гепатопротекторы в лечении жирового гепатоза

Жировой гепатоз – это патологический синдром, при котором в печени накапливается избыточное количество липидов (жиров) и происходят дистрофические изменения ее функциональных клеток (гепатоцитов). В результате перерождения гепатоциты замещаются фиброзной тканью. Развитие заболевания может быть связано с сахарным диабетом 2-го типа, абдоминальным ожирением, метаболическими нарушениями в организме, хронической алкогольной интоксикацией, нерациональным питанием, инфекциями и т. д. Для лечения данной патологии применяются гепатопротекторные препараты.

При каких симптомах нужно начинать медикаментозное лечение

Жировой гепатоз на ранних стадиях может протекать практически бессимптомно. Нарушения функции органа прогрессируют по мере накопления избытка жиров, развития воспаления и фиброза. Обратиться к врачу необходимо при появлении следующих симптомов:

• тянущих болей и дискомфорта в области правого подреберья;
• тошноты;
• горечи во рту;
• отрыжки и изжоги;
• общей слабости.

Поставить точный диагноз и при необходимости подобрать лекарства от жирового гепатоза может только врач после комплексной диагностики.

Гепатопротекторы в лечении жирового гепатоза

Гепатопротекторы – это широкий класс препаратов для лечения жирового гепатоза и других заболеваний печени. Средства, входящие в данную группу, могут использоваться на разных стадиях поражениях органа, но преимущественно до развития цирроза. Гепатопротекторы действуют комплексно:

• стимулируют регенерацию клеток печени;
• восстанавливают гомеостаз;
• нормализуют функциональную активность печени;
• повышают устойчивость гепатоцитов к неблагоприятным факторам.

Группы гепатопротекторов

Средства животного происхождения. Лекарства из данной группы обладают репаративным (восстанавливающим) и детоксикационным действием, способствуют регенерации паренхимы печени.

Препараты растительного происхождения. Такие препараты от жирового гепатоза печени стабилизируют клеточные мембраны гепатоцитов, обладают антиоксидантным и метаболическим действием. Средства из данной группы содержат извлечения из лекарственных растений, например глицирризиновую кислоту, которая является одним из активных компонентов препарата Фосфоглив®.

Препараты на основе аминокислот. Такие гепатопротекторы обладают восстанавливающими и детоксикационными свойствами. Действие препаратов связано со способностью незаменимых аминокислот и их производных (орнитина, метионина и т. д.) принимать активное участие в процессе обмена веществ.

Препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты. Средства из данной группы оказывают гепатопротекторное, желчегонное, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие. Урсодезоксихолевая кислота принимает участие в процессе обмена веществ.

Препараты на основе эссенциальных фосфолипидов. Такие препараты для лечения жирового гепатоза печени восстанавливают структуру и функции гепатоцитов, встраиваясь в клеточные мембраны. При всех преимуществах регенеративного действия эссенциальные фосфолипиды не способны самостоятельно устранить воспаление, т. е. причину повреждения клеток печени. Поэтому оптимальным решением является комбинация таких препаратов от жирового гепатоза печени с глицирризиновой кислотой.

Препарат Фосфоглив® в лечении жирового гепатоза

Фосфоглив® может применяться в терапии жировой дегенерации (гепатоза) печени¹. Это гепатопротектор, который, помимо эссенциальных фосфолипидов, содержит глицирризиновую кислоту. Благодаря этому препарат не просто локально восстанавливает поврежденные клетки печени, но и устраняет основную внутреннюю причину их поражения – воспаление. Комплексное действие средства способствует нормализации функций органа. Лекарство при жировом гепатозе печени применяется курсом, длительность которого в среднем составляет 3 месяца. Для достижения терапевтического эффекта необходимо принимать по 2 капсулы препарата 3 раза в день¹.

¹В соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата Фосфоглив^®.

Медикаментозное лечение людей с неалкогольной жировой болезнью печени

Вопрос обзора

Мы стремились оценить различные лекарства для лечения людей с неалкогольной жировой болезнью печени.

Актуальность

Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) представляет собой накопление жира в печени у людей, которые не употребляли алкоголь в больших количествах, не применяли лекарств, не имели заболеваний, таких как гепатит С, или других состояний, таких как голодание, которые могли бы вызвать повреждение печени. Жировая болезнь печени может привести к повреждению печени в результате воспаления (неалкогольный стеатогепатит или НАСГ) или рубцевания печени (цирроз печени). Лучший способ лечения людей с НЖБП не ясен. Мы стремились разрешить эту проблему, проведя поиск существующих испытаний по этой теме.

Критерии отбора и дата поиска

Мы включили все рандомизированные клинические испытания (клинические исследования, в которых людей в случайном порядке распределяют в одну из двух или более групп лечения), отчеты которых были опубликованы к августу 2016 года.

Характеристика исследований

Мы включили 77 рандомизированных клинических испытаний, в которых приняли участие всего 6287 человек. Из них 41 испытание (3829 участников) представило информацию по одному или более исходам для этого обзора. Тридцать пять испытаний включали только участников с НАСГ; пять включали только людей с сахарным диабетом и 14 испытаний включали только людей, у которых не было сахарного диабета. Средний период наблюдения в испытаниях варьировал от одного месяца до двух лет в тех испытаниях, где эта информация была указана. Мы исключили испытания, в которых участники с НЖБП подверглись трансплантации печени до начала испытания. Помимо проведения стандартного Кокрейновского анализа, мы также планировали провести сетевой мета-анализ (метод, который позволяет сравнивать различные виды лечения, которые непосредственно не сравниваются друг с другом в испытаниях). Однако, характер доступной информации означал, что мы не могли определить, будут ли результаты сетевого мета-анализа надежными.

К конкретным исходам, которые мы рассматривали, относились число смертей, неблагоприятных событий, и оценка качества жизни, связанного со здоровьем.

Источники финансирования исследований

Двенадцать испытаний не получали какого-либо дополнительного финансирования или финансировались из источников, не заинтересованных в результатах; 26 были профинансированы фармацевтическими компаниями, которые потенциально могли извлечь пользу из результатов испытаний; в 39 испытаниях не было данных об источниках финансирования.

Основные результаты

Во включенных испытаниях сравнивали такие виды лекарственной терапии, как желчные кислоты, антиоксиданты, ингибиторы фосфодиэстеразы 4-го типа, ингибиторы глюкокортикостероидов, лекарства для снижения уровня холестерина и антидиабетические лекарства, с плацебо или отсутствием лечения.

Антиоксиданты в сравнении с отсутствием вмешательства

Смертельных исходов в обеих группах не было (87 участников, 1 клиническое испытание). Ни у одного из участников не было серьезных неблагоприятных событий в испытании, в котором сообщали о проценте людей с серьезными неблагоприятными событиями (87 участников, 1 клиническое испытание). Не было различий в числе серьезных неблагоприятных событий между группой с применением антиоксидантов и группой с отсутствием вмешательства (254 участника, 2 клинических испытания).

Желчные кислоты в сравнении с отсутствием вмешательства

Не было доказательств различий в числе смертей при максимальном периоде наблюдения (659 участников, 4 клинических испытания), проценте людей с серьезными неблагоприятными событиями (404 участника, 3 клинических испытания), или числе серьезных неблагоприятных событий (404 участника, 3 клинических испытания) между группой с применением желчных кислот и группой с отсутствием вмешательства. Ни в одном из испытаний не сообщали о качестве жизни, связанном со здоровьем.

Тиазолидиндионы в сравнении с отсутствием вмешательства

Смертельных исходов не было в обеих группах (74 участника, 1 клиническое испытание). Ни у одного из участников не было выявлено серьезных неблагоприятных событий в двух испытаниях, в которых сообщали о проценте людей с серьезными неблагоприятными событиями (194 участника, 2 клинических испытания). Не было доказательств различий в числе серьезных неблагоприятных событий между группой с применением тиазолидиндионов и группой с отсутствием вмешательства (357 участников, 3 клинических испытания). Ни в одном из испытаний не сообщали о качестве жизни, связанном со здоровьем.

Мы не нашли доказательств пользы какого-либо из сравниваемых вмешательств у людей с жировой болезнью печени. Существует значительная неопределенность в этом вопросе, и нам необходимы дальнейшие рандомизированные клинические испытания высокого качества с достаточно большой группой участников.

Качество доказательств

В целом, качество доказательств было очень низким, а риск смещения был высоким. Это означает, что есть вероятность сделать выводы, которые будут неправильно интерпретировать пользу или вред от лечения из-за способов проведения исследований.

Препараты для лечения печени у собак, лекарства от печени

Опубликовано: 19.12.2019 Время на чтение: 4 мин. 18894

Заводя собаку, вы берете на себя ответственность не только за кормление и выгул, но и за здоровье животного. Хозяину нужно следить за самочувствием питомца, регулярно показывать его специалисту, который будет отслеживать состояние. Особое внимание стоит уделять печени. Этот орган очень важен для нормальной жизнедеятельности собаки. Он подвержен различным болезням, устранить которые могут специальные лекарственные препараты.

Содержание

1. Основные заболевания печени у собак
2. Препараты АВЗ для лечения печени у собак

Основные заболевания печени у собак

Гепатит. Это заразное вирусное заболевание. Основные симптомы болезни: нарушения работы печени, лихорадка, поражение ЦНС, катаральное воспаление слизистой оболочки, диарея и рвота. Существуют прививки, предупреждающие гепатит.

Лептоспироз. Эта инфекционная патология может поразить не только печень, но и другие органы. Разносчиком инфекции часто бывают грызуны. Среди основных симптомов заболевания выделяют потерю аппетита, смену цвета мочи, повышение температуры, появление небольших язв во рту пса. В основе лечения лептоспироза лежит прием сильнодействующих антибактериальных препаратов.

Панкреатит. Воспаление собачьей поджелудочной железы может также влиять на функционирование печени. При заболевании проявляются обезвоживание, снижение аппетита, одышка и т. д. Лечение панкреатита проводит врач. При этом собаке назначают строгую диету.

Неинфекционные гепатопатии различной этиологии. Наследственные заболевания печени, последствия применения некоторых препаратов, отравлений и другие патологии органа могут стать причиной дискомфорта, болезненных ощущений и появления новых симптомов. Чтобы лечить их правильно, может понадобиться подробное обследование.

Цирроз. Неизлечимое заболевание, перерождение печеночной ткани. Подобное поражение печени часто проявляется как одно из последствий гепатопатий и отравлений. Возможные симптомы заболевания: изменение формы живота, потеря аппетита, слабость, асцит и другие.

Препараты АВЗ для лечения печени у собак

Применение гепатопротекторов нужно согласовать со специалистом. Так можно избежать негативных последствий для питомца и искоренить саму причину заболевания.

Закажите препараты для лечения печени у собак на сайте компании АВЗ. На качество нашей продукции вы можете положиться, ценовая доступность лекарств порадует вас, а широкая линейка средств позволит подобрать нужное именно вашему питомцу.

Хлорохин от коронавируса. В мире скупают это лекарство, но правда ли оно помогает?

9 апреля 2020

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Хлорохин и его производные широко применяются при лечении малярии

Пока ученые срочно пытаются разработать лекарство от нового коронавируса, во все мире растет спрос на препараты, которые обычно используются для лечения малярии.

Одно из таких лекарств — хлорохин и его производное, гидроксихлорохин, — недавно оказалось у всех на слуху благодаря Дональду Трампу. Но Всемирная организация здравоохранения не нашла убедительных доказательств эффективности этого препарата при борьбе с коронавирусом.

Кто же использует сегодня это лекарство, и что говорят о нем специалисты?

Что известно о хлорохине?

Президент Трамп нередко говорил о высоком потенциале гидроксихорохина на брифингах в Белом доме, а на недавней пресс-конференции даже заявил: «вам нечего терять, принимайте его».

Автор фото, Reuters

Подпись к фото,

Совет президент Трампа: «вам нечего терять, принимайте его»

Пезидент Бразилии Жаир Болсонару и вовсе утверждал в своем видеообращении, что «гидроксихлорохин работает повсеместно». Правда, «Фейсбук» это видео удалил как нарушающее правило о запрете на дезинформацию.

Действительно, таблетки хлорохина давно применяются при малярии для снятия воспаления и снижения температуры. Поэтому не исключено, что лекарство помогает и при Covid-19: это заболевание тоже часто вызывает высокую температуру.

По словам медицинского корреспондента Би-би-си Джеймса Галлахера, «в ходе лабораторных исследований были указания на то, что хлорохин блокирует коронавирус, и некоторые врачи даже приводили косвенные доказательства того, что он помогает».

Однако клинические испытания пока что не смогли убедительно доказать, что этот препарат является эффективным средством лечения пациентов с Covid-19. Зато риск побочных эффектов, включая поражение почек и печени, весьма велик.

Ложные надежды?

В действенности препарата также сомневаются многие ученые.

Например, профессор Кэтрин Сели-Радтке из американского Университета Мэриленда (она также является вице-президентом Международного общества исследований в области антивирусных препаратов) предостерегает от поощрения использования хлорохина и считает, что ему уделяется незаслуженно много внимания.

Она отмечает, что многие клинические исследования показали неэффективность препарата при Covid-19. «Что еще более важно, он может иметь опасные побочные эффекты и дать людям ложную надежду», — написала ученая на сайте sciencealert.com.

В частности, Сели-Радтке ссылается на клинические испытания препарата с гидроксихлорохином во французском Марселе, проводившие их медики говорят о пользе хлорохина при короновирусе. Но эксперт отмечает, что хотя некоторые результаты выглядят обнадеживающими, у подавляющего большинства пациентов, которым якобы помог препарат, не было серьезных симптомов заболевания, и даже высокой температуры. «Это позволяет предположить, что эти пациенты самостоятельно избавились бы от вируса без всякого медицинского вмешательства», — пишет профессор.

«Чтобы лучше оценить его эффективность, нам нужны более широкие и высококачественные клинические испытания», — считает сотрудник Оксфордского университета и автор отчета о применении антималярийных лекарств при заболевании Covid-19 Коми Гбиниги.

В настоящее время в США, Великобритании, Испании и Китае проводится более 20 таких испытаний.

В Америке испытываются также комбинированные методы лечения пациентов с Covid-19 с применением хлорохина, гидроксихлорохина и антибиотика азитромицина.

В каких странах разрешено применять эти медикаменты?

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в субботу одобрило в качестве экстренной меры применение хлорохина и гидроксихлорохина для лечения Covid-19 в ограниченных случаях в условиях стационара.

Автор фото, Reuters

Подпись к фото,

В Америке проводится сразу несколько клинических испытаний антималярийных лекарств вкупе с антибиотиками

Это вовсе не означает, что FDA однозначно признает эффективность этих лекарств. Просто в особых случаях больницы могут запросить эти препараты с государственных складов для лечения больных Covid-19.

Правительство США сообщило, что одна из базирующихся в Германии фармацевтических компаний безвозмездно передала американским властям 30 млн доз гидроксихлорохина.

Это антималярийное лекарство в разных масштабах применяют и в других странах.

Во Франции врачам разрешено прописывать препарат пациентам с коронавирусом, хотя врачебные инстанции и предупреждают о побочных эффектах.

В Индии рекомендовано использование гидроксихлорохина в превентивных целях работниками системы здавоохранения, а также теми, кто контактирует с подтвержденными инфицированными коронавирусом и получил рецепт от лечащего врача.

При этом индийские власти предостерегают от бескотрольного применения антималярийных препаратов и подчеркивают, что их следует использовать только в качестве «экспериментального лекарства» и только в экстренных случаях.

В ряде стран Ближнего Востока разрешено использование этих препаратов или ведутся клинические исследования. Это Бахрейн (где утверждают, что первыми применили гидроксихлорохин для лечения пациентов с коронавирусом), Морокко, Алжир и Тунис.

Хватит ли хлорохина на всех?

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Хлорохин и его производные вызвали интерес во всем мире по мере роста заболеваний коронавирусом

По мере роста интереса к этому лекарству как к возможной панацее от коронавируса, во многих странах резко возрос спрос на хлорохин. Это привело к его нехватке.

Хлорохин и его производные всегда были широко доступны в аптеках развивающихся стран как средство от малярии.

Однако эффективность таких препаратов постепенно сходила на нет по мере роста устойчивости малярийного плазмодия.

В Иордании введен запрет на продажи гидроксихлорохина в аптеках во избежание панической скупки лекарства. Власти Кувейта приняли схожие меры, там это лекарство теперь доступно только в больницах и медицинскх центрах.

В Кении хлорохин выведен из свободной продажи, и теперь его можно получить только по рецепту.

Индия, крупнейший в мре производитель антималярийных средств, ввела запрет на их экспорт.

Президент Трамп даже обратился с личной просьбой к премьер-министру Нарендре Моди предоставить США доступ к этим лекарствам.

Применять хлорохин без наблюдения врача весьма опасно

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Употреблять хлорохин рекомендуется только под наблюдением и с разрешения врача

Многие жители Нигерии по-прежнему регулярно употребляют хлорохин как средство от малярии, хотя еще в 2005 году был введен запрет на его использование в превентивных целях из-за ослабления эффективности лекарства.

Когда до Лагоса дошли известия о том, что в феврале в Китае изучали возможность применения хлорохина для лечения коронавируса, люди начали немедленно скупать это лекарство.

А после того, как Дональд Трамп отозвался об этом препарате как о средстве борьбы с вирусом, начался настоящий ажиотаж, и во всех аптеках и магазинах Нигерии лекарство быстро раскупили.

При этом власти настойчиво напоминают жителям, что «ВОЗ не одобряет использование хлорохина для лечения Covid-19».

Как утверждают официальные лица в Лагосе, рекомендации не всегда принимают на веру, и уже были случаи смерти от передизировки хлорохина.

советы амурского гепатолога — Амурская правда

— Ирина Леонидовна, что происходит с печенью, когда человеку приходится принимать много лекарственных препаратов?

— Одна из основных функций печени — это детоксикация. Все токсичные вещества, часть лекарственных препаратов, которые мы принимаем, утилизируются в этом органе. Откройте инструкцию к любому препарату: практически у всех написан побочный эффект — повышение печеночного фермента. А если приходится принимать много лекарств? Печень начинает страдать. Поэтому у большого количества людей, переболевших ковидом, идут биохимические проявления токсического поражения печени, которое, конечно, требует лекарственной коррекции. В частности, назначения гепатопротективных препаратов для восстановления печеночных клеток.

— Некоторые перенесли ковид в легкой форме, даже антибактериальную терапию не получали, но у них есть изменения ферментов печени. Анализы показывают очень высокий уровень трансаминаз.

— При новой коронавирусной инфекции идет образование микротромбов во всех сосудах нашего организма. В том числе страдают и сосуды печени. Печень — интересный орган. Здесь идет смешение и артериальной, и венозной крови. Поэтому удар она получает двойной: возможно поражение смешанного генеза — и за счет образования мелких тромбов в сосудах, и плюс из‑за химического воздействия от лечения антибиотиками и гормонами. Это так называемый постковидный синдром, который еще мало изучен, поэтому даже тем, кто переболел в легкой форме, надо поберечься.

— Язвенникам и людям, страдающим хроническими гастритами во время курса антибиотиков, назначают в комплексе для защиты желудка «Омез» или «Нольпазу». А для защиты печени, чтобы она не страдала после «тяжелой» терапии, что‑то нужно принимать?

— С моей точки зрения, в идеале, конечно, нужно. И доктора в ходе терапии ведут мониторинг биохимических показателей печени у ковидных пациентов. Уже при минимальном повышении, когда только первый «колокольчик» прозвенел (появляются изменения, в частности, печеночных ферментов), нужно сразу же назначать терапию, чтобы агрессивное действие тех же лекарственных препаратов было менее выраженным. Нужно помогать печеночным клеткам восстанавливаться. И не затягивать эту ситуацию до такой, когда печеночные ферменты до пяти и десяти раз превышают норму. Это говорит уже о том, что печеночные клетки начинают разрушаться.

Даже у переболевших ковидом в легкой форме при обследовании выявляют повышение печеночного фермента.

— Какие препараты могут помочь печени в этой ситуации?

— Любые хорошо изученные препараты, которые имеют соответствующие протоколы и которые исследуются на большом количестве пациентов. На сегодняшний день среди гепатопротекторов с доказанной эффективностью (о том, что они работают на уровне клетки) — прежде всего «Гептрал», а также препараты «Гепа-Мерц» (в любой форме — в порошке или для внутривенного введения), «Урсосан» и препарат «Вобэнзим», хотя некоторые доктора не понимают его.

— А в чем смысл действия «Вобэнзима»?

— Во время любого воспалительного процесса вокруг больного органа образуется, говоря бытовым языком, оболочка воспаления. То есть там возникает отек тканей, там сосуды вовлекаются в процесс. Пациенты иногда говорят: «Мы пьем лекарства, а толку нет никакого». Даже если это препарат оригинальный и хорошо работает, эффекта от него нет, потому что лекарственное вещество не попадает к больному органу и, в частности, к больной клетке. Так вот: смысл «Вобэнзима» в том, что он уменьшает воспалительный отек и тем самым облегчает проникновение лекарственного препарата к больному органу. С одной стороны, лекарство повышает эффективность воздействия тех же антибиотиков, которые применяются при лечении ковида, с другой — одновременно снижает их токсическое воздействие на почки и печень.

Все названные мной препараты возможны для защиты печени. Их можно принимать и перорально, и капать. Конечно, инфузионная терапия должна проводиться только в стационаре под наблюденим медиков. Если после лечения COVID-19 у человека — токсическое нарушение функций печени, ему, скорее всего, необходим инфузионный гепатопротектор «Ремаксол», иногда еще глюкозу нужно прокапать, физраствор соответствующий с добавками, например, «Гептрал». Лечение может быть комплексным и назначить его должен врач, в частности гастроэнтеролог или терапевт. Самолечение здесь не совсем логично.

— В интернете столько рекомендаций, как народными методами печени помочь. Многие начинают пить «Овесол», широко разрекламированный препарат для «бережной очистки печени от токсинов».

— Этот препарат имеет место быть, но… У «Овесола» выраженный желчегонный эффект. А печень — это единственный орган, который вырабатывает желчь и участвует в переваривании жирной пищи. И вот что получается: клетка печени болеет, и мы ее этими желчегонными препаратами, как загнанную лошадь, начинаем стегать, чтобы она еще больше желчи вырабатывала. Поэтому назначение любых препаратов и БАДов, даже таких, как «Овесол», должно быть обоснованным — только с анализом объективного состояния пациента и анализом его лабораторных исследований. Если мы хотим, чтобы печень выздоравливала.

— А запаривать в термосе овес и пить отвар или кисель овсяный можно или тоже нужен совет доктора?

— Можно, конечно, заваривать овес и пить, главное — верить, что от этого польза будет. Я, конечно, шучу. От настоя овса будет минимальный желчегонный эффект. А если он в качестве киселя используется, то почему бы и нет. Кисель обволакивающим свойством обладает для желудка и двенадцатиперстной кишки, что неплохо. Вопрос еще в том, можно ли быть уверенным в экологической чистоте купленного вами овса. Кто даст вам гарантию, что его не протравливали?

Ирина Сервирог:  

«Повреждение печени могут вызывать даже витамины. Например, сочетание витаминов А и Е. Их часто назначают косметологи — для улучшения состояния кожи и цвета лица. «Но витамин Е усиливает токсическое действие витамина А, и при совместном их применении легко получить передозировку», — предупреждает гепатолог.

Для защиты печени нужно всегда использовать только те препараты, которые имеют доказательную эффективность. Откройте любую инструкцию фитопрепаратов — там чисто написано: лечит то‑то, принимать по столько‑то. А какие исследования проводились, на каком количестве людей, какой эффект? Я в своей жизни знала только трех специалистов, которые профессионально разбирались в вопросах так называемой народной медицины. Двое из них живут в Москве и Санкт-Петербурге, а третий, к сожалению, недавно ушел из жизни.

— Бывший ректор АГМА профессор Доровских?

