Вазоактивный интестинальный пептид — это… Что такое Вазоактивный интестинальный пептид?

Вазоактивный интестинальный пептид

Вазоакти́вный интестина́льный пепти́д (называемый также вазоакти́вный интестина́льный полипепти́д; общепринятые аббревиатуры ВИП и VIP) — нейропептидный гормон, обнаруживаемый во многих органах, включая кишечник, головной и спинной мозг, поджелудочную железу.^[1]

Структура

Состоит из 28 аминокислотных остатков, расположенных в следующей последовательности:

• H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-A»p-A»ii-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-GIn-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Lcu-Asn-Scr-lle-Leu-Asn-NH_2.^[2]

По структуре гомологичен секретину и ещё ряду пептидных гормонов (гипофизарный-активирующий пептид (PACAP), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), глюкагон, глюкагоноподобный пептид-1, кальцитонин, кальцитонин ген-связанный пептид, парат-гормон, корикотропин-рилизинг фактор, рилизинг-фактор гормона роста и другим). Поэтому ВИП, вместе с перечисленными гормонами, часто относят к семейству секретина.^[1]

Функции

Вазоактивный интестинальный пептид, в отличие от других пептидных гормонов из семейства секретина, является исключительно нейромедиатором. Уровень ВИП в плазме крови очень мал и не изменяется после приёма пищи. Период полураспада ВИП в кровотоке 1 минута.^[1]

Желудочно-кишечный тракт

Обладает сильным стимулирующим действием на кровоток в стенке кишки, а также на гладкую мускулатуру кишечника.^[1] Является ингибитором, угнетающим секрецию соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка.^[3] ВИП также является стимулятором продукции пепсиногена главными клетками желудка.^[4]

Другие органы и системы

Випома

Основная статья: Випома

В результате гиперплазии клеток, вырабатывающих вазоактивный интестинальный пептид, в поджелудочной железе может развивается опухоль, называемая випомой (синдром Вернера-Моррисона). Частота заболеваемости випомой очень мала (1 случай в год на 10 млн человек) или 2 % от всех эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. В половине случаев опухоль злокачественная. Прогноз чаще неблагоприятный.^[5]

Примечания

Вазоактивный интестинальный пептид — это… Что такое Вазоактивный интестинальный пептид?

Вазоактивный интестинальный пептид

Вазоакти́вный интестина́льный пепти́д (называемый также вазоакти́вный интестина́льный полипепти́д; общепринятые аббревиатуры ВИП и VIP) — нейропептидный гормон, обнаруживаемый во многих органах, включая кишечник, головной и спинной мозг, поджелудочную железу.^[1]

Структура

Состоит из 28 аминокислотных остатков, расположенных в следующей последовательности:

• H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-A»p-A»ii-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-GIn-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Lcu-Asn-Scr-lle-Leu-Asn-NH_2.^[2]

По структуре гомологичен секретину и ещё ряду пептидных гормонов (гипофизарный-активирующий пептид (PACAP), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), глюкагон, глюкагоноподобный пептид-1, кальцитонин, кальцитонин ген-связанный пептид, парат-гормон, корикотропин-рилизинг фактор, рилизинг-фактор гормона роста и другим). Поэтому ВИП, вместе с перечисленными гормонами, часто относят к семейству секретина.^[1]

Функции

Вазоактивный интестинальный пептид, в отличие от других пептидных гормонов из семейства секретина, является исключительно нейромедиатором. Уровень ВИП в плазме крови очень мал и не изменяется после приёма пищи. Период полураспада ВИП в кровотоке 1 минута.^[1]

Желудочно-кишечный тракт

Обладает сильным стимулирующим действием на кровоток в стенке кишки, а также на гладкую мускулатуру кишечника.^[1] Является ингибитором, угнетающим секрецию соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка.^[3] ВИП также является стимулятором продукции пепсиногена главными клетками желудка.^[4]

Другие органы и системы

Випома

Основная статья: Випома

В результате гиперплазии клеток, вырабатывающих вазоактивный интестинальный пептид, в поджелудочной железе может развивается опухоль, называемая випомой (синдром Вернера-Моррисона). Частота заболеваемости випомой очень мала (1 случай в год на 10 млн человек) или 2 % от всех эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. В половине случаев опухоль злокачественная. Прогноз чаще неблагоприятный.^[5]

Примечания

Вазоактивный интестинальный пептид — это… Что такое Вазоактивный интестинальный пептид?

Вазоактивный интестинальный пептид

Вазоакти́вный интестина́льный пепти́д (называемый также вазоакти́вный интестина́льный полипепти́д; общепринятые аббревиатуры ВИП и VIP) — нейропептидный гормон, обнаруживаемый во многих органах, включая кишечник, головной и спинной мозг, поджелудочную железу.^[1]

Структура

Состоит из 28 аминокислотных остатков, расположенных в следующей последовательности:

• H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-A»p-A»ii-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-GIn-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Lcu-Asn-Scr-lle-Leu-Asn-NH_2.^[2]

По структуре гомологичен секретину и ещё ряду пептидных гормонов (гипофизарный-активирующий пептид (PACAP), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), глюкагон, глюкагоноподобный пептид-1, кальцитонин, кальцитонин ген-связанный пептид, парат-гормон, корикотропин-рилизинг фактор, рилизинг-фактор гормона роста и другим). Поэтому ВИП, вместе с перечисленными гормонами, часто относят к семейству секретина.^[1]

Функции

Вазоактивный интестинальный пептид, в отличие от других пептидных гормонов из семейства секретина, является исключительно нейромедиатором. Уровень ВИП в плазме крови очень мал и не изменяется после приёма пищи. Период полураспада ВИП в кровотоке 1 минута.^[1]

Желудочно-кишечный тракт

Обладает сильным стимулирующим действием на кровоток в стенке кишки, а также на гладкую мускулатуру кишечника.^[1] Является ингибитором, угнетающим секрецию соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка.^[3] ВИП также является стимулятором продукции пепсиногена главными клетками желудка.^[4]

Другие органы и системы

Випома

Основная статья: Випома

В результате гиперплазии клеток, вырабатывающих вазоактивный интестинальный пептид, в поджелудочной железе может развивается опухоль, называемая випомой (синдром Вернера-Моррисона). Частота заболеваемости випомой очень мала (1 случай в год на 10 млн человек) или 2 % от всех эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. В половине случаев опухоль злокачественная. Прогноз чаще неблагоприятный.^[5]

Примечания

Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) — Вазоактивный интестинальный пептид

Московский государственный университет

Исследовательский центр им.Алмазова

НЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор»

Институт медико-биологических проблем РАН

Институт Цитологии и Генетики СО РАН

Институт физиологии им. Павлова

Сеченовский Университет

МНТК Микрохирургии глаза им.Федорова

МФТИ

Институт экспериментальной медицины

Исследовательский центр им. Дмитрия Рогачева

НИЦ Курчатовский институт

Петербургский институт ядерной физики им. Б.П.Константинова

НИИ глазных болезней им. Гельмгольца

НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им.Кулакова

ИЭФБ РАН им.Сеченова

Национальный исследовательский университет Лобачевского

Томский научный исследовательский медицинский центр

Казанский Федеральный Университет

СЗГМУ им.Мечникова

Балтийский федеральный университет

Научный центр неврологии

Северо-Кавказский федеральный университет

Дальневосточный федеральный университет

ФНКЦ физико-химической медицины

ФНКЦ реаниматологии и реабилитологии

Сибирский федеральный университет

Институт биологии гена РАН

ФИЦ Питания и биотехнологий

Сибирский медицинский университет

Институт биофизики клетки РАН

НИПИ им. Бехтерева

Институт Фундаментальных Проблем Биологии РАН

Институт токсикологии ФМБА России

НИИ Акушерства и гинекологии им. Отта

НИИ Психического здоровья

РМАПО

Красноярский медицинский университет им. Войно-Ясенецкого

Алтайский медицинский университет

Ниармедик

Волгоградский медицинский университет

Новосибирский медицинский университет

РНИОИ

ИБХ РАН им. акад. Шемякина и Овчинникова

Петровакс Фарм

Южно-Уральский государственный университет

ПИМУ

ФНЦ Пищевых систем им.Горбатова РАН

Вазоактивный интестинальный полипептид

Вазоактивный интестинальный полипептид

Вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП) назначают в лучших клиниках Германии для диагностики синдрома Вернера-Моррисона, который также называют панкреатической холерой. ВИП – это гормон, который обнаруживается в кишечнике. Он имеет сосудорасширяющее действие, угнетает выделение соляной кислоты и пепсина, расслабляет мускулатуру желудка, активизирует выделение желчи, стимулирует выделение бикарбонатов в поджелудочной железе, активизирует выделение воды и электролитов.

Увеличение концентрации ВИП в крови обычно говорит о наличии в организме опухолей, которые активно производят это вещество.

Как расшифровать анализ на вазоактивный интестинальный полипептид в Германии

Нормальные показатели уровня ВИП в крови 20-53 пг/мл.

Повышение концентрации ВИП в крови чаще всего наблюдается при синдроме Вернера-Моррисона. Наличие этого синдрома говорит о появлении в организме опухоли – випомы, которая вырабатывает большое количество вазоактивного интестинального полипептида. В 75% случаев эта опухоль располагается в поджелудочной железе, но может также находиться вне этого органа. Она может быть доброкачественной или злокачественной.

Повышенный уровень гормона ВИП также может наблюдаться при болезни Крона.

В Германии анализ на вазоактивный интестинальный полипептид обычно назначают в комплексе с другими методами диагностики желудочно-кишечного тракта. По результатам обследования ставится точный диагноз и подбирается наиболее эффективное лечение выявленного заболевания.

Диагностика ЖКТ в Германии

Чтобы сдать анализ на вазоактивный интестинальный полипептид в Германии или пройти любое другое диагностическое обследование в немецких клиниках, свяжитесь с нами.

Как пройти диагностику в Германии?

Наши преимущества

• Лучше клиники Германии
• Только профильные врачи
• Индивидуальный подход
• Быстрая обратная связь
• Врачебная тайна
• Взаимодействие с клиентом

Наши гарантии

• Клиентская поддержка 24/7
• Возврат платежа в случае отказа клиники
• Юридическая ответственность врача
• Медицинский перевод выписок
• Независимое мнение нескольких врачей
• 100% конфиденциальность

Бесплатная консультация

Какие виды лечения в Германии?

