии как метод лечения достаточно эффективен. Она способствует нормализации обмена веществ, укреплению организма и ускорению срока выздоровления;
• хирургическое вмешательство – осуществляется только при наличии злокачественных образований;
• эндокринная и иммунная терапия – терапия направлена на общее укрепление иммунитета организма.

Обмен белков в организме — анализы на белки, симптомы, лечение

directions

Белки являются одними из сложнейших веществ организма и служат основой протоплазмы клеток. В их состав помимо углерода, кислорода, водорода и азота входят и аминокислоты. Последние дают основу для построения молекул белков. Они играют огромную роль в человеческом организме и отвечают за важнейшие функции: дыхание, выделения, пищеварение, движение, защитную, обеспечивают организм необходимой энергией и восполняют компоненты клетки. Нарушение обмена белка развивается в том случае, если в организм поступает его большее либо меньшее количество. На этой почве могут возникать различные опасные заболевания, поэтому при малейшем подозрении необходимо своевременно сделать все тесты.

Врачи-специалисты

Старшая медицинская сестра

Медицинская сестра

Медицинская сестра эндоскопического кабинета

Врач-терапевт

Результат в течение 25 минут, с момента сдачи биоматериала

Наши клиники в Санкт-Петербурге

Получить подробную информацию и записаться на прием Вы можете по телефону
+7 (812) 640-55-25

Анализы на белки

Альбумин является основным белком плазмы крови. Его синтез происходит в печени. Главная задача, которую выполняет альбумин, заключается в поддержании давления плазмы относительно объёма крови. Вместе с этим он осуществляет доставку различных веществ и их депонирование. Его сниженный уровень говорит о протекании в организме патологических процессов.

Белковые фракции – комплексный анализ, позволяющий оценить наличие в плазме крови альбумина и глобулинов. Исследование назначается при патологии почек и печени, онкологических и системных заболеваниях, нарушениях питания, а так же хронических и острых воспалительных заболеваниях.

Креатинин представляет собой конечный продукт обмена белков. Принимает участие в энергетическом обмене тканей. Из организма выводится вместе с мочой, поэтому по анализу можно судить о состоянии почек. Высокий уровень указывает на наличие почечной недостаточности, обезвоживании организма, мясной диете.

Мочевая кислота занимается выведение азота из организма. Нарушение её обмена напрямую связано со сбоем в работе почек.

Мочевина вырабатывается в печени. Во время её синтеза обезвреживается аммиак. Анализ мочевины в крови может выявить наличие множество опасных заболеваний, требующих срочного лечения, таких как: злокачественные опухоли, заболевания почек, ожоги, лейкоз, почечная недостаточность, цирроз, гепатит, печёночная недостаточность.

Общий белок – органический полимер, который состоит из аминокислот. Его определение в плазме крови позволяет судить о заболеваниях почек, печени, нарушении питания и онкологических заболеваниях.

Тимоловая проба позволяет дать характеристику работе печени. Повышение результатов исследования возникает в случаях, когда у человека: гепатит А, малярия, токсический гепатит, вирусные инфекции, цирроз печени.

Во время беременности очень часто встречается отличное от нормы значение анализов на белки в организме.

Какие симптомы нарушения обмена белков?

Различают несколько видов нарушения содержания белков в плазме крови: гиперпротеинемия означает увеличение его количества, а гипопротеинемия – уменьшение. Повышенное содержание белка может быть как наследственным, так и приобретённым заболеванием. При нарушении в обмене нуклеиновых кислот возникает подагра.

Симптомы нарушений обмена белка:

1. Избыточное потребление белка может проявляться в виде:

• запора либо поноса;
• отвращения к еде;
• повышенного содержания белков в плазме крови;
• дисбактериоза кишечника;

1. Низкое потребление белка может проявляться в виде двух различных заболеваний:

• Квашиоркор – это несбалансированный алиментарный недостаток белка в человеческом организме. К симптомам заболевания можно отнести: отёки, вялость, апатию, низкую массу тела, асцит, задержку развития, иммунодефицит, пониженное содержание белков в крови. Прогноз при возникновении этого заболевания неблагоприятный и очень часто больные умирают. Чаще всего развивается у детей от 1го до 4-х лет. Болезнь возникает из-за дефицита одного либо нескольких питательных веществ. Ещё больше может усугубить положение контакт с инфекцией (например, ВИЧ) или отравление токсинами.
• Алиментарная дистрофия – сбалансированная недостаточность. Симптомы возникновения заболевания: отёки, содержание белка в крови на нижней границе, низкая масса тела, иммунодефицит, повышенное содержание кетоновых тел. Для алиментарной дистрофии нехарактерна задержка физического и умственного развития. В отличие от квашиоркора при дистрофии прогноз для заболевших наиболее благоприятный, однако так же встречаются случаи со смертельным исходом. Наблюдается у детей в возрасте до одного года.

1. Для несбалансированного питания, при котором происходит дефицит незаменимых аминокислот, характерна: низкая масса тела, нарушение развития и роста, плохой аппетит. В случае недостаточного содержания в организме какой-либо аминокислоты симптомы могут носить специфический характер, влияющий на различные органы и провоцирующий появление заболеваний.
2. Избыточное содержание аминокислот так же плохо влияет на организм. Оно проявляется в виде снижения аппетита и массы тела, нарушения вкусовых рецепторов, а так же питания тканей и органов.

Как лечится нарушение обмена белков?

После точной постановки диагноза лечение назначается специалистом для каждого пациента индивидуально. В случае алиментарной дистрофии в первые дни необходимо соблюдать абсолютный покой. Не должно возникать психических и физических нагрузок. Питание при этом должно быть полноценным, богатым витаминами и белками. Вместе с тем расширение рациона происходит постепенно, чтобы организм смог адаптироваться к новому режиму приёма пищи. Вводятся белковые препараты и назначаются анаболические стероидные гормоны. При подагрическом артрите применяются противовоспалительные препараты.

820,873,815,1440,948,827

Степанова Анна Николаевна

23.09.2021

14:03
medi-center.ru

Посетила Ваш центр впервые в связи с профосмотром. Огромное спасибо за профессиональное и внимательное отношение медицинского персонала, за отсутствие очередей, за чистоту в помещениях центра. Было очень приятно. Спасибо!

Груздев Алексей Анатольевич

09.08.2020

16:34
medi-center.ru

Прошел эндоскопическое обследование у группы врачей в составе: Мордвинцевой Анны Ахатовны, Суйдюмова Тимура Руслановича, Локотковой Александры Владимировны. Отношение к пациенту внимательное, ответственное. Работу выполняют профессионально, уверенно, без суеты. Спасибо!

Добрый день! Хочу выразить огромную благодарность Неврологу Старостенко Яна, я была по ОМС, с проблемой болей , очень благодарна за чуткий подход . мне стало намного лучше. спасибо большое! наконец то чувствую себя человекеком.

Я лечусь в клинике на Охтинской аллее . Очень приятный , вежливый персонал , все чисто , аккуратно … врач у которого я лечусь , очень внимательный , «не разводит». Могу смело советовать эту клинику!!!

Хотелось бы поблагодарить клинику МедиЦентр на Маршала Жукова 28.Все очень вежливые.
Была 12.01.2020г
В особенности благодарю врача гениколога Ашота Оганисян
Провел беседу, осмотор на кресле, и УЗИ. К моей проблеме отнёсся ответственно. Хороший врач. Спасибо, буду обращаться.
Целикова Ольга

Главной задачей для медицинских учреждений по прежнему остается завоевать доверие людей (пациентов), оказывая медицинскую помощь (услугу) посредством высокой квалифицированности медицинских работников. Я мама троих детей и внучка шестимесячная у нас. Обслуживание поликлиниками по ОМС с каждым годом становится все хуже и хуже (в частности наших окрестностей Мурино, Девяткино, Кузьмолово,Токсово..). В платных медицинских центрах цены конечно разнообразные, но жителям нового Мурино, которые в пожизненной ипотеке платить лишние деньги при имеющимся полисе ОМС как то не серьезно! Обратились впервые за помощью в Медицентр на ул.Охтинская аллея д18 на коммерческой основе, с травмой носа у младшей дочери (4года). Хочу отметить, что лишних денег не взяли, а именно – квалифицированный врач травматолог определил ушиб, а не возможный перелом, тем самым избавил нас от облучения ребенка рентгеном. Позже очень обрадовалась тому, что именно этот центр принимает граждан по ОМС. Написала заявление и принесла необходимый пакет документов на ресепшен. Сотрудники центра с добродушием и пониманием принимали мои документы то на одного ребенка, потом на второго….да еще и не совсем в определенные часы…чего то не хватило….мы все работники государства. Спасибо Ташкиной Марине Сергеевне, Фанченковой Екатерине Викторовне и Петроченко Ольге Александровне – и по сей день встречают с добродушием и всегда стараются подобрать наиболее удобное время для посещения врача, например, для двоих детей сразу. Сдача анализов крови происходит в «волшебно» удобных креслах с массой необходимых вопросов (например: не бывает ли вам плохо от вида крови и т.п.) Благодарна за аккуратность и профессионализм в своем деле Сат Намзыраю Юрьевичу, Леванкову Максиму Владимировичу, Дерешовскому Александру и девушка была (имени не узнала). Проходя дорогу к узким специалистам через терапевта Султанга Валерию Дмитриевну, я не на секунду не усомнилась в ее компетентности , даже не смотря на ее молодой возраст. Индивидуальный подход, умеренная строгость и настаивании на непременном принятии определенных мер в отношении проблемы с моим здоровьем — позволили настроиться на позитив. Возникли сложности с посещением эндокринолога (прием был по другому адресу центра) и гинеколога (плотная запись), а ситуация сложилась экстренная, можно сказать до слез! И вот я в кабинете у заведующего отделением Степановой Натальи Юрьевны! Огромная благодарность и низкий поклон за полезное использование времени с полноценным приемом врача кардиолога в ее лице, необходимых рекомендаций со стороны эндокринологии, да и за простое человеческое общение и понимание!!! Благодаря Наталье Юрьевне я более двух месяцев живу другой жизнью с давлением 110/80, а между прочим более 15 лет страдала от высокого давления 190/140, а разнообразные препараты, которые мне назначали врачи, снижали АД лишь до 140/100 и то на время. Спасибо за прием гинеколога Эскендеровой Гюлюшак Абдулаевне! Никогда бы не подумала в чем проблема, и что ранее назначенный препарат был просто бесполезен. Отдельно хочется поблагодарить Сидоркина Владимира Александровича (ЛОР) – такого тщательного осмотра я ни на себе ни на детях не наблюдала. Пришла с осипшим голосом, который затруднял мою профессиональную деятельность почти два месяца! Педиатр Абакумова Ольга Николаевна оказалась очень чутким, внимательным, тактичным доктором – нужные советы, не были назначены дорогущие и (наверно) лишние лекарства. Мои девочки перенесли заболевание ветряной оспой, не испытывая сильного недомогания и зуда (одной из них 12 лет) и именно Ольга Николаевна приходила к нам по вызову на дом дважды, один врач – доверие детей! Несомненно написала подробно и много, не подумайте что раньше мне попадались одни шарлатаны или я хорохорюсь. В одном месте и такое добродушное отношение практически всего персонала! Очень часто и резко у нас может заболеть и одно…и другое и сразу, а тут еще и дети!!! Моей семье, и я не сомневаюсь, что многим – очень повезло с таким МЕДИЦЕНТРОМ рядом! Такое добросовестное обслуживание надо поискать! ПРИМИТЕ слова Благодарности, отдельное спасибо, низкий поклон и от всей души от моей многочисленной семьи! Вы все несете определенную миссию, здоровье людям и отлично справляетесь с основной задачей — МЫ ВАМ ДОВЕРЯЕМ !!!

Генетическая панель «Наследственные нарушения обмена веществ»

Наследственные нарушения обмена веществ включают в себя большую группу наследственных заболеваний, затрагивающих расстройства метаболизма. Такие нарушения составляют значительную часть группы метаболических расстройств (метаболические заболевания).

Метаболические заболевания — гетерогенная группа болезней, при которых нормальные метаболические процессы в тканях нарушены, чаще всего из-за отсутствия или недостаточности определённого фермента, и, как следствие, патологического накопления веществ, обладающих токсическим действием или нарушающих способность синтеза других жизненно важных соединений.

Типичные симптомы полиморфны и зачастую вовлекают несколько систем организма:

— Задержка роста, психо-моторного развития, потеря веса

— Недоразвитые гениталии, задержка или преждевременное половое созревание

— Задержка развития, судороги, деменция, энцефалопатия, инсульты

— Глухота, слепота, нарушение восприятия боли

— Кожная сыпь, гиперпигментация, недержание пигмента, избыточное оволосенение

— Аномалии развития зубов

— Иммунодефицит, тромбоцитопения, анемия, увеличенная селезенка, увеличенные лимфоузлы

— Повторяющаяся рвота, диарея, абдоминальные боли

— Повышение диуреза, нарушения функции почек, дегидратация, отеки

— Гепатомегалия, нарушение функции печени

— Малые аномалии развития (стигмы дизэмбриогенеза), врожденные пороки развития

— Тахипноэ, нарушения дыхания

— Нарушение поведения, депрессия, психозы

— Боль в суставах, мышечная слабость, крампи

В большинстве случаев врожденные нарушения метаболизма проявляются в первые дни жизни. Однако, они могут остаться нераспознанными в период новорожденности, и диагноз может быть поставлен только через несколько месяцев и даже лет, или же в редких случаях дебютировать в более позднем возрасте.

Врожденное нарушение обмена веществ должно рассматриваться, как возможное состояние, у любого ребенка с одним или более из указанных клинических проявлений:

1) необъяснимое отставание умственного, двигательного развития, судороги;

2) повышенный уровень определенных метаболитов в крови или моче (например, при исследованиях мочи на органические ацидурии или крови с помощью тандемной масс-спектрометрии)

3) необычный запах, в частности во время острого заболевания;

4) интермиттирующие эпизоды необъяснимой рвоты, ацидоза, нарушений психики, кома;

5) гепатомегалия;

6) почечные камни.

В данную панель входят такие группы заболеваний как:

— нарушения обменов углеводов (например, болезни накопления гликогена),

— аминоацидопатии (например, фенилкетонурия),

— органические ацидурии (например, алькаптонурия),

— нарушения окисления жирных кислот (например, глютаровая ацидемия 2 типа),

— митохондриальные болезни (например, синдром Кернс-Сейера),

— порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия),

— нарушение пуринов или пиримидинов (например, синдром Синдром Лёша-Найхана),

— нарушение обмена стероидов (например, врожденная гиперплазия надпочечников),

— пероксисомные болезни (например, синдром Цельвейгера)

— лизосомные болезни (например, болезнь Гоше),

— и другие заболевания со схожими проявлениями.

Исследуемые гены:

AARS2, AASS, ABAT, ABCA1, ABCB6, ABCB7, ABCC8, ABCD1, ABCD3, ABCD4, ABCG5, ABCG8, ABHD5, ACACA, ACAD8, ACAD9, ACADM, ACADS, ACADSB, ACADVL, ACAT1, ACAT2, ACO2, ACOX1, ACSF3, ACSL4, ADAMTSL2, ADCK3, AFG3L2, AGA, AGK, AGL, AGXT, AIFM1, AIMP1, AK2, AKT2, ALAS2, ALDh28A1, ALDh3, ALDh4A2, ALDh5A1, ALDH5A1, ALDH6A1, ALDH7A1, ALDOA, ALG1, ALG11, ALG12, ALG13, ALG2, ALG3, ALG6, ALG8, ALG9, AMACR, AMPD1, AMT, ANTXR2, APOA1, APOA5, APOB, APOC2, APOC3, APOE, APTX, ARG1, ARSA, ARSB, ASAh2, ASL, ASPA, ASS1, ATIC, ATL1, ATP13A2, ATP5E, ATP7B, ATPAF2, ATXN2, AUH, B4GALT1, BAX, BCAT2, BCKDHA, BCKDHB, BCL2, BCS1L, BEST1, BLK, BOLA3, BRIP1, BTD, C10orf2, C12orf65, CACNA1S, CASP8, CAT, CD320, CEL, CETP, CHKB, CISD2, CLDN16, CLDN19, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CNNM2, COA5, COG1, COG4, COG5, COG6, COG7, COG8, COL11A2, COL2A1, COMT, COQ2, COQ4, COQ6, COQ9, COX10, COX14, COX15, COX4I2, COX6B1, CPOX, CPS1, CPT1A, CPT2, CRBN, CSF1R, CTNS, CTSA, CTSC, CTSD, CTSK, CUL3, CYB5A, CYB5R3, CYCS, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP24A1, CYP27A1, CYP27B1, D2HGDH, DARS2, DBT, DDOST, DGUOK, DHCR24, DHCR7, DHODH, DIABLO, DLAT, DLD, DMGDH, DMPK, DNAJC19, DNAJC5, DNM1L, DOLK, DPAGT1, DPM1, DPM3, DYM, EARS2, EGF, EIF2AK3, EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5, ELAC2, ENO3, EPHX2, ERCC6, ETFA, ETFB, ETFDH, ETHE1, FA2H, FAM126A, FARS2, FASTKD2, FBP1, FECH, FH, FKBP10, FOXP3, FOXRED1, FTh2, FUCA1, FXN, FXYD2, G6PC, GAA, GALC, GALNS, GALT, GAMT, GARS, GATM, GBA, GBE1, GCDH, GCh2, GCK, GCSH, GDAP1, GFAP, GFER, GFM1, GHR, GJC2, GK, GLA, GLB1, GLDC, GLIS3, GLRX5, GLUD1, GLYCTK, GM2A, GNE, GNPTAB, GNPTG, GNS, GPC3, GPHN, GPI, GPIHBP1, GPX1, GRHPR, GSR, GUSB, GYG1, GYS1, GYS2, HADH, HADHA, HADHB, HARS2, HAX1, HCCS, HEPACAM, HEXA, HEXB, HGSNAT, HIBCH, HK1, HLCS, HMBS, HMGCL, HMGCS2, HNF1A, HNF1B, HNF4A, HOGA1, HRAS, HSD11B2, HSD17B10, HSD17B4, HSD3B2, HSPA9, HSPD1, HTRA2, HYAL1, IDh2, IDh3, IDh4B, IDS, IDUA, IER3IP1, INS, INSR, ISCU, IVD, KARS, KCNA1, KCNJ11, KIF1B, KIF5A, KLF11, KLHL3, KMT2D, KRT5, L2HGDH, LAMP2, LARS2, LDHA, LDLR, LDLRAP1, LIAS, LIPA, LIPC, LMBRD1, LMNB1, LPIN1, LPL, LRPPRC, MAN1B1, MAN2B1, MANBA, MAOA, MARS2, MCCC1, MCCC2, MCEE, MCOLN1, MFN2, MFSD8, MGAT2, MIP, MLC1, MLh2, MLYCD, MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC, MNX1, MOCS1, MOCS2, MOGS, MPDU1, MPI, MPV17, MRPL3, MRPS16, MRPS22, MSRB3, MTFMT, MTO1, MTPAP, MTR, MTRR, MUT, MUTYH, MVK, NAGA, NAGLU, NAGS, NARS2, NDUFA1, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA13, NDUFA2, NDUFA9, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFB3, NDUFB9, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NEU1, NEUROD1, NEUROG3, NFU1, NOTCh4, NPC1, NPC2, NR3C2, NTHL1, NUBPL, OAT, OGG1, OPA1, OPA3, OTC, OXCT1, PAH, PANK2, PARK2, PARK7, PAX4, PC, PCBD1, PCCA, PCCB, PCK2, PCSK9, PDHA1, PDHB, PDHX, PDP1, PDSS1, PDSS2, PDX1, PEX1, PEX10, PEX11B, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX2, PEX26, PEX3, PEX5, PEX6, PEX7, PFKM, PGAM2, PGK1, PGM1, PHKA1, PHKA2, PHKB, PHKG2, PHYH, PINK1, PKLR, PLP1, PMM2, PNKD, PNPLA2, PNPO, POLG, POLG2, POLR3A, POLR3B, PPARG, PPOX, PPT1, PRKAG2, PRODH, PSAP, PTF1A, PTRF, PTS, PUS1, PYCR1, PYGL, PYGM, QDPR, RAI1, RARS2, RECQL4, REEP1, RFT1, RFX6, RMRP, RNASEh3A, RNASEh3B, RNASEh3C, RNASEL, RNASET2, RPIA, RPL35A, RRM2B, RYR1, SACS, SAMHD1, SARDH, SARS2, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, SCO1, SCO2, SCP2, SDHA, SDHAF1, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SECISBP2, SGSH, SLC12A3, SLC16A1, SLC16A2, SLC17A5, SLC19A2, SLC19A3, SLC22A5, SLC25A12, SLC25A13, SLC25A15, SLC25A19, SLC25A20, SLC25A22, SLC25A3, SLC25A38, SLC25A4, SLC2A2, SLC33A1, SLC35A1, SLC35C1, SLC37A4, SLC6A8, SLC9A6, SLCO1B1, SMPD1, SNAP29, SOD1, SOD2, SOX10, SPAST, SPG20, SPG7, SPR, SPTLC2, SRD5A3, STAR, SUCLA2, SUCLG1, SUMF1, SUOX, SURF1, TACO1, TAZ, TCF4, TCIRG1, TIMM8A, TK2, TMEM126A, TMEM165, TMEM70, TMLHE, TPI1, TPK1, TPP1, TREM2, TREX1, TRMU, TRPM6, TSFM, TTC19, TUBB3, TUFM, TUSC3, TYMP, TYROBP, UNG, UQCRB, UQCRQ, WDR81, WFS1, WNK1, WNK4, WWOX, XPNPEP3, YARS2, ZFP57

Материал для исследования: Венозная кровь с ЭДТА 2 мл.

Подготовка к анализу: нет

Асептический некроз: описание болезни, причины, симптомы, стоимость лечения в Москве

Необратимым явлением, во время которого свою жизненную активность прекращают клетки, ткани, органы, называют некроз. Его спровоцировать могут болезнетворные микробы, механические, термические, химические, инфекционно-токсические агенты, которые способствовали разрушению тканей. Кроме этого, некроз может возникнуть, как результат аллергии, нарушенного кровообращения. Учитывая состояние организма и неблагоприятные местные факторы, можно определить выраженную степень омертвления клеток.

Провоцирующим фактором возникновения некроза являются патогенные микроорганизмы, грибки, вирусы. При нарушенном кровообращении и наличии переохлаждения этого участка тела, произойдет усиление спазма сосудов и сильное нарушение циркуляции крови. При чрезмерном перегревании повышается обмен веществ, а если кровообращение нарушено, повышается риск развития некротического процесса.

Как проявляется некроз

Если говорить о первых симптомах некроза, они представлены в виде онемения, отсутствии чувствительности. В такой ситуации необходимо безотлагательно посетить опытного и квалифицированного врача медицинского центра. Кроме этого, кожные покровы становятся бледными. Это происходит потому, что нарушено кровообращение. С течением времени кожа приобретет синюшный оттенок, затем станет чёрной или тёмно-зелёной. При наличии некроза в нижней конечности, человек отмечает быстрое утомление во время ходьбы, ощущение холода, появляются судороги, а также хромота, в результате чего, произойдет образование незаживающих трофических язв, которые со временем будут некротизироваться.