— Да, Владимир Анатольевич. Это был один из ведущих фармакологов Российской Федерации. Он хорошо разбирался в вопросах фитотерапии, лечении травами, плодами и мог четко пояснить механизм действия той или иной травы. Все остальное, извините меня, не доказательно. Это моя точка зрения. О том, что лекарства нужно принимать с осторожностью, люди худо-бедно знают. Хотя пренебрегающих правилами их приема и у нас хватает. Но почему‑то всевозможные травы, сборы большинство считает абсолютно безопасными. К народным средствам надо очень осторожно подходить, чтобы не навредить своему организму.

Доктора во время терапии ведут мониторинг биохимических показателей печени у ковидных пациентов. Но это касается тех больных, кто лежит в госпитале, а многие ведь лечатся на дому. Мне, когда закрывали больничный, не назначили ни одного исследования. Тест отрицательный — иди работай. До сих пор долечиваю сосудистые осложнения, второй месяц продолжаю принимать разные препараты, и что с моей печенью — даже не знаю. Ведь, как известно, печень не болит. Многие из тех, кто перенес ковид, в таком же положении. На что нужно обратить внимание тем, кто во время лечения принял убойную дозу медикаментов? Как понять, что с печенью нелады, и надо обратиться к врачу?

— Печень действительно не болит. Боль появляется только в том случае, когда она резко уменьшается либо резко увеличивается. Потому что печень находится в капсуле, а там есть нервные окончания, естественно, появляется болевой синдром. Все органы желудочно-кишечного тракта взаимосвязаны и вовлекаются в процесс — печень тоже в этом круге поражения. При ковиде такие дозы гормональных препаратов пациенты получают (они, конечно, обоснованы), что у некоторых могут развиться эрозийные проявления желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушается функция кишечника. И у человека появляются болевые ощущения, они могут быть и в правом подреберье, и в левом подреберье, в кишечнике, и над пупком, и в эпигастрии. Помимо болевого синдрома в любом органе еще может быть тошнота, снижение аппетита, нарушение стула: запоры либо, что происходит чаще всего при поражении кишечника токсического характера, жидкий стул. Обязательно надо обратиться к врачу и сдать анализы.

Щадящая диета. Жирную пищу желательно ограничить до минимума. Если очень хочется, то можно съесть два-три кусочка соленого сала, но только не жареного. Запрет на все жареные блюда, копчености, маргарин, продукты, в составе которых есть пальмовое масло. Лучше сварить кусок нежирного мяса, чем съесть колбасу и сосиски. Острое тоже надо ограничивать.

Фрукты и овощи желательно тушить и бланшировать. Даже помидоры и огурцы. Яблоки и груши можно запекать. А хлеб есть не свежий и теплый, как мы любим, а немного подсушенный. Растительные масла можно все, но опять же важна доза и количество. Можно съесть кусок черствого хлеба с тонким слоем сливочного масла, и это печени не навредит, а можно съесть тазик овощного рагу. Конечно, для печени такая «диета» будет нагрузкой.

Продукты должны быть хорошего качества. Чай желательно пить не пакетированный, а заварной. Можно кофе — только натуральный из зерен. Не более трех чашек в день.

Говорим в «Амурской правде» с врачами о восстановлении  после коронавируса:

Возрастная категория материалов: 18+

Материалы по теме

Как спастись от жары и духоты: советы амурских врачей20.07.2021, 08:03Не прочихать весну: советы специалиста, как спастись от сезонной аллергии20.05.2021, 08:06Постковидное облысение и как при этом защитить свои волосы: советы врача-трихолога12.05.2021, 08:01«Расслабляться рано»: что поможет избежать третьей волны пандемии COVID-1929.03.2021, 09:04«Боюсь остаться без волос!»: советы косметолога-дерматолога, как вернуть после COVID красивую гриву17.03.2021, 08:05Как бороться с коронафобией: советы амурского психотерапевта Ивана Дудина12.01.2021, 08:04В морозы одевайтесь как капуста: как защитить себя от переохлаждения и обморожения04.01.2021, 08:00Главный нарколог Амурской области: «Алкоголь и коронавирусная инфекция – гремучая смесь»30.12.2020, 18:25«Надувать шары нельзя!»: как восстановить легкие после коронавирусной пневмонии24.12.2020, 08:01Страсти по чаге: амурчане раскупают популярный гриб — правда ли, что он защищает от коронавируса? 22.12.2020, 09:37

Показать еще

Arpimed

Вождение автотранспорта и управление механизмами

Амлодипин может повлиять на способность вождения автотранспорта или управления механизмами. Если после приема таблеток Вы чувствуете себя плохо, испытываете головокружение, усталость или головную боль, не садитесь за руль, не управляйте механизмами и немедленно свяжитесь со своим врачом.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, т.е. практически не содержит натрия.

Как принимать Амлодипин

Всегда принимайте препарат именно так, как Вам порекомендовал Ваш лечащий врач или фармацевт. Если у Вас есть сомнения по поводу приема препарата, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом или фармацевтом.

Рекомендуемая начальная доза Амлодипина составляет 5 мг один раз в сутки. Дозу препарата Амлодипин можно повышать до 10 мг один раз в сутки.

Это лекарственное средство можно применять как перед, так и после приема пищи и напитков. Это лекарственное средство следует принимать в одно и то же время суток, запивая его водой. Не следует принимать препарат Амлодипин с грейпфрутовым соком.

Применение у детей и подростков

Для детей и подростков (от 6 до 17 лет) рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг один раз в сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 5 мг один раз в сутки. Таблетки Амлодипин 5 мг могут быть разделены на две равные дозы.

Важно не прекращать прием препарата. Не ждите, пока у Вас закончатся таблетки перед тем, как пойти к врачу.

Если Вы приняли больше Амлодипина, чем Вам рекомендовано

Прием слишком большого количества таблеток может вызвать падение артериального давления, вплоть до угрожающих величин. При этом может появиться головокружение, слабость или обморок. При очень сильном падении артериального давления может развиться шок. При этом кожа становится холодной и липкой и может развиться потеря сознания. Если Вы приняли слишком много таблеток препарата Амлодипин, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Если Вы забыли принять препарат Амлодипин

Не беспокойтесь. Если Вы забыли принять таблетку, пропустите прием этой дозы препарата. Примите следующую дозу в надлежащее время. Не принимайте двойную дозу препарата для восполнения пропущенной.

Если Вы прекратите прием препарата Амлодипин

Ваш лечащий врач посоветует Вам, как долго принимать это лекарственное средство. Если Вы прекратите прием этого лекарственного средства ранее рекомендованного срока, то возможен рецидив.

Если у Вас возникли дополнительные вопросы по применению этого лекарственного средства, обратитесь к своему лечащему врачу или фармацевту.

Печень под угрозой. Как не упустить болезнь печени? Какие анализы надо сдавать регулярно?

Считается, что есть безопасные дозы алкоголя и в интернете можно найти нормы, как будто рекомендуемые всемирной организацией здравоохранения. На самом деле ВОЗ предупреждает, что безопасной дозы алкоголя не существует.

Мы знаем, что есть уровень употребления алкоголя, при котором риск различных недомоганий низкий, однако ВОЗ не устанавливает четких значений для таких доз, медицинские данные свидетельствуют о том, что для здоровья безопаснее не пить. Чем больше человек выпивает, тем выше риск заболеть. Одним из серьезных, но незаметно развивающихся заболеваний печени может стать .алкогольная болезнь печени, которая приводит к циррозу.

Нередко человек просто не догадывается о проблемах с печенью, поскольку этот орган весьма терпелив – и пока основательно не пострадает, старается ничем не выдать имеющихся проблем. Поэтому лучше периодически проверять состояние печени.

Будет ли печень болеть, если превышать безопасную норму употребления алкоголя?

Поскольку в печени нет нервных окончаний, она долгое время «помалкивает». Неприятные ощущения тяжести в правом подреберье, боли и дискомфорт могут появиться  из-за растяжения капсулы печени, когда ее размеры увеличиваются. Что касается желтухи, кожного зуда, темной мочи и светлого кала, то эти симптомы могут быть признаками гепатита – повреждения и воспаления клеток печени инфекционного или  токсического происхождения. Более частый симптом заболеваний печени – это упадок сил и повышенная усталость, но поскольку такой признак может быть при многих других заболеваниях. Если тягостные симптомы беспокоят, то нужно обследоваться. Особенно важно это делать тем, кто не придерживается принципов здорового образа жизни или вынужден длительно принимать лекарства.

Как не упустить болезнь печени? Какие анализы надо сдавать регулярно?

Лучшее, что мы можем сделать для своей печени, это, не ожидая симптомов, регулярно раз в год сдавать биохимический анализ крови из вены, проверяя уровень билирубина (прямого и общего) и 4-х печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩТ и ГГТ). Этот тест — Обследование печени, базовый — позволит оценить токсическое действие вредных веществ на клетки органа. Данное обследование необходимо при подозрении на текущее заболевание печени или при состояниях, связанных как с повреждением самих клеток печени, так и с нарушением оттока желчи.

Расширенный комплекс Обследование печени наиболее целесообразен пациентам с уже имеющимися заболеваниями печени как для оценки текущего состояния, так и для оценки эффективности проводимого лечения. В этот комплекс помимо выше названных анализов входят тест на протромбин, определяется уровень общего белка и белковые фракций, а также оценивается способность печени к синтезу необходимых организму веществ —  холинэстеразы и холестерина.

Различных тестов на болезни печени много. Какой анализ самый точный?

Анализы крови на общий, прямой и непрямой билирубин служат важным маркером оценки функции печени. Их обычно назначают при появлении желтухи, а также при подозрении на заболевания печени (например, гепатит).

Аланинаминотрансфераза (АЛТ) – это фермент печеночных клеток. При повреждении клеток печени, уровень АЛТ в крови поднимается. Причем, это происходит задолго до появления желтухи. Существенное (более, чем в 10 раз) повышение уровня АЛТ обычно связано либо с острым вирусным гепатитом, либо с острым токсическим поражением печени. Умеренный рост АЛТ (в несколько раз) характерен для хронических вирусных гепатитов, нарушения оттока желчи и хронических заболеваний гепато-билиарной зоны, а также злоупотребления алкоголем и поражений печени при инфекционных заболеваниях.

Второй фермент–аспартатаминотрансфераза (АСТ) – менее показателен, но важен в комплексной диагностике функции печени. Его обычно назначают вместе с анализом на АЛТ.

Повышение щелочной фосфатазы (ЩФ)  может наблюдаться при нарушении оттока желчи и других заболеваниях печени, а также при любых формах холестаза (затруднения желчеотделения).

ГГТ (гамма-глутамилтрансфераза) — фермент, участвующий в метаболизме аминокислот. Его повышенная концентрация в сыворотке крови чаще всего является маркером затруднения оттока желчи, а также интоксикации, вызванной алкоголем или лекарственными препаратами. Анализ крови на ГГТ важен для диагностики многих заболеваний печени.

Почему нет одного теста, для оценки функции печени всегда предлагают сдать комплекс анализов?

На самом деле, очень важно сдавать все анализы в комплексе, потому что важно изменение каждого из показателей в сочетании друг с другом. Например, высокий уровень АСТ может указывать не только на проблемы с печенью, но и на повреждение сердечной мышцы. Или, скажем, одновременное повышение ГГТ и ЩФ позволяет предположить холестаз, но если ГГТ повышается изолированно от ЩФ, то можно заподозрить, что все дело — в длительном употреблении алкоголя. Повышение же ЩФ при нормальных значениях ГГТ скорее говорит не о болезнях печени, а о наличии заболеваний костной ткани.

Каков реальный риск повреждения печени?

World J Gastroenterol. 2010 Dec 7; 16 (45): 5651–5661.

Фернандо Бессоне, Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский факультет Университета Росарио, 2000, Росарио, Аргентина

Вклад авторов: Бессоне Ф. внесла свой вклад в эту статью.

Для корреспонденции: Фернандо Бессоне, доктор медицины, доцент кафедры гастроэнтерологии и гепатологии медицинского факультета Университета Росарио, Альвеар 740 1er.Писо, 2000, Росарио, Аргентина. moc.liamg@odnanrefenosseb

Телефон: + 54-341-4259265 Факс: + 54-341-4259265

Получено 3 июня 2010 г .; Пересмотрено 6 сентября 2010 г .; Принято 13 сентября 2010 г.

Copyright © 2010 Baishideng Publishing Group Co., Limited. Все права защищены.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) составляют семейство препаратов, которые, взятые вместе, представляют собой одни из наиболее часто назначаемых во всем мире.Таким образом, неудивительно, что НПВП, наряду с противоинфекционными агентами, занимают первое место в списке причин лекарственно-индуцированного поражения печени (ЛПП). Частота заболеваний печени, вызванных НПВП, о которых сообщается в клинических исследованиях, довольно равномерна и составляет от 0,29 / 100 000 [95% доверительный интервал (ДИ): 0,17-051] до 9/100 000 (95% ДИ: 6-15). Однако по сравнению с этими результатами сообщалось о более высоком риске госпитализаций, связанных с печенью (3–23 на 100 000 пациентов). НПВП проявляют широкий спектр поражения печени, от бессимптомного, преходящего, гипер-трансаминаземии до фульминантной печеночной недостаточности.Однако занижение сведений о бессимптомных, легких случаях, а также о случаях с преходящими изменениями печеночных тестов в сочетании с отчетами, не соответствующими критериям фармаконадзора для установления ЛПП, и некорректным эпидемиологическим исследованиям, ставят под угрозу возможность установить фактический риск Гепатотоксичность НПВП. Некоторые НПВП, а именно бромфенак, ибуфенак и беноксапрофен, были сняты с продажи из-за гепатотоксичности; другие, такие как нимесулид, никогда не продавались в одних странах и не продавались в других.В самом деле, в исследованиях НПВП все еще существуют разногласия относительно фактического риска тяжелого заболевания печени. Настоящая работа направлена ​​на (1) критический анализ разнородных результатов, имеющихся в настоящее время в литературе по эпидемиологии гепатотоксичности НПВП; и (2) рассмотреть риск гепатотоксичности для каждого из наиболее часто используемых соединений семейства НПВП на основе прошлых и недавно опубликованных данных.

Ключевые слова: Нестероидные противовоспалительные препараты, Побочные эффекты, Фульминантная печеночная недостаточность, Холестаз, Повреждение печени, Поражение печени, Гепатит, Гепатотоксичность

ВВЕДЕНИЕ

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) потребляются в массовом порядке во всем мире и наряду с противомикробными препаратами являются наиболее частой причиной лекарственного поражения печени (ЛПП) [1-3].Действительно, примерно 10% от общей гепатотоксичности, вызванной лекарственными препаратами, связаны с НПВП. Последние данные из Англии показывают, что относительная частота назначения НПВП изменилась, т. Е. Снижение потребления диклофенака на 4% и параллельное увеличение использования напроксена на 5%, вероятно, связано с повышением осведомленности о желудочно-кишечном и сердечно-сосудистом заболеваниях. серьезные нежелательные явления [4]. Текущая политика в отношении использования НПВП рекомендует пациентам принимать «самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего времени», необходимую для контроля симптомов.В этой конкретной ситуации данные свидетельствуют о том, что напроксен связан с более низким риском тромбообразования, чем коксибы, и что ибупрофен имеет хороший профиль тромботической безопасности при суточных дозах до 1200 мг [5]. Примечательно, что 6% населения США потребляет хотя бы один из этих продуктов в месяц. Информация относительно ибупрофена указывает на то, что 24% препарата продается без рецепта [6].

Парадокс заключается в том, что даже когда исторически было известно и широко признано, что использование этих НПВП связано с низкой частотой нежелательных явлений со стороны печени, именно тяжелое поражение печени является основным нежелательным явлением, через которое в конечном итоге проходят эти препараты. снято с рынка [7].С другой стороны, 50% фульминантной печеночной недостаточности (FHF) в США вызваны гепатотоксичностью [8]. Чаще всего используются противомикробные препараты [9].

Гепатотоксичность чаще встречается в постмаркетинговых исследованиях или даже после того, как препарат уже запущен в продажу из-за того, что премаркетинг привлекает относительно небольшое количество пациентов, часто недостаточное для полной оценки истинной частоты гепатотоксичности [10] . Один из наиболее характерных примеров такой ситуации — тяжелое поражение печени, связанное с бромфенаком.Бромфенак был снят с продажи в 1998 году в результате многочисленных сообщений о FHF в течение года его утверждения (1 случай на каждые 10 000 человек, подвергшихся воздействию) [11,12]. Сообщалось также о частых тяжелых поражениях печени, связанных с приемом нимесулида [13]. Хотя нимесулид в настоящее время одобрен в 50 странах мира, национальные органы здравоохранения некоторых стран изъяли его с рынка, а другие никогда не одобряли его [14–16]. EMEA (Европейское агентство по оценке лекарственных средств) в настоящее время рекомендует ограниченную продолжительность лечения (15 дней) и максимальную дозировку препарата (100 мг / день) для терапии нимесулидом, чего, кроме того, следует избегать у детей.

Интересно, что гепатотоксичность, вызванная НПВП, может быть связана с повреждением печени в шесть-девять раз чаще у пациентов, одновременно принимающих другие потенциально гепатотоксические препараты. (т.е. амоксициллин-клавулановая кислота, ингибитор протонной помпы, фенобарбитол, изониазид) [17,18].

Согласно недавнему исследованию, стеатоз печени и метаболический синдром могут предрасполагать к токсичности для печени, вызванной НПВП [19], ситуация, аналогичная уже доказанной для метотрексата и галотана.

Наконец, хроническое злоупотребление алкоголем во время лечения парацетамолом было связано с увеличением поражения печени, вызванного ацетаминофеном, включая тех пациентов, которые принимали дозы не выше 4 г в день [20].

Наша попытка в настоящей работе имеет двоякий характер (1) проанализировать клиническое влияние в отношении тяжести гепатотоксичности НПВП на основе критического анализа противоречивых эпидемиологических подходов, доступных в настоящее время в литературе; и (2) рассмотреть индивидуальный ожидаемый риск гепатотоксичности для НПВП, наиболее часто используемых в клинической практике, на основе прошлых и недавно опубликованных данных.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Эпидемиологические исследования, оценивающие тяжелую токсичность НПВП для печени, принимают во внимание госпитализацию и смерть подвергшегося воздействию населения. Одна из важных ловушек для демонстрации риска повреждения печени, вызванного НПВП, заключается в дизайне эпидемиологического исследования.

Вообще говоря, сильные стороны рандомизированных контрольных исследований (РКИ) — это тщательное наблюдение за пациентом, сравнение с контрольной группой и принятый дизайн для доказательства конкретных терапевтических действий.Однако РКИ часто представляют собой всего лишь выборку из общей популяции, редко действительно репрезентативную, особенно в качестве доказательства частоты гепатотоксичности [6]. Кроме того, испытания часто не могут быть информативными в отношении населения моложе 18 лет, потому что эта группа лиц обычно недостаточно представлена, если не исключена открыто [21]. С другой стороны, данные о частоте токсического действия на печень, полученные в когортных исследованиях и испытаниях «случай-контроль», не лишены предвзятости. Факторы окружающей среды, злоупотребление алкоголем, вирусные инфекции и метаболические факторы сосуществуют с ЛПП, являясь смешивающими факторами.Точно так же ретроспективные исследования имеют важные недостатки, такие как незнание исследователем одновременного приема лекарств, отличных от исследуемого. Другие важные ограничивающие факторы влияют как на до-, так и на постмаркетинговые исследования гепатотоксичности. Среди них тот факт, что о легких и обратимых случаях не сообщается. Другой частый источник ошибок — отсутствие надежного «знаменателя» (определяемого как количество пациентов, потенциально подвергшихся воздействию) для расчетов. Мы также можем рассмотреть дополнительный источник недооценки гепатотоксичности, которым является задержка отчета — задержка между возникновением нежелательных явлений и сообщением о случае.Последнее следует учитывать, когда предупреждение связано с серьезным поражением печени. Частота заболеваний печени, вызванных НПВП, о которых сообщается в большинстве исследований, довольно равномерна и составляет от 1 до 9 случаев на 100 000 человек, подвергшихся воздействию [21,22]. Несмотря на эти результаты, эпидемиологи, анализирующие реальный риск заболевания печени, вызванного различными НПВП, обычно сталкиваются с трудностями, такими как разные дизайны исследований, разные группы населения (этнические группы, возраст и пол) и методы корректировки переменных, которые усложняют анализ данных. .

Traversa и его сотрудники проанализировали ретроспективное исследование с 1997 по 2001 год в регионе Италии (850 000 жителей). Было проанализировано около 2 миллионов рецептов, выписанных пациентам, принимавшим НПВП, в течение 5-летнего периода наблюдения [23].

Один из основных выводов этого исследования заключается в том, что риск гепатотоксичности, вызванной НПВП, очень мал (если принять количество рецептов в качестве знаменателя, частота поражения печени составила 1,7 на 100 000 человек, подвергшихся воздействию).Напротив, более высокий уровень гепатотоксичности наблюдался среди людей старше 75 лет (в 5,7 раза повышенный риск заболевания печени по сравнению с людьми до 45 лет). Интересно, что было замечено, что нимесулид показал несколько более высокую частоту поражения печени и более высокую частоту госпитализаций по сравнению с другими НПВП (33 на 100 000 пациенто-лет против 22 на 100 000 пациенто-лет соответственно). Авторам не удалось найти серьезных повреждений печени и летальных исходов, связанных с НПВП.Хотя положительными особенностями этого исследования были большое количество включенных в исследование пациентов и длительное наблюдение, основными ограничениями было то, что система мониторинга базы данных не включала ни причину назначения, ни доз НПВП.

Напротив, исследование случай-контроль, которое включало рецепты всех одобренных на рынке НПВП, выявило диклофенак как единственный препарат, связанный с повышенным риском повреждения печени (95% доверительный интервал: 1,9–8,8) [24]. Laine и соавторы недавно сообщили о крупнейшем проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании, в котором участвовало в четыре раза больше пациентов, чем в крупнейших предыдущих исследованиях.Они оценили частоту гепатотоксичности, вызванной диклофенаком, у 17 289 пациентов, показав, что пациенты, у которых наблюдались побочные эффекты диклофенака, редко требовали госпитализации (23 из 100 000 пациентов). Они также отметили, что симптомы заболевания печени, связанного с диклофенаком, развиваются либо рано, либо поздно после начала лекарственной терапии [25]. Были сделаны следующие выводы: низкая частота госпитализаций, связанных с диклофенаком, и очень низкая частота связанной с диклофенаком СДН. Действительно, только одному пациенту потребовалась госпитализация печени из каждых 132 пациентов с аминотрансферазой, превышающей верхний предел нормы (ВГН) в 3 раза.

Ростом и его сотрудники исследовали библиографические базы данных MEDLINE и EMBASE и общедоступные архивы FDA, чтобы выявить рандомизированные контролируемые испытания диклофенака, напроксена, ибупрофена, целекоксиба, рофекоксиба, вальдекоксиба или мелоксикама у взрослых с остеоартрозом или артритом. Авторы проанализировали повышение уровня аминотрансферазы> 3 ULN, прекращение приема лекарств, связанных с печенью, серьезные побочные эффекты со стороны печени, госпитализации, связанные с печенью, и случаи смерти от печени [21]. Проанализировав 65 статей в базе данных и 67 исследований, представленных FDA, они пришли к выводу, что диклофенак и рофекоксиб имеют более высокий уровень трансаминаз как по сравнению с плацебо, так и с другими изученными НПВП.Интересно, что ни в одном из этих исследований не было высокого уровня серьезных нежелательных явлений со стороны печени, госпитализаций или смерти.

Авторы обнаружили, что только 1 госпитализация (напроксен) наблюдалась среди 37 671 пациента, включенных в исследования, в которых сообщалось о госпитализации. Этот очень низкий уровень госпитализации составляет 3 на 100 000 пациентов (0,5-15 на 100 000 пациентов). Один пациент умер из-за токсичности напроксена для печени среди 51 942 пациентов, принимавших НПВП, что, в свою очередь, также представляет собой низкий уровень смертности: 2 на 100 000 пациентов (0.3-11 на 100 000 пациентов).