Немецкая медицинская служба опеки EMEX Medical GmbH предоставляет максимально широкий спектр услуг, касающихся лечения в Германии. Мы сотрудничаем с клиниками, которые специализируются на лечении самых разных направлений: кардиология, гастроэнтерология, офтальмология, хирургия, онкология, ортопедия. Помимо этого, лечение в Германии доступно не только взрослым, но и детям – с учетом всех возрастных особенностей. Конечно же, перед началом лечения необходимо пройти диагностику – с этим профессионально справятся немецкие врачи, при помощи новейших диагностических процедур и технологий.

Если Вы хотите не только получить высококачественное лечение и диагностику в Германии, но и провести для себя профилактические меры, связанные с предотвращением возможных осложнений к болезням, к которым у Вас есть предрасположенность – обращайтесь к команде профессионалов EMEX Medical.

Остались вопросы? Консультанты нашей службы с радостью предоставят всю необходимую информацию, касающуюся лечения в Германии, а также организационных процедур. Для этого воспользуйтесь кнопкой обратной связи, размещенной на нашем сайте.

ЗАПРОС НА ЛЕЧЕНИЕ

ЗАДАТЬ ВОПРОС

ЗАКАЗАТЬ ОБРАТНЫЙ ЗВОНОК

Мы перезвоним Вам в течении 30 минут

Кнопка связи

Этот сайт использует «cookie». Продолжая просматривать сайт, вы соглашаетесь на их использование. НастройкиЯ СОГЛАСЕН

Privacy & Cookies Policy

Загрузка… X

Спасибо!

Ваш запрос успешно получен и находится в обработке.

Мы свяжемся с Вами в ближайшее время!

Вазоактивный интестинальный пептид

Вазоактивный интестинальный пептид (называемый также вазоактивный интестинальный полипептид; общепринятые аббревиатуры ВИП и VIP) — нейропептидный гормон, обнаруживаемый во многих органах, включая кишечник, головной и спинной мозг, поджелудочную железу.

Структура

Состоит из 28 аминокислотных остатков, расположенных в следующей последовательности:

• H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-GIn-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-lle-Leu-Asn-Nh3.

По структуре гомологичен секретину и ещё ряду пептидных гормонов: гипофизарный активирующий пептид (PACAP), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), глюкагон, глюкагоноподобный пептид-1, кальцитонин, кальцитонин ген-связанный пептид, парат-гормон, корикотропин-рилизинг-фактор, рилизинг-фактор гормона роста и другим). Поэтому ВИП, вместе с перечисленными гормонами, часто относят к семейству секретина.

Функции

Вазоактивный интестинальный пептид, в отличие от других пептидных гормонов из семейства секретина, является исключительно нейромедиатором. Уровень ВИП в плазме крови очень мал и не изменяется после приёма пищи. Период полураспада ВИП в кровотоке 1 минута. Угнетает желудочную секрецию, стимулирует панкреатическую секрецию (бикарбоната) и независимое от желчных кислот желчеотделение. Расслабляет гладкие мышцы.

Желудочно-кишечный тракт

Обладает сильным стимулирующим действием на кровоток в стенке кишки, а также на гладкую мускулатуру кишечника. Является ингибитором, угнетающим секрецию соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка. ВИП также является стимулятором продукции пепсиногена главными клетками желудка.

Другие органы и системы

Випома

В результате гиперплазии клеток, вырабатывающих вазоактивный интестинальный пептид, в поджелудочной железе может развиваться опухоль, называемая випомой (синдром Вернера-Моррисона). Частота заболеваемости випомой очень мала (1 случай в год на 10 млн человек) или 2 % от всех эндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. В половине случаев опухоль злокачественная. Прогноз чаще неблагоприятный.

Влияние режима питания на иммунитет через нервную сеть кишечника

31.01.2020 21:14

ВЛИЯНИЕ РЕЖИМА ПИТАНИЯ НА ИММУНИТЕТ

Реакция кишечника: На видео показана нервная сеть (красн.) внутри тонкой кишки, выделяющая гормон VIP (зелен.) вокруг группы иммунных клеток (син.).

Кишечная реакция — как иммунитет усиливается против входящих угроз

Новое исследование показало, как защитные механизмы кишечника значительно повышаются при приеме пищи, а также в то время дня, когда ожидаются обеды, основанные на регулярных привычках к еде.

Исследователи из Института Уолтера и Элизы Холл (Walter and Eliza Hall Institute) обнаружили на лабораторных моделях, что прием пищи запускает гормональную «цепную реакцию» в кишечнике.

Ученые обнаружили, что прием пищи вызывает гормон под названием VIP, который запускает активность иммунных клеток в ответ на потенциально поступающие патогены или «плохие» бактерии.  Исследователи также обнаружили, что иммунитет повышается во время ожидаемого приема пищи, что указывает на то, что поддержание регулярного режима питания может быть более важным, чем считалось ранее.

С ростом условий, связанных с хроническим воспалением в кишечнике, таких как раздраженный кишечник или болезнь Крона, лучшее понимание ранних защитных механизмов, регулирующих здоровье кишечника, может помочь исследователям разработать стратегии профилактики нежелательных воспалений и заболеваний.

Исследование, проведенное профессором Габриэль Белз (Gabrielle T. Belz) и доктором Сирилом Сейлетом (Cyril Seillet) из Института Уолтера и Элизы Холл, было опубликовано в журнале Nature Immunology.

С первого взгляда

Прием пищи активизирует иммунные клетки в кишечнике, которые защищают от патогенов и сохраняют здоровье кишечника.

Иммунитет в кишечнике также повышается во время регулярных приемов пищи в ожидании еды и потенциально повышенного риска инфекции.

Понимание сложных взаимосвязей между питанием, здоровьем кишечника и воспалением может помочь в разработке стратегий профилактики и лечения хронических воспалительных заболеваний.

Вооружены против захватчиков

Так как же это работает?

При употреблении пищи нервы в кишечнике вырабатывают гормон под названием вазоактивный кишечный пептид (VIP) для «включения» защитной реакции в кишечнике.

Вазоактивный интестинальный пептид, сокращенно ВИП (vasoactive intestinal peptide; общепринятая аббревиатура в медицинской литературе – VIP) – нейропептид, определяемый во многих структурах головного и спинного мозга, органах желудочно-кишечного тракта. Значительные концентрации VIP присутствуют в сердце, легких, щитовидной железе, почках, мочевом пузыре, половых органах. Вазоактивный интестинальный пептид по своим функциональным показателям является истинным нейромодулятором и нейротрансмиттером. Как химический мессенджер, он действует как нейрогормональный и паракринный медиатор, высвобождаясь из нервных окончаний и воздействуя локально на клетки, несущие рецептор. ВИП выполняет огромный спектр биологических функций, одна из которых – регуляция основных поведенческих реакций. Оказываемые эффекты способствуют широкому спектру физиологических и патологических процессов, связанных с развитием, ростом и контролем функции нейрональных, эпителиальных и эндокринных клеток. ВИП также участвует в регуляции канцерогенеза, иммунных реакций и циркадных ритмов. Вещество оказывает мощное вазодилататорное действие (вызывающее расширение кровеносных русел). На молярной основе VIP в 50-100 раз более эффективен, чем ацетилхолин в качестве вазодилататора.

Профессор Белз сказала, что его команда впервые показала, что пищевая индуцированная активация VIP в доклинических моделях была жизненно важна для подмножества иммунных клеток, называемых ILC3s (врожденные лимфоидные клетки типа 3), чтобы установить защитный ответ в кишечнике.

«Прием пищи «включает» VIP, который играет важную роль в предупреждении армии иммунных клеток ILC3 кишечника. В ответ ILC3s секретируют интерлейкин-22 (IL-22), который переходит в защитное действие для защиты от патогенов и поддержания целостности тканей.

«Мы также показали, что дефицит VIP ограничивает продукцию IL-22, что в свою очередь негативно влияет на способность иммунной системы предотвращать нежелательное воспаление», — сказала она.

Исследователи использовали передовые методы визуализации для выявления «игроков», являющихся неотъемлемой частью защитного иммунитета в кишечнике. Используя новый метод визуализации, который делает ткани полупрозрачными, исследователи смогли захватить 3D-изображения с высоким разрешением, как VIP и ILC3 иммунные клетки взаимодействуют для защиты кишечника. Результаты показали их тесную близость, что подтвердило их взаимозависимость.

Регулярное питание — залог здоровья кишечника

Исследователи также показали, что гены «циркадных часов» могут позволить кишечнику наращивать иммунитет в ожидании регулярного приема пищи.

Доктор Сейлет сказал, что базовый иммунитет кишечника колебался в течение всего дня, основываясь на циркадных ритмах и упреждающей реакции на регулярные модели питания.

«Мы видели, что иммунитет кишечника не только повышается при приеме пищи. Он также поднимается и падает из-за встроенных клеточных механизмов, регулируемых циркадным часовым геном Bmal1, который, по-видимому, активирует иммунные клетки, когда предполагается еда», — сказал д-р Сейлет.

«Несмотря на то, что необходимо проделать дополнительную работу, чтобы лучше понять этот опережающий механизм, результаты очень интересны и могут помочь объяснить, почему нарушения циркадных ритмов и регулярных моделей питания могут усилить хроническое воспаление в кишечнике».

Защитный эффект

Д-р Сейлет сказал, что детальные знания о механизмах защиты кишечника и восстановления тканей могут быть полезны для предотвращения ранних стадий воспаления кишечника, прежде чем произойдет полномасштабное заболевание.

«Следующие шаги наших исследований включают в себя получение молекулярного понимания того, какие свойства пищи отвечают за запуск процесса защитного иммунитета», — сказал он.

«Например, существуют ли определенные диеты, которые вызывают более защитную реакцию, чем другие?»

Источник: Материал предоставлен Walter and Eliza Hall Institute.

Статья в журнале: Cyril Seillet, Gabrielle T. Belz et al. The neuropeptide VIP confers anticipatory mucosal immunity by regulating ILC3 activity. Nature Immunology, 2019; 21 (2):168

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

фокус на желудочно-кишечную систему

Версия 1. F1000Res. 2019; 8: F1000 факультет Rev-1629.