Из-за того, что перестает нормально функционировать дыхательная и центральная нервная система, почки, печень, нарушается кровообращение, у человека ухудшается общее состояние всего организма. Кроме этого, снижается иммунная система, так как появляются сопутствующие заболевания крови, анемия, а также, нарушаются обменные процессы, организм истощается, наблюдается наличие гиповитаминоза и переутомления.

Разновидности

Учитывая происходящие изменения в ткани, существуют некоторые формы некроза. А именно:

• 
  Причиной возникновения коагуляционного или сухого некроза является сворачивание, уплотнение, высыхание тканевого белка, который затем становится творожистой массой. Это является результатом того, что перестала прибывать кровь и испарилась влага. Участки ткани становятся сухими, ломкими, а также, приобретают тёмно-коричневый или желтовато серый оттенок с четкими демаркационными линиями. На том месте, где произошло отторжение омертвевшей ткани, появятся язвы, произойдёт развитие гнойного процесса, формирование абсцесса. Локализацией сухого некроза является селезенка, почки, культя пуповины у новорожденного ребенка.

• 
  При колликвационном или влажном некрозе происходит набухание, размягчение и разжижение омертвевшей ткани, а также, образуется масса с серым оттенком, появляется гнилостный запах.

Существуют некоторые виды некроза

1. Если внезапно прекратилось кровоснабжение в ткани или органе, появляется инфаркт. Под термином ишемический некроз подразумевают омертвление какой-либо части жизненно важного органа (мозг, сердце, кишечник, лёгкие, почки, селезенка). Если инфаркт небольшой, наблюдается наличие аутолитического расплавления или рассасывания с последующим восстановлением тканей. Инфаркт может закончиться нарушенной жизнедеятельностью тканей, различными осложнениями, и даже смертью.

2. Если произошло омертвение участка костной ткани, локализацией которого является секвестральная полость, это называется секвестром. В такой ситуации произойдет отделение этого участка от здоровых тканей. Причиной этому служит гнойный процесс.

3. Омертвение кожи, слизистой поверхности, мышечной ткани, называют гангреной. Причиной развития гангрены является некроз ткани.

4. Наличие пролежней наблюдается у того человека, который полностью обездвижен. Объясняется это длительным сдавливанием ткани и повреждением кожи. В результате этого, образуются глубокие гнойные язвы.

Стадии заболевания

Выделяют некоторые стадии развития данной болезни. Первая стадия характеризуется незначительным изменением костных тканей, когда у тазобедренного сустава сохранена функциональность, а болезненные ощущения имеют периодический характер. На второй стадии начинают образовываться трещины на поверхности сустава, нарушается его подвижность, человек испытывает постоянную боль. Третью стадию называют вторичным артрозом, когда в процесс происходит вовлечение вертлужной впадины. Наблюдается значительное снижение подвижности сустава. Такая стадия проявляется постоянными и сильными болезненными ощущениями. На четвёртой стадии начинает разрушаться кость, атрофируются мышцы, боль не устраняют лекарственные препараты.

Что такое асептический некроз головки бедра

Головку бедренной кости относят к проблемной зоне, где повышен риск возникновения закупорки артерий, накопительных повреждений, причиной которых становятся перегрузки и бытовые травмы. Наличие различных патологических процессов могут спровоцировать асептический некроз бедра.

К основным причинам можно отнести длительный прием гормональных препаратов, антибактериальных средств. А также, если человек злоупотребляет алкоголем, часто находится в стрессовом состоянии. Провоцирующим фактором может быть наличие врожденного вывиха бедра, остеопении, остеопороза, системной красной волчанки, болезни Бехтерева, ревматоидного артрита.

Основное количество случаев отличается неутешительным ортопедическим прогнозом, наличием тяжёлого деформирующего артроза. В такой ситуации пациенту назначается проведение эндопротезирования, артродеза суставов или корригирующей остеотомии. Если своевременно провести магнитно-резонансную томографию, можно выявить болезнь на ранней стадии, которую можно вылечить с помощью консервативных методов.

Что такое некроз тазобедренных и коленных суставов

В тазобедренный сустав входят вертлужная впадина, головка бедренной кости. Тазобедренный сустав является самым крупным шарообразным составом в человеческом организме. Он кровоснабжается единственной артерией, проходящие через шейку кости бедра.

Если нарушена циркуляция крови, произойдет нарушение кровоснабжения данного участка, а также, не будет поступать кислород и питательные вещества, костная ткань потеряет свои свойства. Восстановительный процесс станет невозможным, появится остеоартроз, который сопровождается сильной болезненностью.

По истечении некоторого времени развивается некроз тазобедренного сустава. В такой ситуации пациенту необходимо заменить поврежденный сустав. Для этого используется искусственный аналог. Процедура называется эндопротезированием, когда полностью восстанавливается двигательная активность.

Разрушающие процессы в суставе колена появляются в результате травмы и потери кровоснабжения. Сочленения теряют свои функции, человек может стать инвалидом. При асептическом некрозе сустава колена человек испытывает сильные болезненные ощущения, наблюдает, что уменьшилась двигательная способность колена. С помощью магнитно-резонансной томографии и сканирования костей можно выявить начальную стадию изменений, в результате чего предотвращается дальнейшая потеря костной массы.

Используя нестероидные противовоспалительные препараты можно избавиться от болезненных ощущений и снять воспаление. Если человеку показано хирургическое вмешательство, проведут пересадку кости.

Что такое некроз таранной, плечевой кости

При таком заболевании появляются болезненные ощущения в плечевом суставе, ограничивается его движения, в результате чего, повышается риск возникновения атрофии. К редкому явлению относят измененную структуру плечевой кости. При прогрессировании заболеванием пациенту назначается проведения хирургического вмешательства, которое называют эндопротезированием. В данной ситуации это единственный способ, с помощью которого можно восстановить утраченные функции верхних конечностей.

Спонтанно возникает и стремительно прогрессирует некроз таранной кости. При дегенеративных изменениях в голеностопном суставе развивается деформирующий артроз. Благодаря современным диагностическим методам, которые используются в медицинском центре, можно определить раннюю стадию изменений голеностопного сустава. В такой ситуации применяется мозаичная остеохондропластика, в результате чего, восстанавливается анатомия сустава.

Диагностические мероприятия

При подозрении на наличие некроза, пациента могут отправить на рентгенологическое исследование. Однако следует учесть, что с помощью данного метода не выявляется патология на начальном этапе развития. Рентгеновский снимок способен выявить патологию, если она перешла на вторую или третью стадию. Во время исследования данного заболевания сдача анализа крови тоже не принесет эффективного результата. Благодаря современным аппаратам, которые используются для проведения магнитно-резонансной и компьютерной томографии, можно своевременно и с максимальной точностью выявить наличие изменений в структуре тканей.

Чем оканчивается некроз

Благоприятный исход патологии будет при ферментативном расплавлении тканей, прорастании соединительных тканей в оставшуюся омертвевшую ткань с последующим образованием рубца. Участок некроза может обрасти соединительными тканями, в результате чего, происходит образование капсулы. Кроме этого, в омертвевшем участке способна образовываться кость. Это явление называют оссификацией.

Неблагоприятный исход патологического состояния характеризуется гнойным расплавлением, вследствие этого повышается риск возникновения кровотечения, распространения очага. Так будет происходить развитие сепсиса.

При ишемическом инсульте, инфаркте миокарда, некрозе почки или поджелудочной железы, то есть когда поражаются жизненно важные органы, высока вероятность смертельного исхода.

Диагностика нарушений обмена веществ ⋆ Devon Medical

Обмен веществ (метаболизм) – жизненно важный процесс, последовательность химических реакций, обеспечивающих нормальное функционирование организма. Он включает в себя превращение веществ, полученных из внешней среды, в энергию.

Метаболизм можно условно разделить на 2 важных процесса, происходящих в организме параллельно:

1. Анаболизм (ассимиляцию, пластический обмен).
2. Катаболизм (диссимиляцию).

Для нормального функционирования организма важен баланс этих двух процессов. При его нарушении возникают различные патологии.

Могут происходить нарушения следующих разновидностей обмена веществ:

• Белкового.
• Углеводного.
• Водного.
• Липидного (жирового).
• Минерального.

Причины нарушения обмена веществ

К основным причинам нарушения метаболизма относят:

• Стрессы.
• Генетическую предрасположенность (врожденную недостаточность некоторых ферментов).
• Несбалансированное питание.
• Интоксикации.
• Частые диеты.
• Вредные привычки: курение, употребление спиртного.
• Сбои функционирования щитовидной железы, надпочечников, гипофиза.
• Прием гормональных контрацептивов и других препаратов.
• Глистные инвазии и другие паразитарные инфекции.
• Вирусные заболевания – грипп, корь, ветрянку.
• Малоподвижный образ жизни.

Последствия нарушения обмена веществ

Нарушение обмена веществ может привести к развитию следующих заболеваний:

• Сахарному диабету – неспособности организма усваивать глюкозу из-за сбоя синтеза гормона инсулина.
• Ишемической болезни сердца – острого или хронического поражения сердечной мышцы (миокарда) из-за нарушения ее кровоснабжения.
• Атеросклерозу – хроническому заболеванию, при котором происходит сужение просветов сосудов из-за отложений на их стенках (атеросклеротических бляшек).
• Ожирения – увеличения массы тела за счет патологических жировых отложений.
• Подагры – воспалительного заболевания суставов.

Также нарушение обмена веществ способно вызывать:

• Ухудшение состояния костей, мышц.
• Задержку роста и развития у детей.
• Сбои работы сердечно-сосудистой системы.

У детей последствиями нарушения метаболизма могут стать:

• Рахит – расстройство образования костей.
• Анемия (малокровие) – недостаток эритроцитов (красных кровяных телец, осуществляющих транспортировку кислорода).

При наличии симптомов сбоя метаболизма следует обратиться к врачу. Во-первых, чтобы устранять проблему, необходимо знать ее причину. Это невозможно без проведения диагностических исследований. Значит, пациент будет действовать по интуиции, что не только не даст нужного результата, но и способно усугубить нарушения. Во-вторых, под самолечением часто подразумевается прием витаминно-минеральных комплексов и БАДов. Опять же, не зная, каких именно веществ не хватает организму, можно усилить дисбаланс. А избыток витаминов и минералов не менее опасен, чем их недостаток.

Лечение нарушения сбоя обмена веществ подразумевает комплексный подход. Наши специалисты проведут диагностику (оценку состава тела + экспресс анализы крови на липидный профиль), проконсультируют и дадут персональные рекомендации для эффективного лечения нарушенного обмена веществ!

Стоимость: 1000₽

*необходима предварительная запись!

Нарушения минерального обмена | UF Health, Университет здравоохранения Флориды,

Академический медицинский центр Университета Флориды — самый комплексный академический медицинский центр на юго-востоке — занимается высококачественными программами образования, исследований, ухода за пациентами и государственных услуг.

Стоматологический колледж UF является единственной стоматологической школой во Флориде, финансируемой государством, и признан одной из лучших стоматологических школ США за качество образовательных программ, исследовательскую деятельность в области гигиены полости рта и приверженность уходу за пациентами и обслуживанию.

Медицинский колледж, крупнейший из шести колледжей Академического медицинского центра Университета Флориды, открылся в 1956 году с целью увеличения количества высококвалифицированных врачей во Флориде, предоставления передовых медицинских услуг жителям Флориды и содействия открытиям в области здравоохранения. исследовать.

Колледж медсестер Университета Флориды, основанный в 1956 году, является ведущим учебным заведением для медсестер в штате Флорида и входит в 10% лучших медицинских программ для выпускников в стране.Колледж медсестер UF постоянно привлекает и удерживает студентов и преподавателей медсестер самого высокого уровня, увлеченных наукой и заботой.

Фармацевтический колледж, основанный в 1923 году, является старейшим колледжем Академического медицинского центра UF. Колледж, входящий в число лучших фармацевтических школ страны, поддерживает исследовательские, сервисные и образовательные программы, дополненные онлайн-технологиями.

Колледж общественного здравоохранения и медицинских профессий (PHHP) предназначен для предоставления отличных образовательных программ, которые готовят выпускников к удовлетворению многогранных медицинских потребностей населения, сообществ и отдельных лиц.

UF College of Veterinary Medicine — единственный ветеринарный колледж Флориды, предлагающий множество уникальных образовательных программ для студентов и услуг, направленных на помощь домашним животным, дикой природе и исчезающим видам. Мы предлагаем четырехлетнюю программу доктора ветеринарной медицины, а также магистратуру M.S. и к.т.н. степени в области ветеринарной медицины.

Расположенный в одном месте с больницей Shands Jacksonville, Центр медицинских наук Джексонвилля выделяется в области образования, исследований и ухода за пациентами, что выражает наши неизменные ценности сострадания, совершенства, профессионализма и инноваций.Наш современный медицинский центр обслуживает 1 миллионное городское население от северной Флориды до южной Джорджии.

UFCOM-J предлагает аккредитованные программы ординатуры и стипендий для выпускников медицинского образования в дополнение к нестандартным программам стипендий. Клиническая ротация по всем основным дисциплинам предусмотрена для студентов-медиков UFCOM, а выборная ротация — для студентов из других аккредитованных школ.

UFHSC-J — это клинический учебный центр для медицинского колледжа в Гейнсвилле.Студенты поочередно проходят через различные клинические учреждения на территории кампуса, а также центры первичной медико-санитарной помощи и специализированные медицинские центры, расположенные по всему Джексонвиллю.

Фармацевтический колледж UF в Джексонвилле предлагает четырехлетнюю программу доктора фармацевтики (Pharm.D.), Полностью завершенную в Джексонвилле. Также на территории кампуса предлагается программа резидентуры в аптеке Shands Jacksonville, аккредитованная Американским обществом фармацевтов системы здравоохранения.

University of Florida Health знает, насколько важно постоянное медицинское обучение для поставщиков медицинских услуг и общества.Вот почему мы предлагаем онлайн-курсы непрерывного медицинского образования (CME), которые вы можете пройти для получения кредитов CME. Эти курсы знакомят с последними медицинскими знаниями, обучают новым навыкам взаимоотношений с пациентами и помогают поставщикам медицинских услуг решать актуальные текущие проблемы.

Сахарный диабет (СД) — гормональные и метаболические нарушения

Уровень глюкозы в крови можно легко измерить дома или в любом месте.

Тест на глюкозу из пальца чаще всего используется для контроля уровня глюкозы в крови.Большинство устройств для контроля уровня глюкозы в крови (глюкометры) используют каплю крови, полученную путем прокалывания кончика пальца небольшим ланцетом. Ланцет содержит крошечную иглу, которую можно воткнуть в палец или вставить в подпружиненное устройство, которое легко и быстро протыкает кожу. Большинство людей считают, что покалывание вызывает минимальный дискомфорт. Затем на полоску с реагентом наносится капля крови. Полоска содержит химические вещества, которые меняются в зависимости от уровня глюкозы. Глюкометр считывает изменения на тест-полоске и отображает результат на цифровом дисплее.Некоторые устройства позволяют брать образец крови из других участков, например из ладони, предплечья, плеча, бедра или голени. Домашние глюкометры меньше колоды карт.

Непрерывный мониторинг глюкозы В системах (CGM) используется небольшой датчик глюкозы, помещаемый под кожу. Датчик измеряет уровень глюкозы в крови каждые несколько минут. Существует два типа CGM с разными целями:

Профессиональные CGM собирают непрерывную информацию об уровне глюкозы в крови в течение определенного периода времени (от 72 часов до 14 дней).Поставщики медицинских услуг используют эту информацию, чтобы давать рекомендации по лечению. Профессиональные CGM не предоставляют данные человеку с диабетом.

Персональные CGM используются человеком и предоставляют данные об уровне глюкозы в крови в режиме реального времени на небольшом портативном мониторе или на подключенном смартфоне. Сигналы тревоги в системе CGM могут быть настроены так, чтобы звучать, когда уровень глюкозы в крови падает слишком низко или поднимается слишком высоко, поэтому устройство может помочь людям быстро выявить вызывающие беспокойство изменения в уровне глюкозы в крови.

Раньше CGM требовали частой калибровки с тестированием глюкозы пальцем.Кроме того, их результаты были недостаточно точными, поэтому людям всегда приходилось проводить пальцем по шкале CGM, прежде чем рассчитывать дозу инсулина (например, перед едой или для корректировки высокого уровня сахара в крови). Тем не менее, последние технологические достижения улучшили CGM и обещают продолжать делать это в обозримом будущем. Теперь их можно носить до 14 дней, часто не требуется калибровка, и их можно использовать для дозирования инсулина без подтверждения глюкозы пальцем. Наконец, теперь существуют системы, в которых устройство CGM взаимодействует с инсулиновыми помпами. Заместительная терапия инсулином. Многие люди с диабетом нуждаются в лекарствах для снижения уровня глюкозы в крови, облегчения симптомов и предотвращения осложнений диабета.Существует два типа сахарного диабета 1 типа, при которых необходимо либо прекратить подачу инсулина при падении уровня глюкозы в крови (пороговая приостановка), либо ввести ежедневный инсулин (гибридная система с замкнутым контуром).

Системы CGM особенно полезны в определенных обстоятельствах, например, для людей с диабетом 1 типа, у которых наблюдаются частые и быстрые изменения уровня глюкозы в крови (особенно когда уровень глюкозы иногда очень низкий), которые трудно идентифицировать с помощью пальцевой пробы.

Большинству людей с диабетом следует вести учет уровня глюкозы в крови и сообщать об этом своему врачу или медсестре за советом по корректировке дозы инсулина или перорального антигипергликемического препарата. Многие люди могут научиться регулировать дозу инсулина самостоятельно по мере необходимости. Некоторые люди с легким или ранним диабетом типа 2, который хорошо контролируется одним или двумя препаратами, могут относительно нечасто контролировать уровень глюкозы в крови.

Хотя моча также может быть проверена на наличие глюкозы, проверка мочи — не лучший способ контролировать лечение или корректировать терапию.Анализ мочи может вводить в заблуждение, поскольку количество глюкозы в моче может не отражать текущий уровень глюкозы в крови. Уровень глюкозы в крови может быть очень низким или достаточно высоким без каких-либо изменений уровня глюкозы в моче.

Границы | Метаболические судороги | Неврология

Введение

Врожденные нарушения обмена веществ (метаболические нарушения) являются относительно редкой причиной припадков у детей; тем не менее, их всегда следует учитывать при обследовании детей с припадками.Это связано с тем, что многие нарушения обмена веществ потенциально поддаются лечению, и контроль над приступами может быть достигнут при соответствующем лечении этих заболеваний (1–4). Немедленное начало соответствующей терапии многих метаболических заболеваний может предотвратить или минимизировать осложнения; поэтому своевременное распознавание этих нарушений имеет первостепенное значение. Даже при нарушении обмена веществ, эффективное лечение которых еще не доступно; постановка диагноза очень важна для составления планов лечения и предоставления соответствующих консультаций, связанных с прогнозом, риском рецидива и профилактикой (1–4).

Известно, что судороги вызывают более 200 различных метаболических заболеваний. При этих метаболических заболеваниях эпилепсия может быть основным проявлением или частью сложных фенотипов с другими неврологическими и метаболическими проявлениями (4). Метаболические заболевания могут вызывать судороги по разным причинам. Судороги могут возникать из-за накопления токсичных метаболитов, таких как аммиак. Гипераммонемия возникает при нескольких метаболических заболеваниях, таких как нарушения цикла мочевины и органические ацидемии.Накопление аммиака является нейротоксичным, поскольку приводит к увеличению синтеза глутамина, вызывая набухание астроцитов и отек мозга (5). Некоторые метаболические нарушения могут нарушать нейротрансмиссию. Глицин является агонистом рецепторов глутамата NMDA (N-метил-D-аспартат). Накопление глицина при глициновой энцефалопатии приводит к чрезмерной стимуляции возбуждающих рецепторов NMDA, вызывая судороги (6). Этиология судорог при нарушениях обмена веществ также может быть связана с дефицитом энергии. Глюкоза — главный источник энергии для мозга; следовательно, заболевания, вызывающие гипогликемию (например,g., дефекты окисления жирных кислот) или нарушение транспорта глюкозы в головном мозге [например, дефицит переносчика глюкозы типа 1 (GLUT-1)] могут вызвать дефицит энергии в мозге, ведущий к судорогам. Кроме того, митохондриальные нарушения могут приводить к нарушению выработки аденозинтрифосфата (АТФ) и судорогам (1). Дефицит кофактора — еще одна причина судорог при некоторых метаболических заболеваниях. Пиридоксальфосфат является важным кофактором нескольких ферментативных реакций, включая метаболизм нейромедиаторов. Дефицит этого кофактора наблюдается при пиридоксин-зависимой эпилепсии и пиридоксальфосфат-зависимой эпилепсии (7).Небольшое количество метаболических заболеваний связано со структурными пороками развития головного мозга, которые могут вызывать судороги. Классическим примером является полимикрогирия, которая наблюдается при пероксисомальных расстройствах и предрасполагает к судорогам из-за нарушения нейронных цепей (8). Стоит отметить, что этиология судорог при метаболических заболеваниях может быть более сложной и включает несколько механизмов (1).

При обследовании детей с эпилепсией следует учитывать наличие основных метаболических заболеваний, вызывающих судороги.Как правило, судороги редко рассматриваются как изолированное проявление метаболических заболеваний; поэтому изолированные приступы без других неврологических, системных или метаболических особенностей с меньшей вероятностью связаны с метаболическими заболеваниями (9). Приступы, вызванные основными метаболическими заболеваниями (метаболические судороги), следует особенно рассматривать при необъяснимых неонатальных припадках, ранней миоклонической эпилептической энцефалопатии, гипсаритмии, необъяснимой гипоксической ишемической энцефалопатии, рефрактерных припадках, припадках, связанных со стрессом, голоданием или непереносимостью пищи, непереносимостью пищи. особенно белок, судороги, связанные с задержкой развития, задержкой роста или эпизодами рвоты или энцефалопатии, семейный анамнез эпилепсии или необъяснимой неонатальной смерти, родство родителей и судороги, связанные с аномальным размером головы (микро- или макроцефалия), грубыми или дисморфными чертами лица, необычный запах, аномалии хрусталика или сетчатки, органегалия, дерматит и аномалии волос, двигательные нарушения и метаболические нарушения, включая гипогликемию, метаболический ацидоз, гипераммониемию и гиперлактатемию (1).

Метаболические судороги могут быть вызваны различными метаболическими нарушениями, включая нарушения обмена аминокислот, нарушения энергетического обмена, метаболические заболевания, связанные с кофакторами, метаболические заболевания пуринов и пиримидинов, врожденные нарушения гликозилирования, а также лизосомные и пероксисомальные нарушения (Таблица 1). В этой обзорной статье представлен клинический подход к метаболическим припадкам с последующим обсуждением метаболических нарушений, обычно проявляющихся припадками.

Таблица 1 .Нарушения обмена веществ, проявляющиеся судорогами.