Эти результаты согласуются с результатами, полученными Рубенштейном и Лайном, которые также проанализировали несколько эпидемиологических исследований, разработанных для определения частоты и риска серьезной токсичности НПВП, связанных с печенью [26]. Семь исследований соответствовали критериям включения, предложенным авторами. Они наблюдали частоту токсического поражения печени, связанную с госпитализацией, в диапазоне от 3,1 до 23,4 на 100 000 пациенто-лет, связанных с текущим использованием НПВП, с повышенным риском по сравнению с предыдущими пользователями НПВП, равными 4.8-8,6 / 100 000 пациенто-лет воздействия. Более того, эти исследователи задокументировали нулевую смертность, связанную с НПВП, когда кумулятивное воздействие поражения печени было проанализировано у 396 392 пациентов в год.

Большая часть информации о частоте и относительном риске гепатотоксичности, связанной с НПВП, поступает из когортных исследований или исследований случай-контроль и обычно показывает низкую частоту гепатотоксичности (таблица).

Таблица 1

Результаты популяционных исследований, показывающих токсичность печени, вызванную нестероидными противовоспалительными препаратами

Были предприняты большие усилия для выявления тех клинических факторов, которые позволяют прогнозировать тяжелое поражение печени, вызванное лекарствами. Несколько лет назад FDA вместе с представителями фармацевтических исследований и производителей Америки (PhRMA) и Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) составили рабочую группу для изучения того, как минимизировать риск гепатотоксичности [27]. Несмотря на ценные усилия, не удалось достичь консенсуса экспертов в отношении: (1) биохимических маркеров поражения печени, используемых в премаркетинговых исследованиях; и (2) клинические параметры, позволяющие прогнозировать тяжелое повреждение печени.Тем не менее, сегодня мы все еще продолжаем использовать уровень трансаминаз, более чем в три раза превышающий ULN, в качестве маркера значительного гепатоцеллюлярного повреждения [28].

ХАРАКТЕРИСТИКИ НПВП, ВЫЗВАННАЯ ТОКСИЧНОСТЬЮ ПЕЧЕНИ

Открытие аспирина в 1946 году, за которым последовало открытие фенилбутазона, стало началом эры НПВП. Однако индометацин появился на рынке только в 1960 году. С другой стороны, в 1950-х годах ибупрофен был вторым лекарством (наряду с аспирином), разрешенным к продаже в качестве лекарства, отпускаемого без рецепта.Интересно, что большинство этих веществ использовалось в 60-е годы, до эры простагландинов.

В химической классификации НПВП выделяются четыре основные группы молекул: (1) карбоновые кислоты; (2) карбоксамиды оксикамов; (3) диарилзамещенные сульфонанилиды; и (4) пиразол / фураноны [29]. С клинической точки зрения гепатотоксичность, вызванная НПВП, связана с различными клиническими проявлениями, несколькими механизмами повреждения печени и различными патологическими моделями.

Ниже мы опишем только клинические характеристики некоторых НПВП, которые могут быть связаны с потенциальным повреждением печени (таблица).

Таблица 2

Связанная с печенью гепатотоксичность, вызванная нестероидными противовоспалительными препаратами

9 Метаболический

Ацетаминофен не принимался во внимание, поскольку в большинстве случаев попытки суицида связаны с повреждением печени но меньшинство случаев являются случайными и связаны с использованием парацетамола в качестве терапевтического рецепта.Гепатотоксичность, вызванная ацетаминофеном, должна быть описана отдельно, а не в рамках этой темы.

АСПИРИН

Хотя токсичность для печени, вызванная аспирином, считается дозозависимой, есть доказательства того, что пациенты с ревматическими заболеваниями могут иметь предрасполагающие состояния, которые могут повышать индивидуальный риск повреждения печени. Гипоальбуминемия у пациентов с системной красной волчанкой и ювенильным ревматоидным артритом — два хорошо задокументированных фактора риска повышенной предрасположенности к повреждению печени [30,31].Кроме того, исследования на крысах показали, что гепатотоксичность аспирина чаще встречается у животных с экспериментально индуцированным ревматоидным артритом, чем у животных без артрита [32]. Клиническая картина токсического действия на печень часто бывает безжелтушной (желтуха менее 5%), а уровни трансаминаз коррелируют с уровнями салицилата в сыворотке крови (> 25 мг / 100 мл) [33]. Фокальный неспецифический некроз, гепатоцеллюлярная дегенерация и гидропические изменения обычно наблюдаются в гистологии печени [34]. Аспирин также может вызывать паттерн митохондриальной дисфункции, который может привести к накоплению свободных жирных кислот в печени и впоследствии перерасти в тяжелое нарушение обмена веществ, связанное с массивным микростеатозом печени.Этот синдром, известный как синдром Рея, характеризуется метаболическим ацидозом, печеночной энцефалопатией, гипогликемией, коагулопатией и азотемией. Болезнь Рея, вызванная аспирином, является редкостью, поскольку в настоящее время у педиатрических пациентов аспирин избегают и заменяют ибупрофеном и парацетамолом.

Недавнее экспериментальное исследование на крысах предполагает, что салициловая кислота может запускать митохондриальную дисфункцию, вызывая заметное падение внутриклеточного АТФ, что, в свою очередь, приводит к летальному гепатоцеллюлярному повреждению, опосредованному механизмом перекисного окисления липидов [35].

ДИКЛОФЕНАК

Диклофенак — наиболее широко применяемый НПВП в мире [36,37]. Подавляющее большинство данных, относящихся к реакциям со стороны печени, получено из ретроспективных исследований. В литературе было зарегистрировано не более 60 случаев гепатотоксичности диклофенака до тех пор, пока Бэнкс и его сотрудники в 1995 г. не сообщили о своем анализе 180 случаев, переданных в FDA с 1988 по 1991 г. Авторы наблюдали признаки заболевания печени у 85% пациентов. первые 6 мес после приема препарата. Интересно, что более высокая латентность (через 6 мес.) Наблюдалась в 12% случаев [38].Длительный латентный период, наблюдаемый в большом количестве случаев, в дополнение к отсутствию гиперчувствительности, поддерживает метаболический механизм гепатотоксичности. Желтуха была очень частым признаком, присутствующим у 90 из 120 пациентов. Всего 7 больных желтухой умерли в результате заболевания печени. В этом анализе функциональные пробы печени (LFT) показали смешанный (гепатоцеллюлярный и холестатический) образец в 66% случаев, холестатический в 8% и неопределенный в остальной части группы. В отличие от точки зрения Джика, которая предполагает, что гепатотоксичность, вызванная диклофенаком, является необычным явлением [39], исследование Бэнкса впервые показало, что диклофенак является гораздо более частой причиной повреждения печени, чем предполагалось до сих пор [38].Эта концепция была подтверждена в недавнем отчете Laine, который провел самое продолжительное и самое крупное из когда-либо опубликованных исследований диклофенака, связанного с печенью [Многонациональная программа лечения эторикоксиба и диклофенака при артрите с длительным сроком действия (MEDAL)] [25]. Они провели проспективное рандомизированное двойное слепое исследование, в котором проанализировали частоту реакций печени, вызванных диклофенаком, у 17 289 пациентов. Авторы рандомизировали только пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом старше 50 лет, которые собирались получать терапию диклофенаком (150 мг в день) или эторикоксибом (60 или 90 мг в день).Они также исключили случаи с предыдущим заболеванием печени или употребление алкоголя более 14 раз в неделю. Гипертрансаминаземия> 3 × ULN наблюдалась у более чем 3% пациентов с артритом при регулярном приеме диклофенака. Интересно отметить, что значения аланинтрансаминазы (ALT) выше 10 × ULN были идентифицированы только в 0,5% случаев [25]. Частота госпитализаций, связанных с диклофенаком в печени, в этом исследовании составила 16 на 100 000 пациенто-лет. Эти результаты подтверждают, что диклофенак является очень безопасным лекарством.Небольшое количество связанных госпитализаций (0,023%) и случаи Хай (трансаминазы> × 3 ULN и билирубин> 2 ULN или летальный исход или трансплантация печени) (0,012%) являются наиболее убедительными доказательствами того, что диклофенак имеет низкий уровень токсичности для печени. .

Эти данные согласуются с данными, полученными Traversa и соавторами, которые показали, что ибупрофен и напроксен также обладают низкой гепатотоксичностью. Однако в последнем исследовании нимесулид имел более высокую частоту госпитализаций по сравнению с прошлой контрольной когортой (33 на 100 000 пациенто-лет) [23].В систематическом анализе нескольких рандомизированных исследований Ростом с соавторами также обнаружили очень низкую частоту госпитализаций из-за заболеваний печени, связанных с приемом НПВП, у 4261 пациента (3 на 100 000 пациентов) и 0%, когда диклофенак оценивался отдельно [21 ].

Диклофенак является типичным примером комбинации факторов, приводящих к гепатотоксичности (например, метаболизм лекарства, образование и клиренс реактивных метаболитов), определяющих фактическое развитие и тяжесть поражения печени.Более того, диклофенак может вызывать повреждение печени в результате метаболической идиосинкразии или иммунологического механизма, вызванного образованием аддукта лекарственного средства [8].

SULINDAC

Сулиндак (SLD) связан с повышенной частотой токсичности для печени и серьезных печеночных реакций (в 5-10 раз) по сравнению с другими НПВП. Помимо признанного противовоспалительного механизма за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ 1 и 2), SLD стал очень популярным благодаря своему антиапоптотическому эффекту при лечении полипоза толстой кишки [40].Гепатотоксичность, вызванная SLD, чаще встречалась у людей старше 50 лет. Что касается механизма гепатотоксичности, ЛПП, ассоциированные с SLD, являются еще одним примером комбинации факторов, о чем судят по противоречивым результатам, представленным в литературе. Действительно, в серии из 91 задокументированного случая, о котором было сообщено в FDA, преимущественно холестатический паттерн присутствовал у 43%, в то время как гепатоцеллюлярные изменения были обнаружены у 25% пациентов [41]. Причем гиперчувствительный механизм поражения печени присутствовал в 60% случаев.Zou et al [42] недавно сообщили об интересном пилотном исследовании, показывающем, что совместное лечение SLD и липополисахаридом (LPS) вызывает повреждение печени у крыс. В этом контексте они также обнаружили избирательную активацию системы свертывания и ингибирование фибринолитической системы у крыс, получавших SLD / LPS. Эти изменения также были связаны с тканевой гипоксией и отложением фибринового сгустка в синусоидах печени [42]. Исследователи предполагают, что эти результаты могут быть экстраполированы на людей с этим заболеванием. Кроме того, они предполагают, что гипоксия в рамках ассоциации SLD / LPS может лежать в основе идиосинкразической модели, в которой сульфидный метаболит, вероятно, играет центральную роль.

Другое экспериментальное исследование, проведенное теми же авторами, показывает, что фактор некроза опухоли (TNF) -α увеличивает цитотоксичность сульфида SLD в первичных гепатоцитах и ​​клетках HepG2. Эти результаты предполагают, что TNF-α может усиливать гепатотоксичность, вызванную SLD сульфидом, тем самым способствуя повреждению печени у крыс, получавших SLD / LPS [43].

К сожалению, текущее сосуществование противоречивых и разнородных результатов не позволяет нам сделать достоверные выводы относительно SLD DILI.

ИБУПРОФЕН

Ибупрофен обладает признанными противовоспалительными, обезболивающими и жаропонижающими свойствами и является одним из наиболее часто используемых НПВП во всем мире.Он характеризуется высоким профилем безопасности и очень низким уровнем токсичности для печени. Наряду с парацетамолом и аспирином ибупрофен стал одним из самых продаваемых без рецепта лекарств. Впервые он был представлен на рынке Великобритании в 1969 году и из-за низкой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта с тех пор почти заменил аспирин, индометацин и фенилбутазон у пациентов с артритом [44]. Было опубликовано немногочисленные отчеты о гепатотоксичности ибупрофена, связанной как с гепатоцеллюлярным, так и с холестатическим поражением печени.Действительно, один из последних случаев был связан с синдромом исчезновения желчных протоков [45,46]. Также было высказано предположение, что ибупрофен может увеличивать риск повреждения печени при введении пациентам с хроническим гепатитом С. Связанное с ибупрофеном увеличение трансаминаз> 5 × UNL недавно было зарегистрировано у трех пациентов с хроническим гепатитом С, что в конечном итоге было подтверждено повторной провокацией. [47].

Traversa et al [23] в своем когортном исследовании, в котором приняли участие тысячи пациентов, получавших различные НПВП, подтвердили, что ибупрофен имеет очень низкий уровень токсичности для печени: только у двух пациентов было выявлено связанное с ибупрофеном повреждение печени (из 126 случаев, принимавших НПВП).Несмотря на массовое использование этого препарата во всем мире, низкий уровень токсичности ибупрофена для печени наряду с низкой частотой серьезных желудочно-кишечных, почечных и сердечно-сосудистых событий характеризует профиль безопасности. Это, вероятно, основано на том факте, что ибупрофен имеет короткий период полураспада в плазме и не образует патологических метаболитов. Отсутствие сообщений о повреждении печени, вызванном ибупрофеном, в нескольких исследованиях и метаанализах убедительно свидетельствует о том, что ибупрофен является маловероятной причиной заболевания печени [ 48-50].

COXIBS

Коксибы — это НПВП, предназначенные для избирательного ингибирования COX-2. В последнее время эта группа препаратов набирает популярность во всем мире благодаря гораздо лучшему профилю безопасности для желудочно-кишечного тракта по сравнению с неселективными НПВП [25]. Однако побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вызванные НПВП, вызвали серьезные споры [51,52]. Из-за повышенного риска инфаркта миокарда и артериальной гипертензии рофекоксиб был снят с продажи компанией Merck в 2004 году [53]. Вальдекоксиб был также добровольно прекращен производителем Bextra, Pfizer Canada Inc и FDA в 2005 году из-за тяжелых аллергических поражений кожи, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона, а также из-за повышенного риска сердечного приступа и инсульта [54].С другой стороны, целекоксиб продолжает продаваться во многих странах. Laine и соавторы недавно опубликовали всестороннюю оценку литературы до 2007 года, в которой анализируются контролируемые испытания, мета-анализы и обзоры, касающиеся профиля безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов с остеоартритом (ОА) [55]. Их результаты действительно обнадеживают и показывают, что коксибы обладают терапевтической эффективностью, сравнимой с другими НПВП и более высокой, чем у ацетаминофена. Это наблюдалось, когда пациенты с ОА лечились от умеренной до сильной степени боли.С помощью метаанализа авторы документально подтвердили, что коксибы имеют на 74% более низкий риск осложнений язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Напротив, они обнаружили двойной риск инфаркта миокарда по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и напроксен. Не было значительных различий в риске сердечно-сосудистых заболеваний между коксибами и НПВП без напроксена. Несмотря на эти обнадеживающие результаты, FDA сообщило об опасности повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний, вызванного коксибами.

Поражение печени, вызванное коксибом, является редким явлением, и ежегодно регистрируемая частота гепатотоксичности составляет 1 на 100 000 подвергшихся воздействию людей [56].Долгосрочное исследование, оценивающее профиль безопасности целекоксиба у пациентов с артритом (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study-CLASS), обнаружило повышенный уровень трансаминаз у 0,6% пациентов [57].

Сообщалось также о повышении уровня трансаминаз, связанном с приемом рофекоксиба (2%) и более высоких доз люмиракоксиба (3%). В этом исследовании более высокая частота клинического гепатита была обнаружена у пациентов, получавших 400 мг люмиракоксиба, по сравнению с пациентами, получавшими ибупрофен и напроксен [58].В другом исследовании лумиракоксиб был связан с тяжелым гепатоцеллюлярным некрозом [59]. Впоследствии органы здравоохранения Соединенного Королевства удалили его с рынка. Власти Шотландии сообщили о 20 случаях тяжелого заболевания печени, вероятно, связанного с лумиракоксибом. FHF была зарегистрирована у 14 из 20 пациентов (два пациента умерли, а трем пациентам потребовалась трансплантация печени). Кроме того, недавние постмаркетинговые сообщения из Австралии о тяжелых реакциях со стороны печени на лумиракоксиб в дозах не менее 200 мг (два пациента умерли и двое перенесли трансплантацию печени) также привели к его изъятию с рынка в этой стране [60].

С другой стороны, рофекоксиб был связан с низкой частотой печеночных реакций, а увеличение АЛТ ≥ 3 × UNL было зарегистрировано у 1,8 / 100 000 подвергшихся воздействию людей [55], но, несмотря на этот превосходный профиль безопасности, Ян и его коллеги сообщили два хорошо задокументированных случая холестатического гепатита, вызванного рофекоксибом [61]. Первый пациент показал высокий уровень щелочной фосфатазы (APH), связанный с гепатоцеллюлярным повреждением в зоне 1, тогда как в другом случае было зарегистрировано значительное увеличение ALT, связанное с минимальным увеличением APH.У этого последнего пациента было описано легкое повреждение печени в ацинарных зонах 1 и 3. Напротив, четыре других опубликованных случая токсичности для печени, вызванной рофекоксибом, характеризовались преобладающим холестатическим проявлением [62,63].

Насколько нам известно, никогда не было опубликовано ни одного случая тяжелой гепатотоксичности эторикоксиба. Однако повышение уровня трансаминаз (3 × ULN) было зарегистрировано у 1% пациентов, получавших эторикоксиб в течение периода до одного года [21,64]. Механизм повреждения печени, вызванного коксибами, еще полностью не выяснен.Кунг и соавторы недавно предположили, что биоактивация люмиракоксиба и его метаболита [4’-гидроксилумиракоксиб (M5)] может вызывать истощение GSH, ковалентное связывание с белками и окислительный стресс, что, в свою очередь, может привести к повреждению печени [65].

Тем не менее гепатотоксичность, вызываемая неселективными НПВП, изучена более тщательно. Более того, повреждение митохондрий, холестаз и окислительный стресс, вызванные образованием реактивных метаболитов, представляют собой наиболее заметные молекулярные расстройства, о которых сообщается.Привлекательная гипотеза предполагает, что НПВП, ингибирующие ЦОГ-2, могут вызывать повреждение печени через простагландиновый (PG) путь. Относительно этой концепции авторы предположили, что ингибирование PGE2 может подавлять антиапоптотический митохондриальный белок Bcl-2, который защищает от апоптоза, индуцированного желчной кислотой [66].

OXICAMS

Гепатотоксичность, вызванная оксикамами, является необычной клинической ситуацией. Вызванный пироксикамом тяжелый гепатоцеллюлярный некроз был наиболее частой клинической картиной [35,67,68].Сообщалось о неблагоприятном выздоровлении, смерти и необходимости трансплантации печени [69,70]. С другой стороны, клиническая и гистологическая картина гепатоцеллюлярного и холестатического (смешанного) повреждения также была связана с пироксикамом в одном единственном случае. Нормализация LFT наблюдалась у этого пациента в течение 4 месяцев после начала клинического заболевания [71]. Интересно, что случай тяжелого внутрипеченочного холестаза, связанного с длительным периодом приема пироксикама, был первоначально описан 20 лет назад [72].

Только два пациента с токсическим действием на печень, вызванным пироксикамом, были госпитализированы в наше отделение печени за последние три десятилетия (неопубликованные данные).Первым пациентом была 44-летняя женщина с клиническими и гистологическими признаками субмассивного некроза. У пациента развился асцит и печеночная недостаточность через 28 дней приема лекарств, и через 95 дней от начала клинических проявлений пациент благополучно выздоровел без трансплантации печени. Другой случай — 42-летний мужчина, поступивший с клиническими и биохимическими проявлениями тяжелого холестаза после лечения пироксикамом в качестве единственного препарата в течение 58 дней. Гистология печени показала типичный гепато-канальцевый холестаз, связанный с дуктопенией (рисунок).Этот последний случай постепенно перерос в длительный холестаз с астенией, анорексией и невыносимым зудом. Получил кортикостероидную терапию 30 дней. Нам удалось зафиксировать полное биохимическое восстановление через 120 дней после начала клинической болезни.

Пироксикам вызывал гепатоканаликулярный холестаз, связанный с дуктопенией (обратите внимание на отсутствие желчных протоков в воротном тракте).

Другие производные оксикама также иногда участвовали в случаях острого холестатического гепатита, включая изоксикам и дроксикам [73].

Механизм гепатотоксичности, вызванной оксикамами, по-видимому, идиосинкразический и не зависит от дозы. Из-за отсутствия иммуноаллергических свойств в большинстве описанных случаев очень трудно поддерживать иммуноопосредованный механизм повреждения печени [74].

НИМЕСУЛИД

Нимесулид обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием из-за сильного ингибирующего действия на ферменты ЦОГ-2. Нимесулид обладает хорошей желудочно-кишечной переносимостью. Механизм действия объясняется уникальной химической структурой класса НПВП сульфонанилидов [75].

Наша группа в Аргентине сообщила о первом наблюдении, связывающем нимесулид с токсичностью для печени, в 1997 г. [76]. С тех пор постоянный поток сообщений подтвердил тяжелые формы гепатотоксичности, вплоть до того, что национальные органы здравоохранения нескольких стран отозвали нимесулид с рынка [77–88]. Несмотря на это, коммерциализация нимесулида все еще сохраняется в нескольких европейских странах, хотя отчеты EMEA рекомендуют ограничивать продолжительность терапии до 15 дней и максимальную дозу 100 мг / день [13].Споры по поводу нимесулида сохраняются из-за того, что в отчетах серии клинических и эпидемиологических исследований по-прежнему используется нимесулид при тяжелом поражении печени [19,89,90]. С другой стороны, медицинские учреждения пришли к выводу, что повреждение печени, вызванное нимесулидом, статистически сопоставимо с таковым у остальных НПВП [91,92].

В нашем учреждении 5 из 30 случаев (17%) имели тяжелое повреждение печени [93]. В 2009 г. наша серия включала 43 хорошо задокументированных случая вызванного нимесулидом поражения печени, связанного с широким клиническим и гистологическим спектром гепатотоксичности [94].Насколько нам известно, это самая большая серия случаев гепатотоксичности нимесулида, о которых когда-либо сообщалось. Основными клиническими симптомами при поступлении являются желтуха (70%), недомогание (65%) и зуд (50%). Интересно, что у двух третей пациентов токсическое действие на печень проявляется через 15–90 дней после приема лекарства. Что касается безопасности препарата, то только 11% латентный период был короче 15 дней (рисунок). С другой стороны, нормализация превышала 90 дней в 27% случаев [94]. При холестатическом поражении печени нормализация уровня щелочной фосфатазы в сыворотке обычно занимает больше времени, чем трансаминаз (т.е. более 1 года) [95].

Латентный период (время от приема нимесулида до клинического начала) у 43 пациентов.

У девяти пациентов из нашей серии развилось тяжелое заболевание печени, и в 6 случаях наблюдалась FHF. В соответствии с недавней публикацией Walker et al [96], эта субпопуляция состояла преимущественно из женщин старше 50 лет. Два пациента умерли до трансплантации печени из-за полиорганной недостаточности, а девятилетней девочке успешно проведена ортотопическая трансплантация печени.

Мы наблюдали широкий диапазон вариаций уровня АЛТ / аспартаттрансаминазы в соответствии с Бьярназоном, который проанализировал 33 отчета о случаях, документирующих повышение АЛТ по крайней мере в 2 раза у 100% и 5-кратное повышение у 89% пациентов. [97].

Гепатотоксичность нимесулида проявляется в широком спектре поражения печени, включая острый гепатит, холестаз, смешанные формы, массивный и субмассивный некроз печени. Мы обнаружили гепатоцеллюлярный некроз (рисунок) у 64%, холестатический гепатит у 27% и чистый холестаз у 9% [94].

Острый гепатит, вызванный нимесулидом (области гепатоцеллюлярного коллапса показаны стрелками).

Механизм гепатотоксичности, вызванной нимесулидом, остается неизвестным. Было высказано предположение, что это могло быть связано с образованием реактивного метаболита. С другой стороны, также были предложены индивидуальные генетические вариации метаболизма лекарств.