, Концептуализация, Написание — Подготовка оригинального проекта, ¹ , Концептуализация, Ресурсы, Надзор, Написание — Рецензирование и редактирование, ^{1, 2} и, Концептуализация, Получение финансирования, Надзор, Написание — Обзор и Редактирование ^{a, 1, 3}

Мари Ивасаки

¹ Greater Los Angeles Veterans Health Healthcare System, Лос-Анджелес, Калифорния, США

Ясутада Акиба

¹ Система здравоохранения Большого Лос-Анджелеса по делам ветеранов, Лос-Анджелес, Калифорния, США

² Медицинский факультет Медицинской школы Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

Джонатан Д Кауниц

¹ Система здравоохранения Большого Лос-Анджелеса по делам ветеранов, Лос-Анджелес, Калифорния, США

³ Кафедры медицины и хирургии, Медицинская школа Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

¹ Система здравоохранения Большого Лос-Анджелеса по делам ветеранов, Лос-Анджелес, Калифорния, США

² Департамент медицины Медицинской школы Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

³ Кафедры медицины и хирургии, Медицинская школа Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

Не было выявлено никаких конкурирующих интересов.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Автор (ы) является / являются сотрудниками правительства США, поэтому внутренняя защита авторских прав в США не распространяется на эту работу. Работа может быть защищена законами об авторских правах других юрисдикций при использовании в этих юрисдикциях.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Вазоактивный кишечный пептид (VIP), кишечный пептидный гормон, первоначально описанный как сосудорасширяющее средство в 1970 году, оказывает множество физиологических и патологических эффектов на развитие, рост и контроль функций нейрональных, эпителиальных и эндокринных клеток, которые, в свою очередь, регулируют секреция ионов, всасывание питательных веществ, перистальтика кишечника, гликемический контроль, канцерогенез, иммунные реакции и циркадные ритмы. Генетическое устранение этого пептида и его рецепторов у мышей также дает новое понимание вклада VIP в физиологическую передачу сигналов и патогенез связанных заболеваний.Здесь мы обсуждаем влияние VIP на функцию желудочно-кишечного тракта и заболевания, основанные на недавних открытиях, а также даем представление о его возможном терапевтическом применении при диабете, аутоиммунных заболеваниях и раке.

Ключевые слова: вазоактивный кишечный пептид, VIP, VPAC1, VPAC2, вазодилатация, нейропептид, желудочно-кишечный тракт, желудочно-кишечный тракт, желудочно-кишечная секреция, тучные клетки, перистальтика желудочно-кишечного тракта, колит, функциональные кишечные синдромы

Введение

Вазоактивный кишечный пептид (VIP) представляет собой пептид из 28 аминокислотных остатков, впервые охарактеризованный в 1970 году и первоначально выделенный из двенадцатиперстной кишки свиньи.
¹ .Член суперсемейства секретин / глюкагон.
^{1, г.
2} , VIP эволюционно хорошо сохраняется со сходными последовательностями у рыб, лягушек и людей.
³ ; среди млекопитающих, кроме морских свинок и кур
⁴ , сходство последовательностей не менее 85%
⁵ . Первоначально VIP был обнаружен благодаря его мощному сосудорасширяющему эффекту (как следует из названия). VIP широко распространен в центральной и периферической нервной системе, а также в пищеварительной, дыхательной, репродуктивной и сердечно-сосудистой системах как нейромедиатор и нейроэндокринный рилизинг-фактор.
^{5, г.
6} .Эти эффекты вносят вклад в широкий спектр физиологических и патологических процессов, связанных с развитием, ростом и контролем функции нейрональных, эпителиальных и эндокринных клеток. VIP также участвует в регуляции канцерогенеза, иммунных ответов и циркадных ритмов.
⁷ . Здесь мы сосредоточены на текущих результатах, связанных с VIP и его сигналами в желудочно-кишечном тракте (GI) в отношении его влияния на секрецию, функцию кишечного барьера и иммунологию слизистых оболочек.

Историческая справка

В конце 1960-х доктор Сами И. Саид из Медицинского колледжа Вирджинии сообщил, что системные инъекции экстрактов легких млекопитающих вызывают генерализованное расширение сосудов и гипотонию. Вместе с доктором Виктором Маттом из Каролинского университета, Стокгольм, Швеция, доктор Саид переключил свои поиски с легких на экстракты двенадцатиперстной кишки, которые были более доступны, исходя из предположения, что тот же пептид может присутствовать в других органах. Вскоре они обнаружили, что пептидные фракции из двенадцатиперстной кишки свиньи действительно содержат компонент с сосудорасширяющей активностью.
⁸ , подтверждая предположение Бейлисса и Старлинга (сделанное в 1902 году во время открытия секретина) о том, что в экстрактах кишечника присутствует «вазодепрессорный принцип».
⁹ .

Несколько лет спустя VIP был идентифицирован в центральной и периферической нервной системе.
¹⁰ и с тех пор был признан широко распространенным нейропептидом, действующим как нейромедиатор или нейромодулятор во многих органах и тканях, включая сердце, легкие, щитовидную железу, почки, иммунную систему, мочевыводящие пути и половые органы.
³ . Присутствие VIP во многих местах связано с его участием в огромном количестве биологических мероприятий.
¹¹ .

Структура и классификация

Трехмерная структура VIP аналогична структуре других членов семейства глюкагона и секретина.
² , в котором структура, функция и сигнальная активность пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PACAP), является наиболее близким пептидом к VIP, имеющему 68% гомологию последовательностей.
¹¹ . VIP отщепляется от молекулы-предшественника размером ~ 9 kb, препро-VIP, расположенной в хромосомной области 6q24, содержащей семь экзонов.
⁶ , каждый из которых кодирует функциональную область.Сигнальная пептидаза, расположенная в эндоплазматическом ретикулуме, отщепляет сигнальный пептид от препро-VIP из 170 аминокислот, затем образует пептид-предшественник из 149 аминокислот, названный про-VIP, который затем расщепляется прогормонными конвертазами в форму VIP. предшественник, содержащий внутренний сайт расщепления-амидирования Gly-Lys-Arg (GKR) (VIP-GKR; препро-VIP
_125–155 )
¹² (
). Остатки KR VIP-GKR затем расщепляются ферментами, подобными карбоксипептидазе B, до VIP-G.
¹³ , который затем метаболизируется пептидил-глицин-альфа-амидирующей монооксигеназой (PAM) до VIP, который имеет амидированный C-конец
¹¹ (
).Препро-VIP также содержит биоактивный гормон, пептид-гистидин-метионин (PHM) у людей или пептид-гистидин-изолейцин (PHI) у других млекопитающих; PHM / PHI менее эффективны, чем VIP
¹⁴ . VIP меняется в зависимости от окружающей среды. В частности, его α-спиральные формы присутствуют, когда VIP находится в присутствии анионного липидного бислоя или липосом, когда они связаны с рецепторами.
⁵ .

Рисунок 1.

Обработка препро-VIP в VIP.

PHI, пептид гистидин изолейцин; PHM, пептид гистидинметионин; VIP, вазоактивный кишечный пептид; VIP – GKR, предшественник VIP, содержащий внутренний сайт расщепления-амидирования Gly – Lys – Arg.

VIP и его рецепторы

Два рецептора, распознающие VIP, обозначенные как VPAC1 и VPAC2, относятся к классу B рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), также известных как семейство рецепторов секретина, которое включает рецепторы для VIP, PACAP, секретин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид (GLP) -1 и -2, кальцитонин, желудочный ингибирующий пептид (GIP), фактор высвобождения кортикотропина (CRF) -1 и -2 и паратироидный гормон (PTH). VPAC1 и VPAC2 активируются VIP и PACAP
¹⁵ , тогда как PACAP имеет свой собственный специфический рецептор, названный PAC1, к которому VIP имеет очень низкое сродство
¹⁶ .Через эти рецепторы VIP может опосредовать большое количество функций ЖКТ, таких как регулирование секреции кислоты желудочного сока, секреции кишечных анионов, высвобождения ферментов поджелудочной железой, подвижности клеток, вазодилатации и сократимости кишечника.
^17–
19 . Локализация VIP, VPAC1 и VPAC2 тесно связана с их физиологическими и патологическими функциями, которые также обсуждаются в разделе «Функции в желудочно-кишечном тракте».

Локализация VIP

VIP вырабатывается в нейронах центральной и периферической нервной системы.VIP в основном локализуется в нейронах кишечника и подслизистой оболочки, а также в нервных окончаниях желудочно-кишечного тракта.
^{20, г.
21} . Эндогенный VIP выделяется многочисленными стимулами, такими как ацетилхолин (ACh).
²² , АТП
²³ , серотонин (5-HT)
²⁴ , вещество П (СП)
²⁵ , ГПП-2
²⁶ и ксенин-25
²⁷ по крайней мере из двух популяций VIP-положительных нервов: холинергических и нехолинергических VIP-высвобождающих нервов. В тонком кишечнике морской свинки большинство VIP-положительных нервов в слизистой и подслизистой оболочке являются нехолинергическими секретомоторными нейронами.
²⁸ и хорошо сочетается с нейрональной синтазой оксида азота (nNOS) в круговых мышцах толстой кишки человека
²⁹ .

VIP также экспрессируется в иммунных клетках, таких как активированные Т-клетки.
^{30, г.
31} , и поэтому присутствует в лимфоидных тканях, включая пятна Пейера, селезенку и лимфатические узлы, в дополнение к VIP-ергической иннервации в лимфоидных тканях. VIP продуцируется иммунными клетками, включая Т-клетки, В-клетки, тучные клетки и эозинофилы, стимулируемые липополисахаридом (ЛПС) и провоспалительными цитокинами, включая фактор некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкин (IL) -6 и IL-1β.
³² .

Интересно, что VIP-положительные парасимпатические нервы присутствуют в островке поджелудочной железы, а стимуляция блуждающего нерва увеличивает высвобождение VIP в островке собаки.
³³ . PACAP также присутствует в островке поджелудочной железы и усиливает индуцированную глюкозой секрецию инсулина.
³⁴ . Эти данные свидетельствуют о том, что VIP и PACAP модулируют индуцированную глюкозой секрецию инсулина, подобно инкретинам GLP-1 и GIP.