Клинический подход к метаболическим припадкам

Когда у новорожденного, младенца или ребенка возникают судороги, клинический подход должен включать подробный медицинский анамнез, физикальное обследование и всестороннюю оценку, включая лабораторные тесты, электроэнцефалограмму (ЭЭГ) и визуализацию головного мозга по показаниям (1).

Во время сбора анамнеза очень важно подробно изучить диету, рост, развитие и эпизодические симптомы.Дети с метаболическими заболеваниями могут иметь непереносимость или отвращение к определенной пище, в частности к белку, задержке развития, необъяснимым эпизодам энцефалопатии или повторяющейся рвоте. Что касается находок в семейном анамнезе, включая родство родителей и семейный анамнез припадков или необъяснимой неонатальной смерти. Кроме того, если замечено, что судороги связаны со стрессом, голоданием или приемом пищи, следует подозревать основные метаболические заболевания (1).

При физикальном обследовании важные результаты, которые могут вызвать подозрение на метаболические судороги, включают микроцефалию (например,g., дефицит GLUT-1, дефицит аденилосукцинатлиазы (ADSL) и дефекты биосинтеза серина), макроцефалия (например, болезнь Тея-Сакса), дисморфические особенности (например, синдром Зеллвегера), грубые черты лица (например, ганглиозидоз GM1), необычный запах (например, болезнь мочи кленового сиропа), дислокация хрусталика (например, дефицит сульфитоксидазы и дефицит кофактора молибдена), вишнево-красное пятно (например, ганглиозидоз GM1 и ганглиозидоз GM2), гепато (speno) мегалия (например, тип болезни Гоше) 2 и 3, ганглиозидоз GM1 и синдром Зеллвегера), дерматит (например,g., дефицит биотинидазы и фенилкетонурия), редкие волосы или алопеция (дефицит биотинидазы) и двигательные нарушения (например, органические ацидемии, дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы (GAMT) и дефицит GLUT-1) (1).

Первоначальные лабораторные тесты обычно оценивают общие причины, включая гипогликемию, электролитные нарушения и инфекции центральной нервной системы. Кроме того, газы крови для определения нарушений кислотно-щелочного баланса, аммиак и лактат должны быть частью первоначальной лабораторной оценки.Нарушения обмена веществ могут дать некоторые ключи к разгадке метаболических заболеваний, включая гипогликемию при дефектах окисления жирных кислот, метаболический ацидоз при органических ацидемиях и гипераммониемию при нарушениях цикла мочевины. Что касается лактата, важно знать, что приступ сам по себе может повысить уровень лактата, но это повышение является временным, и после разрешения приступа лактат быстро выводится. Следовательно, постоянное повышение уровня лактата через 1-2 часа после приступа вызывает подозрение на метаболические заболевания, включая митохондриальные нарушения и органические ацидемии (1, 10, 11).

Обзор результатов скрининга новорожденных может быть особенно полезен для новорожденных с судорогами. Второй уровень биохимического тестирования следует назначать на основании клинических подозрений, сделанных на основании презентации и первоначального обследования. Такие тесты включают в себя аминокислоты в плазме и ацилкарнитиновый профиль, а также органические кислоты в моче. Конкретные паттерны отклонений в этих метаболических тестах могут указывать на определенные метаболические заболевания. Дополнительные метаболические тесты могут быть выполнены на спинномозговой жидкости (CSF), включая глюкозу, аминокислоты и фолиевую кислоту, а также на моче на пурины и пиримидины, S-сульфоцистеин и гуанидиноацетат.Другой уровень тестирования обычно требуется для подтверждения диагноза, включая измерение активности фермента, тестирование одного гена и функциональные тесты в фибробластах кожи. Если диагноз остается неясным, можно рассмотреть возможность дополнительного комплексного тестирования, включая глобальное метаболомное профилирование и полное секвенирование экзома или генома (1, 12).

При метаболических припадках наблюдаются различные формы припадков с различными отклонениями на ЭЭГ. Например, миоклонические приступы наблюдаются при пиридоксин-зависимой эпилепсии, пиридоксальфосфат-зависимой эпилепсии, митохондриальных нарушениях и глициновой энцефалопатии; детские спазмы наблюдаются при дефектах биосинтеза серина, митохондриальных нарушениях, нелеченой фенилкетонурии и дефиците биотинидазы; генерализованные тонико-клонические судороги наблюдаются при дефиците GLUT-1, митохондриальных заболеваниях, синдромах дефицита креатина и дефиците биотинидазы.Ранняя миоклоническая эпилептическая энцефалопатия с паттерном подавления вспышек может наблюдаться при пиридоксин-зависимой эпилепсии, пиридоксальфосфат-зависимой эпилепсии, глициновой энцефалопатии, дефиците сульфитоксидазы и дефиците кофактора молибдена. Гипсаритмия может наблюдаться при дефектах биосинтеза серина и нелеченой фенилкетонурии (1, 13).

Нейровизуализация обычно показывает неспецифические изменения или отсутствие аномалий метаболических приступов. Однако некоторые изменения больше связаны с определенными метаболическими заболеваниями, такими как дисгенезия мозолистого тела при глициновой энцефалопатии и пиридоксин-зависимой эпилепсии, а также нарушения гиральной функции при пероксисомальных расстройствах.Магнитно-резонансная спектроскопия (MRS) может показать повышенный пик лактата при митохондриальных нарушениях, повышенный пик глицина при глициновой энцефалопатии и пониженный пик креатина при синдромах дефицита креатина.

Нарушения обмена аминокислот

Судороги могут наблюдаться при различных нарушениях метаболизма аминокислот, включая дефицит серина, глициновую энцефалопатию, болезнь мочи кленового сиропа, нарушения цикла мочевины, органическую ацидемию, фенилкетонурию и дефицит сульфитоксидазы (Таблица 1).

Дефицит серина

Для биосинтеза серина необходимы три фермента: фосфоглицератдегидрогеназа (PGDH), фосфосерин-аминотрансфераза и фосфосерин-фосфатаза. Дефицит серина является результатом дефекта любого из этих ферментов, чаще всего PGDH. Серин играет важную роль в функции и развитии нейронов. Он необходим для синтеза белка и является предшественником нескольких важных соединений, таких как фосфатидилсерин и сфингомиелин (14).

Дефицит серина — редкое аутосомно-рецессивное метаболическое заболевание с широким фенотипическим спектром.Синдром Ней-Лаксовой, который представляет собой синдром множественных летальных пороков развития, представляет собой тяжелую часть спектра дефицита серина. К менее тяжелым формам относятся младенческие и детские проявления. Дефицит серина у младенцев проявляется задержкой внутриутробного развития, микроцефалией, глубокой задержкой развития, гипертонией, врожденной катарактой, трудностями при кормлении и гипогонадизмом. Приступы обычно начинаются в первые несколько месяцев жизни и включают детские спазмы, миоклонические, тонико-клонические, тонические и атонические.ЭЭГ может выявить гипсаритмию и мультифокальные эпилептические разряды. Нейровизуализация может показать гипомиелинизацию, атрофию мозга, гипоплазию мозжечка и моста (15, 16). Детская форма проявляется задержкой в ​​развитии и интеллектуальными нарушениями, поведенческими расстройствами, атаксией, гипертонией, полинейропатией и эпилепсией, включая абсансы и тонико-клонические судороги (15, 17).

Биохимически амино-анализы плазмы и спинномозговой жидкости обычно показывают низкий уровень серина и глицина. Уровни серина и глицина в плазме могут быть нормальными при отсутствии голодания, тогда как на аминокислотный анализ спинномозговой жидкости не влияет диета, и поэтому он более надежен.Диагноз можно подтвердить ферментативно, продемонстрировав низкую ферментативную активность ферментов биосинтеза серина в фибробластах кожи, или молекулярно, выявив мутации в генах PHGDH, PSAT1 и PSPH , которые кодируют ферменты биосинтеза серина (15, 16).

Для лечения необходимы добавки серина и глицина. В детской форме использование добавок серина и глицина может улучшить судороги, раздражительность, спастичность и миелинизацию. Однако влияние на психомоторное развитие минимально.В детских формах серин может улучшить контроль над судорогами, успеваемость в школе и поведение (15, 17, 18).

Глициновая энцефалопатия

Глициновая энцефалопатия (некетотическая гиперглицинемия) вызывается дефицитом фермента расщепления глицина, что приводит к накоплению глицина. Глицин является агонистом рецептора глутамата NMDA. Он также является тормозным нейромедиатором в стволе и спинном мозге. Чрезмерная стимуляция возбуждающих рецепторов глутамата NMDA приводит к судорогам, а ингибирующий эффект глицина в стволе мозга и спинном мозге приводит к апноэ и гипотонии.Глициновая энцефалопатия — аутосомно-рецессивное метаболическое заболевание с частотой 1: 60 000 (6).

Глициновая энцефалопатия может проявляться в тяжелой или ослабленной форме. Тяжелая форма характеризуется отсутствием прогресса в развитии и трудноизлечимыми приступами, тогда как ослабленная форма связана с переменным прогрессом в развитии и излечимыми приступами или отсутствием их отсутствия. У ослабленной формы может быть три представления: плохое, среднее и хорошее. При ослабленном плохом предлежании коэффициент развития (DQ) <20 и всегда присутствуют судороги.Аттенуированная промежуточная форма связана с DQ между 20 и 50 и легко поддается лечению или не вызывает приступов. Наконец, в аттенуированной хорошей форме DQ выше 50, и судороги отсутствуют. Типичный возраст обращения - неонатальный период или младенчество. Иногда можно наблюдать начало в позднем младенчестве и детстве. При неонатальном заболевании 85% пораженных новорожденных имеют тяжелую форму и только 15% имеют ослабленную форму. Раннее младенческое предлежание от 2 недель до 3 месяцев связано с тяжелой формой в половине случаев и ослабленной формой в другой половине.Начало заболевания после 3-месячного возраста (позднее начало) всегда связано с ослабленной формой (19).

Неонатальное обращение характеризуется прогрессирующей летаргией, комой, гипотонией, длительным апноэ, которое может привести к смерти без поддержки вентиляции легких, плохим кормлением, миоклоническими подергиваниями и икотой. Инфантильная форма проявляется задержкой развития, гипотонией и легкими или трудноизлечимыми приступами. Поздняя форма проявления проявляется задержкой развития и возможными легкими судорогами. Приступы часто трудно поддаются лечению и включают миоклонические и генерализованные приступы.ЭЭГ может выявить подавление вспышки, которое может прогрессировать до гипсаритмии или мультифокальных разрядов (6). Нейровизуализация может показать отсроченную миелинизацию, агенез или гипоплазию мозолистого тела, а также атрофию головного мозга с вентрикуломегалией (20).

Биохимически уровень глицина повышен в спинномозговой жидкости и плазме с высоким соотношением глицина в спинномозговой жидкости и плазме. Диагноз можно подтвердить на молекулярном уровне путем выявления мутаций в генах GLDC, AMT и GCSH , которые кодируют субъединицы фермента расщепления глицина (6).Для лечения используется бензоат натрия, снижающий концентрацию глицина в плазме крови. Антагонисты рецепторов NMDA, включая декстрометорфан, фелбамат и кетамин, могут помочь в контроле приступов. Тяжелая форма глициновой энцефалопатии связана с плохим исходом даже при раннем начале лечения. Ослабленные формы могут быть связаны с улучшением результатов при раннем лечении (6, 21).

Болезнь мочи кленового сиропа

Болезнь мочи кленового сиропа (MSUD) вызывается дефицитом фермента альфа-кетокислоты дегидрогеназы с разветвленной цепью (BCKD), что приводит к накоплению альфа-кетокислот с разветвленной цепью и аминокислот с разветвленной цепью (BCAA), лейцина, изолейцина, и валин.Лейцин нейротоксичен, и его накопление приводит к неврологическим особенностям, наблюдаемым при этом заболевании. MSUD — аутосомно-рецессивное заболевание с оценочной частотой 1: 185 000 (22).

Classic MSUD проявляется в неонатальном периоде раздражительностью, плохим питанием, летаргией, апноэ, опистотонусом, стереотипными движениями, включая фехтование и езду на велосипеде, кому, кетонурии и запахом кленового сиропа. Впоследствии острая метаболическая декомпенсация и неврологическое ухудшение могут быстро развиться в любом возрасте из-за инфекции, хирургического вмешательства, травмы или других факторов стресса.Эти эпизоды обычно связаны с тошнотой, рвотой, анорексией, дистонией, атаксией, судорогами, отеком мозга и изменением уровня сознания, которое может прогрессировать до комы и смерти (23). Помимо классического тяжелого предлежания, МСУД может иметь промежуточную и прерывистую формы. Средний MSUD может проявляться в младенчестве с трудностями при кормлении, задержкой роста и задержкой в ​​развитии; или позже в жизни с когнитивными нарушениями. При достаточном катаболическом стрессе могут развиваться эпизоды метаболической интоксикации и отека мозга.С другой стороны, прерывистый MSUD обычно связан с нормальным ростом и развитием в младенчестве и раннем детстве; однако у детей с этой формой могут развиться клинические признаки и биохимические нарушения классического MSUD во время инфекций или других катаболических стрессоров (22).

Биохимически аминокислотный анализ плазмы выявляет повышенное содержание аллоизолейцина и аминокислот с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин и валин) с нарушающим нормальное соотношение изолейцин: лейцин: валин 1: 2: 3.Кетокислоты с разветвленной цепью обнаруживаются в анализе мочи на органические кислоты. Скрининг новорожденных может выявить MSUD. Диагноз подтверждается на молекулярном уровне путем обнаружения мутаций в генах BCKDHA, BCKDHB и DBT , которые кодируют субъединицы BCKD, или ферментативно, демонстрируя снижение активности фермента BCKD в культивируемых фибробластах, лейкоцитах или ткани печени (22). Лечение острых предлежаний включает в себя прием натурального белка, формулы аминокислот без BCAA с добавлением изолейцина и валина, подавление катаболизма с помощью инфузий глюкозы и инсулина и адекватную калорийную поддержку, лечение основной причины декомпенсации и заместительную почечную терапию при необходимости.Можно рассмотреть возможность испытания тиамина. Долгосрочное лечение включает диету с ограничением BCAA с добавлением изолейцина и валина или трансплантацию печени (22, 23).

Нарушения цикла мочевины

Цикл мочевины является основным механизмом очистки азотных отходов, возникающих в результате белкового обмена. В его состав входят шесть ферментов: N-ацетилглутаматсинтетаза (NAGS), карбамоилфосфатсинтетаза I (CPS), орнитинтранскарбамилаза (OTC), синтетаза аргинино-янтарной кислоты (ASS), лиаза аргинино-янтарной кислоты (ASL) и аргиназа (ARG).Нарушения цикла мочевины возникают в результате дефекта любого из этих шести ферментов и приводят к накоплению аммиака. Аммиак может вызвать повреждение головного мозга из-за отека мозга из-за повышенного содержания глутамина. Нарушения цикла мочевины являются аутосомно-рецессивными заболеваниями, за исключением дефицита без рецепта, который наследуется Х-сцепленным образом. Расчетная частота нарушений цикла мочевины составляет 1:35 000 (24).

Клинические проявления зависят от степени недостаточности фермента. Тяжелые нарушения цикла мочевины обычно проявляются в период новорожденности с летаргией, плохим кормлением, рвотой, раздражительностью, гипотонией, гипотермией, судорогами и комой.Приблизительно у половины новорожденных с тяжелой гипераммониемией развиваются судороги. Гипервентиляция, приводящая к респираторному алкалозу, является частым ранним обнаружением и возникает вторично по отношению к воздействию аммиака на ствол мозга. Гиповентиляция и остановка дыхания могут возникнуть впоследствии из-за отека мозга, вызывающего повышенное давление на ствол мозга. Легкие нарушения цикла мочевины возникают из-за частичной недостаточности ферментов. При этих расстройствах гипераммониемия может быть спровоцирована в любое время жизни катаболическим стрессом, таким как болезни, операции, травмы или длительное голодание, вызывая рвоту, потерю аппетита, поведенческие аномалии, нарушения сна, летаргию, бред, галлюцинации, психоз и т. Д. атрофия головного мозга (24, 25).

Высокий уровень аммиака в плазме обычно является первым выявленным биохимическим отклонением. Для оценки цитруллина и аргинина необходим аминокислотный анализ плазмы. Цитруллин имеет низкий уровень при дефиците NAGS, CPS и OTC, повышенный при дефиците ASS и ASL и нормальный при дефиците ARG. Аргинин заметно повышен при дефиците ARG и понижен при других нарушениях цикла мочевины. Аргининоянтарная кислота повышается при дефиците ASL. Уровень оротовой кислоты в моче заметно повышен при дефиците безрецептурных препаратов.Диагноз обычно подтверждается на молекулярном уровне путем выявления мутаций в генах, кодирующих ферменты цикла мочевины: NAGS, OTC, CPS1, ASS1, ASL и ARG1 . Если молекулярное тестирование неинформативно, активность ферментов для CPS, NAGS и OTC может быть измерена в гепатоцитах; ASL и ASS в фибробластах и ​​ARG в эритроцитах. Скрининг новорожденных может устранить нарушения цикла мочевины (24).

Неотложная помощь направлена ​​на быструю коррекцию гипераммониемии для минимизации неврологических травм.Коррекция гипераммониемии может быть достигнута за счет уменьшения выработки аммиака в результате потребления и распада белка, а также удаления аммиака. Снижение выработки аммиака может быть достигнуто путем подавления катаболизма за счет инфузии глюкозы и инсулина и увеличения потребления калорий за счет введения интралипида. Полное ограничение потребления белка должно быть ограничено 24–48 часами с последующим приемом формулы незаменимых аминокислот, которая важна для обращения катаболического состояния. Удаление аммиака может быть достигнуто с помощью внутривенных препаратов, поглощающих аммиак, бензоата натрия и фенилацетата натрия, а также внутривенного введения гидрохлорида аргинина (аргинин не используется при дефиците ARG).Заместительная почечная терапия может быть рассмотрена при очень высоком уровне аммиака. Гемодиализ предпочтительнее перитонеального диализа, поскольку он намного эффективнее удаляет аммиак. Долгосрочное лечение зависит от диеты с ограничением белка с использованием формулы незаменимых аминокислот и пероральных поглотителей аммиака. К пероральным препаратам-поглотителям аммиака относятся бензоат натрия, фенилбутират натрия и фенилбутират глицерина. В зависимости от нарушения цикла мочевины следует принимать добавки аргинина или цитруллина.Карбамилглутамат эффективен при дефиците NAGS и в некоторых случаях при дефиците CPS. Трансплантация печени может быть рассмотрена для детей с тяжелыми нарушениями цикла мочевины (24, 26).

Органические ацидемии

Органические кислоты являются промежуточными метаболитами в нескольких метаболических путях, в основном связанных с расщеплением аминокислот. Органические ацидемии — это аутосомно-рецессивные заболевания, которые характеризуются экскрецией органических кислот с мочой. Наиболее распространенными органическими ацидемиями являются пропионовая ацидемия и метилмалоновая ацидемия, которые являются дефектами пути катаболизма пропионата с участием изолейцина, валина, треонина, метионина, жирных кислот с нечетной цепью и холестерина.Пропионовая кислота также производится кишечными бактериями. Пропионовая ацидемия вызвана дефицитом пропионил-КоА карбоксилазы, а метилмалоновая ацидемия вызвана дефицитом мутазы метилмалонил-КоА. Заболеваемость пропионовой ацидемией колеблется от 1: 20 000 до 1: 130 000, а для метилмалоновой ацидемии — от 1: 50 000 до 1: 100 000 (27–29).

Пропионовая и метилмалоновая ацидемии обычно проявляются в неонатальном периоде с гипотонией, рвотой, плохим кормлением, летаргией, метаболическим ацидозом и гипераммониемией, и без лечения они могут прогрессировать до комы и смерти.Более легкие варианты могут появиться в любом возрасте с более разнообразными клиническими проявлениями. Неврологические проявления могут включать задержку развития, гипотонию, судороги, двигательные расстройства, изменения базальных ганглиев и эпизоды, похожие на инсульт. Другие проявления включают нейтропению, тромбоцитопению, панцитопению, дилатационную или гипертрофическую кардиомиопатию (чаще с пропионовой ацидемией), хроническое заболевание почек (с метилмалоновой ацидемией) и оптическую нейропатию (27).

Лабораторные тесты могут показать метаболический ацидоз с высоким анионным разрывом, гипогликемию, гипераммониемию, гиперглицинемию, повышенные трансаминазы, нейтропению, тромбоцитопению и панцитопению.Для диагностики органических ацидемий необходимы анализ мочи на содержание органических кислот и ацилкарнитиновый профиль сыворотки. Анализ органических кислот в моче выявляет повышенное содержание 3-гидроксипропионовой кислоты, метилцитриновой кислоты и пропионилглицина при пропионовой ацидемии; и повышенное содержание метилмалоновой и метилцитриновой кислот при метилмалоновой ацидемии. Профиль ацилкарнитина в плазме выявляет повышенный уровень пропионилкарнитина (C3) при обоих заболеваниях (27). Для пропионовой ацидемии диагноз может быть подтвержден на молекулярном уровне путем выявления мутаций в генах PCCA или PCCB , которые кодируют субъединицы фермента пропионил-КоА-карбоксилазы; и ферментативно путем измерения ферментативной активности фермента пропионил-КоА-карбоксилазы (28).Для метилмалоновой ацидемии диагноз может быть подтвержден на молекулярном уровне путем выявления мутаций в гене MMUT , который кодирует фермент метилмалонил-КоА-мутазу, и ферментативно путем измерения активности фермента метилмалонил-КоА-мутазы (29). Оба состояния могут быть обнаружены при обследовании новорожденных.

Лечение острой декомпенсации включает лечение провоцирующих факторов, таких как инфекция и обезвоживание, ограничение потребления белка, введение глюкозы, липидов и инсулина для подавления катаболизма и введение бикарбоната натрия для коррекции ацидоза и карнитина для увеличения выведения органических кислот с мочой.Если эти меры не помогут, следует рассмотреть возможность гемодиализа. Хроническая терапия включает диетические ограничения и пероральный прием карнитина. Ограничения на аминокислоты, продуцирующие пропионовую кислоту (изолейцин, валин, метионин и треонин), необходимы при пропионовой и метилмалоновой ацидемии. Терапевтическое испытание витамина B12 (аденозилкобаламина), кофактора метилмалонил-КоА мутазы, можно рассматривать при метилмалоновой ацидемии. Терапевтическое испытание биотина, кофактора пропионил-КоА-карбоксилазы, можно рассматривать при пропионовой ацидемии.Трансплантация печени рекомендуется детям с плохо контролируемым заболеванием с частой метаболической декомпенсацией, несмотря на соответствующее диетическое и фармакологическое лечение (27–29).

Нарушения энергетического обмена

Энергетический дефицит может вызывать судороги при различных метаболических нарушениях, включая митохондриальные заболевания, дефицит переносчика глюкозы типа 1 (GLUT-1), дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы (GAMT) и нарушения, вызывающие гипогликемию, включая дефекты окисления жирных кислот, нарушения глюконеогенеза и нарушения накопления гликогена. (Таблица 1).