Признать истинное влияние нимесулида на печень — непростая задача. Несмотря на большое количество сообщений, описывающих тяжелое повреждение печени, вызванное нимесулидом (в основном, в Аргентине, Ирландии и Финляндии), эпидемиологические исследования почти единогласно пришли к выводу, что тяжелая гепатотоксичность имеет низкую частоту, определяя положительное соотношение риска и пользы.Информация о приеме нимесулида должна быть включена в стандартный анамнез заболевания печени, особенно когда исследуется острое поражение печени.

Приложение

Помимо ранее проанализированных препаратов, индометацин, напроксен, мелоксикан, теноксикан и этодолок также были связаны с различными реакциями со стороны печени [73].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аспирин был первым обнаруженным НПВП. Дозозависимое повреждение печени считается преобладающим механизмом. Уровень токсичности для печени в настоящее время очень низок, поскольку аспирин был заменен парацетамолом и ибупрофеном у педиатрических пациентов и при различных ревматических заболеваниях.

Диклофенак, вероятно, является наиболее часто используемым НПВП в ревматологии. Тяжелые реакции со стороны печени и частота госпитализаций диклофенака встречаются нечасто. Повышение уровня АЛТ на 3-10 × ULN наблюдается в 3% случаев.

Гепатотоксичность, вызванная сулиндаком, была задокументирована более пятидесяти лет назад. Сообщалось, что частота поражения печени была в 5-10 раз выше, чем у других НПВП. Механизм гиперчувствительности повреждения печени был наиболее распространенной реакцией печени.

Ибупрофен имеет самый высокий профиль безопасности для печени среди НПВП и не показал серьезного повреждения печени в более крупных исследованиях.Наряду с парацетамолом и аспирином он считается одним из самых распространенных безрецептурных НПВП, продаваемых в мире.

Коксибы в настоящее время заменили несколько НПВП из-за более безопасного профиля ЖКТ. Однако высокая частота сердечно-сосудистых событий, связанных с приемом рофекоксиба, является основным недостатком, связанным с маркетингом лекарств. Несмотря на то, что поражение печени является редкой клинической ситуацией, применение люмиракоксиба было прекращено в нескольких странах из-за тяжелой гепатотоксичности.

Оксикамы связаны с хорошо задокументированным профилем безопасности для печени.В редких случаях пироксикам может вызвать серьезное гепатоцеллюлярное повреждение. Клиническая и гистологическая картина может быть смешанной или связанной с клиническим и биохимическим пролонгированным холестазом с дуктопенией или без нее. Изоксикам и дроксикам были связаны только с токсичностью для печени в единичных сообщениях. Механизм повреждения печени, по-видимому, идиосинкразический.

Нимесулид был снят с продажи в нескольких странах из-за серьезного поражения печени, описанного в клинических сериях, но различные эпидемиологические исследования не подтверждают эти результаты.EMEA рекомендует использовать нимесулид только в течение коротких периодов времени в суточных дозах не выше 200 мг / сут для взрослых.

Таким образом, ни документирование возможности причинной роли лекарственного средства при противодействии поражению печени у отдельного пациента, ни определение истинной частоты гепатотоксичности, вызванной НПВП, в общей популяции не являются легкими задачами. При оценке потенциальной гепатотоксичности требуются тщательный сбор данных, осторожность и клиническая приверженность. Клиницист всегда должен критически оценить возможность того, могут ли другие факторы играть роль в фактических результатах.

Несмотря на нехватку хорошо спланированных эпидемиологических исследований, есть данные, свидетельствующие о том, что большинство НПВП являются безопасными препаратами с низким риском повреждения печени (в основном в диапазоне от 0,29 до 3,1 на 100 000 подвергшихся воздействию лиц, когда были проанализированы недавние популяционные исследования. ).

И сулиндак, и нимесулид связаны с более высокой частотой поражения печени. НПВП вызывают повреждение печени, которое потенциально может привести к летальному исходу или потребовать трансплантации печени. Как и при других формах ЛПП, желтуха имеет плохой прогноз, и у 25% пациентов с желтухой развивается тяжелое заболевание печени.Препараты с повышенным риском повреждения печени должны подвергаться тщательному мониторингу LFT, чтобы быстро отменить их, чтобы избежать тяжелой гепатотоксичности.

Благодарности

Я хотел бы поблагодарить профессора Луиса Коломбато за его поддержку и рецензирование этой рукописи, а также профессора Мигеля Бругера за его советы и рекомендации.

Сноски

Рецензент: доктор Кристоф Райхель, частный врач, руководитель Гастроэнтерологического реабилитационного центра Бад-Брюкенау, клиника Хартвальд, Федеральное управление пенсионного страхования Германии, Schlüchterner Str.4, 97769 Бад-Брюкенау, Германия

S- редактор Wang JL L- редактор O’Neill M E- Editor Lin YP

Ссылки

1. Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, Pelaez G, Pachkoria K, García-Ruiz Э, Гарсиа-Муньос Б., Гонсалес-Гранде Р., Писарро А., Дуран Дж. А. и др. Поражение печени, вызванное лекарственными средствами: анализ 461 случая, представленного в испанский регистр за 10-летний период. Гастроэнтерология. 2005. 129: 512–521. [PubMed] [Google Scholar] 2. Бьорнссон Э. Обзорная статья: лекарственное поражение печени в клинической практике.Алимент Pharmacol Ther. 2010; 32: 3–13. [PubMed] [Google Scholar] 3. Хуссаини Ш., Фаррингтон Э.А. Идиосинкразическое лекарственное поражение печени: обзор. Экспертное мнение Drug Saf. 2007. 6: 673–684. [PubMed] [Google Scholar] 4. Fosbøl EL, Gislason GH, Jacobsen S, Folke F, Hansen ML, Schramm TK, Sørensen R, Rasmussen JN, Andersen SS, Abildstrom SZ, et al. Риск инфаркта миокарда и смерти, связанный с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) среди здоровых людей: общенациональное когортное исследование.Clin Pharmacol Ther. 2009. 85: 190–197. [PubMed] [Google Scholar] 5. Обновление безопасности лекарств. Том 2, выпуск 7, февраль 2009 г. [Google Scholar] 6. Goldkind L, Laine L. Систематический обзор НПВП, снятых с рынка из-за гепатотоксичности: уроки, извлеченные из опыта бромфенака. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006; 15: 213–220. [PubMed] [Google Scholar] 7. Айтал GP, День CP. Гепатотоксичность, вызванная нестероидными противовоспалительными препаратами. Clin Liver Dis. 2007; 11: 563–575, vi-vii. [PubMed] [Google Scholar] 8.Уоткинс П.Б., Селигман П.Дж., Груша Д.С., Авиган М.И., старший младший. Использование контролируемых клинических испытаний, чтобы узнать больше об остром лекарственном поражении печени. Гепатология. 2008. 48: 1680–1689. [PubMed] [Google Scholar] 9. Рубен А., Кох Д.Г., Ли В.М. Острая печеночная недостаточность, вызванная лекарственным поражением печени: причины и последствия (Резюме) Гепатология. 2009; 50 Приложение: 347A. [Google Scholar] 10. Ли ВМ. Гепатотоксичность, вызванная лекарствами. N Engl J Med. 2003; 349: 474–485. [PubMed] [Google Scholar] 11. Рабкин JM, Смит MJ, Orloff SL, Corless CL, Stenzel P, Olyaei AJ.Смертельный фульминантный гепатит, связанный с применением бромфенака. Энн Фармакотер. 1999; 33: 945–947. [PubMed] [Google Scholar] 12. Хантер Э.Б., Джонстон П.Е., Таннер Дж., Пинсон К.В., Авад Дж. Печеночная недостаточность, связанная с бромфенаком (Duract), требующая трансплантации печени. Am J Gastroenterol. 1999; 94: 2299–2301. [PubMed] [Google Scholar] 14. ANMAT Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología Medica Disposición 4087/03 (он-лайн) Аргентина Acceso: 15.08.2009. Доступно по адресу: http://www.anmat.gov.ar.17. Гарсиа Родригес Л.А., Уильямс Р., Дерби Л.Э., Дин А.Д., Джик Х. Острое повреждение печени, связанное с нестероидными противовоспалительными препаратами, и роль факторов риска. Arch Intern Med. 1994; 154: 311–316. [PubMed] [Google Scholar] 18. Перес Гуттан С, Гарсиа Родригес, Лос-Анджелес. Повышенный риск госпитализации по поводу острого повреждения печени среди населения, подвергающегося воздействию нескольких лекарственных препаратов. Эпидемиология. 1993; 4: 496–501. [PubMed] [Google Scholar] 19. Licata A, Calvaruso V, Cappello M, Craxì A, Almasio PL. Клиническое течение и исходы лекарственного поражения печени: нимесулид как первый задействованный препарат.Dig Liver Dis. 2010; 42: 143–148. [PubMed] [Google Scholar] 20. Верма С., Капловиц Н. Диагностика, лечение и профилактика лекарственного поражения печени. Кишечник. 2009. 58: 1555–1564. [PubMed] [Google Scholar] 21. Rostom A, Goldkind L, Laine L. Нестероидные противовоспалительные препараты и печеночная токсичность: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с артритом. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 489–498. [PubMed] [Google Scholar] 22. Гарсиа Родригес Л.А., Перес Гуттанн С., Уокер А.М., Люк Л. Роль нестероидных противовоспалительных препаратов при остром повреждении печени.BMJ. 1992; 305: 865–868. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, Abraha I, Menniti-Ippolito F, Venegoni M. Когортное исследование гепатотоксичности, связанной с нимесулидом и другими нестероидными противовоспалительными препаратами. BMJ. 2003. 327: 18–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, GarcÃa Rodrguez LA. Острое и клинически значимое лекарственное поражение печени: популяционное исследование случай-контроль. Br J Clin Pharmacol. 2004. 58: 71–80.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Лейн Л., Голдкинд Л., Кертис С.П., Коннорс Л.Г., Янцьонг З., Кэннон CP. Насколько часто встречается поражение печени, связанное с диклофенаком? Анализ 17 289 пациентов с артритом в долгосрочном проспективном клиническом исследовании. Am J Gastroenterol. 2009. 104: 356–362. [PubMed] [Google Scholar] 26. Рубинштейн JH, Laine L. Систематический обзор: гепатотоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов. Алимент Pharmacol Ther. 2004. 20: 373–380. [PubMed] [Google Scholar] 28. Рабочая группа FDA.Руководство по лечению травмы печени, вызванной лекарственными препаратами: предварительная клиническая оценка. Центр оценки и исследований лекарственных средств (CDER), Центр оценки и исследований биологических препаратов (CBER), Министерство здравоохранения и социальных служб США, июль 2009 г. [Google Scholar] 29. Rainsford KD. Противовоспалительные препараты в 21 веке. Subcell Biochem. 2007; 42: 3–27. [PubMed] [Google Scholar] 30. Zimmerman HJ. От редакции: Аспирин-индуцированное повреждение печени. Ann Intern Med. 1974. 80: 103–105. [PubMed] [Google Scholar] 32.Rainsford KD. Побочные эффекты и токсикология салицилатов. В: Rainsford KD, ed., Editors. Аспирин и родственные препараты. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press; 2004. С. 367–554. [Google Scholar] 33. Теох NC, Фаррелл GC. Гепатотоксичность, связанная с нестероидными противовоспалительными препаратами. Clin Liver Dis. 2003. 7: 401–413. [PubMed] [Google Scholar] 34. Zimmerman HJ. Влияние аспирина и парацетамола на печень. Arch Intern Med. 1981; 141: 333–342. [PubMed] [Google Scholar] 35. Doi H, Horie T. Гепатотоксичность, вызванная салициловой кислотой, вызванная окислительным стрессом.Chem Biol Interact. 2010. 183: 363–368. [PubMed] [Google Scholar] 36. Cannon CP, Curtis SP, Bolognese JA, Laine L. Дизайн клинических испытаний и демографические данные пациентов многонациональной программы долгосрочных исследований эторикоксиба и диклофенака артрита (MEDAL): сердечно-сосудистые исходы при использовании эторикоксиба по сравнению с диклофенаком у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом. Am Heart J. 2006; 152: 237–245. [PubMed] [Google Scholar] 37. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA, Reicin AS, Bombardier C, Weinblatt ME, van der Heijde D, et al.Сердечно-сосудистые исходы при применении эторикоксиба и диклофенака у пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом в многонациональной программе лечения эторикоксибом и диклофенаком при артрите (MEDAL): рандомизированное сравнение. Ланцет. 2006; 368: 1771–1781. [PubMed] [Google Scholar] 38. Бэнкс А.Т., Циммерман Х.Дж., Исхак К.Г., Хартер Дж.Г. Гепатотоксичность, связанная с диклофенаком: анализ 180 случаев, о которых в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов сообщили в качестве побочных реакций. Гепатология. 1995; 22: 820–827. [PubMed] [Google Scholar] 39.Джик Х., Дерби Л.Е., Гарсия Родригес Л.А., Джик С.С., декан А.Д. Заболевания печени, связанные с диклофенаком, напроксеном и пироксикамом. Фармакотерапия. 1992; 12: 207–212. [PubMed] [Google Scholar] 40. Гульденшу И., Хурлиманн Р., Мюллер А., Амманн Р., Муллхаупт Б., Добби З., Зала Г.Ф., Флури Р., Зелентаг В., Рот Дж. И др. Взаимосвязь между генотипом APC, распределением полипов и пероральным лечением сулиндаком в толстой и прямой кишке пациентов с семейным аденоматозным полипозом. Dis Colon Rectum. 2001; 44: 1090–1097; обсуждение 1097-1099.[PubMed] [Google Scholar] 41. Тарази Э.М., Хартер Дж. Г., Циммерман Х. Дж., Исхак К. Г., Итон РА. Повреждение печени, связанное с сулиндаком: анализ 91 случая, о котором было сообщено Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Гастроэнтерология. 1993. 104: 569–574. [PubMed] [Google Scholar] 42. Зоу В., Деви С.С., Спаркенбо Е., Юнис Х.С., Рот Р.А., Гани П.Е. Гепатотоксическое взаимодействие сулиндака с липополисахаридом: роль системы гемостаза. Toxicol Sci. 2009. 108: 184–193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43. Зоу В., Беггс К.М., Спаркенбо Э.М., Джонс А.Д., Юнис Х.С., Рот Р.А., Гани П.Е.Метаболизм сулиндака и синергизм с фактором некроза опухоли альфа в модели взаимодействия лекарственного средства и воспаления при идиосинкразическом повреждении печени. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 331: 114–121. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Rainsford KD. Ибупрофен: фармакология, эффективность и безопасность. Инфламмофармакология. 2009. 17: 275–342. [PubMed] [Google Scholar] 45. Алам I, Феррелл Л.Д., Басс Н.М. Синдром исчезающего желчного протока, временно связанный с применением ибупрофена. Am J Gastroenterol. 1996; 91: 1626–1630. [PubMed] [Google Scholar] 46.Laurent S, Rahier J, Geubel AP, Lerut J, Horsmans Y. Субфульминантный гепатит, требующий трансплантации печени после передозировки ибупрофена. Печень. 2000; 20: 93–94. [PubMed] [Google Scholar] 47. Райли Т.Р., третий, Смит, JP. Ибупрофен-индуцированная гепатотоксичность у пациентов с хроническим гепатитом С: серия случаев. Am J Gastroenterol. 1998; 93: 1563–1565. [PubMed] [Google Scholar] 48. Boureau F, Schneid H, Zeghari N, Wall R, Bourgeois P. Исследование IPSO: ибупрофен, исследование парацетамола при остеоартрите. Рандомизированное сравнительное клиническое исследование, сравнивающее эффективность и безопасность ибупрофена и парацетамола в анальгетическом лечении остеоартрита коленного или тазобедренного сустава.Ann Rheum Dis. 2004. 63: 1028–1034. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Дойл Г., Фьюри С., Берлин Р., Купер С., Джаявардена С., Ашраф Е., Бейрд Л. Безопасность и переносимость ибупрофена в максимальной дозе, отпускаемой без рецепта, со стороны желудочно-кишечного тракта. Алимент Pharmacol Ther. 1999; 13: 897–906. [PubMed] [Google Scholar] 50. Kellstein DE, Waksman JA, Furey SA, Binstok G, Cooper SA. Профиль безопасности ибупрофена, отпускаемого без рецепта, при многократном применении: метаанализ. J Clin Pharmacol. 1999; 39: 520–532. [PubMed] [Google Scholar] 51.Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, et al. Сравнение токсичности рофекоксиба и напроксена для верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом. Исследовательская группа VIGOR. N Engl J Med. 2000; 343: 1520–1528, 2 стр. После 1528. [PubMed] [Google Scholar] 52. Бессон Ф. Нестероидные противовоспалительные препараты не защищают от ишемической болезни сердца у людей из группы высокого риска. Доказательная база Cardiovasc Med. 2002; 6: 62. [Google Scholar] 53.Rainsford KD. Введение. Споры о коксибе. Инфламмофармакология. 2005; 13: 331–341. [PubMed] [Google Scholar] 55. Laine L, White WB, Rostom A, Hochberg M. Селективные ингибиторы COX-2 при лечении остеоартрита. Semin Arthritis Rheum. 2008. 38: 165–187. [PubMed] [Google Scholar] 56. Boelsterli UA. Механизмы гепатотоксичности, вызванной НПВП: основное внимание уделяется нимесулиду. Drug Saf. 2002; 25: 633–648. [PubMed] [Google Scholar] 57. Сильверштейн Ф. Э., Фэйч Дж., Гольдштейн Дж. Л., Саймон Л. С., Пинкус Т., Велтон А., Макуч Р., Эйзен Дж., Агравал Н. М., Стенсон В. Ф. и др.Желудочно-кишечная токсичность целекоксиба по сравнению с нестероидными противовоспалительными препаратами при остеоартрите и ревматоидном артрите: исследование CLASS: рандомизированное контролируемое исследование. Долгосрочное исследование безопасности целекоксиба при артрите. ДЖАМА. 2000; 284: 1247–1255. [PubMed] [Google Scholar] 58. Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam E, Gitton X, Krammer G, Mellein B, Matchaba P и др. Сравнение люмиракоксиба с напроксеном и ибупрофеном в исследовании терапевтического артрита и желудочно-кишечных событий (TARGET), уменьшение язвенных осложнений: рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет. 2004. 364: 665–674. [PubMed] [Google Scholar] 61. Ян Б., Люн Ю., Урбански С.Дж., Майерс Р.П. Гепатотоксичность, вызванная рофекоксибом: забытое осложнение коксибов. Можно J Гастроэнтерол. 2006. 20: 351–355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Huster D, Schubert C, Berr F, Mössner J, Caca K. Холестатический гепатит, индуцированный рофекоксибом: лечение системой рециркуляции молекулярных адсорбентов (MARS) J Hepatol. 2002; 37: 413–414. [PubMed] [Google Scholar] 63. Папахристу Г.И., Деметрис А.Дж., Рабиновиц М.Острый холестатический гепатит, связанный с длительным приемом рофекоксиба. Dig Dis Sci. 2004. 49: 459–461. [PubMed] [Google Scholar] 64. Бараф Х.С., Фуэнтеалба С., Гринвальд М., Бжезицки Дж., О’Брайен К., Соффер Б., Полис А., Берд С., Каур А., Кертис С.П. Желудочно-кишечные побочные эффекты эторикоксиба у пациентов с остеоартритом: результаты исследования эторикоксиба и диклофенака натрия. Желудочно-кишечная переносимость и эффективность (EDGE). J Rheumatol. 2007. 34: 408–420. [PubMed] [Google Scholar] 65. Канг П., Дэлви Д., Смит Э., Реннер М.Биоактивация люмиракоксиба пероксидазами и микросомами печени человека: идентификация нескольких промежуточных хинониминов и аддуктов GSH. Chem Res Toxicol. 2009. 22: 106–117. [PubMed] [Google Scholar] 66. Соуто Е.О., Миёси Х., Дюбуа Р.Н., Горс Г.Дж.. Циклооксигеназа-2, происходящая из клеток Купфера, регулирует экспрессию гепатоцитов Bcl-2 у крыс с холедоховенозной фистулой. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001; 280: G805 – G811. [PubMed] [Google Scholar] 67. Фаррелл ГК. Заболевания печени, вызванные лекарственными средствами. Эдинбург: Черчилль Ливингстон; 1994 г.[Google Scholar] 68. Ли С.М., О’Брайен С.Дж., Уильямс Р., Уитакер С., Гулд С.Р. Подострый некроз печени, вызванный пироксикамом. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 293: 540–541. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Планас Р., Де Леон Р., Квер Дж. К., Барранко К., Бругера М., Гассалль М. А.. Смертельный субмассивный некроз печени, связанный с пироксикамом. Am J Gastroenterol. 1990; 85: 468–470. [PubMed] [Google Scholar] 71. Понячик Дж., Герреро Дж., Кальдерон П., Смок Дж., Моралес А., Муньос Дж., Венегас М. [Холестатический гепатит, связанный с использованием пироксикама.Отчет о болезни] Rev Med Chil. 1998. 126: 548–552. [PubMed] [Google Scholar] 72. Хеппс К.С., Малиха GM, Эстрада Р., Goodgame RW. Тяжелая холестатическая желтуха, связанная с приемом пироксикама. Гастроэнтерология. 1991; 101: 1737–1740. [PubMed] [Google Scholar] 73. Читтури С., Джордж Дж. Гепатотоксичность обычно используемых лекарств: нестероидные противовоспалительные препараты, гипотензивные, противодиабетические, противосудорожные, гиполипидемические средства, психотропные препараты. Semin Liver Dis. 2002. 22: 169–183. [PubMed] [Google Scholar] 74.Caballeria E, Masso RM, Arago JV, Sanchis A. Гепатотоксичность пироксикама. Am J Gastroenterol. 1990; 85: 898–899. [PubMed] [Google Scholar] 75. Беннетт А. Нимесулид: хорошо зарекомендовавший себя ингибитор циклооксигеназы-2 со многими другими фармакологическими свойствами, относящимися к воспалительным заболеваниям. В: Vane JR, Botting RM, ред., Редакторы. Терапевтическая роль селективных ингибиторов ЦОГ-2. Лондон: Уильям Харви Пресс; 2001. С. 524–540. [Google Scholar] 76. Бессоне Ф., Фэй Ф., Воробьев Дж., Пассамонти М.Э., Годой А., Танно Х.Гепатотоксичность нимесулида: данные шести случаев. Гепатология. 1997; 26: 483A. [Google Scholar] 77. Гриньола Дж. К., Ариас Л., Рондан М., Сола Л., Баньюло Х. Гепатоксичность, связанная с нимесулидом [Пересмотр пяти случаев] Arch Med Int. 1998. 20: 13–18. [Google Scholar] 78. Селиг Дж., Либерек С., Кондо Острейхер М., Десмелес Дж., Столлер Р. Гепатотоксичность нимесулида. Плакат, представленный на 6-м ежегодном собрании Европейского общества фармаконадзора — Будапешт, 28-29 сентября 1998 г. [Google Scholar] 79. Ромеро Гомес М., Невадо Сантос М., Фобело М.Дж., Кастро Фернандес М.[Острый гепатит нимесулидом: описание 3 случаев] Med Clin (Barc) 1999; 113: 357–358. [PubMed] [Google Scholar] 80. Озгюр О, Хасихасаноглу А., Карти С.С., Овали Э. Фульминантный гепатит, вызванный нимесулидом. Turk J Gastroenterol. 2003. 14: 208–210. [PubMed] [Google Scholar] 81. Левин С. Постмаркетинговое наблюдение за суспензией нимесулида. Индийский педиатр. 2002; 39: 890–891; ответ автора 891-892. [PubMed] [Google Scholar] 82. Андраде Р.Дж., Лусена М.И., Фернандес М.К., Гонсалес М. Смертельный гепатит, связанный с нимесулидом.J Hepatol. 2000; 32: 174. [PubMed] [Google Scholar] 83. Перес-Морено Дж., Ллерена Герреро Р.М., Пуэртас Монтенегро М., Хименес Арьона М.Ю. [Токсический гепатит нимесулид при беременности] Гастроэнтерол Гепатол. 2000; 23: 498–499. [PubMed] [Google Scholar] 84. Papaioannides D, Korantzopoulos P, Athanassiou E, Sinapidis D. Острая гепатотоксичность, вызванная нимесулидом. Индийский J Gastroenterol. 2003; 22: 239. [PubMed] [Google Scholar] 85. Tejos S, Torrejón N, Reyes H, Meneses M. [Кровоточащие язвы желудка и острый гепатит: 2 одновременные побочные реакции из-за нимесулида в случае] Rev Med Chil.2000; 128: 1349–1353. [PubMed] [Google Scholar] 86. Дуракис С.П., Севастианос В.А., Петраки К., Хадзиянис С.Дж. Нимесулид вызывал острый желтушный гепатит. Ятрики. 2001. 79: 275–278. [Google Scholar] 87. Родриго Л., де Франсиско Р., Перес-Париенте Дж. М., Кадахия В., Тохо Р., Родригес М., Лусена М. И., Андраде Р. Дж. Вызванная нимесулидом тяжелая гемолитическая анемия и острая печеночная недостаточность, приводящие к трансплантации печени. Сканд Дж Гастроэнтерол. 2002; 37: 1341–1343. [PubMed] [Google Scholar] 88. Штадлманн С, Золлер Х, Фогель В, Оффнер Ф.Ингибитор ЦОГ-2 (нимесулид) вызывал острую печеночную недостаточность. Арка Вирхова. 2002; 440: 553–555. [PubMed] [Google Scholar] 89. Полимени Г., Сальво Ф., Кутронео П., Морреале И., Патрицио Капути А. Побочные реакции, вызванные НПВП и антибактериальными средствами: анализ спонтанных сообщений из региональной базы данных Сицилии. Drug Saf. 2006. 29: 449–459. [PubMed] [Google Scholar] 90. Maciá MA, Carvajal A, del Pozo JG, Vera E, del Pino A. Гепатотоксичность, связанная с нимесулидом: данные Испанской системы фармаконадзора.Clin Pharmacol Ther. 2002. 72: 596–597. [PubMed] [Google Scholar] 92. Conforti A, Leone R, Moretti U, Mozzo F, Velo G. Неблагоприятные реакции на лекарства, связанные с использованием НПВП с акцентом на нимесулид: результаты спонтанных сообщений из северной Италии. Drug Saf. 2001; 24: 1081–1090. [PubMed] [Google Scholar] 93. Bessone F, Colombato L, Pasamonti ME, Godoy A, Vorobioff J, Tanno H. Нимесулид: клинические и гистологические доказательства тяжелой гепатотоксичности. J Hepatol. 2001; 34 (Приложение 1): 46. [Google Scholar] 94.Бессон Ф, Коломбато Л., Фассио Э., Реджиардо М. В., Воробьёв Дж., Танно Х. Спектр гепатотоксичности, вызванной нимесулидом. Обзор. Противовоспалительные и противоаллергические средства Med Chem. 2010. 9: 355–365. [Google Scholar] 95. Бессон Ф, Танно Х. [Гепатотоксичность, вызванная нестероидными противовоспалительными препаратами] Гастроэнтерол Гепатол. 2000; 23: 200–205. [PubMed] [Google Scholar] 96. Уокер С.Л., Кеннеди Ф., Ниам Н., Маккормик, Пенсильвания. Нимесулид ассоциировался с молниеносной печеночной недостаточностью. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008. 17: 1108–1112.[PubMed] [Google Scholar] 97. Бьярнасон I, Биссоли Ф., Конфорти А., Девичья Л., Мур Н., Моретти Ю., Рейнсфорд К. Д., Такеучи К., Вело ГП. Побочные реакции и их механизмы от нимесулида. В: Rainsford KD, ed., Editors. Нимесулид — Действия и способы применения. Базель, Швейцария: Birkhäuser Verlag; 2005. С. 315–341. [Google Scholar]