Фенотип дефицита VIP

Мыши с нокаутом VIP (KO) проявляют фенотипы, включая нарушения циркадного ритма
³⁵ , воспалительные реакции
^{36, г.
37} , и метаболизм
³⁸ .В желудочно-кишечном тракте мыши VIP KO демонстрируют аномалии тонкой кишки, а не толстой кишки, с увеличением длины ворсинок, снижением секреции слизи, утолщением мышечных слоев и нарушением транзита через желудочно-кишечный тракт.
³⁹ . Кроме того, дефицит VIP увеличивает глубину крипт тонкой кишки с увеличением пролиферации клеток крипт, что необратимо при лечении экзогенным VIP.
⁴⁰ . Напротив, толстая кишка мышей VIP KO демонстрирует уменьшенную высоту крипт с уменьшенной пролиферацией клеток и повышенным апоптозом, уменьшением продукции слизи и повышенной проницаемостью флуоресцеин-декстрана 4000 (FD4).
³⁷ .Интересно, что обработка мышей VIP KO экзогенным VIP восстанавливает эти изменения в толстой кишке.
³⁷ , но не обращает вспять изменений слизистой оболочки тонкой кишки, как указано выше
⁴⁰ . Следовательно, физиологический и патологический вклад VIP в рост и развитие может различаться для разных сегментов желудочно-кишечного тракта.

VPAC1 в желудочно-кишечном тракте

VPAC1, для которого не известен вариант сплайсинга рецепторов, был сначала выделен и идентифицирован из легких крысы, а затем идентифицирован в тканях человека.Большинство действий VIP опосредовано рецептором VPAC1, экспрессируемым на эпителиальных клетках, холинергических возбуждающих мотонейронах, иннервирующих продольные мышцы, холинергических секретомоторных нейронах и тучных клетках слизистой оболочки.
^{41, г.
42} . Селективные агонисты и антагонисты были синтезированы для предполагаемого экспериментального и клинического использования.
^{15, г.
43} .

VPAC1 у мышей и людей экспрессируется преимущественно в толстой кишке по сравнению с тонкой кишкой.
⁴⁴ и преимущественно экспрессируется в слизистой и подслизистой оболочке по сравнению с мышечными слоями подвздошной кишки крысы.
²⁷ , предполагая, что эффекты VIP на эпителиальные функции, включая транспорт ионов, секрецию слизи, экспрессию белков плотных контактов и пролиферацию клеток, в основном опосредуются активацией VPAC1.Предполагается, что локализация VPAC1 в эпителиальных клетках находится на базолатеральных мембранах, поскольку серозно нанесенный VIP увеличивает секрецию электрогенных анионов в тонком и толстом кишечнике.
^{45, г.
46} . Тем не менее, точная локализация VPAC1 на базолатеральных мембранах эпителиальных клеток не сообщалась, тогда как VPAC1 был иммуно локализован на апикальных мембранах эпителиальных клеток толстой кишки мыши и человека.
⁴⁴ . Ожидаются функциональные исследования активности VPAC1 через апикальные мембраны колоноцитов.

VPAC1 конститутивно экспрессируется на Т-клетках и макрофагах, но в меньшей степени на дендритных клетках, тучных клетках и нейтрофилах
¹¹ . VIP дифференциально индуцирует высвобождение гистамина из тучных клеток в том случае, если тучные клетки брюшины реагируют на VIP больше, чем тучные клетки слизистой оболочки кишечника.
⁴⁷ , что, вероятно, соответствует активации VPAC1 на тучных клетках.

Мыши VPAC1 KO демонстрируют нарушение роста новорожденных и повышенную смертность после отъема из-за кишечной непроходимости и гипогликемии, гистологически с повышенной пролиферацией клеток слизистой оболочки, утолщением стенки кишечника и меньшим размером островков поджелудочной железы.
⁴⁸ , предполагая, что VPAC1 необходим для нормального развития кишечного тракта и эндокринной поджелудочной железы.

VPAC2 в желудочно-кишечном тракте

Рецепторы VPAC2 преимущественно экспрессируются в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта и в гладких мышцах сосудов у людей
⁴⁹ и мыши
⁵⁰ . Интересно, что фолликулы щитовидной железы также обнаруживают связывание, специфичное для VPAC2.
⁵⁰ . Хотя сообщается об экспрессии VPAC2 в нервах и фолликулах щитовидной и паращитовидных желез
⁵¹ , нет данных о высвобождении щитовидной железы или ПТГ с помощью VIP или PACAP, тогда как VIP увеличивает кровоток в щитовидной железе
⁵² .VPAC2 также экспрессируется на высоком уровне в β-клетках поджелудочной железы.
⁵³ . VPAC2 активируется в активированных макрофагах, индуцированных LPS и Т-хелперами (Th), индуцированными стимуляцией IL-4.
¹¹ .

Мыши VPAC2 KO показали значительное нарушение роста, снижение жировой массы и увеличение мышечной массы, повышенную чувствительность к инсулину и повышенную базальную скорость метаболизма с более низкими уровнями гормона щитовидной железы (свободный Т3) в сыворотке и более низким уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке только у молодых самки
⁵⁴ .Другая группа сообщила, что мыши VPAC2 KO демонстрируют нарушенные циркадные ритмы с пониженной скоростью метаболизма и нарушенным ритмом кормления.
⁵⁵ . Однако о базальном фенотипе желудочно-кишечного тракта мышей VPAC2 KO не сообщалось, хотя мыши VPAC2 KO демонстрируют повышенную восприимчивость к химически индуцированному колиту.
⁵⁶ . Преобладающая экспрессия VPAC2 в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта предсказывает нарушение перистальтики кишечника у мышей VPAC2 KO, поскольку мыши VIP KO демонстрируют задержку кишечного транзита.
³⁹ .Точно так же, хотя химически индуцированный колит был менее тяжелым у мышей PACAP KO.
⁵⁷ , о кишечном фенотипе мышей PACAP KO еще не сообщалось.

Функции в желудочно-кишечном тракте

Просекреторное действие VIP

VIP, высвобождаемый из кишечных нервов, стимулирует секрецию анионов из энтероцитов через G
_с -связанная активация VPAC1
⁵⁸ , за которой следует активация аденилатциклазы, повышение внутриклеточного цАМФ, активация протеинкиназы A (PKA) и активация регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR)
^{46, г.
59} .В двенадцатиперстной кишке экзогенный VIP увеличивает защитный HCO.
₃ ^— секреция через CFTR-зависимый путь
⁴⁶ . В подвздошной и толстой кишке VIP увеличивает электрогенный Cl.
^— и HCO
₃ ^— секреция
^{27, г.
45,
59} . VIP также увеличивает Cl
^— секреция в желчном пузыре свиньи
⁶⁰ и увеличивает жидкость поджелудочной железы свиней и HCO
₃ ^— секреция
⁶¹ .

Гиперсекреция VIP приводит к тяжелой водянистой диарее у людей.VIP-секретирующие эндокринные опухоли, называемые VIPomas, являются наиболее хорошо охарактеризованными моделями повышенной эндогенной секреции VIP. Гиперсекреция VIP этой внематочной опухолью вызывает водянистую диарею большого объема, гипокалиемию и ахлоргидрию, известную как холера поджелудочной железы, синдром Вернера-Моррисона или синдром WDHA.
⁶² , из-за действия VIP на рецепторы VPAC1 в слизистой оболочке кишечника, что увеличивает Cl
^— и движение воды в просвет кишечника
⁵⁸ . В одном клиническом случае показано, что пациент с синдромом WDHA успешно лечился октреотидом, аналогом соматостатина, и радионуклидное сканирование на основе октреотида локализовало опухоль поджелудочной железы, которая была положительной по VIP и VPAC1 по данным иммуногистохимии.
⁶³ , предполагая, что гиперсекреция VIP из VIPoma влияет на рост опухоли и что высвобождение VIP модифицируется посредством активации VPAC1 с положительной или отрицательной обратной связью.VIP и PACAP также стимулируют секрецию амилазы панкреатическими ацинусами крыс и морских свинок посредством активации как VPAC1, так и VPAC2.
⁶⁴ .

Сосудорасширяющее действие VIP

VIP действует как мощное сосудорасширяющее средство. Тесная внутриартериальная инфузия VIP увеличивает кровоток в слизистой оболочке желудка, тонкого кишечника и толстой кишки у кошек и крыс.
^65,
66 . Напротив, системная внутривенная (IV) инфузия VIP снижает кровоток в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки крысы, что сопровождается системной гипотензией.
⁶⁷ .Сосудорасширяющие эффекты VIP опосредуются активацией VPAC1 на эндотелиальных клетках с последующим высвобождением NO и активацией VPAC2 на гладкомышечных клетках сосудов в базилярных артериях свиней.
⁶⁸ . Хотя подробные механизмы VIP-индуцированной вазодилатации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта до конца не изучены, исследование базилярной артерии предполагает, что индуцированная VIP гиперемия слизистой оболочки может быть опосредована прямой активацией VPAC2 гладких мышц сосудов и косвенно активацией VPAC1 с высвобождением NO.Тесная внутриартериальная инфузия АТФ увеличивает кровоток в слизистых оболочках желудка и тонкого кишечника одновременно с параллельным высвобождением VIP.
⁶⁹ , предполагая, что высвобождение нейрального АТФ и активация рецептора Р2 на VIP-ергических нервах могут вызывать расширение сосудов через высвобождение VIP. VIP также подавляет перекачку лимфатических сосудов за счет активации VPAC2 на лимфатических гладкомышечных клетках.
⁷⁰ , предполагая, что местно высвобождаемый VIP модулирует лимфодренаж и участвует в отеке, связанном с воспалением.