Митохондриальные заболевания

Митохондрии производят большую часть клеточной энергии за счет окислительного фосфорилирования, которое осуществляется комплексами цепи переноса электронов (ETC или дыхательная цепь). Митохондрии состоят из двух двухслойных мембран. Внутренняя мембрана митохондрий вмещает комплексы ETC, которые переносят электроны и генерируют АТФ. Подавляющее большинство митохондриальных белков кодируется ядерной ДНК (яДНК), а небольшой процент кодируется митохондриальной ДНК (мтДНК) (30).

Митохондриальные заболевания включают большую группу нарушений, которые возникают в результате дисфункции митохондриальной дыхательной цепи из-за дефектов митохондриальных белков, вызванных мутациями в яДНК или мтДНК. При митохондриальных заболеваниях митохондрии не могут генерировать достаточно энергии для удовлетворения потребностей различных органов. Помимо дефицита энергии, дисфункция митохондрий приводит к чрезмерному производству активных форм кислорода (АФК), аберрантному обращению с кальцием и нарушению регуляции апоптоза (30, 31).Митохондриальные заболевания, вызванные мутациями яДНК, наследуются по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу. Митохондриальные заболевания, вызванные дефектами мтДНК, наследуются по материнской линии. Частота митохондриальных нарушений оценивается как 1: 5 000 (30, 32).

Митохондриальные заболевания могут поражать любой орган, особенно органы с высокими потребностями в энергии, включая нервную систему, скелетные и сердечные мышцы, печень, почки и эндокринную систему. Большинство митохондриальных заболеваний поражают несколько органов; однако некоторые митохондриальные заболевания поражают один орган, например несиндромальная потеря слуха и наследственная оптическая нейропатия Лебера.Митохондриальные заболевания могут проявляться в любом возрасте от новорожденного до взрослого возраста. Общие проявления митохондриальных заболеваний включают непереносимость физических упражнений и миопатию, кардиомиопатию, атрофию зрительного нерва, пигментную ретинопатию, птоз, внешнюю офтальмоплегию, нейросенсорную глухоту, задержку развития и умственную отсталость, судороги, атаксию, деменцию, спастичность, мигрени, приступы инсульта и диабет. mellitus. Некоторые митохондриальные заболевания имеют характерный кластер проявлений, образующих дискретные клинические синдромы, такие как MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактоацидозом и приступами инсульта), MERRF (миоклоническая эпилепсия с рваными красными волокнами) и NARP (нейрогенная слабость с атаксией и пигментным ретинитом). ).Однако часто наблюдается значительная клиническая изменчивость, и у многих пациентов клиническая картина не укладывается в один конкретный синдром (30, 32).

Биохимические скрининговые тесты на митохондриальные заболевания могут выявить молочную ацидемию, гипогликемию, повышенное содержание промежуточных продуктов TCA (цикла трикарбоновых кислот) в органических кислотах мочи и повышенное содержание аланина в аминокислотах плазмы. Диагноз обычно подтверждается на молекулярном уровне путем выявления мутаций в генах мтДНК или яДНК, кодирующих митохондриальные белки.С развитием молекулярного тестирования необходимость в биопсии тканей для диагностики уменьшилась. Гистологическое исследование пораженных мышц может выявить рваные красные волокна, а электронная микроскопия может показать аномальную морфологию митохондрий и митохондриальную пролиферацию. Гистохимическое окрашивание комплексов ETC может выявить серьезность и неоднородность дефицита комплексов ETC в пораженной мышечной ткани. Оценка функции митохондрий может быть выполнена путем измерения активности комплекса ETC с помощью спектрофотометрии на таких тканях, как скелетные мышцы, фибробласты кожи или печень.Оценка функции митохондрий также может быть выполнена путем измерения митохондриального дыхания и гликолиза с помощью прибора Seahorse (30).

Не существует удовлетворительных методов лечения большинства митохондриальных заболеваний. Терапевтические подходы в основном были симптоматическими и обеспечивали поддерживающие меры, такие как физиотерапия при гипотонии, слуховые аппараты или кохлеарные имплантаты при потере слуха, хирургическая коррекция птоза и ферменты поджелудочной железы при экзокринной дисфункции поджелудочной железы.Упражнения полезны при митохондриальных нарушениях. Физические упражнения могут улучшить функцию митохондрий и вызвать митохондриальную пролиферацию. Никакое конкретное диетическое управление не показало устойчивой пользы при митохондриальных заболеваниях. Однако оптимизация потребления калорий важна для улучшения способности к окислительному фосфорилированию у пациентов с митохондриальными нарушениями (33). Несколько агентов в настоящее время используются или изучаются при митохондриальных заболеваниях. Некоторые агенты, такие как кофермент Q10, идебенон, рибофлавин, тиамин, липоевая кислота и эламипретид, направлены на усиление функции ETC и модулирование окислительного стресса.Другие агенты участвуют в увеличении митохондриального биогенеза, такие как безафибрат и ресвератрол. Аргинин и цитруллин используются для восстановления дефицита оксида азота, а нуклеотиды испытываются для восстановления пула нуклеотидов (33, 34).

Дефицит переносчика глюкозы типа 1

Переносчик глюкозы типа 1 (GLUT-1) передает глюкозу в мозг через гематоэнцефалический барьер. Поскольку глюкоза является основным источником энергии в головном мозге, дефекты этого переносчика ухудшают снабжение мозга энергией.Дефицит GLUT-1 в большинстве случаев наследуется по аутосомно-доминантному типу, а в некоторых случаях — по аутосомно-рецессивному типу. Заболеваемость оценивается в 1: 100 000 (35).

Дефицит

GLUT-1 обычно проявляется задержкой развития, двигательными нарушениями, рефрактерными припадками и микроцефалией. Приступы обычно начинаются в возрасте до 2 лет и могут иметь различные типы, включая генерализованный тонико-клонический, сложный или простой парциальный, миоклонический, дроп-атаки, тонические, абсансные и детские спазмы.Большинство пораженных детей относятся к смешанным типам. Симптомы могут ухудшиться при голодании. ЭЭГ, полученная во время голодания, выявляет фоновую медленную активность с многоочаговыми или генерализованными высокоамплитудными всплесками. После углеводной еды на ЭЭГ может наблюдаться уменьшение эпилептических разрядов (36, 37).

Биохимически уровень глюкозы в спинномозговой жидкости низкий с пониженным соотношением глюкозы в спинномозговой жидкости и крови. Образцы спинномозговой жидкости необходимо собирать во время голодания. Диагноз можно подтвердить на молекулярном уровне путем выявления мутаций в гене SLC2A1 , кодирующем GLUT-1 (37).Управление основано на использовании кетогенной диеты, которая обеспечивает кетоновые тела в качестве альтернативного источника энергии для мозга. Кетогенная диета может помочь в контроле судорог у большинства пострадавших детей; однако влияние на развитие менее заметно (38).

Дефицит гуанидиноацетат-метилтрансферазы

Фермент гуанидиноацетатметилтрансфераза (GAMT) превращает гуанидиноацетат в креатин. Нарушение ГАМТ приводит к дефициту креатина, который функционирует как модулятор нейромедиатора и играет важную роль в хранении и передаче энергии.Дефицит ГАМТ — аутосомно-рецессивное заболевание с предполагаемой распространенностью 1: 500 000 (39).

Дефицит

GAMT проявляется задержкой в ​​развитии и когнитивными нарушениями, при этом речевое и языковое развитие страдает более серьезно. Другие особенности включают судороги, двигательные расстройства и поведенческие расстройства, включая аутизм и гиперактивность. Приступы возникают у более чем двух третей пораженных детей, начинаются в период между ранним младенчеством и третьим годом жизни и включают генерализованные тонико-клонические, миоклонические, парциальные сложные приступы и дроп-приступы (40).

Биохимически уровень гуанидиноацетата повышен в крови и моче. MRS может выявить пониженный или отсутствующий пик креатина. Диагноз можно подтвердить молекулярно, выявив мутации в гене GAMT . Лечение направлено на коррекцию дефицита креатина с помощью добавок моногидрата креатина и уменьшение накопления гуанидиноацетата с помощью добавок орнитина и ограничения аргинина. Последнее достигается за счет диеты с ограничением белка и формулы незаменимых аминокислот без аргинина (40).

Нарушения обмена, связанные с кофакторами

Судороги являются общими чертами различных нарушений метаболизма кофакторов, включая пиридоксин-зависимую эпилепсию, пиридоксальфосфат-зависимую эпилепсию, витамин B6-зависимую эпилепсию с ранним началом, церебральную фолатную недостаточность, дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), дефицит кофактора молибдена. дефицит синтетазы холокарбоксилазы (таблица 1).

Пиридоксинзависимая эпилепсия

Пиридоксин-зависимая эпилепсия вызывается дефицитом антиквитинового фермента.Антиквитин является частью метаболизма лизина. Он действует как пиперидин-6-карбоксилат (P6C) дегидрогеназа и альфа-аминоадипиновый полуальдегид (αAASA) дегидрогеназа. Дефицит антиквитина вызывает накопление αAASA и P6C. P6C может связывать и инактивировать пиридоксальфосфат, который является важным кофактором метаболизма нескольких нейромедиаторов. Пиридоксин-зависимая эпилепсия — аутосомно-рецессивное заболевание с предполагаемой распространенностью от 1: 100 000 до 1: 700 000 (7, 41).

Пиридоксинзависимая эпилепсия обычно проявляется припадками в неонатальном периоде.Атипичное проявление может начаться после неонатального периода, но до 3-х летнего возраста. Припадки устойчивы к стандартному противоэпилептическому лечению и могут быть тоническими, клоническими или миоклоническими. Сопутствующие клинические признаки включают респираторный дистресс, плохое питание, вялость, раздражительность и гипотонию. Нейровизуализация иногда выявляет агенезию или гипоплазию мозолистого тела, вентрикуломегалию и большую большую цистерну. ЭЭГ обычно показывает паттерн подавления вспышек, который может перерасти в гипсаритмию и мультифокальные или очаговые разряды (42, 43).

Пиридоксин-зависимую эпилепсию следует заподозрить у новорожденных с ранней миоклонической эпилептической энцефалопатией, при этом на ЭЭГ выявляется паттерн подавления вспышек. При подозрении на пиридоксинзависимую эпилепсию показано исследование пиридоксина. Диагноз устанавливают клинически, демонстрируя реакцию на пиридоксин. Внутривенное введение пиридоксина с мониторингом ЭЭГ может привести к прекращению припадков с соответствующими изменениями на ЭЭГ в течение нескольких минут. Пероральный пиридоксин может привести к прекращению судорог в течение 3-5 дней.Испытание пиридоксина следует проводить в отделениях интенсивной терапии, поскольку оно может быть связано с преходящей изоэлектрической ЭЭГ, которая может быть связана с угнетением дыхания и комой. Биохимически диагноз подтверждается демонстрацией повышенных уровней αAASA в моче, плазме и спинномозговой жидкости; и повышенный уровень P6C в моче. Диагноз можно подтвердить молекулярно, выявив мутации в гене ALDH7A1 , который кодирует антиквитин (1, 7, 41). Требуется длительное лечение пиридоксином.Кроме того, для улучшения результатов рекомендованы терапии по снижению уровня лизина с помощью диеты с ограничением лизина и конкурентного ингибирования транспорта лизина с помощью добавок аргинина. Эти дополнительные методы лечения могут улучшить биохимические параметры и когнитивное развитие многих пострадавших детей (44).

Пиридоксальфосфат-чувствительная эпилепсия

Пиридоксальфосфат-зависимая эпилепсия вызывается недостаточностью пиридокс (ам) инфосфатоксидазы. Этот фермент превращает пиридоксинфосфат и пиридоксаминфосфат в пиридоксальфосфат, который является активной формой пиридоксина.Пиридоксальфосфат-зависимая эпилепсия — очень редкое аутосомно-рецессивное заболевание (45).

Подобно пиридоксин-зависимой эпилепсии, пиридоксаль-фосфат-зависимая эпилепсия проявляется рефрактерными припадками, летаргией и гипотонией. Преждевременные роды с дистрессом плода наблюдаются у половины пострадавших новорожденных. Приступы возникают в неонатальном периоде и включают миоклонические, сложные парциальные, тонико-клонические, клонические, тонические и спазмы. Подавление всплеска обычно наблюдается на ЭЭГ (45).

Клинический диагноз устанавливается путем демонстрации прекращения приступа с соответствующими изменениями на ЭЭГ при введении пиридоксальфосфата, обычно в течение часа.Некоторые пораженные новорожденные реагируют на пиридоксин. Биохимически диагноз подтверждается низким содержанием пиридоксальфосфата в спинномозговой жидкости. Другие биохимические отклонения включают повышение уровня глицина и треонина в спинномозговой жидкости и плазме, повышение уровня 3-метокситирозина в спинномозговой жидкости и снижение содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты и гомованиллиновой кислоты в спинномозговой жидкости. Эти отклонения отражают снижение активности ферментов, использующих пиридоксальфосфат в качестве кофактора. Диагноз можно подтвердить на молекулярном уровне путем выявления мутаций в гене PNPO , который кодирует пиридокс (ам) инфосфатоксидазу.Приступы обычно купируются пиридоксальфосфатом (1, 46).

Витамин B6-зависимая эпилепсия с ранним началом

Витамин B6-зависимая эпилепсия с ранним началом — это недавно описанное аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене PLPBP , кодирующем пиридоксальфосфатсвязывающий белок, который играет роль в гомеостазе витамина B6. У пораженных младенцев обычно возникают рефрактерные судороги на 1-й неделе жизни. Другие частые признаки включают ограничение внутриутробного развития, дистресс плода, преждевременные роды, микроцефалию, структурные аномалии мозга, включая изменения белого вещества, упрощенную сулькацию и перивентрикулярные кисты, повышенный уровень лактата, метаболический ацидоз и повышенный уровень глицина в плазме и спинномозговой жидкости.Типы приступов включают генерализованные тонико-клонические, тонические, клонические и миоклонические. На ЭЭГ можно наблюдать подавление вспышек, мультифокальные спайки и очаговые разряды. Пострадавшие младенцы реагируют на пиридоксин, пиридоксальфосфат или комбинацию обоих методов лечения. У большинства пациентов приступы не наблюдались ни на пиридоксине, ни после перехода на пиридоксальфосфат. Диагноз подтверждается на молекулярном уровне путем выявления мутаций в гене PLPBP (47).

Дефицит церебрального фолата

Дефицит церебрального фолата вызывается дефектами альфа-рецептора фолиевой кислоты, который является основным транспортером фолиевой кислоты через гематоэнцефалический барьер.Дефекты этого переносчика приводят к снижению уровней метилтетрагидрофолата (MTHF) в спинномозговой жидкости. MTHF является донором метила, который участвует в синтезе нейромедиаторов и образовании миелина. Дефицит церебрального фолата — редкое аутосомно-рецессивное заболевание (48).

Дефицит церебрального фолата обычно проявляется в раннем детстве регрессом в развитии, атаксией, двигательными расстройствами и судорогами, включая миоклонические, тонические, атонические и генерализованные тонико-клонические. ЭЭГ может показывать медленный фон и мультифокальную эпилептиформную активность.Нейровизуализация может выявить церебральную и мозжечковую атрофию и гипомиелинизацию (48, 49).

Диагноз основан на определении низкого уровня MTHF в спинномозговой жидкости с нормальным уровнем фолиевой кислоты в плазме. Диагноз может быть подтвержден на молекулярном уровне путем идентификации мутаций в гене FOLR1 , который кодирует рецептор фолиевой кислоты альфа. Лечение фолиевой кислотой может восстановить уровень фолиевой кислоты в спинномозговой жидкости и улучшить клинические симптомы (48, 49).

Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы

Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) катализирует восстановление метилентетрагидрофолата до метилтетрагидрофолата (MTHF).MTHF также является донором метила в превращении гомоцистеина в метионин, поэтому MTHFR приводит к высокому гомоцистеину и низкому метионину. Низкий уровень метионина приводит к дефициту S-аденозилметионина, который является донором метила для нескольких реакций метилирования. Дефицит MTHFR — редкое аутосомно-рецессивное заболевание с оценочной частотой 1: 200 000 (50).

Дефицит

MTHFR обычно проявляется в младенчестве с летаргией, гипотонией, проблемами с кормлением, апноэ и судорогами, включая миоклонические, тонико-клонические и детские спазмы.Судороги могут перерасти в синдром Леннокса-Гасто, а болезнь может перейти в регрессию развития, кому и смерть. Более легкие формы с более поздним началом могут наблюдаться с более высокой остаточной ферментативной активностью и проявляться нарушениями походки и психическими расстройствами. Нейровизуализация может выявить отсроченную миелинизацию и атрофию мозга с вентрикуломегалией (50–52).

Биохимически общий гомоцистеин в плазме высокий, метионин низкий, MTHF в спинномозговой жидкости очень низкий, а уровень фолиевой кислоты в крови может быть низким.Диагноз можно подтвердить ферментативно путем измерения активности фермента или молекулярно путем выявления мутаций в гене MTHFR . Лечение основано на пероральном применении бетаина. Бетаин является субстратом для бетаинметилтрансферазы, которая превращает гомоцистеин в метионин. Следовательно, бетаин может снизить уровень гомоцистеина и повысить уровень метионина. Результат может улучшиться при раннем лечении бетаином (51, 53).

Дефицит кофактора молибдена и дефицит сульфитоксидазы

Молибден является кофактором ферментов ксантиноксидазы, сульфитоксидазы и альдегидоксидазы.Дефицит кофактора молибдена или сульфитоксидазы приводит к накоплению токсичных сульфитов. Оба заболевания являются редкими аутосомно-рецессивными заболеваниями. Дефицит кофактора молибдена и дефицит сульфитоксидазы клинически неотличимы и проявляются в неонатальном периоде с трудностями при кормлении, гипотонией, усиленной реакцией испуга и судорогами. Впоследствии появляются спастичность, задержка развития и вывих хрусталика. Приступы трудноизлечимы, и ЭЭГ может показать картину подавления вспышек.Нейровизуализация может выявить обширный отек с развитием энцефаломаляции с кистозными изменениями и корковой атрофией. Клинические и радиологические проявления могут имитировать гипоксическую ишемическую энцефалопатию (54–56).

Биохимически уровень S-сульфоцистеина повышен в плазме и моче, а общий гомоцистеин и цистин повышены в плазме в обоих условиях. При дефиците кофактора молибдена уровень мочевой кислоты в сыворотке снижается, а уровни ксантина и гипоксантина в моче повышаются из-за вторичного дефицита ксантиноксидазы.Диагноз дефицита кофактора молибдена может быть подтвержден на молекулярном уровне путем выявления мутаций в генах MOCS1, MOCS2 или GPHN , которые кодируют ферменты, синтезирующие кофактор молибдена. Диагноз дефицита сульфитоксидазы подтверждается на молекулярном уровне путем идентификации мутаций в гене SUOX , который кодирует фермент сульфитоксидазы (54–56).

Не существует лечения дефицита кофактора молибдена, за исключением дефицита кофактора молибдена типа A, который вызван дефектами в MOCS1 .Этот тип можно лечить с помощью внутривенного введения циклического монофосфата пираноптерина, который является биосинтетическим предшественником кофактора молибдена. Однако лечение должно быть начато раньше, чем произойдет стойкое неврологическое повреждение, чтобы лечение было эффективным. Точно так же результат плохой для изолированного дефицита оксида сульфита без эффективного лечения. Диета с низким содержанием цистеина и метионина может быть полезной для некоторых детей с легкой формой заболевания с поздним началом (54, 55, 57).

Дефицит биотинидазы и дефицит холокарбоксилазной синтетазы

Биотин является важным кофактором нескольких ферментов карбоксилазы.Синтетаза холокарбоксилазы — это фермент, связывающий биотин с ферментами карбоксилазы, чтобы активировать их. Биотинидаза — это фермент, рециркулирующий биотин. Дефицит холокарбоксилазы синтетазы и дефицит биотинидазы являются аутосомно-рецессивными заболеваниями, которые связаны с множественной недостаточностью ферментов карбоксилазы. Дефицит биотинидазы оценивается в 1: 60 000, тогда как дефицит холокарбоксилазы-синтетазы встречается реже (58).

Дефицит биотинидазы и дефицит синтетазы холокарбоксилазы имеют частично совпадающие черты.Симптомы дефицита холокарбоксилазы-синтетазы обычно появляются в возрасте до 3 месяцев. Дефицит холокарбоксилазы синтетазы обычно проявляется гипотонией, летаргией, рвотой, гипотермией и тахипноэ, связанными с метаболическими нарушениями, включая ацидоз и гипераммониемию. Возраст начала глубокого дефицита биотинидазы варьируется в среднем от 3,5 месяцев. Дефицит биотинидазы связан с большим количеством неврологических симптомов, включая гипотонию, атаксию, судороги, задержку развития, а также проблемы со слухом и зрением.Типы приступов включают миоклонические, генерализованные тонико-клонические приступы и детские спазмы. ЭЭГ может выявить резкие мультифокальные спайки и гипсаритмию. Как дефицит холокарбоксилазы синтетазы, так и дефицит биотинидазы характеризуются алопецией и кожной сыпью (58, 59).

Биохимические нарушения включают метаболический ацидоз, молочную ацидемию и гипераммониемию. Из-за недостаточности множества ферментов карбоксилазы органические кислоты мочи могут выявить повышенный уровень 3-метилкротонилглицина, 3-гидроксиизовалерата, метилцитрата, пропионилглицина и гидроксипропионата.Диагноз дефицита биотинидазы может быть подтвержден ферментативно путем измерения активности фермента биотинидазы или молекулярно путем выявления мутаций в гене BTD , который кодирует фермент биотинидазу. Диагноз дефицита синтетазы холокарбоксилазы может быть подтвержден на молекулярном уровне путем выявления мутаций в гене HLCS , который кодирует фермент синтетазы холокарбоксилазы. Дефицит биотинидазы и дефицит синтетазы холокарбоксилазы реагируют на пероральный прием биотина с отличными результатами (58).

Нарушения обмена пуринов и пиримидинов

Пурины (аденин и гуанин) и пиримидины (тимин, цитозин и урацил) представляют собой азотистые основания, которые являются важными компонентами нуклеотидов. Добавление моносахарида пентозы (рибозы или дезоксирибозы) к основанию приводит к нуклеозиду, который может быть рибонуклеозидом (аденозин, гуанозин, цитидин и уридин) или дезоксирибонуклеозидом (дезоксиаденозин, дезоксигуанозин, дезоксицитидин). Нуклеотиды возникают в результате связывания нуклеозидов с фосфатом.Связывание нуклеозида с одной, двумя или тремя фосфатными группами дает моно-, ди- или трифосфат нуклеозида соответственно. Нуклеотиды необходимы всем клеткам. Помимо своей жизненно важной роли в качестве строительных блоков для ДНК и РНК, они служат переносчиками активированных промежуточных соединений в синтезе множества сложных молекул, структурных компонентов нескольких основных коферментов, посредников в путях передачи сигналов, регуляторных компонентов для многих из них. метаболические пути и валюта для передачи энергии в клетках (60).Судороги могут возникать при нарушениях обмена пуринов и пиримидинов, включая синдром Леша-Найхана, дефицит аденилосукцинатлиазы (ADSL), дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы и дефицит дигидропиримидиназы (таблица 1).