лекарственного гепатита | Johns Hopkins Medicine

Что такое лекарственный гепатит?

Лекарственный гепатит — это покраснение и отек (воспаление) печени, вызванное вредным (токсичным) количеством определенных лекарств.

Печень помогает расщеплять некоторые лекарства в крови. Если в вашей крови слишком много лекарства для разрушения печени, она может серьезно повредиться. Это может привести к лекарственному гепатиту.

Что вызывает лекарственный гепатит?

Лекарственный гепатит встречается редко. Это вызвано употреблением вредного или токсичного количества некоторых лекарств, витаминов, лечебных трав или пищевых добавок.

В большинстве случаев вы можете принимать лекарство в течение нескольких месяцев, прежде чем оно достигнет токсического уровня и повлияет на вашу печень.Но болезнь также может возникнуть, если вы принимаете слишком много некоторых лекарств, таких как парацетамол. В этом случае это может произойти быстро. В других случаях это аллергическая реакция.

Многие виды лекарств могут вызывать лекарственный гепатит. К ним относятся:

• Лекарства от боли и лихорадки, содержащие ацетаминофен
• Аспирин и безрецептурные обезболивающие и жаропонижающие препараты (НПВП или нестероидные противовоспалительные препараты)
• Анаболические стероиды, искусственные лекарства, похожие на мужской половой гормон тестостерон
• Некоторые лекарства, используемые для лечения бактериальных инфекций (антибиотики)
• Противозачаточные таблетки (оральные контрацептивы)
• Статины, используемые для снижения холестерина
• Препараты сульфаминового ряда, разновидность антибиотиков
• Противоэпилептические препараты
• Лекарства на травах, включая эфедру, германдер, пеннироал и многие другие.Имейте в виду, что не все «натуральные» или «травяные» добавки безопасны. Они также не регулируются по безопасности.

Кто подвержен риску лекарственного гепатита?

Риск лекарственного гепатита зависит от лекарства.

У вас может быть повышенный риск лекарственного гепатита, если вы:

• Имеете заболевание печени, например, в результате длительного употребления алкоголя, ВИЧ или вирусного гепатита
• Употреблять алкоголь и одновременно принимать лекарства
• старше
• Женщина
• Используйте лекарства пролонгированного действия или пролонгированного действия
• Примите несколько лекарств, содержащих парацетамол.Есть много лекарств с ацетаминофеном, как без рецепта, так и по рецепту.
• Используйте травяные добавки

Каковы симптомы лекарственного гепатита?

Симптомы у каждого человека могут отличаться. Симптомы могут включать:

• Боль в животе
• Усталость и слабость
• Лихорадка
• Тошнота
• Рвота
• Отсутствие аппетита
• Темная моча
• Табуреты бледного или глиняного цвета
• Пожелтение кожи и глаз (желтуха)

Симптомы лекарственного гепатита могут быть похожи на другие проблемы со здоровьем.Всегда обращайтесь к своему врачу, чтобы убедиться.

Как диагностируется лекарственный гепатит?

Ваш лечащий врач изучит ваше прошлое здоровье и проведет медицинский осмотр.

Вы можете сдать несколько лабораторных анализов крови, в том числе:

• Функциональные пробы печени. Они проверяют наличие покраснения и отека (воспаления) или повреждений печени.
• Общий анализ крови или CBC. Проверяет количество и типы клеток в крови.
• Исследования коагуляции. Эти тесты показывают, насколько хорошо печень вырабатывает белки, вызывающие свертывание крови.
• Панель электролита. Проверяет, слишком ли много или слишком мало минералов (электролитный дисбаланс) в крови.
• Другие тесты для оценки заболеваний печени, такие как лаборатории по вирусному гепатиту, исследования железа и другие.
• Тесты на другие химические вещества в вашем теле.
• Скрининговые тесты на наркотики.

У вас также могут быть следующие тесты:

• УЗИ. Используется, чтобы увидеть вашу печень и проверить, как кровь течет по различным кровеносным сосудам. Высокочастотные звуковые волны создают изображения ваших внутренних органов на экране компьютера.
• Компьютерная томография. Это визуальный тест, в котором используются рентгеновские лучи и компьютер для получения подробных изображений тела. КТ показывает детали костей, мышц, жира и органов.
• МРТ. Использует электромагнитную энергию для создания изображения органов.
• Биопсия печени. Небольшие образцы ткани берутся из вашей печени с помощью иглы. Эти образцы проверяются под микроскопом, чтобы определить степень и тип поражения печени.

Как лечится лекарственный гепатит?

Вы должны прекратить прием лекарства, вызывающего проблему. Вы также должны внимательно проверить свою печень, пока она выздоравливает. Печень часто способна лечить сама.

В тяжелых случаях вам может потребоваться госпитализация, пока ваша печень заживет.

В редких случаях происходит отказ печени, и вам потребуется пересадка печени.

Некоторые лекарства могут вызывать небольшое повышение активности печеночных ферментов без каких-либо симптомов. Возможно, вам не придется прекращать прием этих лекарств. Поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах.

Каковы осложнения лекарственного гепатита?

Если вы не перестанете принимать лекарство, вызывающее проблему, ваша печень будет повреждена еще больше.Может не восстановиться. Если это произойдет, вам потребуется пересадка печени.

Основные сведения о лекарственном гепатите

• Лекарственный гепатит — это покраснение и отек (воспаление) печени.
• Это редкое заболевание, вызванное вредным (токсичным) количеством определенных лекарств, витаминов, лечебных трав или пищевых добавок.
• В большинстве случаев вы можете принимать лекарство в течение нескольких месяцев, прежде чем оно достигнет токсического уровня и повлияет на вашу печень.
• Вы также можете получить заболевание, если принимаете слишком много некоторых лекарств, таких как парацетамол.Это может произойти быстро.
• Вы должны прекратить прием лекарства, вызывающего заболевание.

Следующие шаги

Советы, которые помогут вам получить максимальную пользу от посещения врача:

• Знайте причину вашего визита и то, что вы хотите.
• Перед визитом запишите вопросы, на которые хотите получить ответы.
• Возьмите с собой кого-нибудь, кто поможет вам задать вопросы и запомнить, что вам говорит поставщик.
• Во время посещения запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения или тесты.Также запишите все новые инструкции, которые дает вам ваш провайдер.
• Узнайте, почему прописано новое лекарство или лечение и как они вам помогут. Также знайте, каковы побочные эффекты.
• Спросите, можно ли вылечить ваше состояние другими способами.
• Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
• Знайте, чего ожидать, если вы не примете лекарство, не пройдете тест или процедуру.
• Если вам назначена повторная встреча, запишите дату, время и цель этого визита.
• Знайте, как вы можете связаться с вашим поставщиком медицинских услуг, если у вас возникнут вопросы.

Обзор литературы

Обезболивание у пациентов с хроническим заболеванием печени (ХЗП) ставит перед клиницистами уникальные задачи. Многие из обычно используемых безрецептурных и рецептурных болеутоляющих средств, таких как парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и опиаты, метаболизируются через печень. В статьях рассматриваются наиболее часто используемые анальгетики и их применение у пациентов с ХЗП.

Обезболивание у пациентов с хроническим заболеванием печени ставит перед клиницистами уникальные задачи. Многие из обычно используемых безрецептурных и рецептурных болеутоляющих средств, таких как парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и опиаты, метаболизируются через печень. Побочные эффекты от анальгетиков слишком часты, потенциально смертельны и их часто можно избежать у пациентов с хроническим заболеванием печени, особенно у пациентов с циррозом или гепатитом.

К сожалению, в настоящее время нет четких практических рекомендаций по лечению болевого синдрома пациента с хроническим заболеванием печени.В этой статье исследуются некоторые из наиболее часто используемых анальгетиков, а также неправильные представления, а также ложные впечатления врачей об их использовании при хронических заболеваниях печени.

Почему печень имеет значение

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), 101 000 американцев были выписаны из больниц с хроническим заболеванием печени в качестве основного диагноза в 2010 году. ¹ Американский фонд печени (ALF) также сообщил, что 30 миллионов американцев жили с хроническое заболевание печени в 2010 г., или примерно у 1 из 10 человек. ² Если взять эти цифры вместе, можно увидеть масштабы заболевания.

Хроническое заболевание печени и цирроз изменяют метаболизм и действие лекарств с помощью различных механизмов, которые потенциально могут иметь опасные побочные эффекты. Существует три основных пути метаболизма лекарств в печени:

1. Окисление, восстановление системы цитохрома Р 450 (CYP450)
2. Конъюгация с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетатом, глицином, глутатионом или метильной группой
3. Выведение и выведение с желчью ³

Обезболивающие

ацетаминофен

Ацетаминофен (тайленол, дженерик) — это наиболее часто назначаемое без рецепта обезболивающее и жаропонижающее средство в США.Передозировка ацетаминофена — наиболее частая причина молниеносной печеночной недостаточности. ⁴ Поэтому неудивительно, что большинство специалистов по обезболиванию не решаются рекомендовать ацетаминофен пациентам с любой формой заболевания печени. В исследовании, проведенном Росси и соавторами, 40% респондентов-врачей сообщили, что они не рекомендуют использование ацетаминофена пациентам с компенсированным циррозом печени, а 23% не рекомендуют его пациентам с хроническим гепатитом. ⁵

Ацетаминофен может вызывать гепатотоксичность по двум причинам.При приеме внутрь большая часть ацетаминофена метаболизируется в печени путем глюкуронизации и сульфирования до нетоксичных метаболитов, которые затем выводятся с желчью и мочой. Оставшееся количество (<10%) метаболизируется через путь CYP450 до гепатотоксического метаболита ацетаминофена N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI). После образования глутатион в первую очередь отвечает за детоксикацию NAPQI и защиту от окислительного повреждения. Глутатион вырабатывается в основном в печени.Признаков поражения печени не наблюдается до тех пор, пока не будет исчерпано 70% запасов глутатиона, что может происходить при дозах более 4 граммов парацетамола на 24 часа. ⁶

При рассмотрении лечения парацетамолом у пациентов с хроническим заболеванием печени следует учитывать следующие основные переменные: влияние заболевания печени на уровни CYP2E1, вероятные запасы глутатиона у пациента и период полувыведения самого парацетамола.

Несколько исследований показали, что ферментативное действие CYP450 нормальное или сниженное у пациентов с заболеваниями печени. ^7-10 Естественно, из этого можно было сделать вывод, что нормальные или даже пониженные уровни NAPQI будут наблюдаться у этих пациентов при терапевтических дозах. Однако результаты относительно уровней глутатиона у пациентов с заболеваниями печени неоднозначны. В ходе нескольких исследований было обнаружено, что у пациентов с хроническим заболеванием печени снижен уровень глутатиона в плазме и печени. ^11-13 Два других исследования продемонстрировали, что у пациентов с заболеванием печени уровень глутатиона либо слегка снизился, либо немного увеличился, ^14,15 Даже при умеренно сниженном уровне риск повреждения печени минимален, так как повреждение не наблюдается до тех пор, пока Запасы глутатиона уменьшаются ниже 30%.Именно на этом уровне наблюдается связывание печеночного NAPQI. ^16,17

Период полувыведения парацетамола увеличивается у пациентов с хроническим заболеванием печени. Однако исследование Бенсона показало, что повторное максимальное дозирование не приводит к накоплению у пациентов с хроническим стабильным заболеванием печени (CSLD). ¹⁸ В этом исследовании 20 пациентам с CSLD давали 4 грамма в день ацетаминофена в течение 13 дней без признаков токсичности. По сравнению с нормальными пациентами, Forrest et al продемонстрировали аналогичные уровни конъюгатов цистеина и меркаптуровой кислоты, что свидетельствует о сохранении детоксикации NAPQI. ¹⁹

Максимальная проверенная доза

В 2006 году Американский фонд печени (ALF) рекомендовал пациентам не принимать более 3 граммов парацетамола в день в течение любого «длительного периода времени». ²⁰ Они указали на исследование, в котором сообщалось, что уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) были повышены у здоровых пациентов, получавших 4 грамма в день в течение 14 дней. ²¹ ALF не выявила проблем с краткосрочным использованием 4-граммовой дозы.

Burns et al. Рекомендовали пациентам с хроническим активным употреблением алкоголя и циррозом ацетаминофен использовать максимум 2 грамма в день, что составляет половину рекомендуемой суточной дозы (значительно ниже уровней токсичности). ⁶ Кроме того, Американская ассоциация хронической боли 2013 г. заявила, что, хотя максимальная рекомендуемая доза для взрослых для ацетаминофена составляет 4 грамма в день и 3 грамма в день для пожилых людей, у пациентов может наблюдаться бессимптомное повышение ферментов печени при дозе 2 граммов в день. парацетамола. Некоторые медицинские работники рекомендуют пациентам оставаться ниже пороговой нормы в 4 грамма в день, даже у пациентов без хронических заболеваний печени или других проблем. ²²

В январе 2011 года FDA выпустило рекомендации производителям рецептурных продуктов, содержащих ацетаминофен, ограничить дозу на таблетку (капсулу) до 325 мг, чтобы снизить риск токсического действия на печень.FDA дополнительно потребовало, чтобы производители комбинированных продуктов, отпускаемых по рецепту, помещали на этикетках этикетки с предупреждениями о потенциальном повреждении печени. ⁴ Это изменение не повлияло на график дозирования для лиц, выписывающих рецепты. Это изменение гарантировало, что при типичном верхнем графике дозирования комбинированных обезболивающих (2 таблетки каждые 4 часа) общая суточная доза парацетамола не превышала рекомендуемую максимальную дозу в 4 грамма за 24 часа. Эти изменения были разработаны, чтобы снизить вероятность случайных передозировок пациентами.

Принимая во внимание эти данные, нормальные рекомендуемые дозы парацетамола можно безопасно назначать для краткосрочного использования пациентам, страдающим CSLD, при условии, что они не употребляют алкоголь и не принимают лекарства, которые могут увеличить активность CYP. Для длительного лечения целесообразно ограничить общую суточную дозу у пациентов с CSLD до 2–3 граммов в день, пока дополнительные исследования не продемонстрируют безопасность. ³ У этих пациентов не было показано ни повышенного уровня CYP450, ни значительного снижения уровня глутатиона.Хотя это правда, что эти пациенты могут метаболизировать ацетаминофен медленнее, чем их здоровые коллеги, на сегодняшний день не было обнаружено никаких доказательств токсического накопления.

НПВП

С тех пор, как салицин был впервые извлечен из коры ивового дерева и до его первого документально подтвержденного использования для лечения лихорадки в 1827 году, НПВП были одним из самых популярных классов наркотиков — 30 миллионов человек во всем мире ежедневно принимали НПВП. ⁷ Ацетилсалициловая кислота (ASA, аспирин) и ее основной метаболит, салицилат натрия, были синтезированы в 1899 году Феликсом Хоффманом в составе Bayer Corporation.Однако только в 1971 году было обнаружено, что аспирин действует как ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), предотвращая превращение арахидоновой кислоты в различные простагландины. С тех пор были идентифицированы две изоформы ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 образует простагландины, которые важны для защиты слизистой оболочки желудка, обеспечения надлежащей функции тромбоцитов и поддержания функции почек. Напротив, ЦОГ-2 практически не обнаруживается в нормальных физиологических условиях. Однако во время периодов воспаления экспрессия ЦОГ-2 может увеличиваться до 80 раз.Старые НПВП неселективны и ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, в то время как новые агенты были разработаны для избирательного ингибирования ЦОГ-2.

Метаболизм НПВП в значительной степени регулируется печеночными ферментами CPY450. Как обсуждалось ранее, было показано, что пациенты с CSLD имеют нормальный или пониженный уровень CYP450. ^7-10 При рассмотрении лечения пациентов с хроническим заболеванием печени, в частности с циррозом, важно учитывать повышенный риск портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода, почечной недостаточности и гепаторенального синдрома, а также связанные с ними осложнения. .Пациенты с хроническим заболеванием печени обладают пониженной способностью метаболизировать многие лекарства и нарушенной способностью синтезировать печеночный альбумин, что увеличивает сывороточные уровни НПВП, что подвергает пациента повышенному риску осложнений.

Коагулопатии, общие для прогрессирующих заболеваний печени, особенно цирроза, усугубляются ингибированием тромбоксана НПВП и, как следствие, снижением агрегации тромбоцитов. Это вызывает беспокойство, если учесть, что эти пациенты подвержены повышенному риску варикозного расширения вен пищевода, а также язв желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), уже присущих приему НПВП.Одно исследование показало, что пациенты в 2,8 раза чаще принимали НПВП за неделю до желудочно-кишечного кровотечения, чем те, кто не принимал НПВП. ²³

Влияние НПВП на функцию почек хорошо задокументировано. НПВП снижают уровень простагландинов, отвечающих за поддержание перфузии почек. Пациенты с циррозом и портальной гипертензией зависят от простагландинов, которые противодействуют ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, поддерживают скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и предотвращают задержку натрия.Одно исследование продемонстрировало, что пациенты с циррозом, получавшие индометацин, показали снижение СКФ на 19% и повышение креатинина сыворотки на 29%. ²⁴

Еще одна проблема заключается в том, какое влияние НПВП оказывают на способность практикующего врача эффективно лечить пациентов с асцитом. Все неселективные НПВП снижают эффективность диуретиков у пациентов с асцитом, нарушая клиренс свободной воды и усугубляя асцит и отек. Однако в исследовании, сравнивающем селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб (Целебрекс) и напроксен (Aleve), наблюдалось значительное снижение натрийуретического ответа на фуросемид при применении напроксена, но не целекоксиба. ²⁵

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 оказались эффективными болеутоляющими. По сравнению с неселективными НПВП селективные ингибиторы ЦОГ-2 показали меньше нежелательных явлений со стороны почек и желудочно-кишечного тракта. Было показано, что они вызывают снижение СКФ, но в меньшей степени, чем неселективные НПВП, ²⁶ , а также потенциальные сердечные осложнения. В настоящее время нет долгосрочных исследований, изучающих эффекты ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов с циррозом печени.

Итог: было показано, что НПВП увеличивают риск кровотечения из варикозно расширенных вен и других верхних отделов ЖКТ, почечной недостаточности и асцита, устойчивого к диуретикам.Поэтому их следует избегать у всех пациентов с циррозом печени. Хотя селективные НПВС ЦОГ-2 ассоциируются с меньшим количеством побочных эффектов, они снижают СКФ, и необходимы дальнейшие долгосрочные проспективные исследования, чтобы лучше оценить их безопасность. Поэтому, хотя в будущем они могут быть безопасным вариантом обезболивания, в настоящее время рекомендуется избегать их применения у таких пациентов.

Опиоиды

Опиаты являются основным средством обезболивания у большинства пациентов с сильной болью. К сожалению, они также могут быть худшим средством для лечения пациентов с заболеваниями печени.Большинство опиоидов метаболизируются одним или несколькими изоферментами CYP450, что обычно приводит к образованию нескольких метаболитов. Однако есть несколько опиоидов, которые лишь минимально метаболизируются CYP450 и, таким образом, могут быть более безопасными вариантами для пациентов с хроническим заболеванием печени. К ним относятся гидроморфон, оксиморфон и тапентадол. ²⁷

Морфин, опиат, который используется с 1827 года, может быть вредным для пациентов с хроническим заболеванием печени. Клиренс морфина сильно нарушен у пациентов с циррозом печени и может вызывать вредные побочные эффекты, включая энцефалопатию. ³ Поскольку морфин сильно метаболизируется через систему первого прохождения, первичную глюкуронизацию, его пероральная биодоступность становится огромной у пациентов с циррозом. Есть две системы, метаболизирующие морфин, которые в равной степени подвержены у пациентов с терминальной стадией заболевания печени: путь CYP и глюкуронизация.

В одном исследовании пациентам с печеночной энцефалопатией в анамнезе давали морфин. Они обнаружили, что после перорального приема концентрации его метаболитов M3G и M6G в плазме были намного ниже, чем в контрольной группе, и, следовательно, морфин имел примерно в два раза большую биодоступность.Метаболиты морфина, M3G и M6G, выводятся почками, которые у большинства пациентов с циррозом также плохо функционируют. ²⁸ Другие опиаты, такие как оксикодон и гидрокодон, менее изучены и могут иметь менее вредные эффекты. Однако кодеин превращается в свою активную форму, морфин, и имеет различные концентрации в плазме.