Плавное сокращение и расслабление мышц с помощью VIP

VIP сокращает и расслабляет гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта. Клетки гладких мышц желудка и тонкой кишки кролика и морской свинки экспрессируют только VPAC2, но не VPAC1 или PAC1.
⁷¹ . Авторадиография с использованием избирательного агониста VPAC2 продемонстрировала, что VPAC2 преимущественно экспрессируется на гладкомышечных клетках сосудистой сети гладкомышечных слоев желудочно-кишечного тракта.
⁵⁰ . Гладкомышечные клетки желудка человека расслабляются в ответ на VIP, наиболее вероятно за счет активации VPAC2.
⁷² .Селективные агонисты VPAC2, а не агонисты VPAC1, расслабляют предварительно сокращенные продольные мышцы фундального желудка крысы.
⁷³ . Напротив, VPAC1 экспрессируется на нейронах тонкой кишки, совместно локализованных с холинацетилтрансферазой (ChAT), а VIP сокращает продольные мышцы тощей кишки морской свинки через мускариновый рецептор и активацию VPAC1.
⁴¹ , предполагая, что активация VPAC1 высвобождает ACh из секретомоторных нейронов. PACAP-индуцированная, неадренергическая, нехолинергическая (NANC) релаксация продольных мышц проксимального отдела толстой кишки заметно снижена у мышей PAC1 KO.
⁷⁴ , предполагая, что PAC1, экспрессируемый на нервах NANC, опосредует PACAP-индуцированную релаксацию, а PACAP может также напрямую активировать VPAC2 на гладкомышечных клетках, а затем индуцировать расслабление.

Желудочное ингибирующее действие VIP

VIP подавляет секрецию желудочной кислоты посредством ингибирования высвобождения гастрина у собак
^75,
76 . PACAP также подавляет секрецию желудочного сока, стимулируемую пентагастрином и гистамином.
⁷⁷ . Исследование с использованием изолированных гистамин-содержащих энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток и D-клеток, содержащих соматостатин (SST), демонстрирует, что PAC1 экспрессируется на клетках ECL, а PACAP, а не VIP, увеличивает высвобождение гистамина из клеток ECL, тогда как D-клетки высвобождают SST в ответ как на VIP, так и на PACAP
⁷⁸ .Кроме того, блокада SST специфическими антителами усиливала секрецию желудочного сока у крыс, вызванную PACAP.
in vivo
⁷⁸ . VIP-положительные и PACAP-положительные нервы присутствуют в слизистой оболочке желудка.
^{79, г.
80} . Мыши-репортеры, меченные флуоресцентными белками для SST, демонстрируют, что очищенные D-клетки экспрессируют VPAC1 и высвобождают SST в ответ на VIP.
⁸¹ . Эти результаты предполагают, что VIP ингибирует секрецию кислоты желудочного сока посредством активации VPAC1 на D-клетках и высвобождения SST, тогда как PACAP стимулирует секрецию кислоты посредством высвобождения гистамина из клеток ECL, параллельно с высвобождением SST из D-клеток посредством активации VPAC1.

Влияние VIP на параклеточную проницаемость эпителия

VIP модулирует параклеточную проницаемость эпителия посредством регуляции экспрессии и функции белков плотных контактов эпителия. VIPergic пути увеличивают экспрессию белка плотных соединений zonula occludens-1 (ZO-1) в монослоях поляризованного эпителия толстой кишки человека, совместно культивируемых с подслизистой оболочкой человека, содержащей подслизистое сплетение, что связано со сниженной парацеллюлярной проницаемостью эпителия
⁸² .VIP также уменьшает нарушение кишечного барьера, вызванное бактериальной инфекцией, предотвращая транслокацию белков плотных контактов ZO-1, окклюдина и клаудина-3 в
Модель колита, индуцированного Citrobacter rodentium
⁸³ .

Воспаление слизистой оболочки увеличивает проницаемость параклеточного эпителия, в первую очередь из-за изменения комплекса плотных соединений эпителия под действием TNF-α и интерферона (IFN) -γ, полученных из активированных макрофагов и Т-клеток
⁸⁴ . Поскольку VIP и PACAP в равной степени снижают высвобождение TNF-α из активированных макрофагов, индуцированное LPS.
⁸⁵ , а поскольку VPAC2 снижает активацию воспалительных клеток
⁸⁶ , передача сигналов VIP-VPAC2 может модифицировать изменения параклеточной проницаемости эпителия во время воспаления кишечника.

VIP и синдром раздраженного кишечника

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — хроническое симптоматическое расстройство желудочно-кишечного тракта, характеризующееся болью в животе с измененной функцией кишечника, обычно запором и / или диареей. СРК с диареей (СРК-Д) коррелирует с повышенной функцией тучных клеток и высвобождением VIP. Количество тучных клеток и иммунореактивность тканей к веществу P и VIP выше у пациентов с СРК-Д, особенно у женщин.
⁸⁷ . Недавнее исследование показывает, что пациенты с СРК женского пола имеют более высокий уровень VIP в плазме и более высокое содержание триптазы тучных клеток и количество тучных клеток в биоптатах толстой кишки по сравнению с данными из контрольной группы.
⁸⁸ .Кроме того, биопсия толстой кишки показывает больший трансцеллюлярный бактериальный пассаж и более высокий процент тучных клеток, экспрессирующих VPAC1, чем биопсия из контрольной группы. Прохождение бактерий через биопсию толстой кишки ингибировалось антителами против VPAC или стабилизатором тучных клеток кетотифеном.
⁸⁸ . Эти данные позволяют предположить, что тучные клетки и VIP являются ключевыми модификаторами бактериальной транслокации в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с СРК. Однако наблюдения за барьерной функцией слизистой оболочки толстой кишки и ролью VIP и тучных клеток в биоптатах толстой кишки требуют подтверждения у пациентов с СРК.
in vivo .

Стресс — ключевой фактор патогенеза СРК. Одним из гормонов, вызываемых стрессом, является фактор высвобождения кортикотропина (CRF), который является важной биоактивной молекулой не только в центральной нервной системе, но и в периферической кишечной нервной системе. Стресс-индуцированная дефекация и диарея у грызунов вызываются периферическим введением CRF через активацию рецептора CRF1.
⁸⁹ . Периферические CRF-индуцированные дефекация и диарея включают сигналы VIP через активацию CRF1-положительных VIPergic подслизистых нейронов
⁹⁰ , что свидетельствует о том, что вызванную стрессом диарею, наблюдаемую у пациентов с СРК-Д, можно лечить антагонистами VPAC1, которые уменьшают объем и частоту дефекации.
⁵⁸ .

VIP и иммунитет

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта является крупнейшей иммунной системой в организме, вероятно, благодаря ее статусу самой большой области взаимодействия с внешним миром. Желудочно-кишечный тракт содержит микробиоту просвета и многочисленные иммунные клетки в эпителии, собственной пластинке слизистой оболочки и лимфоидных фолликулах.
⁹¹ . VIP, как противовоспалительный медиатор, подавляет количество провоспалительных цитокинов и медиаторов, таких как TNF-α, IL-6, IL-12, оксид азота и хемокины.
⁹² .VIP, который также продуцируется лимфоцитами 2 типа (Th3), также может быть классифицирован как цитокин Th3.
^31,
92 . Сильные противовоспалительные эффекты VIP могут быть результатом его стимулирования дифференцировки Th-клеток в направлении фенотипа «Th3».
¹¹ . Более того, VIP также увеличивает выработку регуляторных Т-клеток, подавляя провоспалительное действие макрофагов, что способствует его противовоспалительному действию.

VIP поддерживает иммунологическую толерантность и гомеостаз в кишечнике, главным образом, за счет регуляции Т-клеточных ответов и врожденных иммунных ответов, опосредованных Toll-подобным рецептором (TLR).VPAC1 в первую очередь экспрессируется на Т-клетках, тогда как экспрессия VPAC2 индуцируется воспалением.
⁹² . Противовоспалительные эффекты VIP в основном опосредуются активацией VPAC2, которая подавляет функции Th2 и Th27 и индуцирует Th3 и регуляторные Т-клетки, что приводит к иммуносупрессии.
⁸⁶ . Таким образом, иммуномодулирующее действие VIP расширяет его возможности для лечения острых и хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, включая сепсис.
⁹³ , рассеянный склероз
⁹⁴ , болезнь Крона
⁹⁵ и диабет 1 типа
⁹⁶ .

VIP и воспалительные заболевания кишечника

VIP был предложен в качестве биомаркера воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), такого как болезнь Крона и язвенный колит, в исследовании, сообщающем о повышенных концентрациях VIP в плазме во время фазы активного воспалительного заболевания.
⁹⁷ . Недавнее исследование также показало, что содержание VIP выше в плазме и в тканях подвздошной или толстой кишки, удаленных от пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, соответственно, чем у здоровых субъектов.
⁹⁸ .Кроме того, противовоспалительные свойства VIP в отношении иммунитета Th2, который участвует в аутоиммунных заболеваниях, включая IBD, позволяют предположить, что VIP участвует в патогенезе IBD и может быть терапевтической мишенью. Тем не менее, связь VIP с животными моделями колита, связанного с ВЗК, еще полностью не выяснена. Вклад VIP в патогенез моделей колита у мышей, индуцированных декстрансульфатом натрия (DSS) и 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS), является спорным.
¹⁸ .

Первое сообщение, касающееся VIP и колита, состоит в том, что экзогенный VIP улучшает TNBS-индуцированный колит у мышей BALB / c, скорее всего, за счет активации VPAC1 с противовоспалительным действием и эффектами переключения Th2-Th3 VIP.
⁹⁹ . Примечательно, что более высокие дозы VIP могут усугубить колит.
⁹⁹ . Позже другая группа сообщила, что введение VIP путем постоянной инфузии увеличивало тяжесть TNBS-индуцированного колита.
¹⁰⁰ . Впоследствии генетически модифицированные животные модели были использованы для выяснения вклада эндогенного VIP и его рецепторов в патогенез колита.В модели DSS-индуцированного колита мыши VPAC1 KO устойчивы к DSS-индуцированному колиту, тогда как колит обостряется у мышей VPAC2 KO; Ингибиторы PKA обращают вспять нарушение колита DSS у мышей VPAC2 KO, предполагая, что повышенная активность VPAC1 у мышей VPAC2 KO может усугубить колит DSS
⁵⁶ или, альтернативно, объясняется защитным действием VPAC2 во время развития DSS-индуцированного колита, поскольку активация VPAC2 подавляет сигналы Th2
¹¹ .