Синдром Леша-Нихана

Синдром Леша-Нихана вызван дефицитом фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HPRT), который превращает гипоксантин в инозинмонофосфат (IMP), а гуанин в монофосфат гуанозина (GMP). Дефицит HPRT приводит к накоплению фосфорибозилпирофосфата (PRPP) и истощению нуклеотидов гуанина и аденина.Истощение запасов АТФ может привести к нарушению выработки энергии, восстановления ДНК и метаболической защиты от оксидантного стресса. Истощение ГТФ может нарушать функцию G-белков и образование тетрагидробиоптерина, что приводит к дефектам в дофаминергической системе нейротрансмиттеров. Накопление PRPP приводит к увеличению скорости синтеза пурина и избыточному производству мочевой кислоты. Синдром Леша-Найхана представляет собой Х-сцепленное рецессивное заболевание с распространенностью 1: 380 000 (60, 61).

Синдром Леша-Найхана поражает мужчин и характеризуется неврологической дисфункцией с когнитивными нарушениями, поведенческими нарушениями и гиперпродукцией мочевой кислоты.Больные мальчики обычно поступают на первый год жизни с задержкой гипотонии и двигательного развития. Аномальные движения появляются в течение первых нескольких лет жизни. К ним относятся дистония, опистотоноз, хореоатетоз и пирамидные признаки, включая спастичность, гиперрефлексию и клонус. У большинства пораженных детей когнитивные нарушения находятся в диапазоне от легкой до средней степени. У большинства пораженных людей развивается самоповреждающее поведение в возрасте от 2 до 4 лет. Такое поведение включает укусы пальцев, рук, губ и щек, а также удары головой или конечностями о твердые предметы.Другие поведенческие проблемы включают повторяющуюся рвоту, агрессивность, импульсивность, оппозиционное неповиновение и копролалию. Избыточное производство мочевой кислоты присутствует с рождения и приводит к осаждению кристаллов мочевой кислоты в мочевыделительной системе. Оранжевые кристаллы обычно появляются в подгузниках. Камни могут вызвать гематурию и инфекции мочевыводящих путей. Осаждение мочевой кислоты в суставах может вызвать подагрический артрит. Тофи тоже могут развиваться. Почечная недостаточность является обычным явлением, когда гиперпродукция мочевой кислоты не лечится.Однако у некоторых людей почечная недостаточность может развиться даже после лечения. Дополнительные признаки включают атрофию яичек с задержкой роста и полового созревания, трудности с кормлением и макроцитарную анемию. Приблизительно у трети пострадавших развиваются судороги. ЭЭГ показывает неспецифическое замедление или дезорганизацию, а нейровизуализация часто выявляет атрофию мозга с уменьшением объема головного мозга и объема хвостатого ядра (61).

Биохимически уровень мочевой кислоты повышен в моче и крови. Однако нормальная мочевая кислота сыворотки не может быть использована для исключения синдрома Леша-Найхана, потому что около 5–10% больных могут иметь мочевую кислоту в нормальном или высоком нормальном диапазоне, особенно до полового созревания.Диагноз можно подтвердить ферментативно, измерив активность фермента HPRT в эритроцитах или фибробластах кожи. Молекулярно диагноз можно подтвердить, выявив мутации в гене HPRT1 (60, 61).

Гиперурикемию лечат аллопуринолом, который является ингибитором ксантиноксидазы, который снижает выработку мочевой кислоты и помогает снизить риск нефропатии, подагрического артрита и тофусов. Однако контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке оказывает минимальное влияние на поведенческие и неврологические симптомы.Самоповреждением и другим вредным поведением можно управлять с помощью физических, поведенческих и медицинских вмешательств. Чтобы предотвратить членовредительство, всем пострадавшим требуется физическая сдержанность. Защитные приспособления для губ и иногда можно использовать удаление зубов, чтобы избежать самоповреждений в результате укусов. Частичное улучшение самоповреждающего поведения может быть достигнуто с помощью как позитивных, так и негативных программ кондиционирования. Баклофен или бензодиазепины могут уменьшить спастичность, а галоперидол и барбитураты иногда могут улучшить хореоатетоз.Также необходимо обеспечить адекватное питание (60, 61).

Дефицит аденилосукцинатлиазы

Фермент аденилосукцинатлиаза (ADSL) катализирует две стадии синтеза пуриновых нуклеотидов. Дефицит ADSL вызывает накопление сукцинилпуринов, которые оказывают токсическое действие на нервную систему. Дефицит ADSL — редкое аутосомно-рецессивное заболевание.

Дефицит ADSL представлен в трех формах: с летальным исходом у новорожденных, тяжелой и легкой формами. Большинство пораженных людей имеют тяжелую форму (тип I), которая характеризуется серьезной задержкой в ​​развитии, особенностями аутизма, затруднениями при кормлении, задержкой роста, гипотонией, микроцефалией и судорогами.Судороги появляются в первые несколько месяцев жизни и включают частичные, миоклонические, тонические и детские спазмы. Приступы обычно рефрактерны, и требуются несколько противоэпилептических средств. Нейровизуализация может выявить гипомиелинизацию, атрофию мозга и атрофию мозжечка, особенно червя. Легкая форма (тип II) проявляется задержкой развития от легкой до умеренной, аутичными особенностями, гипотонией и атаксией. Неонатальная летальная форма проявляется задержкой внутриутробного развития плода, тяжелой гипотонией, энцефалопатией, трудноизлечимыми припадками, дыхательной недостаточностью и ранней смертностью (60, 62, 63).

Биохимически сукциниламиноимидазолкарбоксамид рибозид и сукциниладенозин имеют высокое содержание в моче, спинномозговой жидкости и плазме. Диагноз можно подтвердить ферментативно, измерив активность фермента ADSL в печени, почках, лимфоцитах или фибробластах; или молекулярно путем выявления мутаций в гене ADSL . Эффективного лечения не существует (60, 62, 63).

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы

Дигидропиримидиндегидрогеназа (DPD) катализирует превращение урацила в дигидроурацил и тимина в дигидротимин.Дефицит DPD приводит к накоплению урацила и тимина и истощению конечных продуктов β-аланина и β-аминоизобутирата. Снижение уровня β-аланина, нейромодулятора, который может блокировать обратный захват ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), может играть роль в развитии неврологических симптомов. Дефицит DPD — редкое аутосомно-рецессивное заболевание (60).

Дефицит

DPD связан с сильно изменчивым фенотипом. Заболевание обычно проявляется в младенчестве, хотя может развиться и позже.У большинства пораженных детей наблюдаются судороги и задержка развития, часто сопровождающиеся гипертонией, гиперрефлексией, задержкой роста, микроцефалией, аутистическими особенностями, глазными аномалиями (микрофтальмия, колобома, нистагм и атрофия зрительного нерва), а также церебральной атрофией и аномалиями белого вещества при нейровизуализации. У больных и взрослых-носителей (гетерозиготных), которые получают 5-фторурацил, аналог пиримидина, используемый для лечения различных видов рака и метаболизируемый DPD, может развиться серьезная опасная для жизни токсичность (60, 64).

Биохимически урацил и тимин повышены в моче, плазме и спинномозговой жидкости. Диагноз можно подтвердить ферментативно, измерив активность фермента DPD в фибробластах, печени и мононуклеарных клетках крови. Диагноз может быть подтвержден на молекулярном уровне путем идентификации мутаций в гене DPYD , который кодирует фермент DPD. Лечение симптоматическое (60, 64).

Дефицит дигидропиримидиназы

Дигидропиримидиназа (DHP) катализирует расщепление дигидроурацила на β-уреидопропионат и дигидротимин до β-уреидоизобутирата.Дефицит DHP приводит к накоплению дигидроурацила и дигидротимина и истощению конечных продуктов β-аланина и β-аминоизобутирата. Подобно дефициту DPD, снижение уровня β-аланина может играть роль в развитии неврологических симптомов. Дефицит ДГП — редкое аутосомно-рецессивное заболевание (60, 65).

Подобно дефициту DPD, клиническая картина очень разнообразна. У детей с симптомами могут наблюдаться задержка развития, гипотония, эпилепсия, задержка роста, микроцефалия и аномалии белого вещества.Почти у половины пораженных людей наблюдаются желудочно-кишечные проявления, включая трудности с кормлением, гастроэзофагеальный рефлюкс, циклическую рвоту и мальабсорбцию. Подобно DHP, пораженные индивидуумы и носители (гетерозиготные) обладают повышенной чувствительностью к 5-фторурацилу, что приводит к тяжелой токсичности. Биохимически дигидроурацил и дигидротимин в моче очень высоки. В моче также обнаруживается умеренное повышение уровня урацила и тимина. Диагноз можно подтвердить ферментативно, измерив активность фермента DHP при биопсии печени.Диагноз может быть подтвержден на молекулярном уровне путем идентификации мутаций в гене DPYS , который кодирует фермент DHP. Лечение симптоматическое (60, 65).

Пероксисомальные и лизосомальные заболевания

Пероксисомы и лизосомы — это клеточные органеллы, которые выполняют различные метаболические функции. Нарушение этих органелл может привести к нескольким метаболическим нарушениям (66). Пероксисомные расстройства, проявляющиеся судорожными припадками, включают расстройство спектра Зеллвегера и Х-сцепленную адренолейкодистрофию.Лизосомные расстройства, проявляющиеся судорожными припадками, включают болезнь Гоше 2 и 3 типов, тип С Ниманна-Пика, метахроматическую лейкодистрофию, нейрональный цероид липофусциноз, сиалидоз и ганглиозидоз GM1 и GM2 (таблица 1).

Расстройство спектра Зеллвегера

Пероксисомы участвуют в катаболизме жирных кислот с очень длинной цепью (VLCFA; более 22 атомов углерода) и жиров с разветвленной цепью, таких как фитановая кислота. Они также участвуют в синтезе нескольких субстратов, включая желчные кислоты и плазмалогены.Дефекты пероксисомного биогенеза приводят к расстройству спектра Зеллвегера, которое является аутосомно-рецессивным заболеванием с предполагаемой распространенностью 1: 50 000 (66, 67).

Расстройство спектра Зеллвегера имеет фенотипический континуум от тяжелой до легкой степени. Тяжелая форма, которую раньше называли синдромом Зеллвегера, обычно проявляется в неонатальном периоде тяжелой гипотонией, характерными чертами лица, геральными пороками, судорогами, трудностями при кормлении, дисфункцией печени, кистами почек и пунктированной хондродисплазией.Больные младенцы обычно не развиваются и умирают в течение первого года жизни. Промежуточные и легкие формы, которые раньше назывались неонатальной адренолейкодистрофией и инфантильной болезнью Рефсума, обычно проявляются задержкой развития, гипотонией, нарушением слуха и зрения, а также дисфункцией печени, ведущей к коагулопатии, чувствительной к витамину К, и эпизодам кровотечения. У некоторых людей может развиться лейкодистрофия, приводящая к регрессу и, в конечном итоге, к смерти (67).

Биохимические отклонения включают повышенный уровень фитановой кислоты и ЖКОДЦ, а также низкий уровень плазмалогенов.Диагноз можно подтвердить молекулярно, выявив мутации в одном из генов PEX. Эффективного лечения нет, и ведение симптомов носит симптоматический характер (67).

Болезнь Гоше

Болезнь Гоше вызывается дефицитом лизосомального фермента глюкоцереброзидазы (глюкозилцерамидазы). Это аутосомно-рецессивное заболевание с распространенностью от 1: 50 000 до 1: 100 000. Болезнь Гоше имеет три основных клинических типа: тип 1, тип 2 и тип 3. Проявления типа 1 включают гепатоспленомегалию, анемию и тромбоцитопению, заболевание легких и заболевание костей без первичного заболевания центральной нервной системы.С другой стороны, болезни Гоше 2 и 3 типов характеризуются наличием первичного неврологического заболевания. Тип 2 начинается в возрасте до 2 лет и связан с ограниченным психомоторным развитием, быстрым прогрессирующим течением и смертью в возрасте 2–4 лет. Дети с болезнью Гоше 3 типа могут иметь начало в возрасте до 2 лет, но обычно они имеют более медленно прогрессирующее течение, доживая до третьего или четвертого десятилетия. Неврологические проявления, связанные с болезнью Гоше 2 и 3 типов, включают пирамидные признаки (опистотонус, ретрофлексия головы, спастичность и тризм), бульбарные признаки (стридор, косоглазие и затруднение глотания), поражение глазодвигательных органов (глазодвигательная апраксия, саккадическая недостаточность инициации и оптико-кинетический нистаг). ), генерализованные тонико-клонические приступы, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия, деменция, атаксия и церебральная атрофия при нейровизуализации (68).

Ферментативный диагноз ставится путем демонстрации низкой активности фермента глюкоцереброзидазы, а молекулярный диагноз устанавливается путем идентификации мутаций в гене GBA , который включает фермент глюкоцереброзидазу. Хотя заместительная ферментная терапия очень полезна при болезни Гоше 1 типа, она имеет ограниченные преимущества при типах 2 и 3, поскольку не влияет на окончательный прогноз неврологического заболевания по Гоше (68).

Болезнь Ниманна-Пика

Болезни Ниманна-Пика типа A и типа B вызываются недостаточностью кислой сфингомиелиназы и проявляются гепатоспленомегалией, задержкой развития, задержкой роста, вишнево-красной точкой, а также болезнью легких и костей (69).Болезнь Ниманна-Пика типа C вызывается недостаточностью этерификации холестерина. Болезнь Ниманна-Пика типа C — аутосомно-рецессивное заболевание с предполагаемой распространенностью 1: 150 000. Он характеризуется висцеральными и неврологическими проявлениями в зависимости от возраста начала. Инфантильное предлежание обычно связано с гепатоспленомегалией и заболеванием легких. Представления в детстве связаны с гипотонией, задержкой развития, атаксией, дизартрией, дисфагией, судорогами и дистонией. Представления подростков и взрослых обычно включают слабоумие или психические проявления.Диагноз подтверждается на молекулярном уровне путем выявления мутаций в генах NPC1 или NPC2 , лечение симптоматическое (66, 70).

Метахроматическая лейкодистрофия

Метахроматическая лейкодистрофия вызвана дефицитом арилсульфатазы А. Это аутосомно-рецессивное заболевание с общей распространенностью от 1:40 000 до 1: 160 000. Заболевание обычно проявляется в возрасте до 30 месяцев (поздний детский возраст) и проявляется слабостью, гипотонией, гипорефлексией, неуклюжестью, частыми падениями, ходьбой на пальцах ног и дизартрией.Заболевание прогрессирует, вызывая регресс, спастичность, невропатию, судороги, ухудшение зрения и слуха. Нейровизуализация выявляет лейкодистрофию. Реже заболевание может появиться после 30-месячного возраста (ювенильное начало) со снижением успеваемости в школе, поведенческими проблемами, нарушениями походки и более медленным прогрессом, чем поздне-инфантильная форма. Заболевание также может проявляться во взрослом возрасте с ухудшением успеваемости или работы, эмоциональной лабильностью, изменениями личности, психозом и неврологическими симптомами.Диагноз подтверждается ферментативно, демонстрируя низкую активность фермента арилсульфатазы А, и молекулярно путем идентификации мутаций в гене ARSA , который кодирует фермент арилсульфатазу А (71).

Врожденные нарушения гликозилирования

Врожденные нарушения гликозилирования (CDG) представляют собой клинически и генетически гетерогенную группу нарушений, которые вызваны гипогликозилированием белков и липидов (72). Судороги обычно наблюдаются при нескольких CDG (73).Хотя специфический фенотип приступов не связан с CDG, в одном отчете было высказано предположение, что мигрирующие парциальные приступы должны запускать оценку CDG, особенно при мультисистемном вовлечении (74). Недавно было идентифицировано одно нарушение гликозилирования, вызванное двуаллельными мутациями в гене CAD . CAD кодирует многофункциональный фермент, цитоплазматическую карбамоилфосфатсинтетазу 2, которая участвует в биосинтезе пиримидина de novo . Это расстройство связано с общей задержкой развития, эпилептической энцефалопатией и анемией с анизопойкилоцитозом.Хотя это заболевание встречается редко, его стоит упомянуть, поскольку оно может реагировать на добавление уридина, облегчая судороги и улучшая неврологический фенотип (75, 76).

Выводы

Болезни обмена веществ являются относительно редкой причиной припадков у детей; однако их всегда следует учитывать при обследовании детей с припадками. Безотлагательная диагностика метаболических заболеваний имеет важное значение, поскольку немедленное начало соответствующей терапии многих метаболических заболеваний может предотвратить или минимизировать осложнения; и контроль над приступами может быть достигнут при соответствующем лечении этих заболеваний.Различные метаболические нарушения могут вызывать судороги, включая нарушения обмена аминокислот, нарушения энергетического обмена, метаболические нарушения, связанные с кофакторами, нарушения обмена пуринов и пиримидинов, пероксисомальные и лизосомальные заболевания и врожденные нарушения гликозилирования.

Авторские взносы

AE-H и MA написали начальный черновик. RA и MM просмотрели, отредактировали и изменили рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

The Handling Editor заявил о прошлом соавторстве с двумя авторами MA и AE-H.

Список литературы

1. Альманнаи М., Эль-Хаттаб А.В. Врожденные нарушения обмена веществ с судорогами: нарушения метаболизма глицина и серина и нарушения, связанные с кофакторами. Pediatr Clin North Am. (2018) 65: 279–99. DOI: 10.1016 / j.pcl.2017.11.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Campistol J, Plecko B. Излечимые судороги новорожденных и младенцев из-за врожденных нарушений метаболизма. Epileptic Disord Int Epilepsy J Videotape. (2015) 17: 229–42. DOI: 10.1684 / epd.2015.0754

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Brusilow SW, Koehler RC, Traystman RJ, Cooper AJL. Глутаминсинтетаза астроцитов: важность при гипераммонемических синдромах и потенциальная мишень для терапии. Нейротерапия. (2010) 7: 452–70. DOI: 10.1016 / j.nurt.2010.05.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Ван Хов Дж. Л., Кофлин С., Суонсон М., Хеннерманн Дж. Б. Некетотическая гиперглицинемия. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K и др., Редакторы. GeneReviews ^® . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (1993).

Google Scholar

7. Stockler S, Plecko B, Gospe SM, Coulter-Mackie M, Connolly M, van Karnebeek C, et al. Пиридоксинзависимая эпилепсия и дефицит антиквитина: клинические и молекулярные характеристики и рекомендации по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Mol Genet Metab. (2011) 104: 48–60. DOI: 10.1016 / j.ymgme.2011.05.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Левентер Р.Дж., Геррини Р., Добинс В.Б. Пороки развития коры головного мозга и эпилепсия. Диалоги Clin Neurosci. (2008) 10: 47–62. DOI: 10.31887 / DCNS.2008.10.1 / rjleventer

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Андерсен Л. В., Маккенхауэр Дж., Робертс Дж. К., Берг К. М., Коччи М. Н., Доннино М. В.. Этиология и терапевтический подход к повышению уровня лактата. Mayo Clin Proc. (2013) 88: 1127–40. DOI: 10.1016 / j.mayocp.2013.06.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Хельбиг К.Л., Фарвелл Хагман К.Д., Шинде Д.Н., Мроске С., Поуис З., Ли С. и др. Диагностическое секвенирование экзома обеспечивает молекулярный диагноз для значительной части пациентов с эпилепсией. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. (2016) 18: 898–905. DOI: 10.1038 / gim.2015.186

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Перл П.Л., Беннетт HD, Хадемиан З. Судороги и нарушение обмена веществ. Curr Neurol Neurosci Rep. (2005) 5: 127–33. DOI: 10.1007 / s11910-005-0010-7

CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Эль-Хаттаб А.В., Шахин Р., Хертекант Дж., Галадари Н.И., Альбакави Б.С., Набиль А. и др. О фенотипическом спектре дефектов биосинтеза серина. J Inherit Metab Dis. (2016) 39: 373–81. DOI: 10.1007 / s10545-016-9921-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Эль-Хаттаб AW. Биосинтез серина и дефекты транспорта. Mol Genet Metab. (2016) 118: 153–9. DOI: 10.1016 / j.ymgme.2016.04.010

CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. ван дер Краббен С.Н., Верховен-Дуиф Н.М., Брилстра Е.Н., Ван Малдергем Л., Коскун Т., Рубио-Гозалбо Е. и др. Обновленная информация о нарушениях, связанных с недостаточностью серина. J Inherit Metab Dis. (2013) 36: 613–9. DOI: 10.1007 / s10545-013-9592-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Tabatabaie L, Klomp LWJ, Rubio-Gozalbo ME, Spaapen LJM, Haagen AM, Dorland L, et al. Расширение клинического спектра недостаточности 3-фосфоглицератдегидрогеназы. J Inherit Metab Dis. (2011) 34: 181–4. DOI: 10.1007 / s10545-010-9249-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Де Конинг Т.Дж., Дюран М., Ван Малдергем Л., Пинеда М., Дорланд Л., Гооскенс Р. и др. Врожденная микроцефалия и судороги из-за недостаточности 3-фосфоглицератдегидрогеназы: результат лечения аминокислотами. J Inherit Metab Dis. (2002) 25: 119–25. DOI: 10.1023 / A: 1015624726822

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Суонсон М.А., Кафлин С.Р., Шарер Г.Х., Шерлонг Х.Дж., Бьоракер К.Дж., Спектор Э.Б. и др. Биохимические и молекулярные предикторы прогноза некетотической гиперглицинемии. Ann Neurol. (2015) 78: 606–18. DOI: 10.1002 / ana.24485

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Поретти А., Блазер С. И., Лекин М. Х., Фатеми А., Меодед А., Нортингтон Ф. Дж. И др.Результаты нейровизуализации новорожденных при врожденных нарушениях метаболизма. J Магнитно-резонансная томография. (2013) 37: 294–312. DOI: 10.1002 / jmri.23693

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Корман С.Х., Векслер И.Д., Гутман А., Ролланд М.О., Канно Дж., Куре С. Лечение некетотической гиперглицинемии с рождения из-за новой мутации GLDC. Ann Neurol. (2006) 59: 411–5. DOI: 10.1002 / ana.20759

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Штраус К.А., Паффенбергер Э.Г., Карсон В.Дж. Болезнь мочи кленового сиропа. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K и др., Редакторы. GeneReviews ^® . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (2020).

Google Scholar

23. Штраус К.А., Карсон В.Дж., Солтис К., Янг М.Э., Баузер Л.Е., Паффенбергер Е.Г. и др. Дефицит дегидрогеназы α-кетокислоты с разветвленной цепью (болезнь мочи кленового сиропа): лечение, биомаркеры и исходы. Mol Genet Metab. (2020) 129: 193–206. DOI: 10.1016 / j.ymgme.2020.01.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Ах Мью Н., Симпсон К.Л., Гропман А.Л., Ланфер BC, Чепмен К.А., Суммарный М.Л. Обзор нарушений цикла мочевины. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K и др., Редакторы. GeneReviews ^® . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (2017).