Два опиата, которые менее токсичны для пациентов с хроническими заболеваниями печени, — это фентанил и гидроморфон по двум причинам:

1. Более короткий период полувыведения (1-3 часа), чем у других опиатов
2. Пациентам с хроническим заболеванием печени, многие из которых также имеют нарушения почек, не требуется корректировка на основе СКФ. ³

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), является наиболее распространенной хронической инфекцией, передающейся через кровь в Соединенных Штатах; примерно 3,2 миллиона человек хронически инфицированы. ²⁹ ВГС также является наиболее частой причиной хронических заболеваний печени и наиболее частой причиной показаний к трансплантации печени в США. ³⁰ Внутривенное употребление запрещенных наркотиков на сегодняшний день является наиболее распространенным способом передачи ВГС. Многие из этих пациентов также находятся на длительной поддерживающей терапии метадоном для лечения опиоидной зависимости, ³¹ , но метадон также обычно используется в качестве недорогого обезболивающего.Его механизм действия заключается в связывании с µ-опиоидным рецептором и метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2B6 и CYP2D6. В одном исследовании программы поддерживающей терапии метадоном наблюдались пациенты с ВГС, бывшие потребителями инъекционных наркотиков. Многие пациенты имели стойкие повышенные уровни печеночных ферментов. По сравнению с общей популяцией с ВГС, у метадоновых пациентов не было значительного повышения ферментов печени. У пациентов с сопутствующим алкоголизмом следует ограничить прием метадона, поскольку он снижает метаболизм метадона, что неизбежно увеличивает его уровень в плазме крови. ³²

Комбинированные продукты

К опиоидным препаратам часто добавляют ацетаминофен и НПВП. На рынке имеется широкий спектр комбинированных анальгетиков, таких как опиоид / НПВП или опиоид / ацетаминофен, которые используются при хронических и острых болевых синдромах. Такие торговые марки, как Percocet (оксикодон / ацетаминофен), Vicodin (гидрокодон / ацетаминофен) и Vicoprofen (гидрокодон / ибупрофен), хорошо известны даже неспециалистам.

В 2003 году комбинированный продукт гидрокодон / ацетаминофен был наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах: было выписано более 89 миллионов рецептов. ³³ Предлагаемая фармакология, лежащая в основе этого синергизма, заключается в том, что противовоспалительные препараты, помимо собственного обезболивания, вызывают сенсибилизацию ноцицепторов, что позволяет опиатам вызывать эффективный ответ при меньшей дозе. Влияние комбинированных препаратов на хроническую боль и острую послеоперационную боль хорошо изучено. Многие различные организации и общества являются сторонниками назначения комбинированных лекарств. Например, Американское гериатрическое общество рекомендует использовать комбинированные анальгетики у пациентов с хроническими проблемами, такими как гипертония и ишемическая болезнь сердца.Из-за их сильного обезболивающего эффекта «комбинации опиоидов / ацетаминофена рекомендованы в рейтинге обезболивающих ВОЗ при умеренных и тяжелых формах боли». ³⁴ Однако мало что известно об отрицательных эффектах комбинированных анальгетиков, и все еще необходимо провести много исследований, чтобы пролить свет на синергетические побочные эффекты. ³⁵

Что касается токсичности для печени, ретроспективный анализ, основанный на страховых заявлениях о госпитализации, связанной с гепатотоксичностью, не обнаружил значительного увеличения госпитализаций, связанных с гепатотоксичностью, у пациентов, принимавших комбинированные препараты, по сравнению с только опиоидами. ³⁶

В 2009 году консультативная группа FDA провела собрание комитета, на котором хотела отказаться от любых рецептурных комбинированных препаратов с ацетаминофеном. Было подавляющее количество случаев острой печеночной недостаточности, вызванной ацетаминофеном, из которых 63% были связаны с приемом комбинации парацетамола / опиоидов. Комитет проголосовал за то, чтобы рекомендовать отменить препараты, содержащие ацетаминофен. (Однако, как уже отмечалось, в окончательных рекомендациях FDA рекомендованная максимальная доза была изменена до 325 мг / капсула парацетамола, и комбинированные препараты не были исключены с рынка).

В обзорной статье Michna et al., Опубликованной в 2009 году, публикации, предоставленные комитету, не были рандомизированными контролируемыми испытаниями, и, таким образом, абсолютный риск и частота не могли быть оценены на основе исследований. Не было конкретных исследований, которые устраняли бы мешающие переменные, такие как исходные функции печени, другие лекарства, которые могли бы усилить токсичность ацетаминофена, и контрольные группы. ³⁷

Нейропатические агенты

Пациенты с CSLD часто страдают болезненной невропатической болью в результате сопутствующих состояний, таких как диабет и длительный алкоголизм.Противосудорожные препараты, такие как габапентин и прегабалин (Lyrica), не метаболизируются в печени и часто используются для лечения нейропатической боли. ³ Эти агенты можно начинать с низкой дозы и постепенно увеличивать. Практикующим следует помнить о таких нежелательных побочных эффектах, как головокружение, седативный эффект и тошнота. Кроме того, поскольку эти агенты выводятся почками, у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью потребуется более низкая корректировка дозировки.

Карбамазепин метаболизируется в печени и, как известно, вызывает печеночную токсичность, ³⁸ , поэтому его следует избегать у пациентов с CSLD.Трициклические антидепрессанты (нортриптилин, амитриптилин и имипрамин) также часто используются не по назначению при лечении нейропатической боли. Эти агенты во многом зависят от метаболизма первого прохождения через печень. Пациентам с CSLD следует начинать прием низких доз на ночь и постепенно титровать по мере переносимости. Пациентам с CSLD потребуется более низкая поддерживающая доза по сравнению со здоровым населением. Практикующие должны следить за седативным действием, а также за антихолинергическими побочными эффектами. ³

Заключение

Лечение пациентов с хронической болью и хроническим заболеванием печени представляет собой клиническую проблему для медицинских работников.К сожалению, нет конкретных рекомендаций относительно использования безрецептурных или рецептурных обезболивающих у пациентов с хроническим заболеванием печени. Этот обзор литературы показал, что предпочтительными опиатами при заболеваниях печени являются гидроморфон и фентанил, поскольку они имеют более короткий период полураспада и менее вредные побочные эффекты на почечную систему. Невропатическую боль можно безопасно лечить антиконвульсантами и трициклическими антидепрессантами с корректировкой дозы и контролем побочных эффектов.

Что касается безрецептурных препаратов, нормальные рекомендуемые дозы парацетамола можно безопасно давать пациентам, страдающим CSLD в краткосрочной перспективе.Длительное дозирование должно быть ограничено до 2–3 г в день при регулярном контроле пробы функции печени. Пациентам не следует принимать какие-либо НПВП из-за повышенного риска кровотечения, почечной недостаточности и развития резистентного к диуретикам асцита.

Последнее обновление: 21 ноября 2013 г.

Ацетаминофен: как избежать травм печени | FDA

Печень играет важную роль в удалении лекарств из крови и выводе их из организма, но она также подвержена повреждениям от лекарств.

Ацетаминофен — это общее название лекарственного средства, которое содержится во многих распространенных безрецептурных продуктах, таких как Тайленол, а также в рецептурных продуктах, таких как Викодин и Перкоцет. Ацетаминофен — важное лекарство, и его эффективность в облегчении боли и лихорадки широко известна. Этот препарат обычно считается безопасным при использовании в соответствии с указаниями на его этикетке. Но прием большего количества, чем рекомендовано, может вызвать повреждение печени, начиная от аномалий в ее анализах крови и заканчивая острой печеночной недостаточностью и даже смертью.

Вопрос: Что такое парацетамол?

Ответы: Ацетаминофен (произносится: a · seet · аминофен) — активный ингредиент, который содержится во многих безрецептурных и отпускаемых по рецепту лекарствах, помогающий облегчить боль и снизить температуру.

Он также встречается в сочетании с другими активными ингредиентами, называемыми комбинированными лекарствами, которые лечат такие состояния, как:

• Симптомы простуды и гриппа
• аллергия
• бессонница

Лекарства, содержащие парацетамол, доступны во многих формах, включая капли, сиропы, капсулы и пилюли.

Многие люди называют безрецептурный ацетаминофен торговой маркой Тайленол. Другие могут знать Percocet или Vicodin, торговые марки, отпускаемые по рецепту, которые содержат ацетаминофен и другие активные ингредиенты, помогающие облегчить боль.

Вы можете увидеть ацетаминофен, сокращенно «APAP», на рецептурных лекарствах.

В других странах ацетаминофен может иметь другое название. Например, парацетамол в Соединенном Королевстве известен как парацетамол.

Вопрос: Существует ли риск приема слишком большого количества парацетамола?

Ответы: Да, ацетаминофен может вызвать серьезное повреждение печени, если принять слишком много.Очень важно следовать указаниям врача и инструкциям на этикетке лекарства.

Вы можете не сразу заметить признаки и симптомы поражения печени, потому что для их появления требуется время. Или вы можете принять ранние симптомы поражения печени (например, потерю аппетита, тошноту и рвоту) за что-то еще, например, грипп. Повреждение печени может перерасти в печеночную недостаточность или смерть в течение нескольких дней.

Ацетаминофен обычно безопасен при приеме в соответствии с указаниями. Чтобы снизить риск повреждения печени, убедитесь, что вы делаете следующее:

• Следуйте инструкциям по дозированию и никогда не принимайте больше, чем указано; даже небольшое количество больше, чем указано, может вызвать повреждение печени.
• Не принимайте парацетамол дольше, чем указано в инструкции.
• Не принимайте одновременно более одного лекарства, содержащего парацетамол. Например, ваш риск повреждения печени повышается, если вы принимаете лекарство, содержащее парацетамол, для лечения головной боли, и, пока это лекарство все еще действует в вашем организме, вы принимаете другое лекарство, содержащее парацетамол, для лечения простуды.

Вопрос: Как узнать, какие лекарства содержат парацетамол?

Ответы: Лекарства содержат ингредиенты, указанные на этикетках.Что касается безрецептурных лекарств, проверьте этикетку «Факты о лекарствах» в разделе «Активные ингредиенты». Если ваше лекарство содержит парацетамол, он будет указан в этом разделе. На упаковках с лекарствами, отпускаемыми по рецепту, на этикетке написано «ацетаминофен» или «APAP».

Вопрос: Когда мне следует поговорить с врачом, прежде чем принимать парацетамол?

Ответы: Перед приемом парацетамола проконсультируйтесь с врачом, если вы

• употребляет алкоголь (три или более порций каждый день)
• страдают заболеванием печени

В этих условиях прием парацетамола повышает риск повреждения печени, даже если принимать парацетамол в рекомендованной дозе.

Если вы принимаете варфарин, разжижающий кровь, вам также следует поговорить со своим врачом, прежде чем принимать парацетамол, поскольку одновременный прием варфарина и парацетамола может повысить риск кровотечения.

Вопрос: Как безопасно принимать парацетамол?

Ответы: Чтобы безопасно принимать ацетаминофен, следуйте этому совету:

• Прочтите всю информацию, предоставленную вам врачом, и следуйте инструкциям.
• Прочтите информацию на этикетке «Факты о лекарствах», отпускаемой без рецепта, или на этикетке с рецептом, и следуйте инструкциям.
• Убедитесь, что вы понимаете следующее:
  — доза, которая представляет собой количество ацетаминофена, которое вы можете принять за один раз
  — сколько часов вы должны подождать, прежде чем принять еще одну дозу парацетамола
  — сколько доз парацетамола вы можете безопасно принять каждую день
  — когда прекратить прием парацетамола и обратиться за помощью к врачу
• Никогда не принимайте больше, чем указано, даже если ваша боль или жар не лучше. Прием большего количества парацетамола, чем указано, может подвергнуть вас риску повреждения печени.
• Никогда не принимайте более одного лекарства, содержащего парацетамол. Проверьте активные ингредиенты всех ваших лекарств, чтобы убедиться, что вы принимаете не более одного лекарства, содержащего парацетамол за раз.

Вопрос: Как безопасно давать ацетаминофен своему ребенку?

Ответы: Вы можете безопасно давать ацетаминофен младенцам, детям и подросткам, если вы

• Проверьте активные ингредиенты в других лекарствах, которые принимает ваш ребенок (или которые может принимать ваш ребенок), чтобы убедиться, что они не содержат активного ингредиента ацетаминофена.Ваш ребенок никогда не должен принимать более одного лекарства, содержащего парацетамол за раз.
• Прочтите всю информацию, предоставленную врачом вашего ребенка, и следуйте инструкциям.
• Прочтите информацию на этикетке «Факты о лекарствах», отпускаемой без рецепта, или на этикетке с рецептом, и следуйте инструкциям.
• Выберите подходящее лекарство в зависимости от веса и возраста вашего ребенка. Что касается безрецептурных лекарств, в разделе «Указания» на этикетке «Факты о лекарствах» указано:
  — если лекарство подходит вашему ребенку
  — сколько лекарства давать
  — сколько часов вы должны подождать, прежде чем дать еще одну дозу
  — когда следует прекратить давать парацетамол и обратиться за помощью к врачу

Если доза, соответствующая весу или возрасту вашего ребенка, не указана на этикетке или вы не можете сказать, сколько давать, спросите своего фармацевта или врача, что делать.

• Используйте измерительный инструмент, поставляемый с лекарством. Это даст точную дозу. Если у вас нет подходящего измерительного инструмента, обратитесь к фармацевту.
• Не используйте ложку, предназначенную для приготовления пищи или еды. Не следует использовать ложку для измерения лекарства, потому что она может дать неправильное количество.
• Никогда не давайте более одного лекарства, содержащего парацетамол. Если вы дадите больше, это может навредить вашему ребенку.

Вопрос: Что мне делать, если боль или жар не уменьшаются после приема ацетаминофена в соответствии с указаниями?

Ответы: Принимайте лекарство только по назначению.Не бери больше. Если лекарство не помогает вам почувствовать себя лучше, поговорите со своим врачом, медсестрой или фармацевтом.

Вопрос: Что делать, если я принял слишком много парацетамола? Что мне делать, если я дал ребенку слишком много парацетамола?

Ответы: Не ждите! Немедленно позвоните в службу 9-1-1 или в токсикологический центр 1-800-222-1222, чтобы узнать, что делать. Признаки или симптомы поражения печени могут быть незаметны в течение нескольких часов или даже дней после приема парацетамола.К тому времени, когда вы заметите изменения, повреждение печени может быть серьезным и привести к смерти.

Вопрос: Где я могу получить дополнительную информацию об ацетаминофене?

Ответы:

• Поговорите с врачом, медсестрой или фармацевтом.
• Посетите потребительские страницы FDA:

Не переусердствуйте с ацетаминофеном (видео)

Безопасное использование безрецептурных обезболивающих и жаропонижающих средств

Руководство по безопасному использованию обезболивающих

• Свяжитесь с FDA по телефону 1-888-INFO-FDA.
• Или отправьте вопросы в FDA по адресу [email protected]

Предотвращение несчастных случаев в медицине

• Записывайте лекарства, которые вы даете своему ребенку. Запишите дозу и время, когда вы вводите лекарство. Это поможет всем, кто заботится о вашем ребенке, узнать, сколько лекарств принял ваш ребенок. Это поможет каждому избежать ошибочного введения дополнительной дозы.
• Храните лекарства в местах, недоступных для детей и домашних животных; лучше всего подойдет запираемый ящик, шкаф или кладовая.

к началу

Рекомендации по обезболиванию при циррозе

США Фарм . 2015; 40 (12): HS5-HS11.

РЕФЕРАТ: Цирроз — это гетерогенный диагноз, который влияет на функцию печени, включая метаболизм и клиренс лекарств, но точный эффект остается неясным. Среди медицинских работников существуют заблуждения и значительная вариативность практики использования анальгетиков у пациентов с дисфункцией печени.Основываясь на ограниченных данных по безопасности и эффективности, ацетаминофен является предпочтительным анальгетиком у пациентов с заболеваниями печени, которые не употребляют алкоголь, и его можно вводить в дозах до 2–3 г / день. Следует избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) из-за их побочных эффектов в виде почечной недостаточности, задержки жидкости и повышенного риска кровотечений. Опиоиды следует использовать с осторожностью и начинать с препаратов с немедленным высвобождением в низких дозах с увеличенными интервалами и тщательным мониторингом. Все обезболивающие следует тщательно титровать, чтобы обеспечить безопасное и адекватное обезболивание у пациентов с печеночной недостаточностью.

Цирроз определяется как стойкий фиброз печени, вызванный повреждением или травмой. Это неоднородный диагноз, приводящий к различной степени образования узелков, дисфункции органов, осложнениям и значительной заболеваемости и смертности. Причины цирроза печени включают злоупотребление алкоголем, гепатиты B и C, рак и неалкогольный стеатогепатит. ¹ «Хроническое заболевание печени и цирроз» в качестве первичного диагноза привело к более чем 101 000 госпитализаций в 2010 году. ² В 2013 году он был зарегистрирован как основная причина смерти среди людей в возрасте от 25 до 64 лет и 12-я ведущая причина смерти для всех возрастов, в результате чего погибло более 36 000 человек. ²

К сожалению, эти цифры могут быть занижены из-за ограничений диагностических критериев кодов Международной классификации болезней (МКБ), которые не учитывают осложнения, связанные с циррозом. Одно исследование предполагает, что количество смертей, связанных с печенью, может быть в два раза выше, чем в настоящее время сообщает CDC. ³

Медицинские работники знакомы с жизненно важной ролью печени в метаболизме и выведении многих лекарств. Цирроз может привести к развитию портопеченочных шунтов, что в конечном итоге снижает метаболизм первого прохождения, который происходит при приеме многих пероральных препаратов. Снижение выработки альбумина также может привести к увеличению концентрации свободных лекарственных препаратов с высокой степенью связывания белков. Обычно считается, что по мере прогрессирования дисфункции печени выведение лекарства нарушается; однако у пациентов с хроническим гепатитом или раком печени при отсутствии цирроза может наблюдаться лишь небольшое изменение клиренса препарата. ⁴ Остается неясным, в какой степени цирроз влияет на распределение лекарств.

В то время как некоторые лекарства имеют определенные параметры коррекции функции почек, коррекция дозы для печени может быть недоступна. Во многих исследованиях оценивалась фармакокинетика и уровни обезболивающих в сыворотке пациентов, которые не обязательно коррелируют с реакцией пациента. Другие доступные исследования были сосредоточены в первую очередь на гепатите С, хотя у многих пациентов дисфункция печени и цирроз печени развиваются вторично по отношению к другим причинам.Баллы по шкале Чайлд-Пью, которые обычно не рассчитываются на практике, часто являются прямым дозированием, но полученные в результате рекомендации могут быть нечеткими без четкого руководства по клиническому применению. Ведение пациентов может дополнительно осложняться сопутствующей почечной недостаточностью, связанной с заболеванием печени, таким как гепаторенальный синдром, или по другой причине. ⁴

Использование анальгетиков при циррозе

Обезболивание часто является проблемой для медицинских работников, но остается очень важным компонентом оказания качественной помощи пациентам и является общим фактором удовлетворенности пациентов. ⁵ Высокая распространенность боли была обнаружена среди пациентов с хроническим заболеванием печени, от 32% до 77%. ^6-8 Было обнаружено, что режимы боли и обезболивания на основе опиоидов являются важными предикторами обращения за медицинской помощью среди пациентов с заболеваниями печени. ⁸

Один ретроспективный обзор показал, что 77% пациентов после трансплантации печени (n = 108) сообщили о телесной боли, причем более одной трети указали на множественные локализации. ⁷ По сообщениям, боль влияла на работу, сон, подвижность, аппетит, удовольствие и настроение.Примерно 90% сообщили о получении фармакологической терапии; однако только 33% почувствовали облегчение. Опиоиды короткого действия назначались в 40% случаев, и 32% пациентов сообщили, что им прописали пять или более обезболивающих. Авторы пришли к выводу, что боль у пациентов с терминальной стадией заболевания печени (ESLD) очень распространена, влияет на функциональность и часто не лечится, несмотря на многочисленные предписанные фармакологические методы лечения. ⁷

Полифармазия была предложена как общий подход к обезболиванию, возможно, из-за чрезмерной осторожности, назначающей лекарства, которые использовали очень низкие дозы некоторых лекарств, а не тщательного титрования и оптимизации меньшего количества препаратов. ⁷ Полифармация увеличивает затраты, усложняет понимание эффективности агента, создает дублирование терапевтических средств и увеличивает неотъемлемый риск лекарственного взаимодействия и побочных эффектов. Обезболивание при циррозе печени представляет собой сложную область фармакотерапии с уникальными соображениями по измененной патофизиологии печени и тонким балансом между адекватным обезболиванием и предотвращением значительных потенциальных побочных эффектов. ⁷

Ацетаминофен

Обычно считается, что ацетаминофен следует избегать у пациентов с дисфункцией печени из-за его хорошо известного риска гепатотоксичности при передозировке.Этот риск напрямую связан с насыщением других метаболических путей и истощением запасов глутатиона (GSH). ⁵ Примерно 5% ацетаминофена метаболизируется ферментами CYP450 (преимущественно 2E1, а также 1A3 и 3A4) в реактивный метаболит N -ацетил- p -бензохинонимин (NAPQI). В присутствии GSH NAPQI конъюгируется и выводится через почки. Когда GSH недоступен, NAPQI накапливается и вызывает некроз гепатоцитов и апоптоз.

У алкоголиков может развиться индукция CYP2E1 из-за хронического употребления алкоголя и снижение уровня GSH из-за недоедания.Такие физиологические изменения могут привести к тому, что эти пациенты будут подвергаться повышенному риску повреждения печени, вызванного ацетаминофеном. Следовательно, существует опасение, что все пациенты с циррозом имеют более низкие уровни GSH и повышенный риск гепатотоксичности при приеме ацетаминофена. Хотя у пациентов с циррозом был зарегистрирован длительный период полувыведения, проспективных долгосрочных исследований для оценки безопасности парацетамола не имеется. Некоторые исследования показывают, что при соответствующей дозировке повреждение печени встречается редко и что ацетаминофен хорошо переносится при стабильном хроническом заболевании печени до 4 г / день, без каких-либо доказательств повышенной активности CYP или критического истощения запасов GSH. ^5,9,10

Общие суточные дозы парацетамола от 2 до 3 г рекомендуются как для краткосрочного, так и для длительного применения у пациентов с циррозом, которые не употребляют алкоголь активно, по мнению экспертов. ^4,5 Вопреки распространенному мнению, ацетаминофен считается предпочтительным средством при дисфункции печени при соблюдении общих суточных доз, но его следует избегать у пациентов, активно употребляющих алкоголь. ^4,11,12 Парацетамол внутривенно противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности и тяжелом активном заболевании печени. ¹³

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

У пациентов с циррозом при приеме НПВП ожидается изменение метаболизма и биодоступности из-за значительного метаболизма CYP и связывания с белками. ⁵ Однако проблема пациентов с циррозом в первую очередь связана с физиологическими эффектами НПВП. Эти препараты подавляют синтез простагландинов, что приводит к снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и нарушению почечной экскреции натрия и воды, что может усугубить асцит и увеличить риск гепаторенального синдрома у пациентов с циррозом печени. ⁴ НПВП, как известно, вызывают раздражение желудочно-кишечного тракта, язвы и перфорацию и повышают общий риск кровотечения у пациентов из-за ингибирования продукции тромбоксана А2 тромбоцитами. ^4,5 Из-за тромбоцитопении, снижения синтеза факторов свертывания крови и варикозного расширения вен пищевода, связанного с портальной гипертензией, пациенты с циррозом могут иметь более высокий риск кровотечения, которое может быть опасным для жизни. ⁴ По этим причинам следует избегать приема НПВП при циррозе печени.