У мышей VIP KO обработка DSS не влияла на колит у самцов по сравнению с самцами дикого типа, тогда как потеря веса тела и индекс активности болезни у самок наблюдались реже у субъектов VIP KO.
⁴⁰ , предполагая, что VIP может иметь усиленные провоспалительные функции у женщин.Кроме того, самцы мышей VIP KO или мышей дикого типа, получавших антагонист рецепторов пан-VIP (VIP-гибрид
¹⁰¹ ) или селективный антагонист VPAC1 (PG97-269)
¹⁵ устойчивы к DSS-индуцированному колиту с пониженным уровнем медиаторов воспаления толстой кишки и цитокинов
¹⁰² , что позволяет предположить, что VIP действует как провоспалительный медиатор. При TNBS-колите мыши VIP KO устойчивы к колиту с более низкими уровнями TNF-α и IL-6.
¹⁰³ . Подобные устойчивые фенотипы наблюдаются в модели VIP KO с LPS-индуцированной эндотоксемией, где LPS индуцировал меньшую смертность у мышей VIP KO.
³⁶ , и с экспериментальной моделью аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), где клинические оценки были меньше у мышей VIP KO.
¹⁰⁴ .Тем не менее, у мышей VIP KO развивается более тяжелый колит в моделях колита, индуцированного DNBS или DSS, который устраняется экзогенным лечением VIP.
³⁷ . Совсем недавно сообщалось о том, что рекомбинантный стабильный аналог VIP (rVIPa) уменьшает повреждение и воспаление толстой кишки, вызванное TNBS, эффективно сохраняя барьерную функцию слизистой оболочки кишечника у крыс.
¹⁰⁵ , скорее всего, из-за повышенной стабильности аналога VIP.

Эти расхождения между противовоспалительными и провоспалительными эффектами VIP на моделях химически индуцированного колита могут отражать различия между эндогенными и экзогенными эффектами VIP из-за эффектов дозы и стабильности пептидов в тканях и кровообращении, поскольку VIP быстро разлагается дипептидилом. пептидаза 4 (DPP4), похожая на инкретины
¹⁰⁶ , а также другими пептидазами.Кроме того, генетический дефицит VIP или VPAC необратимо изменяет эпителиальные, нервные и иммунные ответы во время развития. Другая возможность состоит в том, что мишени VIP могут вызывать противоположные эффекты при воспалении; Активация VPAC2 на Т-клетках сдвигает дифференцировку Th2 на Th3 как противовоспалительное средство, тогда как активация эпителиальных клеток VPAC1 увеличивает секрецию анионов и воды, что приводит к диарее, которая может влиять на активность заболевания колита. Активация VPAC2 гладких мышц GI увеличивает моторику GI, тогда как нарушение моторики в VIP KO или VPAC2 KO может влиять на транзит GI, влияя на время воздействия токсичных химических веществ в просвете, таких как DSS, в питьевой воде.Следовательно, специфичный для клетки условный нокаут проясняет эти противоречивые результаты.

VIP / PACAP и диабет

Метаболический синдром, включая диабет 2 типа и ожирение, также является расстройством, связанным с желудочно-кишечным трактом, поскольку инсулинотропные гормоны, называемые инкретинами, включая GLP-1 и GIP, секретируются энтероэндокринными L- и K-клетками. , соответственно. Как упоминалось выше, стимуляция блуждающего нерва увеличивает высвобождение PACAP и VIP в островках поджелудочной железы, предполагая, что PACAP и VIP модулируют секрецию инсулина β-клетками посредством активации родственных рецепторов.

β-клетки островков поджелудочной железы экспрессируют PAC1 и VPAC2 с меньшим количеством VPAC1
²⁸ . Селективные агонисты VPAC2 являются инсулинотропными, подобны PACAP и GLP-1, усиливая индуцированную глюкозой секрецию инсулина.
¹⁰⁷ . Мыши VIP KO демонстрируют повышенные уровни глюкозы, инсулина и лептина в плазме без изменения массы островков.
³⁸ , вероятно, из-за компенсаторного эффекта PACAP. У мышей VPAC2 KO индуцированная глюкозой секреция инсулина снижена без изменения толерантности к глюкозе.У мышей VPAC1 KO наблюдается задержка роста, кишечная непроходимость и гипогликемия.
⁴⁸ , что позволяет предположить, что VPAC1 также участвует в секреции глюкагона, который противодействует гипогликемическим эффектам инсулина. В изолированной перфузируемой поджелудочной железе мыши PAC1 KO демонстрируют 50% -ное снижение секреции инсулина, индуцированной PACAP, тогда как секреция инсулина, индуцированная VIP, не изменяется.
¹⁰⁸ , что позволяет предположить, что инсулинотропное действие PACAP частично опосредуется PAC1. Следовательно, агонисты VPAC2 и агонисты PAC1 являются кандидатами для терапии диабета 2 типа.

VIP / PACAP и раковые заболевания

Раки человека, включая рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, печени, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, щитовидной железы и матки, часто сверхэкспрессируют VPAC1, тогда как VPAC2 ограничен в стромальных опухолях, таких как лейомиомы желудка, саркомы и т. Д. нейроэндокринные опухоли
¹⁰⁹ . Поскольку VPAC1 обычно экспрессируется в эпителии, а VPAC2 — в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта, эти профили экспрессии могут отражать их опухолевую экспрессию с VPAC1 в аденокарциноме и VPAC2 в стромальных опухолях.PAC1 также экспрессируется в различных опухолях, включая опухоли головного мозга, молочной железы, толстой кишки, легких, нейроэндокринной системы, поджелудочной железы, гипофиза и простаты, а также нейробластомы.
¹¹⁰ . Это предполагает, что VIP / PACAP может влиять на рост и дифференцировку опухоли. VIP и PACAP стимулируют рост нескольких линий раковых клеток.
in vitro
¹¹⁰ , подтверждающие эту гипотезу.

Что касается желудочно-кишечного тракта, ткань рака толстой кишки сверхэкспрессирует VPAC1: в 35% высокодифференцированных, 65% умеренно дифференцированных и 87% низкодифференцированных злокачественных опухолей толстой кишки.
¹¹¹ , прогнозирование дифференциации опухоли может быть выполнено путем измерения уровней VPAC1.Следовательно, VPAC1 может быть мишенью для противораковых препаратов, поскольку антагонисты VPAC1 подавляют рост клеточных линий рака толстой кишки.
in vitro
¹¹² .

Сверхэкспрессия VPAC и PAC1 в опухолях может использоваться для визуализации и нацеливания на опухоли с использованием радиоактивно меченных аналогов VIP. Клинические исследования показывают, что радиоактивно меченные аналоги VIP локализуют рак груди, рак поджелудочной железы, аденокарциномы кишечника, нейроэндокринные опухоли и рак прямой кишки с использованием комбинации позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и компьютерной томографии (КТ).
^{110, г.
113} .Кроме того, были разработаны наночастицы, конъюгированные с VIP, для доставки цитотоксического препарата к опухолевым клеткам, сверхэкспрессирующим VPAC.
¹¹⁴ .

Терапевтический потенциал VIP

Поскольку VIP способствует важным физиологическим функциям, включая секрецию анионов, регуляцию проницаемости эпителиальных плотных контактов, воспаление слизистой оболочки, гликемический контроль, баланс Th2-Th3 и рост опухоли, предполагается, что VIP является средством терапевтическая мишень для таких заболеваний, как диарея
⁵⁸ , IBD
⁹⁵ , сахарный диабет
²⁸ , аутоиммунные заболевания
¹¹⁵ , нейродегенеративные расстройства
¹¹⁶ , болезнь легких
^{117, г.
118} , саркоидоз
¹¹⁹ , и раковые образования
¹¹⁴ .Хотя VIP обладает хорошо изученным противовоспалительным и другим терапевтическим потенциалом, разработка лекарств на основе VIP не была полностью успешной, поскольку быстрая деградация пептида ограничивает его биодоступность и доставку. Кроме того, множественные клеточные мишени, которые связывают VIP с высоким сродством, могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Следовательно, желательными вариантами являются синтез стабильного аналога VIP или нацеленная доставка VIP или его аналогов с помощью наночастиц.

Последние достижения в этой области включают синтез стабильных аналогов, таких как липофильные или пептидные производные VIP, которые имитируют активность природного VIP.
¹²⁰ .Другая стратегия заключается в самоассоциировании VIP со стерически стабилизированными мицеллами, что защищает VIP от деградации и инактивации.
¹¹⁵ . Инъекция VIP-индуцированных регуляторных дендритных клеток улучшает модели TNBS-индуцированного колита у мышей
⁹⁵ . Перенос гена VIP с использованием лентивируса также полезен для индукции иммуносупрессии на мышиной модели артрита.
¹²¹ . Наконец, наночастицы с меткой VIP могут быть полезной стратегией для селективной доставки лекарств к опухолевым клеткам и иммунным клеткам с избыточной экспрессией VPAC.
^{114, г.
122} .

Резюме и выводы

С момента своего открытия в 1970 году VIP изучался во многих системах органов, включая желудочно-кишечный тракт, дыхательную, сердечно-сосудистую, иммунную, эндокринную, а также центральную и периферическую нервную системы, где он оказывает множество важных эффектов (
). Тем не менее, из-за своего разнообразного и широко распространенного воздействия на многочисленные системы органов в сочетании с присущей ему нестабильностью, VIP было сложно четко различить и проанализировать его влияние на отдельные патофизиологические функции.В частности, в кишечнике VIP обладает терапевтическим потенциалом при различных воспалительных заболеваниях, таких как ВЗК. Недавний прогресс в медицине, связанной с VIP, направлен на улучшение ее стабильности, селективности и эффективности с уменьшением побочных эффектов. Для оптимального терапевтического использования важно дальнейшее изучение его локализации и действия, работая над избирательным нацеливанием или индивидуальными эффектами.

Рисунок 2.

Широкие множественные функции вазоактивного кишечного пептида в различных органах.

Число в скобках представляет собой соответствующий номер ссылки.

Примечания

[версия 1; экспертная оценка: 4 одобрены]

Отчет о финансировании

Эта работа была поддержана Премией за заслуги перед Департаментом по делам ветеранов.

Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Примечания

Редакционная заметка о процессе проверки

Обзоры факультетов F1000 заказываются членами престижной
F1000 Faculty и редактируются как услуга для читателей.Чтобы сделать эти обзоры как можно более полными и доступными, рецензенты вносят свой вклад перед публикацией, и публикуется только окончательная, исправленная версия. Рецензенты, одобрившие окончательную версию, перечислены с их именами и принадлежностью, но без их отчетов по более ранним версиям (любые комментарии уже будут учтены в опубликованной версии).

Рецензенты, одобрившие данную статью:

• Pradeep Dudeja , Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский центр, Медицинский центр Джесси Брауна, Иллинойсский университет в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Майкл Камиллери , Трансляционные и эпидемиологические исследования клинической кишечной неврологии (ЦЕНТР), Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота, США

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Peter Holzer , Исследовательский центр Отто Лоуи, отделение фармакологии, Медицинский университет Граца, Грац, Австрия

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Марио Дельгадо , Институт паразитологии и биомедицины Лопес-Нейра, Consejo Superior Investigaciones Cientificas, Гранада, 18016, Испания

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

Ссылки

1.
Сказал SI, Mutt V:
Полипептид с широкой биологической активностью: выделение из тонкой кишки.
Наука.
1970. 169 (3951): 1217–8.
10.1126 / science.169.3951.1217
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2.
Гроненборн А.М., Боверманн Г., Клор Г.М.:
А
¹ Н-ЯМР исследование конформации раствора секретина. Назначение резонанса и вторичная структура.
FEBS Lett.
1987. 215 (1): 88–94.
10.1016 / 0014-5793 (87) 80119-9
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Хеннинг Р.Дж., лесопильный мастер DR:
Вазоактивный кишечный пептид: сердечно-сосудистые эффекты.
Cardiovasc Res.
2001. 49 (1): 27–37.
10.1016 / с0008-6363 (00) 00229-7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4.
Сказал SI:
Вазоактивный кишечный пептид.
J Endocrinol Invest.
1986. 9 (2): 191–200.
10.1007 / BF03348097
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5.
Umetsu Y, Tenno T, Goda N и др. :
Структурные различия вазоактивного кишечного пептида в двух различных мембранно-имитирующих средах.
Biochim Biophys Acta.
2011; 1814 (5): 724–30.
10.1016 / j.bbapap.2011.03.009
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6.
Цукада Т., Хорович С.Дж., Монмини М.Р. и др. :
Структура гена вазоактивного кишечного полипептида человека.
ДНК.
1985. 4 (4): 293–300.
10.1089 / dna.1985.4.293
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7.
Фаренкруг Дж .:
Трансмиттерная роль вазоактивного кишечного пептида.
Pharmacol Toxicol.
1993. 72 (6): 354–63.
10.1111 / j.1600-0773.1993.tb01344.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Сказал SI, Mutt V:
Выделение из кишечной стенки свиней вазоактивного октакосапептида, связанного с секретином и глюкагоном.
Eur J Biochem.
1972; 28 (2): 199–204.
10.1111 / j.1432-1033.1972.tb01903.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.
Сказал С., Розенберг Р.Н.:
Вазоактивный кишечный полипептид: высокая иммунореактивность в линиях нервных клеток и нормальной нервной ткани.
Наука.
1976, 192 (4242): 907–8.
10.1126 / science.1273576
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11.
Дельгадо М., Посо Д., Ганеа Д.:
Значение вазоактивного кишечного пептида в иммуномодуляции. Pharmacol Rev.
2004. 56 (2): 249–90.
10.1124 / пр.56.2.7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.
Блум С.Р., Кристофидес Н.Д., Деламартер Дж. И др. :
Диарея у пациентов с випомой, связанная с секрецией второго активного пептида (пептид гистидин-изолейцин), объясняется одним кодирующим геном.
Ланцет.
1983; 2 (8360): 1163–5.
10.1016 / с0140-6736 (83) <sup>-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13.
Айми Й., Кимура Х., Киношита Т. и др. :
Гистохимическая локализация синтазы оксида азота в кишечной нервной системе крыс. Неврология.
1993. 53 (2): 553–60.
10.1016 / 0306-4522 (93)</sup> -а
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.
Ито Н., Обата К., Янаихара Н. и др. :
Препровазоактивный кишечный полипептид человека содержит новый PHI-27-подобный пептид, PHM-27.
Природа.
1983; 304 (5926): 547–9.
10.1038 / 304547a0
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.
Гурле П., Де Ниф П., Кнудде Дж. И др. :

In vitro свойства высокоаффинного селективного антагониста VIP
₁ рецептор. Пептиды.
1997. 18 (10): 1555–60.
10.1016 / s0196-9781 (97) 00230-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.
Писенья-младший, Ванк С.А.:
Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия рецептора полипептида типа I, активирующего аденилатциклазу гипофиза.
Proc Natl Acad Sci U S A.
1993. 90 (13): 6345–9.
10.1073 / пнас.90.13.6345

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17.
Хармар А.Дж., Фаренкруг Дж., Гозес И. и др. :
Фармакология и функции рецепторов вазоактивного кишечного пептида и полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза: Обзор IUPHAR 1. Br J Pharmacol.
2012. 166 (1): 4–17.
10.1111 / j.1476-5381.2012.01871.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.
Шервуд Н.М., Крюкл С.Л., Макрори Дж. Э .:
Происхождение и функция суперсемейства аденилатциклазы гипофиза (PACAP) / глюкагона.
Endocr Ред.
2000. 21 (6): 619–70.
10.1210 / edrv.21.6.0414
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20.
Ларссон Л.И., Фаренкруг Дж., Шаффалицки Де Макаделл О. и др. :
Локализация вазоактивного кишечного полипептида (VIP) в центральных и периферических нейронах. Proc Natl Acad Sci U S A.
1976; 73 (9): 3197–200.
10.1073 / pnas.73.9.3197

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21.
Коста М, Фернесс JB:
Происхождение, пути и окончания нейронов с VIP-подобной иммунореактивностью в тонком кишечнике морских свинок.
Неврология.
1983; 8 (4): 665–76.
10.1016 / 0306-4522 (83)

-7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22.
Манака Х., Манака Й., Костоланская Ф. и др. :
Высвобождение VIP и вещества P из изолированной перфузированной подвздошной кишки собаки. Am J Physiol.
1989; 257 (2 Pt 1): G182–90.
10.1152 / ajpgi.1989.257.2.G182
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.
Фанг X, Ху ХЗ, Гао Н и др. :
Нейрогенная секреция, опосредованная пуринергическим P2Y
₁ рецептор в тонком кишечнике морской свинки.
Eur J Pharmacol.
2006. 536 (1–2): 113–22.
10.1016 / j.ejphar.2006.02.040
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.
Эклунд С., Фаренкруг Дж., Джодал М. и др. :
Вазоактивный кишечный полипептид, 5-гидрокситриптамин и рефлекторная гиперемия в тонком кишечнике кошки. J. Physiol.
1980; 302: 549–57.
10.1113 / jphysiol.1980.sp013260

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.
Брунссон И., Фаренкруг Дж., Йодал М. и др. :
Вещество P влияет на кровоток, транспорт жидкости и высвобождение вазоактивных кишечных полипептидов в тонком кишечнике кошек.
J. Physiol.
1995; 483 (Pt 3): 727–34.
10.1113 / jphysiol.1995.sp020617

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.
Гуан X, Карпен Х.Э., Стивенс Дж. И др. :
Рецептор GLP-2 локализуется в кишечных нейронах и эндокринных клетках, экспрессирующих вазоактивные пептиды, и опосредует усиленный кровоток. Гастроэнтерология.
2006. 130 (1): 150–64.
10.1053 / j.gastro.2005.11.005
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27.
Кувахара А., Кувахара Ю., Като И. и др. :
Ксенин-25 вызывает секрецию анионов, активируя нехолинергические секретомоторные нейроны подвздошной кишки крысы.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2019; 316 (6): G785 – G796.
10.1152 / ajpgi.00333.2018
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
28.
Санлыоглу А.Д., Каракай Б., Балчи М.К. и др. :
Терапевтический потенциал VIP по сравнению с PACAP при диабете. J Mol Endocrinol.
2012; 49 (3): R157–67.
10.1530 / JME-12-0156
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29.
Портер А.Дж., Ватчоу Д.А., Брукс С.Дж. и др. :
Нейрохимическое кодирование и проекции мотонейронов круговой мышцы в толстой кишке человека.
Гастроэнтерология.
1997. 113 (6): 1916–23.
10.1016 / с0016-5085 (97) 70011-8
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30.
Лесета Дж., Мартинес М.К., Дельгадо М. и др. :
Субпопуляции лимфоидных клеток крысы, содержащие вазоактивный кишечный пептид. Пептиды.
1994. 15 (5): 791–7.
10.1016 / 0196-9781 (94)

-0
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.
Дельгадо М., Ганеа Д.:
Передний край: является ли вазоактивный кишечный пептид цитокином 2 типа?
J Immunol.
2001. 166 (5): 2907–12.
10.4049 / jimmunol.166.5.2907
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32.
Мартинес С., Дельгадо М., Абад С. и др. :
Регулирование продукции и секреции VIP мышиными лимфоцитами.
J Neuroimmunol.
1999. 93 (1–2): 126–38.
10.1016 / s0165-5728 (98) 00216-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33.Гавел П.Дж., Даннинг Б.Е., Верчере С.Б. и др. :
Доказательства того, что вазоактивный кишечный полипептид является парасимпатическим нейромедиатором в эндокринной поджелудочной железе у собак.
Regul Pept.
1997. 71 (3): 163–70.
10.1016 / s0167-0115 (97) 01014-8
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34.
Яда Т., Сакурада М., Исихара Х. и др. :
Полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), представляет собой островковое вещество, служащее внутри-островковым усилителем индуцированной глюкозой секреции инсулина у крыс.
J. Physiol.
1997. 505 (Pt 2): 319–28.
10.1111 / j.1469-7793.1997.319bb.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35.
Колвелл С.С., Мишель С., Итри Дж. И др. :
Нарушение циркадных ритмов у мышей с дефицитом VIP и PHI.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2003; 285 (5): R939 – R949.
10.1152 / ajpregu.00200.2003
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.
Abad C, Tan YV, Cheung-Lau G, et al. :
Мыши с дефицитом VIP проявляют устойчивость к индуцированной липополисахаридом эндотоксемии с внутренним дефектом провоспалительных клеточных ответов. PLoS One.
2012; 7 (5): e36922.
10.1371 / journal.pone.0036922