Google Scholar

25. Кёлькер С., Гарсия-Касорла А., Касорла А.Г., Валаяннопулос В., Лунд А.М., Бурлина А.Б. и др.Фенотипический спектр органических ацидурий и нарушений цикла мочевины. Часть 1: начальная презентация. J Inherit Metab Dis. (2015) 38: 1041–57. DOI: 10.1007 / s10545-015-9839-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Гупта С., Фенвес А.З., Хуткинс Р. Роль ЗПТ у пациентов с гипераммониемией. Clin J Am Soc Nephrol CJASN. (2016) 11: 1872–8. DOI: 10.2215 / CJN.01320216

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Schillaci L-AP, DeBrosse SD, McCandless SE. Врожденные нарушения обмена веществ с ацидозом: органические ацидемии и нарушения обмена пирувата и кетоновых тел. Pediatr Clin North Am. (2018) 65: 209–30. DOI: 10.1016 / j.pcl.2017.11.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Щелочков О.А., Каррильо Н., Вендитти С. Пропионовая ацидемия. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mirzaa G и др., Редакторы. GeneReviews ^® .Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (1993).

Google Scholar

29. Маноли I, Слоан Дж. Л., Вендитти С. П.. Изолированная метилмалоновая ацидемия. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mirzaa G и др., Редакторы. GeneReviews ^® . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (1993).

Google Scholar

31. Юликаллио Э., Суомалайнен А. Механизмы митохондриальных заболеваний. Ann Med. (2012) 44: 41–59. DOI: 10.3109 / 07853890.2011.598547

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Чиннери ПФ. Обзор митохондриальных заболеваний. GeneReviews ^® [Интернет] . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (2014).

Google Scholar

33. Эль-Хаттаб А.В., Заранте А.М., Альманнаи М., Скаглиа Ф. Терапия митохондриальных заболеваний и текущие клинические испытания. Mol Genet Metab. (2017) 122: 1–9. DOI: 10.1016 / j.ymgme.2017.09.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34.Almannai M, El-Hattab AW, Ali M, Soler-Alfonso C, Scaglia F. Клинические испытания митохондриальных нарушений, обновленная информация. Mol Genet Metab. (2020) 131: 1–13. DOI: 10.1016 / j.ymgme.2020.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Коман Д. Д., Синклер К. Г., Берк С. Дж., Эпплтон Д. Б., Пелеканос Д. Т., О’Нил С. М. и др. Судороги, атаксия, задержка развития и общий педиатр: синдром дефицита транспортера глюкозы 1. J Paediatr Child Health. (2006) 42: 263–7. DOI: 10.1111 / j.1440-1754.2006.00852.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Pong AW, Geary BR, Engelstad KM, Natarajan A, Yang H, Vivo DCD. Синдром дефицита транспортера глюкозы I типа: фенотипы и исходы эпилепсии. Эпилепсия. (2012) 53: 1503–10. DOI: 10.1111 / j.1528-1167.2012.03592.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Дерош С.Л., Патель Дж., Ван П., Минасян Б., Маршалл С.Р., Саломонс Г.С. и др.Частота носителей дефицита гуанидиноацетатметилтрансферазы в общей популяции по функциональной характеристике миссенс-вариантов в гене GAMT. Mol Genet Genomics. (2015) 290: 2163–71. DOI: 10.1007 / s00438-015-1067-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Stockler-Ipsiroglu S, van Karnebeek C, Longo N, Korenke GC, Mercimek-Mahmutoglu S, Marquart I, et al. Дефицит гуанидиноацетатметилтрансферазы (ГАМТ): результаты у 48 человек и рекомендации по диагностике, лечению и мониторингу. Mol Genet Metab. (2014) 111: 16–25. DOI: 10.1016 / j.ymgme.2013.10.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Евангелие СМ. Пиридоксин-зависимая эпилепсия. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K и др., Редакторы. GeneReviews ^® . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (2017).

Google Scholar

42. Basura GJ, Hagland SP, Wiltse AM, Gospe SM. Клинические особенности и лечение пиридоксин-зависимых и пиридоксин-зависимых приступов: обзор 63 случаев в Северной Америке, внесенных в реестр пациентов. Eur J Pediatr. (2009) 168: 697–704. DOI: 10.1007 / s00431-008-0823-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Миллс ПБ, Футитт Э.Дж., Миллс К.А., Тушл К., Айлетт С., Варадкар С. и др. Генотипический и фенотипический спектр пиридоксин-зависимой эпилепсии (дефицит ALDH7A1). Мозг. (2010) 133: 2148–59. DOI: 10.1093 / мозг / awq143

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Coughlin CR, Tseng LA, Abdenur JE, Ashmore C, Boemer F, Bok LA, et al.Согласованные рекомендации по диагностике и лечению пиридоксин-зависимой эпилепсии, вызванной дефицитом α-аминоадиповой полуальдегиддегидрогеназы. J Inherit Metab Dis. (2020) 44: 178–92. DOI: 10.1002 / jimd.12332

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Guerin A, Aziz AS, Mutch C., Lewis J, Go CY, Mercimek-Mahmutoglu S. Поддающаяся лечению причина неонатальной эпилептической энцефалопатии с подавлением взрыва с дефицитом пиридокс (ам) инин-5-фосфатоксидазы: клинический случай и обзор литература. J Child Neurol. (2014) 30: 1218–25. DOI: 10.1177 / 0883073814550829

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Mills PB, Camuzeaux SSM, Footitt EJ, Mills KA, Gissen P, Fisher L, et al. Эпилепсия, вызванная мутациями PNPO: генотип, окружающая среда и лечение влияют на клинические проявления и исход. Мозг. (2014) 137: 1350–60. DOI: 10.1093 / brain / awu051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Хит О, Питт Дж., Мандельштам С., Кушель С., Васудеван А., Донохью С.Раннее начало витамин B6-зависимой эпилепсии из-за патогенных вариантов PLPBP у недоношенного ребенка: отчет о болезни и обзор литературы. JIMD Rep. (2021) 58: 3–11. DOI: 10.1002 / jmd2.12183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Steinfeld R, Grapp M, Kraetzner R, Dreha-Kulaczewski S, Helms G, Dechent P, et al. Дефект альфа-рецептора фолиевой кислоты вызывает дефицит церебрального транспорта фолиевой кислоты: излечимое нейродегенеративное заболевание, связанное с нарушением метаболизма миелина. Am J Hum Genet. (2009) 85: 354–63. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2009.08.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Грапп М., Джаст И.А., Линнанкиви Т., Вольф П., Люке Т., Хойслер М. и др. Молекулярная характеристика мутаций рецептора 1 фолиевой кислоты указывает на недостаточность транспорта фолиевой кислоты в головном мозге. Мозг. (2012) 135: 2022–31. DOI: 10.1093 / brain / aws122

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Tortorelli S, Turgeon CT, Lim JS, Baumgart S, Day-Salvatore D.L., Abdenur J, et al.Двухуровневый подход к скринингу новорожденных на дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы и других нарушений реметилирования с помощью тандемной масс-спектрометрии. J Pediatr. (2010) 157: 271–5. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2010.02.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Huemer M, Mulder-Bleile R, Burda P, Froese DS, Suormala T., Zeev BB, et al. Клиническая картина, мутации и остаточная активность in vitro у 33 пациентов с тяжелым дефицитом 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). J Inherit Metab Dis. (2016) 39: 115–24. DOI: 10.1007 / s10545-015-9860-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Хьюмер М., Диодато Д., Шван Б., Шифф М., Бандейра А., Бенуа Дж. Ф. и др. Рекомендации по диагностике и лечению связанных с кобаламином нарушений реметилирования cblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ и дефицитом MTHFR. J Inherit Metab Dis. (2017) 40: 21–48. DOI: 10.1007 / s10545-016-9991-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54.Тан В.Х., Эйхлер Ф.С., Хода С., Ли М.С., Барис Х., Хэнли Калифорния и др. изолированный дефицит сульфитоксидазы: отчет о новой мутации и обзор литературы. Педиатрия. (2005) 116: 757–66. DOI: 10.1542 / педс.2004-1897

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Topcu M, Coskun T, Haliloglu G, Saatci I. Дефицит кофактора молибдена: отчет о трех случаях, представленных как гипоксически-ишемическая энцефалопатия. J Child Neurol. (2001) 16: 264–70.DOI: 10.1177 / 088307380101600406

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Schwahn BC, Van Spronsen FJ, Belaidi AA, Bowhay S, Christodoulou J, Derks TG, et al. Эффективность и безопасность замены циклического пираноптерина монофосфата при тяжелой недостаточности кофактора молибдена типа A: проспективное когортное исследование. Ланцет. (2015) 386: 1955–63. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 00124-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Вольф Б. Дефицит биотинидазы. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K и др., Редакторы. GeneReviews ^® . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (1993).

Google Scholar

60. Эль-Хаттаб А.В., Скаглиа Ф. Нарушения обмена пуринов и пиримидинов. В: Клайн М.В., редактор. Педиатрия Рудольфа . Нью-Йорк, Нью-Йорк: образование Макгроу-Хилл (2018).

Google Scholar

61. Jinnah HA. HPRT1 расстройства.В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K и др., Редакторы. GeneReviews ^® . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (2020).

Google Scholar

62. Юрецка А., Зиканова М., Кмоч С., Тылки-Шиманьска А. Дефицит аденилосукцинатлиазы. J Inherit Metab Dis. (2015) 38: 231–42. DOI: 10.1007 / s10545-014-9755-y

CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Mouchegh K, Zikánová M, Hoffmann GF, Kretzschmar B, Kühn T., Mildenberger E, et al.Летальные проявления дефицита аденилосукцинатлиазы у плода и у новорожденных: наблюдение за 6 пациентами в 4 семьях. J Pediatr. (2007) 150: 57–61.e2. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2006.09.027

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Эннс Г.М., Баркович А.Дж., ван Куйленбург А.Б.П., Мэннинг М., Сэнгер Т., Витт Д.Р. и др. Аномалии визуализации головы при дефиците дигидропиримидиндегидрогеназы. J Inherit Metab Dis. (2004) 27: 513–22. DOI: 10.1023 / B: BOLI.0000037350.24142.d5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. van Kuilenburg ABP, Dobritzsch D, Meijer J, Meinsma R, Benoist J-F, Assmann B, et al. Дефицит дигидропиримидиназы: фенотип, генотип и структурные последствия у 17 пациентов. Biochim Biophys Acta. (2010) 1802: 639–48. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2010.03.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Беллеттато С.М., Хуберт Л., Скарпа М., Ванглер М.Ф.Врожденные нарушения метаболизма с участием сложных молекул: лизосомальные и пероксисомальные болезни накопления. Pediatr Clin North Am. (2018) 65: 353–73. DOI: 10.1016 / j.pcl.2017.11.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Стейнберг С.Дж., Раймонд Г.В., Браверман Н.Е., Мозер А.Б. Расстройство спектра Зеллвегера. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mirzaa G и др., Редакторы. GeneReviews ^® . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (1993).

Google Scholar

68. Пасторез GM, Хьюз Д.А. Болезнь Гоше. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mirzaa G и др., Редакторы. GeneReviews ^® . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (1993).

Google Scholar

69. Вассерштейн М.П., ​​Шухман Э.Х. Дефицит кислой сфингомиелиназы. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mirzaa G и др., Редакторы. GeneReviews ^® .Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (1993).

Google Scholar

70. Болезнь Паттерсона М. Ниманна-Пика, тип C. В: Адам М. П., Ардингер Х. Х., Пагон Р. А., Уоллес С. Е., Бин Л. Дж., Мирзаа Г. и др., Редакторы. GeneReviews ^® . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (1993).

Google Scholar

71. Гомес-Оспина Н. Дефицит арилсульфатазы А. В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Mirzaa G и др., Редакторы. GeneReviews ^® .Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет (1993).

Google Scholar

72. Чанг И.Дж., Хе М., Лам СТ. Врожденные нарушения гликозилирования. Ann Transl Med. (2018) 6: 477. DOI: 10.21037 / атм.2018.10.45

CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Freeze HH, Eklund EA, Ng BG, Patterson MC. Неврологические аспекты нарушений гликозилирования человека. Annu Rev Neurosci. (2015) 38: 105–25. DOI: 10.1146 / annurev-neuro-071714-034019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74.Барба С., Дарра Ф., Кусмай Р., Прокопио Е., Диониси Вичи С., Келдерманс Л. и др. Врожденные нарушения гликозилирования, проявляющиеся в виде эпилептической энцефалопатии с мигрирующими парциальными припадками в младенчестве. Dev Med Child Neurol. (2016) 58: 1085–91. DOI: 10.1111 / dmcn.13141

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Раймен Д., Линдхаут М., Спаноу М., Ашрафзаде Ф., Бенкель И., Бецлер С. и др. Расширение клинического и генетического спектра дефицита ИБС: эпилептическая энцефалопатия, излечиваемая добавками уридина. Genet Med Off J Am Coll Med Genet. (2020) 22: 1589–97. DOI: 10.1038 / s41436-020-0933-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Ng BG, Wolfe LA, Ichikawa M, Markello T, He M, Tifft CJ, et al. Двуаллельные мутации при ИБС нарушают биосинтез пиримидина de novo и уменьшают количество предшественников гликозилирования. Hum Mol Genet. (2015) 24: 3050–7. DOI: 10.1093 / hmg / ddv057

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нарушение метаболизма пуринов — обзор

Синдром Леша – Найхана

Синдром Леша – Найхана, Х-сцепленное рецессивное нарушение пуринового обмена, характеризуется умственной отсталостью, хореоатетоидными движениями и членовредительством. ²⁹ Состояние вызвано дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HPRT), ³⁰ , что приводит к перепроизводству мочевой кислоты и клиническим признакам, связанным с этим заболеванием (таблица 24.1). Пациенты выглядят нормальными при рождении и могут нормально развиваться в течение 6–8 месяцев. Первым узнаваемым признаком заболевания часто являются оранжевые кристаллы мочевой кислоты (напоминающие песчинки) в подгузнике или гематурия в первые месяцы жизни.

Начало мозговых проявлений может быть незаметным, с трудностями при сидении или стоянии без посторонней помощи, непроизвольными движениями, дистонией, спастичностью и усилением глубоких сухожильных рефлексов.Хотя умственная отсталость может различаться по степени, она обычно бывает тяжелой, и ненормальное поведение остается яркой характеристикой болезни. Основным клиническим признаком этого расстройства является потеря тканей вокруг рта или пальцев, которая возникает не из-за неспособности чувствовать боль, а в результате привычки ребенка к навязчивому саморазрушающему укусу этих областей. Со временем, без адекватных ограничений, вся нижняя губа, доступная зубам, может быть отгрызена. Лицо, пальцы и запястья также могут быть искалечены, и, поскольку маленькие дети часто кусают других, следует соблюдать осторожность при обращении с детьми с этим заболеванием.К другим деструктивным формам поведения относятся удары головой, вытягивание рук при проезде через дверные проемы, опрокидывание инвалидных колясок, тыкание глаз, пальцы в спицах инвалидной коляски и поведение трения. Другие проявления гиперурикемии, такие как кровянистые отложения, нефропатия и подагрический артрит, возникают позже.

Не путать с семейной дизавтономией (Райли-Дей) и врожденной нечувствительностью к боли с ангидрозом (см. Гл. 8), другими состояниями, характеризующимися укусом и членовредительством, синдромом Леша – Найхана может быть подтверждено клиническое проявление. и лабораторные демонстрации повышенного уровня мочевой кислоты в крови и моче. ³¹ Гетерозиготные самки протекают бессимптомно. Лечение включает использование аллопуринола (в дозировках 100–300 мг / день в разделенных дозах) для контроля уровня мочевой кислоты. Физические ограничения (перевязки для рук и шины на локтях) могут использоваться, чтобы помочь контролировать поведение пациентов с нанесением себе увечий. ²⁹ При прикусывании губ может потребоваться удаление временных зубов, но постоянные зубы следует избегать, поскольку прикусывание губ обычно уменьшается с возрастом.

Диабет и метаболизм — влияние диабета на метаболизм

Метаболизм людей с диабетом отличается от метаболизма людей без него.При диабете 2 типа эффективность инсулина снижается, а при диабете 1 типа уровень инсулина в организме очень низкий.

По этой причине диабетикам 1 типа требуется введение инсулина другими методами. Инсулинорезистентность, наиболее часто встречающаяся при предиабете. метаболический синдром и диабет 2 типа ухудшают способность организма усваивать глюкозу.

Следовательно, повышается уровень сахара в крови, увеличивается вероятность увеличения веса и повышается резистентность к инсулину.

Что такое метаболизм?

Метаболизм — это химические реакции, происходящие внутри клеток живых организмов, которые необходимы для жизни.В данном руководстве метаболизм означает процессы, происходящие в организме после приема пищи.

Процесс обмена веществ

Метаболизм людей с диабетом почти идентичен метаболизму людей без диабета. Единственная разница — это объем и / или эффективность инсулина, вырабатываемого организмом.

Процесс обмена веществ выглядит следующим образом.

• Пища съедена
• Углеводы расщепляются на глюкозу — слюной и кишечником
• Глюкоза попадает в кровоток
• Поджелудочная железа высвобождает накопленный инсулин (фаза 1 инсулиновой реакции)
• Инсулин позволяет глюкозе из крови, чтобы попасть в клетки организма — где глюкоза может использоваться в качестве топлива
• Инсулин также позволяет глюкозе накапливаться в мышцах и печени в виде гликогена
• При необходимости накопленный гликоген может позже быть возвращен в кровь в виде глюкоза
• Если в крови остается глюкоза, инсулин превращает эту глюкозу в насыщенный жир тела.
• Белки, содержащиеся в пище, также расщепляются на глюкозу до некоторой степени дегенерации, однако это гораздо более медленный процесс, чем с углеводами.
• После первоначального высвобождения инсулина организмом бета-клетки поджелудочной железы начинают вырабатывать новый инсулин, который также может высвобождаться. Это называется инсулиновым ответом фазы 2.
• Как упоминалось выше, если глюкоза берется из крови до точки, где уровень сахара в крови начинает приближаться к низкому уровню, организм высвобождает глюкагон.
• Глюкагон превращает накопленный гликоген в глюкозу, которая попадает в кровоток.

Метаболизм при сахарном диабете 2-го типа, связанном с ожирением

Люди с избыточным весом с преддиабетом или диабетом 2-го типа обычно вырабатывают значительно больше инсулина, чем люди, не страдающие диабетом, в результате более высокого соотношения жира в организме к мышцам.

Причина этого — инсулинорезистентность, что означает, что организм не может использовать свой инсулин достаточно эффективно.

Следовательно, имеет смысл, чтобы организм вырабатывал больше инсулина для компенсации.

Однако штамм, производящий весь этот дополнительный инсулин, означает, что бета-клетки перерабатываются и со временем начинают отказывать.

Кроме того, увеличение количества инсулина в организме заставляет организм постепенно становиться более устойчивым к нему — это можно рассматривать как аналог того, как наркоманы могут выработать толерантность к наркотикам.

Как инсулинорезистентность приводит к повышению уровня сахара в крови?

Если существует инсулинорезистентность, это снижает эффективность фазы 1 инсулинового ответа (как обсуждается у людей, не страдающих диабетом).Поджелудочная железа будет выделять весь имеющийся у нее инсулин, но этого, скорее всего, будет недостаточно, потому что инсулин менее эффективен.

Чтобы справиться с этим, организм должен полагаться на свой инсулиновый ответ фазы 2, однако это занимает некоторое время, и поэтому в это время, без достаточного количества инсулина, уровень сахара в крови у диабетиков 2 типа или преддиабетиков очень высок. вероятно, поднимется выше нормы.

Если до следующего приема пищи достаточно далеко, организм может успеть наверстать упущенное и произвести достаточно нового (фаза 2) инсулина, чтобы наверстать упущенное и вернуть уровень сахара в крови к норме.

Однако, как упоминалось выше, это создает нагрузку на бета-клетки, которые могут потерпеть неудачу, что снижает количество активных продуцирующих инсулин клеток, что, следовательно, еще больше замедляет выработку инсулина, что способствует дальнейшему обострению проблемы.

Если диабетик или преддиабетик привык к потреблению относительно большого количества углеводов, то последствия проблемы еще больше усугубляются. Также обратите внимание, что более высокий уровень сахара, как правило, заставляет людей чувствовать себя как вялыми, так и более голодными, поскольку менее эффективный инсулин означает, что они менее способны доставлять глюкозу в клетки, которые нуждаются в энергии.

Если в результате съесть большее количество пищи, то избыточные калории начнут абсорбироваться в виде дополнительного жира в организме, что может способствовать дальнейшей инсулинорезистентности.

Метаболизм при сахарном диабете 1 типа

При диабете 1 типа правильное функционирование метаболизма зависит от доставки инсулина, обычно путем инъекции или помпы.

Краткосрочный (быстродействующий) инсулин должен вести себя аналогично реакции инсулина фазы 1, а долгосрочный — действовать аналогично ответу фазы 2.

Если доставляется правильное количество инсулина и скорость действия инсулина соответствует скорости всасывания глюкозы из еды, то человек с типом 1 может достаточно хорошо воспроизвести метаболизм человека, не страдающего диабетом. .

Однако это часто бывает трудно сделать, и поэтому будут случаи, когда в результате будет наблюдаться повышенный или пониженный уровень сахара в крови, и диабетик должен лечиться соответствующим образом.

Поскольку инсулин играет важную роль в накоплении жира в организме, у людей с диабетом 1 типа также может развиться инсулинорезистентность, называемая двойным диабетом.

Журнал — Питание — Обзор питания: Нарушения белкового обмена

Ниже приводится первый пост из серии кратких статей, собранных исследовательской группой Мида Джонсон по общим темам в области питания детей грудного возраста. Все темы можно найти на странице «Питание и ваш ребенок».

Нарушения обмена веществ или врожденные нарушения обмена веществ — это наследственные генетические заболевания, при которых ребенок не может усваивать определенное питательное вещество. Без соответствующего диетического менеджмента неметаболизированные питательные вещества и побочные продукты метаболизма будут накапливаться в организме и могут привести к побочным эффектам, препятствующим нормальному росту и развитию.Однако многие младенцы, начавшие лечение в раннем возрасте, могут нормально расти и развиваться. Mead Johnson Nutrition является пионером в области специализированного питания при нарушениях обмена веществ и более 50 лет является лидером в разработке научно обоснованных продуктов для метаболизма.

Нарушения белкового обмена

Белок — ключевой компонент большинства продуктов, которые мы едим, включая мясо, бобы, молочные продукты и злаки. Младенцы с нарушениями белкового обмена не могут пить грудное молоко, поскольку оно также содержит белки и аминокислоты, которые не могут быть метаболизированы.Младенцы с нарушениями белкового обмена не могут метаболизировать определенные аминокислоты и нуждаются в специальных смесях без вредных аминокислот, позволяющих ребенку получать необходимые питательные вещества для роста.