Опиоиды

Опиоиды — наиболее распространенный класс препаратов для обезболивания, особенно умеренной и сильной боли или боли, не купируемой парацетамолом и НПВП. Опиоиды могут способствовать серьезным осложнениям цирроза, включая провоцирующую энцефалопатию, что требует осторожности при их использовании. ⁵ Разумно иметь в виду, что опиоидные эффекты могут быть обращены налоксоном, в то время как осложнения, связанные с нелеченной или недолеченной болью, могут быть значительными. ¹⁴ Опиоиды могут потребоваться после того, как соответствующие нефармакологические и неопиоидные методы лечения не дали адекватных результатов. ⁷

Окисление является основным путем метаболизма опиоидов (часто через ферменты CYP), за исключением морфина, и считается, что на него влияет дисфункция печени. ^4,15 Окисление снижается при заболевании печени, что приводит к уменьшению клиренса лекарственного средства и / или увеличению пероральной биодоступности с пониженным метаболизмом при первом прохождении. Хотя считается, что глюкуронизация в меньшей степени зависит от дисфункции печени легкой и средней степени тяжести, она может быть значительной при тяжелом заболевании. ⁴ С учетом этих соображений, некоторые опиоиды считаются безопасными, эффективными и предпочтительными по сравнению с НПВП для лечения умеренной и сильной боли с использованием уменьшенных доз и увеличенных интервалов. Однако из-за нечетких рекомендаций решение часто остается на усмотрение практикующего врача. ¹⁵ Агенты длительного действия можно рассматривать только после определения безопасной и эффективной дозировки агентов короткого действия. ⁵

Трамадол: Трамадол метаболизируется более чем на 80% в печени. ⁴ Хотя ожидалось, что он обеспечит меньшее обезболивание у пациентов с циррозом из-за снижения биотрансформации, в клинических исследованиях этого не наблюдалось. ⁴ Одно исследование отметило значительную разницу в пиковой концентрации (C _max ) и времени пика (T _max ), клиренс уменьшен вдвое, а период полувыведения увеличился до 3 раз в контроле _{с 20 печеночными пациенты со злокачественными новообразованиями по сравнению с 10 здоровыми пациентами. ¹⁶ Авторы рекомендуют увеличить интервал между приемами, считая трамадол в дозе 50 мг каждые 12 часов безопасным и эффективным.Другие рекомендуют 25 мг каждые 8 ​​часов при дисфункции печени. ⁵ Ресурсы с информацией о лекарствах, такие как Lexicomp, рекомендуют 50 мг каждые 12 часов для пациентов с циррозом и заявляют, что продукт с пролонгированным высвобождением не следует использовать у пациентов с тяжелой (класс C по шкале Чайлд-Пью) печеночной дисфункцией. ¹⁷}

Трамадол может быть полезен при трудноизлечимой боли из-за его частичного ингибирования обратного захвата серотонина и активности на периферических болевых путях. ⁵ С осторожностью следует применять трамадол у пациентов с судорогами в анамнезе и в комбинации с другими серотонинергическими препаратами из-за его эффекта снижения порога судорожных припадков и возможного развития серотонинового синдрома, соответственно.Дозу и частоту приема трамадола также следует уменьшать в соответствии с функцией почек. ¹⁷

Гидрокодон и оксикодон: Гидрокодон и оксикодон зависят от CYP2D6 и 3A4 в метаболизме их более мощных метаболитов, гидроморфона и оксиморфона, соответственно. ⁵ Обезболивающий эффект этих препаратов может быть менее сильным у пациентов с дисфункцией печени из-за снижения конверсии в их активные метаболиты, в то время как уменьшение клиренса и увеличение периода полувыведения могут вызывать более нежелательные эффекты. ^4,5 Рекомендуется начинать терапию с более низких доз и увеличенных интервалов, обеспечивая достаточное время между дозами, чтобы избежать накопления и титрования в соответствии с реакцией пациента. Следует соблюдать осторожность с комбинированными продуктами с ацетаминофеном (например, викодином, перкоцетом), обеспечивая, чтобы общая суточная доза ацетаминофена из всех источников находилась в пределах рекомендуемых 2–3 г / день. ⁵

Морфин: Считается, что морфин обладает высокой степенью извлечения из печени при первом прохождении метаболизма, что делает его биодоступным только от 30% до 40% после перорального приема у здоровых пациентов. ^4,5 Морфин метаболизируется в печени до морфин-6-глюкуронида (активный метаболит) и морфин-3-глюкуронида (неактивный метаболит с потенциальными нейротоксическими эффектами), которые затем выводятся почками. При пониженном метаболизме первого прохождения у пациентов с циррозом морфин, вероятно, более биодоступен, поэтому рекомендуются более низкие пероральные дозы. ^4,5,15 Исследования неизменно показывают снижение клиренса и увеличенный период полувыведения морфина у пациентов с циррозом печени. Рекомендовано увеличить интервал между дозами вдвое, чтобы избежать накопления лекарства как при внутривенном, так и при пероральном приеме. ⁵ Морфин следует избегать при почечной недостаточности, включая гепаторенальный синдром, из-за значительного накопления его метаболитов и риска нейротоксичности. ⁴

Гидроморфон: Некоторые исследования сообщают, что C _max увеличивается до четырех раз после однократного немедленного высвобождения гидроморфона у пациентов с умеренным заболеванием печени из-за снижения метаболизма первого прохождения дисфункция печени и высокая печеночная экстракция. ⁴ Было рекомендовано начинать с более низких доз, но поддерживать аналогичный интервал дозирования. ^4,5 Фармакокинетика гидроморфона не изучалась у пациентов с тяжелым заболеванием печени. Клиренс гидроморфона относительно не изменяется, особенно при почечной дисфункции. Однако было высказано предположение, что гидроморфон не должен использоваться при гепаторенальном синдроме из-за наблюдаемого риска накопления его нейровозбуждающего метаболита, гидроморфон-3-глюкуронида. ⁴

Фентанил: Хотя фентанил сильно связан с белками, считается, что он не подвержен циррозу. ^4,5,15 Фентанил может лучше переноситься пациентами с циррозом печени, поскольку он не имеет токсичных метаболитов. ⁴ Однако фентанил может быть не самым подходящим средством из-за его очень высокой активности и других клинических сценариев (например, острой боли, амбулаторного лечения и необходимости перорального применения). ¹⁵

Использование трансдермальных пластырей с фентанилом было рекомендовано некоторыми авторами в качестве варианта первой линии при трудноизлечимой боли, но это противоречиво, поскольку у пациентов с циррозом были обнаружены повышенные концентрации C _max и площадь под кривой. (AUC) при использовании пластырей 35% и 73% соответственно. ^4,5,18 Важно помнить, что использование пластыря с фентанилом следует рассматривать только после определения потребности в опиоидах путем титрования опиоидов короткого действия. ¹⁵ Рекомендуется начинать с 50% обычной дозы при легкой и умеренной печеночной недостаточности и избегать использования при тяжелой печеночной недостаточности. ¹⁸ Фентанил считается хорошим вариантом при почечной недостаточности, и внутривенное введение может быть рассмотрено при гепаторенальном синдроме, поскольку это один из опиоидов, наименее подверженных почечной дисфункции. ^4,5

Меперидин: В современной практике меперидин редко используется для обезболивания из-за риска судорог с накоплением его метаболита нормеперидина. Хотя концентрации нормеперидина могут быть ниже из-за снижения активности CYP у этих пациентов, наблюдается повышенная биодоступность, связанная со снижением связывания с белками и замедленным клиренсом, и метаболит все еще может накапливаться. ^4,5,15 Меперидин следует избегать при циррозе печени.

Кодеин: У здоровых пациентов анальгетический эффект кодеина варьируется из-за фенотипических вариаций CYP2D6, влияющих на конверсию в морфин. У пациентов с нарушением функции печени уровни кодеина в сыворотке могут быть более вариабельными из-за снижения активности CYP, что приводит к снижению обезболивающего эффекта. ^4,5,15 Из-за общего отсутствия исследований у пациентов с циррозом печени кодеин не рекомендуется.

Метадон: Для лечения опиоидной зависимости часто используется метадон.Препарат представляет множество проблем из-за его значительной индивидуальной вариабельности в биодоступности, связывании с белками и длительном периоде полувыведения. ^4,5,15 Он преимущественно метаболизируется CYP3A4. ¹⁵ Накопление может происходить при повторном дозировании при тяжелой дисфункции печени, а концентрации в плазме могут повышаться при остром приеме алкоголя. ⁴ Использование метадона для обезболивания у пациентов с заболеваниями печени не изучалось; таким образом, это не рекомендуется для таких пациентов. ⁴ Однако преимущества контролируемых программ поддерживающей терапии метадоном при опиоидной зависимости, такой как злоупотребление героином, могут перевешивать потенциальные риски. ⁵

Бупренорфин: Пероральное введение бупренорфина, частичного агониста мю-опиоидов, приводит к интенсивному метаболизму первого прохождения и слабому обезболивающему эффекту, тогда как сублингвальное введение позволяет принимать от 50% до 55% препарата. чтобы избежать инактивации CYP3A4. ^4,15 К сожалению, в настоящее время отсутствуют исследования бупренорфина, чтобы определить, требуется ли корректировка дозы или же фармакокинетика остается неизменной при печеночной недостаточности.Сообщалось о гепатите при применении бупренорфина у пациентов с ранее существовавшей дисфункцией печени. По этим причинам бупренорфин следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями печени.

Разное

Лидокаин: Актуальное использование пластыря с лидокаином является обычным фактором для локального контроля боли. Хотя считается, что пероральный лидокаин обладает высокой степенью извлечения из печени и метаболизмом при первом прохождении, не было найдено литературы, в которой обсуждались бы фармакокинетика или использование лидокаиновых пластырей для купирования боли у пациентов с циррозом печени. ¹⁹ Боль при дисфункции печени может быть диффузной и / или связанной с асцитом, что ограничивает показания для местного применения пластырей с лидокаином. ⁷ Из-за отсутствия доказательств и возможной токсичности лидокаин следует использовать с осторожностью у пациентов с дисфункцией печени и только при локальной боли.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА): ТЦА долгое время были основой терапии невропатической боли. ⁵ ТЦА подвергаются метаболизму первого прохождения и почечной экскреции.Эти агенты хорошо известны своими антихолинергическими эффектами, к которым пациенты с циррозом печени могут быть более восприимчивыми. Запор — серьезная проблема, которая может спровоцировать печеночную энцефалопатию у этих пациентов. Эти препараты следует использовать с осторожностью и только при необходимости. Если используются, нортриптилин и дезипрамин могут быть предпочтительнее из-за более низкой активности и меньшего седативного эффекта, тахикардии и ортостатической гипотензии. Рекомендуется начинать с низких доз при заболеваниях печени и постепенно титровать в зависимости от реакции пациента. ⁴

Противосудорожные препараты: Противосудорожные препараты также играют роль в управлении нейропатической болью (посредством модуляции нейротрансмиттеров), но эти препараты обычно метаболизируются в печени и выводятся через почки. ⁵ У пациентов с циррозом печени могут потребоваться более низкие дозы и увеличенные интервалы. Карбамазепин связан с гепатотоксичностью, и его следует избегать у пациентов с нарушением функции печени. Габапентин является предпочтительным агентом, поскольку он не метаболизируется в печени и не связывается с белками, но его следует регулировать в соответствии с функцией почек. ⁴

Резюме и рекомендации

У всех пациентов лечение боли должно быть индивидуальным, в зависимости от пользы и риска, с тщательным мониторингом облегчения боли и побочных эффектов. Лечение боли должно включать междисциплинарный подход, включающий фармакологические, поведенческие, психологические и физические вмешательства для достижения наилучших результатов и оптимизации качества жизни, безопасно и эффективно. Практикующие врачи всегда должны помнить о повышенном потенциале лекарственного поражения печени у пациентов с уже существующим заболеванием печени, включая цирроз. ⁵ Принимая во внимание профили фармакокинетики и побочных эффектов различных анальгетиков, практикующие врачи должны учитывать рекомендации, кратко изложенные в ТАБЛИЦЕ ТАБЛИЦА 1 , чтобы обеспечить безопасный и адекватный контроль боли у пациентов с циррозом печени.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Общие сведения о циррозе печени. Американская гастроэнтерологическая ассоциация. Обновлено в 2015 г. www.gastro.org/info_for_patients/2013/6/6/understanding-cirrhosis-of-the-liver.По состоянию на 9 ноября 2015 г.
2. CDC. Хронические заболевания печени и цирроз. 6 февраля 2015 г. www.cdc.gov/nchs/fastats/liver-disease.htm. По состоянию на 9 ноября 2015 г.
3. Асрани С.К., Ларсон Дж. Дж., Йавн Б. и др. Недооценка связанной с печенью смертности в США. Гастроэнтерология . 2013; 145 (2): 375-382.e1-2.
4. Bosilkovska M, Walder B, Besson M, et al. Анальгетики у пациентов с нарушением функции печени: фармакология и клиническое значение. Наркотики . 2012; 72: 1645-1669.
5. Чандок Н., Ватт К.Д. Управление болью у пациентов с циррозом печени: клиническая проблема. Mayo Clin Proc . 2010; 85 (5): 451-458.
6. Rogal SS, Winger D, Bielefeldt K, Szigethy E. Боль и употребление опиоидов при хроническом заболевании печени. Dig Dis Sci. 2013; 58 (10): 2976-2985.
7. Мадан А., Барт К.С., Баллиет В.Е. и др. Хроническая боль у кандидатов на трансплантацию печени. Прогресс Трансплантата . 2012; 22 (4): 379-384.
8. Rogal SS, Winger D, Bielefeldt K, et al. Использование медицинских услуг при хронических заболеваниях печени: важность боли и употребления опиоидов по рецепту. Печень Инт . 2013; 331497-1503.
9. Benson GD. Ацетаминофен при хронических заболеваниях печени. Clin Pharmacol Ther . 1983; 33 (1): 95-101.
10. Лаутербург BH. Анальгетики и глутатион. Am J Ther . 2002; 9 (3): 225-233.
11. Бенсон Г.Д., Кофф Р.С., Толман К.Г. Терапевтическое применение парацетамола у пациентов с заболеваниями печени. Am J Ther . 2005; 12 (2): 133-141.
12. Де Лединген В., Хересбах Д., Фурдан О. и др. Противовоспалительные препараты и кровотечение из варикозно расширенных вен: исследование случай-контроль. Кишечник . 1999; 44: 270-273.
13. Офирмев (ацетаминофен для инъекций) пакет-вкладыш. Хейзелвуд, Миссури: Mallinckrodt Hospital Products Inc; 2014.
14. Swetz KM, Carey EC, Rho RH, et al. Безопасное использование опиоидов для снятия боли у пациентов с циррозом печени. Mayo Clin Proc. 2010; 85 (10): 959. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2947971/. Доступ 6 февраля 2015 г.
15. Тегедер И., Лёч Дж., Гейсслингер Г. Фармакокинетика опиоидов при заболеваниях печени. Клин Фармакокинет .1999; 37 (1): 17-40.
16. Котб Х.И., Фуад И.А., Фарес К.М. и др. Фармакокинетика перорального трамадола у больных раком печени. Дж. Управление опиоидами . 2008; 4 (2): 99-104.
17. Трамадол. Lexi-Drugs. Лексикомп . Хадсон, Огайо: Wolters Kluwer Health, Inc. http://online.lexi.com. Проверено 9 ноября 2015 г.
18. Дурагезик (трансдермальная система фентанила), вкладыш. Титусвилл, Нью-Джерси: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2009.
19. Lutwak N, Howland MA, Gambetta R, Dill C. Даже «безопасные» лекарства нужно принимать с осторожностью. BMJ Case Rep . 2 января 2013 г. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3604254/. По состоянию на 6 февраля 2015 г.

Чтобы прокомментировать эту статью, обращайтесь по адресу [email protected].

Что это такое, симптомы, причины и стадии

Обзор

Цирроз вызывает образование шрамов и узелков по всей печени.

Что такое цирроз печени?

Цирроз — это заболевание печени на поздней стадии, при котором здоровая ткань печени заменяется рубцовой тканью и печень необратимо повреждена.Рубцовая ткань мешает нормальной работе печени.

Многие виды заболеваний и состояний печени повреждают здоровые клетки печени, вызывая их гибель и воспаление. За этим следует восстановление клеток и, наконец, рубцевание тканей в результате процесса восстановления.

Рубцовая ткань блокирует кровоток через печень и снижает способность печени перерабатывать питательные вещества, гормоны, лекарства и природные токсины (яды). Он также снижает выработку белков и других веществ, вырабатываемых печенью.Цирроз в конечном итоге мешает печени работать должным образом. Поздняя стадия цирроза печени опасна для жизни.

Насколько распространен цирроз?

По оценкам ученых, цирроз печени поражает примерно одного из 400 взрослых в США. Он поражает примерно 1 из 200 взрослых в возрасте от 45 до 54 лет — возрастной группы, наиболее часто страдающей циррозом. Цирроз вызывает около 26000 смертей ежегодно в США и является седьмой ведущей причиной смерти в США среди взрослых в возрасте от 25 до 64 лет.

Кто болеет циррозом, кто подвергается наибольшему риску?

У вас больше шансов получить цирроз печени, если вы:

• Злоупотребляет алкоголем много лет.
• У вас вирусный гепатит.
• Страдают диабетом.
• страдают ожирением.
• Инъекционные наркотики с использованием общих игл.
• Имеют в анамнезе заболевания печени.
• Занимайтесь незащищенным сексом.

Цирроз печени?

Нет, цирроз печени — это не рак. Однако у большинства людей с раком печени есть цирроз.Если у вас цирроз, у вас повышенный риск рака печени. Если у вас гепатит B или гепатит C, у вас повышенный риск рака печени, потому что эти заболевания часто приводят к циррозу. Любая причина заболевания печени может привести к циррозу, что увеличивает вероятность рака печени. (Даже если у вас гепатит B или жировая болезнь печени без цирроза, у вас повышенный риск рака печени.)

Цирроз — это наследственное заболевание?

Цирроз сам по себе не является наследственным заболеванием (передаваемым от родителей к ребенку).Однако некоторые заболевания, которые могут вызвать повреждение печени и привести к циррозу, являются наследственными заболеваниями.

Можно ли вылечить цирроз?

Вообще нет. Если вам сказали, что у вас цирроз, у вас поздняя стадия заболевания печени, и уже нанесенный ущерб необратим. Существует множество заболеваний печени и осложнений заболеваний печени, которые могут привести к циррозу. Если заболевание печени или осложнение выявлено на ранней стадии и успешно куплено, можно замедлить или остановить прогрессирование заболевания.

Цирроз фатален?

Диагноз цирроза печени не означает, что у вас немедленное смертельное заболевание. Однако по мере продолжения цирроза рубцов образуется больше, а функция печени продолжает ухудшаться. В конце концов, отказ вашей печени может стать опасным для жизни состоянием. Но надежда еще есть. Вы и ваша медицинская бригада обсудите, являетесь ли вы кандидатом на пересадку печени. В этом случае вы начнете процесс включения в национальный список реципиентов трансплантата печени.

Симптомы и причины

Каковы симптомы цирроза печени?

Симптомы цирроза печени зависят от стадии вашего заболевания. На начальных стадиях у вас может не быть никаких симптомов. Если у вас есть симптомы, некоторые из них носят общий характер и могут быть легко приняты за симптомы многих других болезней и недомоганий.

Ранние симптомы и признаки цирроза включают:

По мере ухудшения функции печени появляются другие, более распространенные симптомы цирроза, в том числе:

• Легкие синяки и кровотечения.
• Желтый оттенок кожи или белков глаз (желтуха).
• Кожный зуд.
• Отеки (отеки) ног, ступней и лодыжек.
• Накопление жидкости в животе / брюшной полости (асцит).
• Моча коричневатого или оранжевого цвета.
• Табуреты светлые.
• Путаница, трудности с мышлением, потеря памяти, изменения личности.
• Кровь в стуле.
• Покраснение ладоней.
• Паукообразные кровеносные сосуды, окружающие маленькие красные пятна на коже (телеангиэктазии).
• У мужчин: потеря полового влечения, увеличение груди (гинекомастия), сморщенные яички.
• У женщин: преждевременная менопауза (прекращение менструального цикла).

Болезнен ли цирроз?

Да, цирроз может быть болезненным, особенно когда болезнь ухудшается. О боли сообщают до 82% людей с циррозом печени, и более половины из них говорят, что их боль является длительной (хронической).

Большинство людей с заболеваниями печени сообщают о боли в животе.Боль в самой печени может ощущаться как тупая пульсирующая боль или колющее ощущение в правой верхней части живота прямо под ребрами. Общая боль и дискомфорт в животе также могут быть связаны с отеком из-за задержки жидкости и увеличением селезенки и печени, вызванными циррозом.

Боль может исходить как от болезней, приводящих к циррозу, так и от цирроза, которые могут усилить боль от существующих заболеваний. Например, если у вас неалкогольная жировая болезнь печени и вы страдаете ожирением, у вас также может быть остеоартрит, а цирроз усугубляет боль в костях и суставах.Цирроз также вызывает воспалительные процессы во всем теле. Воспаление и реакция вашего организма на воспаление могут вызвать общую боль.

Что вызывает цирроз?

Наиболее частыми причинами цирроза печени являются:

• Злоупотребление алкоголем (связанное с алкоголем заболевание печени, вызванное длительным [хроническим] употреблением алкоголя).
• Хронические вирусные инфекции печени (гепатит В и гепатит С).
• Жирная печень, связанная с ожирением и диабетом, а не с алкоголем.Это состояние называется неалкогольным стеатогепатитом.

Все, что повреждает печень, может привести к циррозу. Другие причины включают:

• Наследственные болезни:
• Аутоиммунный гепатит (собственная иммунная система вашего организма атакует здоровую ткань печени, вызывая повреждение).
• Заболевания, которые повреждают или блокируют желчные протоки в печени (трубки, по которым желчь из печени в другие части пищеварительной системы; желчь помогает переваривать жиры):
  • Первичный билиарный холангит (желчные протоки повреждаются, затем воспаляются, а затем повреждаются необратимо) .
  • Первичный склерозирующий холангит (воспаление желчных протоков приводит к рубцеванию и сужению протоков и накоплению желчи в печени).
  • Заблокирован желчный проток (может вызвать инфекции, скопление продуктов в печени).
  • Атрезия желчных путей (младенцы рождаются с плохо сформированными или закупоренными желчными протоками, вызывающими повреждение, рубцевание, потерю ткани печени и цирроз).
• Хроническая сердечная недостаточность (вызывает скопление жидкости в печени, отек в других частях тела и другие симптомы).
• Редкие заболевания, такие как амилоидоз, при которых аномальные отложения в печени аномального белка, называемого амилоидом, нарушают нормальную функцию печени.

Изменения, вызванные заболеваниями печени, которые приводят к циррозу, являются постепенными. Клетки печени повреждаются, и если травма — по какой-либо причине — продолжается, клетки печени начинают умирать. Со временем рубцовая ткань заменяет поврежденные клетки печени, и печень перестает нормально функционировать.

Каковы осложнения цирроза печени?

Цирроз печени имеет много осложнений.Поскольку цирроз печени развивается в течение многих лет, некоторые из этих осложнений могут быть вашими первыми заметными признаками и симптомами заболевания.

Портальная гипертензия: Это наиболее частое серьезное осложнение. Портальная гипертензия — это повышение давления в воротной вене (большом кровеносном сосуде, по которому кровь от органов пищеварения поступает в печень). Это повышение давления вызвано блокировкой кровотока через печень в результате цирроза. Когда кровоток по венам частично заблокирован, вены пищевода, желудка или кишечника могут увеличиваться в размерах (состояние, называемое варикозным расширением вен).По мере увеличения давления в этих венах вены могут кровоточить или даже лопнуть, вызывая сильное внутреннее кровотечение.

Дополнительные осложнения портальной гипертензии включают:

• Отек (отек) ног, лодыжек или ступней.
• Скопление жидкости в брюшной полости (асцит).
• Отек / увеличение селезенки (спленомегалия).
• Образование и расширение (расширение) кровеносных сосудов в легких (гепатопульмональный синдром), приводящее к низкому уровню кислорода в крови и теле и одышке.
• Нарушение функции почек в результате портальной гипертензии как осложнение цирроза печени (гепаторенальный синдром). Это разновидность почечной недостаточности.
• Замешательство, трудности с мышлением, изменения в поведении, даже кома. Это происходит, когда токсины из кишечника не выводятся поврежденной печенью, циркулируют в кровотоке и накапливаются в мозгу (состояние, называемое печеночной энцефалопатией).