Примеры нарушений белкового обмена включают:

• Фенилкетонурия (PKU)
• Болезнь мочи кленового сиропа (MSUD)
• Тирозинемия
• Гомоцистинурия

Более пристальный взгляд на фенилкетонурию (PKU)

Фенилкетонурия, часто называемая фенилкетонурией, является одним из наиболее распространенных нарушений метаболизма белков.В норме человеческий организм превращает незаменимую аминокислоту фенилаланин в тирозин. У младенцев с ФКУ нет фермента, необходимого для этого преобразования. Следовательно, в их организме содержится избыточное количество фенилаланина и низкий уровень тирозина. Следующие симптомы могут быть результатом отсутствия лечения ФКУ:

• Вялость

• Умственная отсталость

• Светлый пигмент

• Изъятия

• Экзема

• Гиперактивность

Диетический менеджмент имеет решающее значение для людей с фенилкетонурией для обеспечения нормального роста и развития, а также для поддержки нормальной нейрокогнитивной функции.К счастью, ФКУ можно диагностировать на раннем этапе жизни с помощью обследований на генетические нарушения, которые во многих странах являются обязательными. После постановки диагноза можно сразу же приступить к диетическому лечению фенилкетонурии.

Лечение фенилкетонурии включает строго ограничительную диету, которая сводит к минимуму количество потребляемого фенилаланина, и регулярный контроль со стороны медицинских специалистов, имеющих опыт диетического управления метаболическими заболеваниями. Для младенцев с фенилкетонурией в качестве основного источника протеина используются специальные смеси без фенилаланина.Регулярные посещения клиники позволяют контролировать содержание фенилаланина в крови и рост ребенка, чтобы гарантировать успешное соблюдение диеты.

Справочник по метаболизму для пандемии COVID-19

Патогенез заболевания COVID-19 зависит от прямого воздействия вируса на хозяина и сопутствующего повреждения реакции хозяина на инфекцию ¹ . Изучение взаимосвязи между клиническим течением заболевания и динамикой вируса, а также реакцией хозяина на COVID-19 может помочь концептуализировать различные стратегии защиты, которые будут наиболее эффективными для повышения выживаемости пациентов на разных стадиях инфекции (рис.4 и 5). Систематические исследования вирусной динамики у пациентов с COVID-19 показали, что вирусная нагрузка достигает пика в течение первой недели с момента появления симптомов и сопровождается устойчивым снижением в течение второй недели ^44,45,46,47 . Связи между тяжестью заболевания и вирусной нагрузкой нет. По мере снижения вирусной нагрузки начинается управляемая хозяином гипервоспалительная фаза, что приводит к тяжелым и критическим стадиям инфекции. Стратегии резистентности, включая иммунный ответ хозяина и противовирусную терапию, которая разрушает вирус, будут наиболее эффективными для лечения COVID-19, если они будут реализованы, когда у пациентов нет симптомов или на стадии 1, когда вирусная нагрузка достигает пика.По мере того, как пациенты переходят на стадию 2, когда вирусная нагрузка снижается, устранение побочного ущерба реакции хозяина на инфекцию с помощью стратегий устойчивости к болезням и антивирулентности становится более важным, чтобы поддерживать физиологические функции пациентов и, следовательно, их жизнь (рис. 4 и 5). ). Клинические данные для пациентов с гриппом продемонстрировали важность нацеливания на хозяина, а не на вирус, у пациентов в тяжелом или критическом состоянии. Примерно 25% пациентов в критическом состоянии, получающих оптимальную противовирусную терапию, все еще умирают. ⁴⁸ .Это открытие предполагает, что реакция хозяина на вирус является основным фактором, определяющим исход гриппа, и этот вывод, вероятно, также будет верным для COVID-19. Кроме того, в исследованиях SARS на мышах было обнаружено, что содействие сотрудничеству с хозяином и вирусом обеспечивает 100% выживаемость, несмотря на скомпрометированный противовирусный иммунитет ⁴⁹ . Клинические параметры и биомаркеры будут важны для определения фазы болезни пациента и наиболее подходящего метода вмешательства ⁶ .

Рис. 4. Взаимосвязь между стадией заболевания и терапией пациентов с COVID-19.

После заражения SARS-CoV2 вирус реплицируется и достигает пикового уровня на стадии 1, после чего уровни неуклонно снижаются ^44,45,46,47 . По мере снижения уровня вируса воспалительная реакция хозяина усиливается во время гипервоспалительной фазы. Со временем эта реакция уменьшается, и начинается фаза выздоровления от болезни. Изучение взаимосвязи между этими параметрами и клиническим течением инфекции определяет, какие стратегии защиты будут наиболее эффективными.До заражения наиболее ясной стратегией защиты является избегание инфекции. После инфицирования пациенты будут находиться в предсимптомной (пресимптомной) фазе инфекции, за которой следует стадия 1 с лихорадкой, недомоганием и другими легкими симптомами. Уровни вируса достигают пика и продолжают снижаться, когда пациенты выходят из стадии I, независимо от того, выздоровеют ли пациенты или перейдут в тяжелую или критическую стадию инфекции. Противовирусные препараты наиболее эффективны для бессимптомных людей и пациентов на стадии 1. На стадии 2 воспалительная реакция хозяина вызывает болезнь, которая переходит в стадию 3.Стратегии устойчивости к болезням и антивирулентности наиболее эффективны для пациентов на стадиях 2 и 3. Если пациенты выживают, воспалительная реакция хозяина спадает и начинается фаза разрешения; пациенты переходят к выздоровлению на стадии 4. Препараты, переносящие заболевание, наиболее эффективны для пациентов на стадии 4. Пациенты, достигшие пика тяжести заболевания на стадии 1 или 2, могут обойти стадию 2 или 3, соответственно, и перейти в фазу выздоровления.

Рис. 5. Основы стратегий защиты от COVID-19.

Способность инфекции вызывать заболевание во многом зависит от реакции хозяина на инфекцию. Разработаны защитные механизмы здоровья для поддержания здоровья людей, перенесших инфекцию, или повышения их устойчивости ⁶ . Эти индуцируемые механизмы действуют, позволяя организмам противостоять патогену или противостоять ему. Противодействие патогену опосредуется стратегиями избегания и сопротивления. Механизмы избегания — это врожденные и усвоенные поведенческие механизмы, которые в значительной степени запускаются сенсорными сигналами и предотвращают заражение хозяина патогеном ⁶ .Механизмы устойчивости кодируются иммунной системой и уничтожают патоген после того, как он заразил хозяина ¹ . Устойчивость к патогену опосредуется стратегиями устойчивости к болезням и антивирулентностью — физиологической защитой, которая снижает затраты на приспособленность к инфекции, ограничивая физиологический ущерб и укрепляя здоровье в присутствии патогена ¹ . Механизмы антивирулентности — это стратегия нейтрализации, основанная на изменениях в физиологии хозяина, которые ограничивают патогенные сигналы во время инфекции, не влияя на способность патогена инфицировать или реплицироваться в хозяине ^6,9,10 .Механизмы устойчивости к болезням ограничивают повреждение во время инфекции, сводя к минимуму восприимчивость тканей к сигналам повреждения, тем самым поддерживая поддержание физиологической функции и способствуя восстановлению ^1,6 . Критическое различие заключается в том, каким образом эти стратегии влияют на траекторию здоровья в отношении приспособленности патогенов: механизмы избегания и сопротивления способствуют поддержанию или устойчивости за счет предотвращения или искоренения патогена, тогда как механизмы устойчивости к болезням и антивирулентности способствуют здоровью, допуская присутствие возбудитель, которому необходимо противостоять ⁶ .Эта же концепция важна для понимания общественного здравоохранения и медицинских вмешательств в связи с COVID-19, которые повлияют на течение болезни пациента. В случае COVID-19 прогрессирование до тяжелых и критических стадий заболевания обусловлено гипервоспалительным ответом, возникающим в результате защиты организма хозяина от инфекции. Стратегии антивирулентности нейтрализуют эти патогенные сигналы, чтобы минимизировать ущерб. Стратегии устойчивости к болезням обеспечивают физиологическую защиту от этих сигналов.Карантин, физическое дистанцирование и гигиенические меры служат стратегиями избегания.

Текущие стратегии-кандидаты для лечения COVID-19 включают традиционные противовирусные стратегии, а также иммуномодулирующие стратегии для нейтрализации воспалительного ответа хозяина ² . Недавние данные исследований респираторных патогенов и других инсультов убедительно подтвердили необходимость нацеливания на метаболические процессы хозяина для эффективного лечения пациентов с COVID-19. Ниже я расскажу, как можно нацелить управление метаболизмом хозяина на клеточном, тканевом и органном уровнях на каждой стадии COVID-19, чтобы помочь пациентам бороться, выжить и оправиться от инфекции.Я также обсуждаю последствия защитных стратегий для метаболического здоровья хозяина. Хотя я в основном сосредоточен на использовании метаболизма в легочной среде, я размышляю о том, как можно нацелить метаболизм для защиты от внелегочного повреждения, которое может возникнуть при COVID-19.

Защитные меры по предотвращению COVID-19

Механизмы предотвращения, инициированные самими правительствами и по инициативе государства, сыграли важную роль в борьбе с пандемией COVID-19. К ним относятся мытье рук, избегание прикосновений к лицу, уход от больных, ношение масок и других средств индивидуальной защиты.В случае COVID-19 механизмы предотвращения, включая карантин и физическое дистанцирование, также были важными мерами общественного здравоохранения для предотвращения заражения наивных людей и в движении по «сглаживанию кривой», направленному на уменьшение количества заражений и распространение случаев заражения. инфекции в течение более длительного периода времени, чтобы предотвратить перегрузку системы здравоохранения (рис. 4 и 5). Хотя защитные механизмы избегания, скорее всего, не управляются метаболическими процессами, некоторые механизмы избегания могут дорого обойтись метаболическому здоровью человека (рис.6). Например, физическое дистанцирование наносит существенный побочный ущерб метаболизму организма человека. В исследованиях на животных и людях социальная изоляция была связана с увеличением веса или ожирением, повышенным ожирением, потерей мышечной массы и инсулинорезистентностью; социально изолированные люди также чаще имеют новый диагноз T2D ^50,51,52,53 (рис. 6).

Рис. 6. Ориентация на метаболизм хозяина для защиты от COVID-19.

Люди могут использовать четыре стратегии защиты от COVID-19.Механизмы предотвращения предотвращают заражение человека инфекцией. Хотя эти механизмы, скорее всего, не управляются метаболическими процессами, побочный ущерб от использования некоторых механизмов избегания может пагубно повлиять на метаболическое здоровье. Стратегии устойчивости защищают хозяина, уничтожая инфекцию. Различные аспекты метаболизма хозяина потенциально могут быть нацелены на подавление репликации вируса в клетке-хозяине и усиление иммунного ответа хозяина для уничтожения патогена. Нацеливание на метаболизм хозяина также может быть жизнеспособной стратегией для усиления как защиты от вирулентности для защиты от патогенных сигналов, индуцированных во время инфекции, так и защиты устойчивости к болезням, которые ограничивают восприимчивость тканей к сигналам повреждения и позволяют им функционировать, несмотря на потенциальное повреждение, а также восстанавливать от повреждений.T2AEC, альвеолярные эпителиальные клетки типа II; АФК, активные формы кислорода.

Основные механизмы, ведущие к развитию метаболических последствий физического дистанцирования, сложны и включают физиологические, психические и поведенческие факторы. Переход от активного к более малоподвижному образу жизни, вызванный невозможностью выходить на улицу или депрессивными состояниями, отрицательно сказывается на метаболизме организма ^52,53 . Острый сидячий образ жизни вызывает потерю мышечной массы и повышение уровня глюкозы, инсулинорезистентности и ожирения у людей ^52,53 .Социальная изоляция может ограничивать способность людей придерживаться здорового питания; это ограничение может быть вызвано эмоциональным состоянием страха, например, убеждением, что выход из дома приведет к заражению вирусной инфекцией. Социальная изоляция у экспериментальных животных и людей вызывает гиперфагическое поведение и переедание, а также комфортное кормление, вызванное тревогой, страхом или депрессией ^50,52,53 . Этот ответ, вероятно, происходит из-за индукции различных нейротрансмиттеров, участвующих в кормлении и насыщении, включая серотонин, нейропептид Y, α-меланоцит-стимулирующий гормон и регулируемый кокаином и амфетамином транскриптный пептид; эти пути могут составлять молекулярный механизм, лежащий в основе гиперфагии, вызванной социальной изоляцией ⁵⁰ .Действительно, было обнаружено, что центральное введение регулируемого кокаином и амфетамином транскрипта (CART) во время социальной изоляции защищает крыс от гиперфагии, а блокада CART предотвращает эффекты ресоциализации на пищевое поведение ⁵⁰ . Наконец, стрессовая реакция, вызванная социальной изоляцией, вызывает поведенческие и физиологические изменения, которые приводят к нездоровой метаболической реакции. Например, кортизол может усиливать эмоции и мотивацию к перееданию; вызвать инсулинорезистентность и атрофию мышц; и непосредственно изменяют метаболизм липидов, глюкозы и аминокислот ^50,54 .Поэтому я предполагаю, что после того, как пандемия COVID-19 закончится, наша тактика предотвращения приведет к развитию метаболического синдрома у большего числа людей, что усугубит уже существующую пандемию метаболических заболеваний. Еще одна важная проблема заключается в том, что, поскольку люди с COVID-19 с ранее существовавшими метаболическими заболеваниями более восприимчивы к развитию тяжелых или клинических течений заболевания ¹¹ , в случае второй волны пандемии COVID-19 может возникнуть более высокая доля пациентов. более тяжелое течение болезни из-за наших защитных механизмов избегания в первой волне пандемии? Следовательно, люди, практикующие это необходимое поведение избегания, должны поддерживать режим физических упражнений и здорового питания для поддержания метаболического здоровья.

Защита от избегания, применяемая людьми, инфицированными COVID-19, также может иметь осложнения в течении болезни пациента. Социальная изоляция и карантин будут способствовать различиям в метаболическом здоровье во время инфекции. Хотя неизвестно, повлияют ли эти метаболические изменения, вызванные социальной изоляцией, на течение болезни, метаболизм хозяина определяет исход инфекции ^6,9,10 , а социальные взаимодействия, как известно, важны для защиты от инфекции ⁵⁵ .Остается определить, вызваны ли эффекты социальной изоляции на защиту от инфекций метаболическими нарушениями. Следовательно, существует потенциальная головоломка между поведением избегания, таким как карантин и физическое дистанцирование, и защитой от инфекций. Мы должны рассмотреть возможность облегчения социальных взаимодействий для пациентов во время сдерживания инфекции. Мы также должны понимать метаболические последствия вмешательства общественного здравоохранения и медицины в отношении исходов заболевания COVID-19 для инфицированных людей.

Сопротивление борется с COVID-19

Механизмы предотвращения не эффективны на 100% даже в самых успешных случаях, поэтому необходимо применять другие защитные стратегии. Стратегии устойчивости защищают хозяина, уничтожая вирус, и эффективны на ранней стадии COVID-19, когда вирусные уровни достигают пика (рис. 4 и 5). Для повышения устойчивости к SARS-CoV-2 на этой ранней стадии можно использовать три стратегии: (1) предотвращение проникновения вируса в клетки-хозяева, (2) нацеливание на инфицированные эпителиальные клетки, которые вирус захватил, для предотвращения репликации и (3) нацеливание на иммунный ответ хозяина на уничтожение вируса.В настоящее время отсутствуют эффективные противовирусные средства для лечения COVID-19, и разработка таких методов лечения была приоритетом в открытии терапевтического ответа на вирус. Потенциальные противовирусные препараты для лечения COVID-19, которые в настоящее время тестируются, включают традиционную логику борьбы с вирусными инфекциями ⁵⁶ . Однако данные свидетельствуют о том, что нацеливание на метаболизм хозяина как на уровне клетки-хозяина, так и на уровне иммунных клеток может быть эффективными противовирусными стратегиями для лечения COVID-19.

Недавние исследования РНК-вирусов продемонстрировали потенциал воздействия на метаболизм клетки-хозяина в качестве противовирусной стратегии для лечения инфекций.Патогенез CoV включает проникновение генома вирусной РНК в клетки-хозяева в процессе, управляемом взаимодействиями между белком-спайком вируса и ACE2 в клетке-хозяине, за которым следует протеолитическое расщепление белка-спайка и опосредованное эндоцитозом проникновение вируса в хозяина. клетка. Геном РНК депонируется в клетке-хозяине и транслируется, а затем образуются репликационные и транскрипционные комплексы, необходимые для трансляции и репликации. Впоследствии вирионы упаковываются, собираются и высвобождаются, а затем инфицируют новые клетки ⁵⁷ .В эпителиальных клетках, инфицированных CoV человека, липидомные анализы показали накопление насыщенных и ненасыщенных жирных кислот и фосфолипидов, что позволяет предположить, что эти изменения липидных профилей инфицированных клеток могут быть важны для репликации вируса ^58,59 . В соответствии с этой идеей, было обнаружено, что ингибирование протеолитического процессинга фактора транскрипции SREBP посредством обработки соединением AM580 в эпителиальных клетках in vitro и у инфицированных мышей in vivo ингибирует репликацию вируса, действуя в несколько этапов, включая уменьшение внутриклеточного липида. -образование капель, образование двойных мембран-везикул и пальмитоилирование вирусных белков ^59,60 .Кроме того, AM580 снижает пальмитолилирование поверхностного гликопротеина гемагглютинина РНК вируса HIN1, тем самым нарушая репликацию вируса гриппа ^59,60 . Это открытие предполагает, что нацеливание на метаболизм липидов в инфицированных эпителиальных клетках-хозяевах может быть потенциальной противовирусной стратегией лечения COVID-19 (рис. 6).

У детей с диагнозом респираторные вирусные инфекции повышенное потребление глюкозы в легких ⁶¹ . В соответствии с этим открытием, анализы инфицированных гриппом эпителиальных клеток бронхов человека от педиатрических доноров показали повышенный c-Myc, гликолиз и глутаминолиз, которые необходимы для репликации вируса.Лечение препаратом BEZ235, ингибитором сигнального пути PI3K – mTOR, снижает титры вирусов и патологии, связанные с инфекциями, благодаря устранению индукции c-Myc и восстановлению гомеостаза пути PI3K – mTOR ⁶¹ . Было обнаружено, что в клетках Caco-2 инфекция SARS-CoV-2 стимулирует метаболизм углерода. Лечение ингибитором гликолиза 2-дезокси-d-глюкозой (2DG) предотвращает репликацию SARS-CoV-2 в клетках Caco-2, что позволяет предположить, что нацеливание на метаболизм глюкозы в организме хозяина может быть жизнеспособной противовирусной стратегией для лечения COVID-19 ( исх. ⁶² и рис.6).

При SARS и MERS наблюдается отсроченный противовирусный ответ в отношении вирусной нагрузки ⁴⁹ . Точно так же с SARS-CoV-2 наблюдается сниженный противовирусный ответ в отношении вирусной нагрузки ⁶³ . Индукция интерферона I типа (IFN), важного компонента противовирусного ответа хозяина, запускается в ответ на распознавание ассоциированных с патогенами молекулярных паттернов системой врожденного иммунитета. У мышей BALB / c инфекция SARS-CoV достигает почти максимальной вирусной нагрузки через 16 часов после заражения с отсроченным ответом IFN типа I.Интраназальное введение типа I IFN IFN-β через 6 часов после инфицирования способствует устойчивости, снижению вирусной нагрузки на ранней стадии инфекции и увеличению выживаемости у мышей ⁴⁹ . Это открытие предполагает, что контроль вирусной нагрузки на раннем этапе необходим для предотвращения прогрессирования заболевания и что стимулирование ответа IFN-I на раннем этапе развития инфекции может быть эффективной противовирусной стратегией у пациентов с COVID-19 (рис. 6). Недавний отчет показал, как противовирусный ответ на РНК-вирусы может быть метаболически направлен, чтобы способствовать ответу IFN-I ⁶⁴ .Семейство I-подобных рецепторов (RLR) гена, индуцируемого ретиноевой кислотой, выявляет цитозольную вирусную РНК и после активации приводит к индукции митохондриального антивирусного сигнального белка (MAVS), который необходим для активации фактора транскрипции, регулирующего интерферон ( IRF3) и IFN-I. MAVS локализуется в митохондриях и взаимодействует с гексокиназой-2 (HK-2). Активация RLR отменяет это взаимодействие, тем самым снижая уровни гликолитических промежуточных продуктов ниже HK-2. Рост клеток в условиях низкого содержания глюкозы или с ингибитором гексокиназы усиливает ответ IFN типа I, тогда как лактат, продуцируемый гликолизом, подавляет ответ IFN-I путем непосредственного связывания с MAVS.У мышей гипогликемия натощак увеличивает IFN-I. Лечение мышей ингибитором лактатдегидрогеназы А приводит к более устойчивому ответу IFN-I и большей устойчивости к РНК-вирусам ⁶⁴ .

Вышеупомянутые исследования предоставляют несколько демонстраций того, как манипулирование метаболизмом хозяина для усиления защиты от резистентности путем нацеливания на иммунный ответ или репликацию вируса в клетке-хозяине может быть эффективной стратегией лечения пациентов с COVID-19. В нескольких превосходных обзорах описывается иммунометаболизм и противовирусная защита, а также предлагаются дополнительные способы потенциального воздействия на метаболизм хозяина для повышения устойчивости к сопротивлению ^65,66,67 .Эти методы лечения могут быть эффективными при COVID-19, если они применяются на ранней стадии инфекции, чтобы минимизировать тяжесть заболевания.

Физиологическая защита способствует выживанию и выздоровлению

Хотя противовирусные препараты будут эффективны для бессимптомных пациентов и пациентов со стадией 1 с легкими клиническими симптомами, повышение способности пациентов противостоять вирусу будет необходимо после того, как пациенты войдут в стадию 2 и 3 (рис. и 5). Когда пациенты входят в эти фазы, инфекция переходит из вирусной болезни в болезнь, вызванную реакцией хозяина.Воспаление, вызванное пневмонией на стадии 2, приводит к гипервоспалительной фазе, характеризующейся высвобождением цитокинов из альвеолярных макрофагов и привлечением нейтрофилов в легочную среду. Эти иммунные клетки высвобождают фактор активации тромбоцитов и протеазы, которые повреждают легочную среду, воздействуя на альвеолярный эпителиально-капиллярный эндотелиальный барьер. Нарушение этого барьера вызывает накопление жидкости и мусора в альвеолах, снижение секреции сурфактанта и коллапс альвеол, что снижает газообмен и приводит к гипоксии, одышке, спутанности сознания, цианозу и тахипноэ.На более поздних стадиях фиброз в легких может возникнуть из-за нарушения регуляции реакции восстановления. Системное воспаление и гипоксия вызывают внелегочные патологии в жизненно важных органах, включая мозг, сердце и почки.

Физиологическая защита позволяет пациентам противостоять инфекции путем (1) блокирования патогенных реакций, вызывающих повреждение, с помощью стратегий, основанных на антивирулентности, и (2) ограничения тканевой, органной или физиологической восприимчивости к повреждению и поддержания физиологической функции перед лицом повреждения, вызванного болезнью. -толерантные стратегии ^1,6 (рис.5). Ответ хозяина во время фазы гипервоспаления, которая вызывает патологию, хорошо изучен. Это понимание повлияло на текущие поиски методов лечения, которые действуют как механизмы антивирулентности, блокируя цитокиновый шторм, который приводит к ОРДС и внелегочным патологиям, таким как терапия анти-IL-6 ⁶⁸ . О механизмах толерантности к болезням известно меньше, поэтому лечение ограничивалось поддерживающей терапией для улучшения толерантности к болезням за счет стимулирования функции легких для удовлетворения потребности в кислороде, а также для поддержания артериального давления и предотвращения свертывания крови ² .Однако на основе знаний о других легочных инфекциях и состояниях повреждения легких, а также нормальной физиологии легких можно сделать прогнозы относительно того, как может быть вызвана устойчивость болезни к COVID-19. В обоих случаях недавние исследования продемонстрировали, что толерантность к болезням и защита от вирулентности во многом определяются метаболическими процессами ^7,8,9,10 . Ниже я обсуждаю способы, с помощью которых метаболизм хозяина может быть направлен на усиление физиологической защиты хозяина, уделяя основное внимание методам противовирулентности и устойчивости к болезням, чтобы ограничить восприимчивость к повреждению и способствовать восстановлению в легочной среде.Я также обращаюсь к вопросу о том, как можно использовать метаболизм для защиты от внелегочных повреждений у людей с COVID-19.

Метаболические стратегии антивирулентности для блокирования патогенных сигналов

Метаболическое программирование необходимо для регулирования воспалительных реакций, а нацеливание на клеточный метаболизм хозяина является очевидным способом повышения антивирулентности у пациентов с тяжелым или критическим COVID-19. На мышиной модели повреждения легких, вызванного липополисахаридом (LPS), ингибирование метаболизма глутамина с помощью аналога глутамина 6-диазо-5-оксо-1-норлейцина (DON) уменьшает воспаление легких, что характеризуется уменьшенной инфильтрацией нейтрофилов и более низкими уровнями интерстициальных макрофагов и провоспалительных цитокинов и хемокинов.Эти эффекты связаны с более ранней экспрессией фактора роста амфирегулина и более быстрым восстановлением после повреждения легких ⁶⁹ . В соответствии с этим открытием, у мышей с LPS-индуцированным повреждением легких лечение глутамином усиливает выработку цитокинов и привлечение нейтрофилов в легочную среду. Однако в других моделях с различными методами индукции повреждения легких и путями введения глутамина было обнаружено, что глутамин защищает от ОРДС. Различия во влиянии на патогенез заболевания, вероятно, объясняются различиями в способе введения глутамина, времени и специфическом инсульте, вызывающем ОРДС ⁷⁰ (рис.6).

Нацеливание на митохондрии может служить важным механизмом антивирулентности для выживания ARDS. Активные формы кислорода регулируют активацию фактора транскрипции NF-κB и воспалительную реакцию. Обработка нейтрофилов, подвергшихся воздействию ЛПС, ротеноном, ингибитором комплекса I митохондрий, или метформином приводит к увеличению внутриклеточного супероксида и перекиси водорода. Эти эффекты связаны с ингибированием LPS-индуцированной активации NF-κB и продукции провоспалительных цитокинов.На мышиной модели повреждения легких, вызванного ЛПС, лечение ротеноном или метформином приводит к ингибированию комплекса I в легких и защите от повреждения легких, включая снижение инфильтрации нейтрофилов, провоспалительных цитокинов и отека легких, что позволяет предположить, что нацеливание на митохондриальную функцию нейтрофилов может способствовать антивирулентной защите во время COVID-19. Метформин также вызывает аутофагию, и CoV могут использовать аутофагию для репликации ⁷¹ ; Следовательно, выбор времени лечения метформином у пациентов с COVID-19 может быть сложным в тяжелых и критических случаях, потому что лечение может способствовать репликации вируса, если оно вводится слишком рано в ходе инфекции (рис.6).

Было высказано предположение, что цитокиновый шторм, наблюдаемый у пациентов с SARS, вызван отсроченным ответом IFN-I ⁷² . Сообщалось о стойком анорексическом ответе у пациентов с COVID-19 (ref. ⁷³ ). Поскольку гипогликемия, вызванная голоданием, влияет на клеточный противовирусный ответ, активируя MAVS и ответ IFN-I во время вирусных инфекций, потенциальная клеточная метаболическая мишень для подавления IFN-I на этих поздних стадиях может включать активацию HK-2, например, кормлением или введение глюкозы или лечение лактатом.Действительно, на мышиной модели инфекции гриппа было обнаружено, что подавления анорексической реакции или перорального введения глюкозы достаточно для защиты мышей от инфекции ⁷ . Взаимосвязь между гликолизом и IFN-I в легких демонстрирует сложности, связанные с обеспечением защиты от вирулентности. Теоретически подавление гликолиза может быть полезным на ранней стадии развития COVID-19, поскольку оно может вызвать ответ IFN-I, тем самым способствуя защите от резистентности; однако позже, во время фазы реакции хозяина, уровень IFN-I должен быть снижен за счет стимуляции гликолиза в антивирулентном механизме для подавления цитокинового шторма (рис.6).

Дифференциальные эффекты гликолиза на индукцию различных провоспалительных цитокинов еще больше усложнят кандидатуру гликолиза в качестве мишени против вирулентности COVID-19. IL-1β представляет собой провоспалительный цитокин, уровень которого повышен у людей с COVID-19 (ссылка ⁷⁴ ). Было обнаружено, что обработка мышей ингибитором гликолиза 2DG ингибирует созревание IL-1β во время обработки LPS ⁷⁵ . Кроме того, обработка мышей, получавших LPS, 2DG защищает от гибели, вызванной LPS ⁷ .Гликолиз поддерживает созревание IL-1β in vivo за счет образования 3-фосфоглицерата, предшественника синтеза серина de novo ⁷⁶ . Обработки мышей, зараженных LPS, PH-739-005N, низкомолекулярного ингибитора фосфоглицератдегидрогеназы (субстрат в синтезе серина de novo), достаточно для защиты мышей от индуцированной LPS летальности и созревания IL-1β (ссылка ^{). 76} и рис.6).

Помимо гликолиза, глюкоза проходит через путь биосинтеза гексозамина.Конечным продуктом этого пути является дифосфат уридина N -ацетилглюкозамин (UDP-GlcNAc). O-связанная β- N -ацетилглюкозаминтрансфераза (OGT) опосредует перенос UDP-GlcNAc к остаткам серина или треонина на целевых белках. Во время инфицирования вирусом гриппа A индуцируется OGT; Затем OGT связывает регуляторный фактор-5 интерферона (IRF5), и IRF5 впоследствии O-GlcNacylated. Этот процесс необходим для K63-связанного убиквитинирования IRF5 и последующей продукции цитокинов, что приводит к цитокиновому шторму, вызванному инфекцией гриппа.Генетический анализ на мышах подтвердил, что OGT опосредует индуцированный гриппом цитокиновый шторм через IRF5 in vivo ⁷⁷ . Таким образом, ингибирование пути биосинтеза гексозамина может быть осуществимой стратегией антивирулентности для респираторных инфекций, включая SARS-CoV-2 (рис. 6).

Рецептор γ, активирующий пролифератор пероксисом (PPARγ), представляет собой ядерный рецептор, который регулирует различные аспекты метаболизма и воспаления, включая поляризацию макрофагов M2 и ограничение избыточной продукции воспалительных цитокинов.Во время инфекции гриппа A у мышей PPARγ подавляется в альвеолярных макрофагах IFN-I-зависимым образом ⁷⁸ . Мыши, дефицитные по PPARγ в макрофагах и других Lyz2-положительных клетках, демонстрируют более сильный воспалительный ответ во время инфекции гриппа A, чем мыши дикого типа, а также повышенную смертность ⁷⁸ . В соответствии с этими результатами, мыши, получавшие профилактические или терапевтические агонисты PPARγ, демонстрируют снижение заболеваемости и смертности при заражении инфекцией гриппа ⁷⁹ .Интересно, что при ожирении PPARγ не регулируется, что позволяет предположить, что повышенная восприимчивость к SARS-CoV-2 у людей с метаболическими заболеваниями может быть частично связана с нерегулируемой воспалительной реакцией, опосредованной дефектами активности PPARγ, и что нацеливание на PPARγ у этих пациентов может быть терапевтическим вариантом (рис. 6).

В приведенных выше исследованиях приведены некоторые примеры того, как манипулирование клеточным метаболизмом хозяина может быть эффективной стратегией для усиления защиты от вирулентности против COVID-19.Однако, поскольку стратегии антивирулентности напрямую связаны со стратегиями резистентности, стратегии антивирулентности имеют присущие им сложности и могут потенциально нарушить защиту от резистентности и вызвать более тяжелое заболевание. Несколько недавних обзоров об иммунометаболизме и метаболическом перепрограммировании в иммунных клетках предоставляют дополнительные примеры того, как нацелить метаболизм на подавление воспалительного ответа в целях антивирулентности ^65,66,67 (рис. 6).

Болезнь ограничивает восприимчивость к повреждению

Есть два потенциальных опасения относительно подходов, основанных на антивирулентности.Во-первых, эти подходы могут повысить восприимчивость пациентов к вирусу или вторичным бактериальным инфекциям, поскольку они блокируют иммунные ответы ^2,80 . Во-вторых, необходимо учитывать важный временной аспект инфекции. Чтобы быть эффективными, стратегии антивирулентности должны быть реализованы на ранней стадии и до того, как будет нанесен ущерб. Таким образом, сосредоточение внимания на повышении толерантности к болезням кажется разумным для ограничения восприимчивости тканей к повреждению, поддержания физиологической функции в присутствии этого повреждения и инициирования реакции восстановления ² .Время, безусловно, будет иметь значение, и комбинаторные стратегии, вероятно, будут наиболее эффективными у пациентов с COVID-19.

Одним из способов потенциально ограничить восприимчивость к воспалительному поражению во время COVID-19 является ограничение чувствительности эпителиальных клеток путем адаптации и выживания в присутствии патогенных сигналов ⁶ . В модели мышей с острым повреждением, вызванным эндотоксемией легких, альвеолярные эпителиальные клетки демонстрируют сниженную экспрессию генов, участвующих в митохондриальном биогенезе и окислении жирных кислот, включая Ppargc1a и Cpt1a , а также нарушение окисления жирных кислот.Делеция Ppargc1a , гена, кодирующего PGC-1A, из альвеолярных эпителиальных клеток делает мышей более восприимчивыми к легочным повреждениям, вызванным интраназальным введением ЛПС, эффект, связанный с повышенным расщеплением каспазы-3 в эпителиальных клетках, что позволяет предположить, что отсутствие окисления жирных кислот в альвеолярных эпителиальных клетках необходимо для выживания этих клеток в ответ на острое повреждение легких ⁸¹ . PGC-1A взаимодействует с PPARα в контроле транскрипции ядерных генов, кодирующих митохондриальные ферменты окисления жирных кислот, тем самым вызывая окисление жирных кислот ⁸² .Обработки мышей агонистом PPARα достаточно для защиты от повреждения легких, вызванного LPS; следовательно, PGC-1A может способствовать толерантности к заболеванию в ответ на острое повреждение легких, способствуя окислению жирных кислот в альвеолярных эпителиальных клетках и, следовательно, защищая от гибели клеток ⁸¹ . Следовательно, стимулирование окисления жирных кислот в альвеолярных эпителиальных клетках может быть полезно для увеличения выживаемости пациентов с COVID-19 за счет поддержания эпителиального барьера. Точно так же восстановление эпителия легких и восстановление эпителиальной функции легких необходимо для восстановления повреждений легких, вызванных ОРДС.Этот процесс включает пролиферацию альвеолярных эпителиальных клеток типа II и их дифференцировку в альвеолярные эпителиальные клетки типа I. Содействие выживанию эпителиальных клеток типа II посредством окисления жирных кислот может быть необходимо для процесса восстановления, поддерживая количество клеток, которые могут дифференцироваться в клетки типа I и, следовательно, могут быть важны для фазы восстановления COVID-19 (рис. 6) .

PGC-1A выполняет множество дополнительных функций в клеточном метаболизме, включая митохондриальный биогенез, окислительное фосфорилирование, глюконеогенез и гликогенолиз; эти функции могут быть важны для повышения толерантности к болезням при остром повреждении легких.Катаболизм глюкозы, связанный с этими функциями, может способствовать защитным эффектам PGC-1A. На мышиной модели повреждения легкого механическим растяжением было обнаружено, что растяжение легочных эпителиальных клеток приводит к ингибированию сукцинатдегидрогеназы, что приводит к увеличению уровней сукцината ⁸³ . Сукцинат активирует индуцируемый гипоксией фактор (HIF) 1α нормоксическим образом в альвеолярных эпителиальных клетках ⁸³ и, следовательно, способствует адаптации этих эпителиальных клеток к механическому стрессу за счет увеличения гликолитической способности клеток, потока трикарбоновой кислоты и митохондриального дыхания, таким образом увеличение количества АТФ, продуцируемого альвеолярными эпителиальными клетками.Лечение мышей диметилоксалоглицином, фармакологическим стабилизатором HIF1α, защищает от воспаления легких и отека легких и улучшает газообмен, тем самым увеличивая выживаемость ⁸³ . Эти данные предполагают, что нацеливание на гликолиз в альвеолярных эпителиальных клетках при COVID-19 на стадии ОРДС может быть полезной стратегией для повышения толерантности к заболеванию во время инфекции. Кроме того, эта стратегия может быть полезной для защиты от побочного повреждения легких, вызванного использованием аппаратов ИВЛ, которое может способствовать повреждению легких.Хотя эти данные предполагают, что гликолиз может быть полезен для толерантности во время фазы ARDS COVID-19, как обсуждалось ранее, нацеливание на гликолиз у пациентов с COVID-19 будет осложнено различными эффектами, которые гликолиз, по-видимому, оказывает на несколько аспектов защиты хозяина. , включая резистентность, антивирулентность и переносимость болезней. Следовательно, существуют важные временные и клеточные мишени для введения препарата в этот процесс для лечения COVID-19 (рис. 6).

Помимо поддержания альвеолярного эпителиального барьера, поддержание целостности капиллярного эндотелиального барьера также важно для предотвращения проницаемости сосудов легких.Дисфункция барьера эндотелиальных клеток при ОРДС приводит к накоплению жидкости и макромолекул в интерстиции и альвеолярном пространстве, что приводит к отеку легких. Киназа AMPK является критическим регулятором нормальной функции эндотелиальных клеток и поддержания целостности эндотелиального барьера. AMPK также является важным регулятором клеточного метаболизма. В мышиной модели острого повреждения легких, вызванного ЛПС, активность AMPK в легких ингибируется. AMPKα-нокаутные мыши, дефицитные по AMPK, более восприимчивы, чем мыши дикого типа, к LPS-индуцированному острому повреждению легких и к повышенной дисфункции барьера, что приводит к воспалению, отеку и застою.Лечение мышей препаратом AICAR, который активирует AMPK, увеличивает целостность барьера и снижает проницаемость легочных сосудов и общую заболеваемость в ответ на острое повреждение легких ⁸⁴ . Таким образом, для повышения выживаемости пациентов с COVID-19 за счет повышения толерантности к заболеванию путем поддержания целостности барьера в ответ на гипервоспалительное состояние, нацеливание на метаболизм в легочных эндотелиальных клетках в дополнение к альвеолярным эпителиальным клеткам может быть важной стратегией (рис. 6).

Легочный сурфактант представляет собой липопротеидный комплекс, состоящий из 90% липидов и 10% белков, который секретируется эпителиальными клетками и покрывает альвеолярную поверхность легких. Он способствует вентиляции, уменьшая поверхностное натяжение между воздухом и жидкостью, тем самым облегчая газообмен и предотвращая коллапс альвеол. Альвеолярное поверхностное натяжение увеличивается во время ОРДС, и может произойти коллапс, который впоследствии способствует плохому газообмену и гипоксии. Этот ответ обусловлен изменениями количества сурфактанта, секретируемого в легочную среду, и фосфолипидов, жирных кислот, нейтральных липидов и композиции сурфактант-апопротеин ⁸⁵ .У пациентов с ОРДС профилирование фосфолипидного состава жидкости бронхоальвеолярного лаважа показало, что состав изменяется со снижением уровней фосфатидилглицерина и компенсаторным увеличением количества второстепенных компонентов ⁸⁶ . Уровень пальмитата, наиболее распространенной жирной кислоты в поверхностно-активном веществе, также снижается у людей с ОРДС ⁸⁶ . Работа на животных моделях острого повреждения легких предполагает, что изменения в метаболизме сурфактанта могут быть ответственны за эти изменения во время ОРДС ⁸⁷ .Эти данные свидетельствуют о том, что изменение метаболизма сурфактантов в эпителиальных клетках легких для поддержания надлежащего состава и секреции может быть полезным для повышения толерантности к заболеванию при COVID-19 за счет сохранения целостности и структуры альвеол (рис. 6).

Физиология поверхностно-активного вещества, по-видимому, также метаболически регулируется на уровне организма. У мышей с дефицитом лептина в легких снижена экспрессия в легких белка, связанного с паратироидным гормоном, критического регулятора выработки сурфактанта альвеолярными эпителиальными клетками ⁸⁸ .Однако вопрос о том, является ли лептин защитным в контексте ОРДС. В мышиной модели индуцированного блеомицином фиброза мыши с дефицитом лептинового рецептора ( db / db ) защищены от развития фиброза легких. Эта защита коррелирует с повышенными уровнями PPARγ, который ингибирует транскрипционный ответ на TGF-β ₁ , цитокин, который вносит вклад в патогенез фиброза ARDS ⁸⁹ . Интересно, что модели животных с ожирением по сравнению с контрольными животными с нормальным весом изменили отложение липидов в легких, уровни сурфактантов и состав ⁹⁰ .Кроме того, у крыс с ожирением наблюдается увеличение размера легких, что вызывает дефицит сурфактанта относительно площади поверхности легких, а также изменения дыхательной функции ⁹⁰ . Эти данные предполагают, что лептин может быть защитным во время фазы выживания ОРДС, но неадекватным в фазе выздоровления ОРДС. Более того, изменения физиологии сурфактанта могут способствовать увеличению риска, связанного с метаболическим синдромом и COVID-19 (рис. 6).

Накопление альвеолярной жидкости происходит как при пневмонии, так и при ОРДС, а у людей с COVID-19, прогрессирующим в ОРДС, наблюдается отек легких, который способствует гипоксии.Альвеолярные эпителиальные клетки типа II вносят существенный вклад в разрешение отека, опосредуя реабсорбцию жидкости. Этот процесс зависит от активного транспорта Na ⁺ через альвеолярный эпителий в процессе, в первую очередь опосредованном апикальными натриевыми каналами и базолатеральной Na / K-АТФазой. Транспорт Na ⁺ и K ⁺ через клетку поддерживает ионные градиенты и потребляет ~ 40% клеточного АТФ. Гипоксическая среда в альвеолах во время ОРДС и пневмонии снижает количество этих переносчиков на плазматической мембране, тем самым нарушая реабсорбцию жидкости.Гипоксическая среда приводит к активации канала CRAC, опосредованной реактивными формами кислорода митохондрий, что приводит к Ca ²⁺ / CaMKKb-зависимой активации AMPK и последующему эндоцитозу транспортеров Na / K-АТФазы и нарушению клиренса альвеолярной жидкости ⁹¹ . Следовательно, поддержание уровней транспортеров Na / K-АТФазы на плазматической мембране эпителиальных клеток может быть важным механизмом устойчивости к болезням, способствующим реабсорбции жидкости. Это обслуживание может быть достигнуто через HIF.Эндоцитоз Na / K-АТФазы опосредуется PKCζ. Во время гипоксии HIF активирует убиквитинлигазу HOIL-1L, которая нацелена на киназу PKCζ для деградации. Следовательно, количество транспортеров Na / K-АТФазы на плазматической мембране стабилизируется, что приводит к защите от вызванного гипоксией повреждения легких ⁹² (фиг. 6).

Пациенты, пережившие воспалительную фазу ОРДС, переходят в фазу восстановления состояния. Восстановление легочной ткани необходимо для восстановления функции легких и опосредуется механизмами устойчивости к болезням; однако нарушение регуляции этого процесса может вызвать фиброз легких — неконтролируемую рану со шрамом, который образуется вокруг альвеол, что может привести к нарушению функции и жесткости легких, вызывая нарушение газообмена и потенциально смерть от респираторных заболеваний. отказ.Эту фазу часто называют поздней фиброзной стадией. Примерно у 20–30% пациентов с COVID-19 наблюдается снижение функции легких после выживания в тяжелых или критических стадиях инфекции, что позволяет предположить, что у них может быть фиброз легких ⁹³ . Лекарства от фиброза нет, но если он обнаружен на ранней стадии, методы лечения, включающие противовоспалительные средства и факторы роста, могут быть эффективными для уменьшения развития фиброза. Лекарства, нацеленные на метаболизм хозяина, также могут защищать от фиброза легких.Дисфункция митохондрий и измененный липидный обмен в эпителиальных клетках альвеолярного типа II связаны с патогенезом легочного фиброза. В мышиной модели индуцированного блеомицином легочного фиброза уровни удлинения длинноцепочечного члена семейства жирных кислот 6 (Elovl6), ограничивающего скорость фермента, катализирующего удлинение жирных кислот, снижены в фиброзных легких. Дефицит ElovI6 увеличивает восприимчивость к фиброзу легких, связанному с утолщением альвеолярной стенки ⁹⁴ .В фиброзном легком снижена экспрессия митохондриального фермента ремоделирования липидов лизокардиолипинацилтрансферазы. Сверхэкспрессия этого фермента защищает от фиброза легких ⁹⁵ . В фиброзных легких эпителиальные клетки накапливают большие агрегаты неправильно свернутых белков, которые вызывают стресс эндоплазматического ретикулума. Точно так же ингибирование стеароил-КоА-десатуразы, фермента, участвующего в десатурации жирных кислот, вызывает стресс эндоплазматического ретикулума и фиброз легких у мышей ⁹⁶ , таким образом предполагая, что метаболизм эпителиальных клеток может контролировать стресс эндоплазматического ретикулума в фиброзных легких.Чу и др. сообщили, что у пациентов с фиброзом уровень пальмитата в легких выше, чем у лиц контрольной группы. У мышей, получавших богатую пальмитатом диету западного типа, мыши имели более тяжелую реакцию на вызванное блеомицином повреждение легких, а также демонстрировали повышенную экспрессию маркеров стресса эндоплазматического ретикулума и фиброз легких. Пальмитат in vitro оказывает прямое токсическое воздействие на эпителиальные клетки легких, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума. Удаление липидного рецептора CD36 устраняет эти токсические эффекты, демонстрируя, таким образом, что восприятие липидов эпителиальными клетками легких может вызвать стресс эндоплазматического ретикулума, что, в свою очередь, может способствовать фиброзной реакции в легких во время повреждения легких.Однако делеция липидного рецептора CD36 устраняет эти токсические эффекты ⁹⁷ . Таким образом, нацеливание на легочный метаболизм может быть дополнительным терапевтическим вариантом для пациентов с COVID-19, чтобы способствовать их выздоровлению и повысить их вероятность возвращения к исходному состоянию здоровья до инфекции (рис. 6).

Ориентация на физиологию легких у пациентов с COVID-19 будет иметь важное значение для лечения тяжелых или критически больных пациентов, и хотя стратегии устойчивости к болезням, вероятно, будут наиболее полезными, стратегии антивирулентности могут дать некоторую пользу в узком терапевтическом окне.