Гиперспленизм: Гиперспленизм — это гиперактивная селезенка.Это состояние вызывает быстрое и преждевременное разрушение клеток крови.

Инфекции: Цирроз увеличивает риск заражения и борьбы с серьезными инфекциями, такими как бактериальный перитонит (инфекция тканей, выстилающих внутреннюю стенку брюшной полости).

Недоедание: Ваша печень перерабатывает питательные вещества. Поврежденная печень затрудняет эту задачу и приводит к потере веса и общей слабости.

Рак печени: Большинство людей, у которых развивается рак печени, страдают циррозом печени.

Печеночная недостаточность: Многие заболевания и состояния вызывают печеночную недостаточность, включая цирроз печени. Как следует из названия, печеночная недостаточность возникает, когда ваша печень не работает достаточно хорошо, чтобы выполнять свои многочисленные функции.

Диагностика и тесты

Как диагностируется цирроз печени?

Ваш лечащий врач сначала спросит о вашей истории болезни, а также о лекарствах, отпускаемых без рецепта и по рецепту. Они также спросят о любых добавках или растительных продуктах, которые вы можете принимать.Ваш поставщик медицинских услуг может заподозрить у вас цирроз печени, если у вас есть длительный анамнез злоупотребления алкоголем, инъекционных наркотиков или гепатит B или C и симптомы, перечисленные в этой статье.

Для диагностики цирроза ваш врач проведет медицинский осмотр и может заказать один или несколько из следующих тестов:

• Физический осмотр : Ваш врач осмотрит вас на предмет признаков и симптомов цирроза, включая: красные, похожие на пауков кровеносные сосуды на вашей коже; пожелтение кожи или белков глаз; синяки на коже; покраснение на ладонях; опухоль, нежность или боль в животе; увеличенная, твердая, бугристая текстура до нижнего края печени (той части печени, которая находится под грудной клеткой, которую можно прощупать).
• Анализы крови : Если ваш врач подозревает цирроз, ваша кровь будет проверена на наличие признаков заболевания печени. Признаки повреждения печени включают:
  • Уровни альбумина и факторов свертывания крови ниже нормы (более низкие уровни означают, что ваша печень утратила способность вырабатывать эти белки).
  • Повышенный уровень ферментов печени (предполагает воспаление).
  • Повышенный уровень железа (может указывать на гемохроматоз).
  • Наличие аутоантител (может указывать на аутоиммунный гепатит или первичный билиарный цирроз).
  • Повышенный уровень билирубина (предполагает, что печень не работает должным образом, чтобы удалить билирубин из крови).
  • Высокое количество лейкоцитов (указывает на инфекцию).
  • Высокий уровень креатинина (признак заболевания почек, указывающий на позднюю стадию цирроза).
  • Пониженный уровень натрия (является индикатором цирроза печени).
  • Повышенный уровень альфа-фетопротеина (указывает на наличие рака печени).

Кроме того, другие анализы крови будут включать общий анализ крови для выявления признаков инфекции и анемии, вызванной внутренним кровотечением, и тест на вирусный гепатит для проверки на гепатиты B или C.

• Визуальные тесты : Визуальные тесты показывают размер, форму и текстуру печени. Эти тесты также могут определить количество рубцов, количество жира в печени и жидкости в брюшной полости. Вы можете заказать визуализирующие обследования печени, включая компьютерную томографию (КТ), УЗИ брюшной полости и магнитно-резонансную томографию (МРТ). Специальное ультразвуковое исследование, называемое транзиторной эластографией, измеряет содержание жира и степень жесткости в печени.Могут быть заказаны два разных типа эндоскопии: эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография для выявления проблем с желчевыводящими путями и / или верхняя эндоскопия для обнаружения расширенных вен (варикозного расширения вен) или кровотечения в пищеводе, желудке или кишечнике.
• Биопсия : образец ткани печени (биопсия) берется из вашей печени и исследуется под микроскопом. Биопсия печени может подтвердить диагноз цирроза, определить другие причины или степень повреждения или увеличения печени или диагностировать рак печени.

Существуют ли стадии цирроза?

Если вам поставили диагноз цирроз печени, вы уже вышли из ранних стадий заболевания печени. Наличие цирроза означает, что в вашей печени есть рубцовая ткань, потому что она была повреждена.

Специалисты и исследователи в области печени разработали множество различных систем оценки для прогнозирования результатов и определения направлений лечения хронических заболеваний печени. Некоторые специфические заболевания печени также имеют свои собственные балльные системы. Однако не для каждого заболевания печени есть балльная система, и если у вас одновременно более одного заболевания печени, балльной системы нет.

По этим причинам, возможно, легче говорить о циррозе печени в соответствии с системой классификации, которую вы, скорее всего, услышите от своего лечащего врача. Он или она может сослаться на то, что у вас компенсированный или декомпенсированный цирроз.

Компенсированный цирроз означает, что у вас цирроз, но у вас еще нет заметных симптомов (у вас нет симптомов). Результаты вашей лабораторной работы и визуализации могут быть нормальными. Биопсия печени может быть единственным способом подтвердить диагноз цирроза.Средняя выживаемость у пациентов с компенсированным циррозом печени составляет примерно от 9 до 12 лет. (Медиана — это средняя точка в наборе чисел, поэтому такое же количество особей прожило менее 9–12 лет, как и число особей, которые выжили в течение этого временного диапазона.)

Декомпенсированный цирроз печени означает, что цирроз печени обострился до такой степени, что появились заметные симптомы. Ваш лечащий врач распознает ваше состояние на основе вашего анамнеза, физических и лабораторных данных.У вас есть по крайней мере одно осложнение, которое включает желтуху, асцит, печеночную энцефалопатию, гепаторенальный синдром, кровотечение из варикозно расширенных вен или рак печени. Обычно вас госпитализируют в больницу. Средняя выживаемость у пациентов с декомпенсированным циррозом печени составляет примерно два года.

Ведение и лечение

Есть ли лекарство от цирроза печени?

Нет, от цирроза нет лекарства. Ущерб, уже нанесенный вашей печени, необратим. Однако, в зависимости от первопричины цирроза, вы можете предпринять определенные действия, чтобы предотвратить его обострение.Эти действия включают:

• Прекратите употреблять алкоголь.
• Лечите хронический гепатит (если он у вас).
• Избегайте лекарств, вызывающих нагрузку на печень.
• Придерживайтесь здоровой, хорошо сбалансированной диеты с низким содержанием жиров, например, средиземноморской диеты.

Следуйте другим советам, перечисленным в разделе «Профилактика» данной статьи.

Каковы цели лечения цирроза печени?

Цели лечения цирроза печени:

• Замедлить дальнейшее повреждение печени.
• Профилактика и лечение симптомов.
• Профилактика и лечение осложнений.

Как лечится цирроз печени?

Лечение зависит от причины цирроза печени и степени повреждения.

Хотя от цирроза нет лекарства, лечение может замедлить или остановить его прогрессирование и уменьшить количество осложнений.

Лечение причин цирроза:

• Заболевание печени, связанное с алкоголем: Если у вас развился цирроз печени в результате злоупотребления алкоголем, прекратите употреблять алкоголь.Если вам нужна помощь, попросите своего врача дать рекомендации по программам лечения алкогольной зависимости.
• Гепатит B или C: Существует несколько одобренных противовирусных препаратов для лечения гепатита B и C.
• Неалкогольная жировая болезнь печени: Лечение неалкогольной жировой болезни печени включает снижение веса, соблюдение здоровой диеты, выполнение физических упражнений и следование инструкциям врача по лечению диабета.
• Наследственные болезни печени: Лечение зависит от конкретного наследственного заболевания.Лечение направлено на устранение симптомов и устранение осложнений. Лечение дефицита альфа-1-антитрипсина может включать прием лекарств для уменьшения отека живота и ног, антибиотиков для лечения инфекций и других лекарств от осложнений. Лечение гемохроматоза заключается в удалении крови для снижения уровня железа в крови. Лечение болезни Вильсона — это лекарства для удаления меди из организма и цинка для предотвращения абсорбции меди. При муковисцидозе назначают лекарства для улучшения функции легких, методы очистки слизистой и лечения осложнений.Лечение болезней накопления гликогена, поражающих печень, заключается в поддержании необходимого уровня глюкозы.
• Аутоиммунный гепатит: Лечение включает в себя лекарства, подавляющие вашу иммунную систему.
• Заболевания, которые повреждают или блокируют желчные протоки в печени: Лечение включает такие лекарства, как урсодиол (Actigall®), или хирургическое вмешательство по открытию суженных или закупоренных желчных протоков.
• Сердечная недостаточность: Лечение зависит от причины и стадии сердечной недостаточности.К лекарствам относятся препараты для лечения высокого кровяного давления, снижения уровня холестерина, удаления из организма лишней жидкости (отеков) и улучшения насосной функции сердца. Другие методы лечения включают имплантацию устройств, которые помогают перекачивать кровь или контролировать сердечный ритм, операции по разблокированию артерий или замене или ремонту сердечных клапанов, а также операцию по пересадке сердца.
• Лекарства, которые могут способствовать развитию цирроза: Ваш врач проверит все ваши лекарства, чтобы определить, вызывают ли какие-либо проблемы для вашей печени, и если да, то отмените прием препарата, снизьте дозировку или, если возможно, перейдите на другой препарат.

Как лечить осложнения цирроза?

Портальная гипертензия: Портальная гипертензия в основном является результатом хронической терминальной стадии болезни печени. Лечение заключается в лечении многих его осложнений. Лечение портальной гипертензии включает:

• Назначение бета-блокаторов или нитратов для снижения артериального давления в венах.
• Прекращение кровотока через варикозные узлы для остановки или уменьшения дальнейшего кровотечения с помощью процедуры с использованием крошечных эластичных лент (перевязка лентой) или склеротерапии.
• Перенаправление крови из воротной вены для снижения давления в воротной вене и остановки кровотечения из варикозно расширенных вен. Это достигается с помощью одного из двух методов — дистального спленоренального шунта или трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта.
• Назначение лактулозы для поглощения из крови токсинов, которые возникают в результате печеночной энцефалопатии, вызывающей симптомы, включая спутанность сознания и другие психические изменения.
• Слив лишней жидкости из брюшной полости (асцит) с помощью процедуры, называемой парацентез, или прием мочегонных препаратов для уменьшения излишка жидкости (отека) в ногах и других частях тела.

Бактериальный перитонит: Будут назначены антибиотики и вливание протеина (альбумина). Обычно пациенты поступают в больницу для лечения и наблюдения. После диагноза бактериального перитонита будет назначен пероральный антибиотик для ежедневного применения, чтобы предотвратить рецидив инфекции.

Рак печени: Лечение зависит от стадии рака и других факторов. Можно попробовать одно или несколько методов лечения. Варианты включают операцию по удалению части вашей печени или всей вашей печени (которая должна быть заменена новой печенью в рамках трансплантации печени) и нехирургические методы разрушения опухоли, включая абляцию, химиотерапию, таргетную терапию (препараты, направленные на раковые гены или ткани ), иммунотерапия и лучевая терапия (введение шарика, испускающего излучение, в кровеносные сосуды, питающие опухоль).

Почечная недостаточность: Лечение может включать прием лекарств, диализ и трансплантацию почки, в зависимости от причины и степени недостаточности.

Печеночная недостаточность: Лечение зависит от того, есть ли у вас острая или хроническая недостаточность. При хронической печеночной недостаточности изменения в диете и образе жизни включают отказ от алкоголя и лекарств, наносящих вред печени; есть меньше красного мяса, сыра и яиц; похудения; контролировать высокое кровяное давление и диабет и сократить потребление соли.

Острые методы лечения печеночной недостаточности включают внутривенное введение жидкости для поддержания артериального давления, слабительные средства для выведения токсинов из организма и мониторинг уровня глюкозы в крови.

Если у вас острая или хроническая печеночная недостаточность, ваш специалист по печени может порекомендовать пересадку печени. Трансплантация печени может быть сделана живым или умершим донором. Пересадить нужно только часть донорской печени. Печень — единственный человеческий орган, способный к восстановлению.

Многие анализы требуются как от вас (получателя трансплантата печени), так и от человека, который жертвует часть своей печени или трупную печень (печень умершего человека). Если ваши врачи определят, что вам нужна трансплантация печени, вы будете внесены в национальный список ожидания трансплантации печени, в котором перечислены пациенты по группе крови, размеру тела и степени тяжести терминальной стадии заболевания печени.

Профилактика

Как предотвратить цирроз печени?

Еда и напитки:

• Не злоупотребляйте алкоголем. Если вы употребляете алкоголь, ограничьте количество и частоту употребления алкоголя. Если вы пьете более двух порций в день, если вы мужчина, или более одного напитка, если вы женщина, вы увеличиваете свой риск. Напиток — это бокал вина, банка пива объемом 12 унций или порция крепких напитков на 1,5 унции. При заболевании печени вообще нельзя употреблять алкоголь.
• Придерживайтесь хорошо сбалансированной диеты с низким содержанием жиров, например, средиземноморской диеты. Хорошо сбалансированная здоровая диета состоит из фруктов, овощей, нежирных белков и цельнозерновых продуктов.
• Не ешьте сырые морепродукты, особенно устриц и моллюсков. Эти продукты могут содержать бактерии, вызывающие серьезные заболевания.
• Уменьшите количество соли в своем рационе. Используйте другие приправы для придания вкуса вашей еде.

Привычки здорового тела:

• Поддерживайте здоровый вес.Избыток жира в организме может повредить печень. Если у вас избыточный вес, обратитесь к своему врачу за планом по снижению веса.
• Регулярно занимайтесь спортом.
• Регулярно посещайте своего врача для проверки. Следуйте медицинским рекомендациям, чтобы контролировать ожирение, диабет, гипертонию (высокое кровяное давление) и холестерин (высокий уровень плохого холестерина [LDL] и / или низкий уровень хорошего холестерина [HDL]) и высокий уровень триглицеридов.
• Бросьте курить, если вы курите.

Практика здоровой печени:

• Избегайте рискованного поведения, которое может привести к заражению гепатитом B или C, например совместного использования игл при употреблении запрещенных наркотиков или незащищенных половых контактов.
• Сделайте прививку от гепатита B. Если у вас уже есть гепатит, спросите своего поставщика, подходит ли вам медикаментозное лечение.
• Сделайте ежегодную прививку от гриппа и спросите, имеет ли смысл вакцинация от пневмонии (люди с циррозом печени более подвержены инфекциям).
• Избегайте нестероидных противовоспалительных препаратов (таких как ибупрофен [Адвил®, Мотрин®] индометацин [Индоцин®] целекоксиб [Целебрекс®] и аспирин) и высоких доз ацетаминофена (Тайленол®). Ацетаминофен можно безопасно принимать в дозе до 2000 мг в день.Эти препараты могут вызывать или ухудшать функцию печени.
• Принимайте все лекарства и приходите на прием к врачу в соответствии с рекомендациями врача.

Перспективы / Прогноз

Чего мне ожидать, если у меня цирроз?

Повреждение, уже нанесенное вашей печени, необратимо. Но ваша печень — большой орган. Если часть вашей печени все еще работает, вы можете замедлить прогрессирование заболевания, в зависимости от его причины. Например, если цирроз печени вызван злоупотреблением алкоголем, вам необходимо немедленно бросить пить.Если вы страдаете ожирением или диабетом, вам необходимо сбросить вес и контролировать уровень сахара в крови, чтобы снизить ущерб, наносимый жировой болезнью печени.

Вы и ваш лечащий врач или команда будете работать вместе, чтобы определить, что вызывает ваш цирроз, и какие осложнения могут возникнуть в результате цирроза, и лечить их соответствующим образом.

Какова продолжительность жизни людей с циррозом печени?

Ожидаемая продолжительность жизни зависит от нескольких факторов, включая причину и тяжесть цирроза, вашу реакцию на лечение, наличие осложнений цирроза, ваш возраст и любые другие существующие общие проблемы со здоровьем.Спросите своего специалиста по печени о продолжительности вашей жизни, поскольку каждый человек уникален, имеет уникальные общие проблемы со здоровьем и определенные проблемы со здоровьем печени.

Если у вас запущен цирроз печени, возможна трансплантация печени. Вы и ваши врачи обсудите, подходит ли вам этот вариант.

Что такое оценка по шкале Чайлда-Тюркотта-Пью и шкала MELD?

Оценка по шкале Чайлд-Тюркотт-Пью (CTP), также известная просто как оценка по шкале Чайлд-Пью, — это клиническая оценка, которая сообщает вашим врачам, насколько серьезно ваше заболевание печени, и прогнозирует ожидаемую выживаемость.Система оценки обеспечивает оценку наличия пяти клинических показателей (лабораторные значения билирубина, сывороточного альбумина и протромбинового времени; наличие асцита и печеночной энцефалопатии) и степени тяжести каждого из этих показателей.

Оценка модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) — это оценка, которая используется для оценки срочности трансплантации печени.Чем хуже ваша функция печени, тем выше ваша оценка MELD и тем выше ваша позиция в списке трансплантатов. Оценка детской терминальной стадии болезни печени (PELD) аналогична шкале MELD, но используется для оценки детей в возрасте до 12 лет.

Жить с

Когда мне следует позвонить в службу 911 или обратиться в скорую помощь?

Если у вас цирроз печени и вы испытываете следующее, звоните 911:

• Ваши фекалии (стул) черные и смолистые или содержат кровь (может быть темно-бордового или ярко-красного цвета).
• Вас рвет кровью.
• Белки ваших глаз желтеют.
• У вас затрудненное дыхание.
• У вас вздутие живота.
• У вас тремор или дрожь в мышцах.
• Вы сбиты с толку, раздражительны, дезориентированы, сонливы, забывчивы или «затуманены».
• У вас изменился уровень сознания или бдительности; вы теряете сознание.

Какие врачи будут лечить мой цирроз?

В зависимости от стадии цирроза к вашему лечению могут быть привлечены разные поставщики медицинских услуг.Медицинские работники, которые, вероятно, будут частью вашей группы по уходу, включают:

• Ваш основной лечащий врач.
• Гастроэнтеролог (врач, специализирующийся на заболеваниях желудочно-кишечного тракта).
• Гепатолог (врач, специализирующийся на заболеваниях печени).
• Нефролог (врач, специализирующийся на заболеваниях почек).
• Диетолог.
• В состав бригады по трансплантации печени входят: гепатолог, хирург-трансплантолог, анестезиолог, специалист по инфекционным заболеваниям, нефролог, диетолог, фармацевт-трансплантолог, физиотерапевт и терапевт, ведущий дела / социальный работник и медсестры.

Записка из клиники Кливленда

Цирроз печени — поздняя стадия заболевания печени и его осложнений. Цирроз приводит к тому, что ваша печень не функционирует должным образом. Ваша печень играет жизненно важную роль во многих процессах и функциях, которые поддерживают вашу жизнь.

Хотя рубцы от болезней печени вызывают необратимые повреждения, все же можно прожить долгую жизнь. В зависимости от первопричины можно замедлить или остановить обострение цирроза.Многие причины и осложнения, приводящие к циррозу, поддаются лечению или контролю. Если вы пьете алкоголь, остановитесь. Если у вас неалкогольная жировая болезнь печени, похудейте и контролируйте метаболические факторы риска. Если у вас диабет, убедитесь, что вы следуете рекомендациям врача. Принимайте все лекарства от всех ваших заболеваний в соответствии с указаниями вашей медицинской бригады. Сделайте прививку от гепатита А и В.

Не теряйте надежды, если у вас конечная стадия цирроза.Вы и ваша медицинская бригада будете работать вместе, чтобы внимательно следить за своим состоянием и помещать вас в список ожидания донорской печени.

Гепатотоксичность, вызванная НПВП, редко, но все же важно отметить

В 2010 году почти 43 миллиона взрослых, живущих в Соединенных Штатах, или примерно 20%, принимали аспирин минимум 3 раза в неделю в течение 3 месяцев или более. Кроме того, 29,1% использовали НПВП на регулярной основе. ²

Джейсон Варин, фармацевт, доцент и директор по связям с выпускниками фармацевтического колледжа Миннесотского университета, пролил свет на положение дел.«Основываясь на ряде вопросов, люди думают, что ацетаминофен вызывает повреждение печени, а НПВП — повреждение почек», — сказал он. «Это может быть правдой, но они не исключают друг друга».

Гепатотоксичность, вызванная НПВП, встречается относительно редко и встречается примерно у 4 из каждых 100 000 пациентов в год. У людей, страдающих определенными хроническими заболеваниями, в том числе имеющейся нарушенной функцией печени, выше вероятность дополнительных повреждений печени. Генетика также может увеличивать риск для человека.Гепатотоксичность, вызванная НПВП, скорее, чем выраженная печеночная недостаточность, проявляется через повышение уровня печеночных ферментов, таких как аланинтрансфераза. Пациенты с печеночной недостаточностью, вызванной приемом НПВП, также реже сталкиваются с инвазивными последствиями, часто связанными с гепатотоксичностью, вызванной ацетаминофеном. Варин сказал, что ацетаминофен отвечает за более чем 20% трансплантаций печени и является основной причиной печеночной недостаточности в Соединенных Штатах.

Обзорная статья, опубликованная в Hepatology International , показала, что только 18 из 698 исследований, проведенных до 30 июля 2016 г., по 9 различным НПВП были рандомизированными контролируемыми испытаниями.Из этих 18 исследований 8 содержали данные, подтверждающие гепатотоксический потенциал диклофенака, эторикоксиба и целекоксиба, на основе критериев гепатоксичности. ³

Из этих 3 НПВП, связанных с гепатотоксичностью в рандомизированных контрольных испытаниях, было обнаружено, что диклофенак вызывает большее количество случаев повреждения печени (от 0,015 до 4,3×10 ^-2 ). Следом идет целекоксиб с показателем от 0,13 до 0,38×10-2, за ним следует эторикоксиб, который варьируется от 0,005 до 0,930 x10 ^-2 . ³

Хотя эти исследования помогают пролить свет на потенциальные опасности, связанные с применением НПВП, необходимы дополнительные данные, чтобы нарисовать более четкую картину.

«Нам определенно нужны дополнительные исследования, так как постмаркетинговые результаты очень важны для определения того, приведет ли длительное использование или более высокие дозировки, чем рекомендованные, к более опасным или нежелательным токсическим эффектам», — объяснил Фарзана Кеннеди, RPh, FACA, владелец и президент. компании Alexandria Compounding Company в Александрии, штат Вирджиния.

Пока не будут проведены дополнительные исследования, Кеннеди и Варин предлагают следующие советы фармацевтам, чтобы помочь им уменьшить бремя гепатотоксичности, вызванной НПВП, для своих пациентов:

• Принимайте НПВП во время еды, поскольку некоторые из них могут вызвать расстройство желудка даже при Разовая доза.

• Научите пациентов принимать только минимально необходимое количество и никогда не превышать рекомендуемую дозировку.

• Всегда читайте список ингредиентов, так как НПВП и парацетамол могут присутствовать в других лекарствах. Ибупрофен доступен в виде отдельного ингредиента в составе Адвил, Мотрин и в виде дженерика, но вы также можете найти его в других лекарствах, таких как несколько препаратов от простуды и гриппа.

• Поощряйте пациентов проконсультироваться со своими фармацевтами или врачами, прежде чем принимать какие-либо безрецептурные лекарства.

• Обучите пациентов назначению НПВП или любых лекарств, которые могут иметь токсичность, вызываемую печенью или алкоголем. Когда НПВП используются для длительного лечения, периодически проверяйте ферменты печени пациента.

Ссылки:

1. Вондракпанич С., Вонгракпанич А., Мелхадо К., Рангасвами Дж. Комплексный обзор использования нестероидных противовоспалительных препаратов у пожилых людей. Aging Dis. 2018; 9 (1): 143-150. DOI: 10.14336 / AD.20170306.

2. Чжоу Й., Будро Д., Фридман А. Тенденции использования аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов населением США в целом.