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37.
Ву Х, Конлин В.С., Морампуди В. и др. :
Вазоактивный кишечный полипептид способствует гомеостазу кишечного барьера и защите от колита у мышей.
PLoS One.
2015; 10 (5): e0125225.
10.1371 / journal.pone.0125225

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.
Мартин Б., Шин Ю.К., Уайт С.М. и др. :
Мыши с отсутствием вазоактивного кишечного пептида демонстрируют повышенное предпочтение сладкого вкуса, дисгликемию и сниженную экспрессию рецептора лептина вкусовых луковиц. Диабет.
2010. 59 (5): 1143–52.
10.2337 / db09-0807

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39.
Лелиевр В., Фаврайс Дж., Абад С. и др. :
Дисфункция желудочно-кишечного тракта у мышей с целевой мутацией в гене, кодирующем вазоактивный кишечный полипептид: модель для изучения кишечной непроходимости и болезни Гиршпрунга.
Пептиды.
2007. 28 (9): 1688–99.
10.1016 / j.peptides.2007.05.006

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40.
Юста Б., Холланд Д., Ващек Дж. А. и др.:
Интерстинотрофный глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2) активирует экспрессию кишечных генов и пути, зависимые от фактора роста, независимо от гена вазоактивного кишечного пептида у мышей.
Эндокринология.
2012. 153 (6): 2623–32.
10.1210 / en.2012-1069

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41.
Fung C, Unterweger P, Parry LJ и др. :
VPAC
_{1 Рецепторы} регулируют секрецию кишечника и сократимость мышц, активируя холинергические нейроны тощей кишки морских свинок. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2014; 306 (9): G748 – G758.
10.1152 / ajpgi.00416.2013
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42.
Кейта А.В., Карлссон А.Х., Сиген М. и др. :
Вазоактивный кишечный полипептид регулирует барьерную функцию через тучные клетки в эпителии кишечного фолликула человека и во время стресса у крыс.
Neurogastroenterol Motil.
2013; 25 (6): e406 – e417.
10.1111 / nmo.12127
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43.
Гронеберг Д.А., Рабе К.Ф., Фишер А.
Новые концепции лекарственной терапии на основе нейропептидов: вазоактивный полипептид кишечника и его рецепторы. Eur J Pharmacol.
2006. 533 (1–3): 182–94.
10.1016 / j.ejphar.2005.12.055
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44.
Джаявардена Д., Гусман Г., Гилл Р.К. и др. :
Экспрессия и локализация VPAC1, основного рецептора вазоактивного кишечного пептида по длине кишечника.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2017; 313 (1): G16 – G25.
10.1152 / ajpgi.00081.2017

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
45.
Кувахара А., Кувахара Ю., Мочизуки Т. и др.:
Действие полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза, на транспорт ионов в дистальном отделе толстой кишки морских свинок.
Am J Physiol.
1993; 264 (3, часть 1): G433 – G441.
10.1152 / ajpgi.1993.264.3.G433
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46.
Зайдлер Ю., Блюменштейн И., Кретц А. и др. :
Функциональный белок CFTR необходим для цАМФ-, цГМФ- и Са в кишечнике мышей.
²⁺ -зависимых HCO
₃ ^— секреция.
J. Physiol.
1997; 505 (Pt 2): 411–23.
10.1111 / j.1469-7793.1997.411bb.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47.
Шанахан Ф., Денбург Дж. А., Фокс Дж. И др. :
Гетерогенность тучных клеток: влияние нейроэнтериальных пептидов на высвобождение гистамина.
J Immunol.
1985. 135 (2): 1331–7.
[PubMed] [Google Scholar] 48.
Фабрициус Д., Каракай Б., Шатт Д. и др. :
Характеристика дисфункции кишечника и поджелудочной железы у мышей с нулевым мутантом VPAC1.
Поджелудочная железа.
2011; 40 (6): 861–71.
10.1097 / MPA.0b013e318214c783
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49.Реуби JC:

In vitro оценка рецепторов VIP / PACAP в здоровых и больных тканях человека. Клинические последствия.
Ann N Y Acad Sci.
2000; 921: 1–25.
10.1111 / j.1749-6632.2000.tb06946.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50.
Хармар А.Дж., Шевард В.Дж., Моррисон К.Ф. и др. :
Распространение VPAC
_{2 рецептор} в периферических тканях мыши.
Эндокринология.
2004. 145 (3): 1203–10.
10.1210 / en.2003-1058
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51.
Фаренкруг Дж, Ганнибал Дж .:
Локализация нейропептида PACAP и его рецепторов в паращитовидных железах и щитовидной железе крыс. Gen Comp Endocrinol.
2011. 171 (1): 105–13.
10.1016 / j.ygcen.2010.11.026
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52.
Хаффман Л., Hedge GA:
Влияние вазоактивного кишечного пептида на кровоток в щитовидной железе и уровни циркулирующих гормонов щитовидной железы у крыс.
Эндокринология.
1986. 118 (2): 550–7.
10.1210 / эндо-118-2-550
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53.
Инагаки Н., Йошида Н., Мизута М. и др. :
Клонирование и функциональная характеристика третьего подтипа рецептора полипептидного рецептора, активирующего аденилатциклазу гипофиза, экспрессируемого в секретирующих инсулин клетках. Proc Natl Acad Sci U S A.
1994. 91 (7): 2679–83.
10.1073 / pnas.91.7.2679

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54.
Асникар М.А., Кёстер А., Хейман М.Л. и др. :
Дефицит вазоактивного кишечного полипептида / аденилатциклазы гипофиза, активирующего рецептор 2 пептида, у мышей приводит к задержке роста и увеличению основной скорости метаболизма.
Эндокринология.
2002. 143 (10): 3994–4006.
10.1210 / en.2002-220354
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55.
Бехтольд Д.А., Браун TM, Лакман С.М. и др.:
Нарушения метаболического ритма у мышей без VIP-VPAC
₂ сигнализация.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2008; 294 (2): R344 – R351.
10.1152 / ajpregu.00667.2007
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56.
Ядав М., Хуанг М.К., Гетцл Э.Дж.:
VPAC1 (рецептор вазоактивного кишечного пептида (VIP) типа 1) G-белок-связанный рецептор, опосредующий усиление VIP при экспериментальном колите у мышей.
Cell Immunol.
2011. 267 (2): 124–32.
10.1016 / j.cellimm.2011.01.001
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
57.Адзума Ю.Т., Хаги К., Шинтани Н. и др. :
PACAP обеспечивает защиту толстой кишки от колита, вызванного декстраном сульфатом натрия.
J. Cell Physiol.
2008. 216 (1): 111–9.
10.1002 / jcp.21381
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58.
Бэнкс М.Р., Фартинг М.Дж., Робберехт П. и др. :
Антисекреторные действия нового антагониста вазоактивных кишечных полипептидов (VIP) в тонком кишечнике человека и крысы.
Br J Pharmacol.
2005. 144 (7): 994–1001.
10.1038 / sj.bjp.0706128

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59.Шварц С.Дж., Кимберг Д.В., Шерин Х.Э. и др. :
Вазоактивная кишечная пептидная стимуляция аденилатциклазы и секреция активного электролита в слизистой оболочке кишечника.
J Clin Invest.
1974. 54 (3): 536–44.
10.1172 / JCI107790

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60.
О’Грейди С.М., Уолтерс П.Дж., Хильдебранд К. и др. :
Регулирование ионного транспорта в желчном пузыре свиньи: эффекты VIP и норадреналина.
Am J Physiol.
1989; 257 (1, часть 1): C52 – C57.
10.1152 / ajpcell.1989.257.1.C52
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61.
Фаренкруг Дж., Шаффалицки де Макаделл О.Б., Холст Дж. Дж. И др. :
Вазоактивный кишечный полипептид в вагально-опосредованной секреции жидкости и HCO3 поджелудочной железы.
Am J Physiol.
1979; 237 (6): E535–40.
10.1152 / ajpendo.1979.237.6.E535
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62.
Ито Т., Игараси Х., Дженсен Р. Т.:
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: клиника, диагностика и лечение: достижения.
Best Practices Clin Gastroenterol.
2012; 26 (6): 737–53.10.1016 / j.bpg.2012.12.003

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63.
Накаяма С., Йокоте Т., Кобаяши К. и др. :
VIPoma с экспрессией рецепторов VIP и VPAC1 у пациента с синдромом WDHA.
Эндокринная.
2009. 35 (2): 143–6.
10.1007 / s12020-009-9146-6
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64.
Ито Т., Хоу В., Кацуно Т. и др. :
Панкреатические ацинусы крысы и морской свинки обладают обоими VIP
₁ и VIP
₂ рецепторов, которые опосредуют секрецию ферментов. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2000; 278 (1): G64 – G74.
10.1152 / ajpgi.2000.278.1.G64
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65.
Эклунд С., Джодал М., Лундгрен О. и др. :
Влияние вазоактивного кишечного полипептида на кровоток, моторику и транспорт жидкости в желудочно-кишечном тракте кошек.
Acta Physiol Scand.
1979; 105 (4): 461–8.
10.1111 / j.1748-1716.1979.tb00111.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66.
Хольцер П., Гут PH:
Нейропептидный контроль кровотока слизистой оболочки желудка крыс.Повышение за счет связанного с геном кальцитонина пептида и вазоактивного кишечного полипептида, но не вещества P и нейрокинина A.
Circ Res.
1991. 68 (1): 100–5.
10.1161 / 01.res.68.1.100
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67.
Нюландер О., Халлгрен А., Холм Л.:
Щелочная секреция, проницаемость и кровоток слизистой двенадцатиперстной кишки.
Am J Physiol.
1993; 265 (6, часть 1): G1029 – G1038.
10.1152 / ajpgi.1993.265.6.G1029
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68.
Грант С., Лутц Э.М., Макфаден А.Р. и др. :
Расположение и функции VPAC
₁ , VPAC
₂ и рецепторы NPR-C в VIP-индуцированной вазодилатации базилярных артерий свиней. J Cereb Blood Flow Metab.
2005. 26 (1): 58–67.
10.1038 / sj.jcbfm.9600163
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69.
Sjöqvist A, Fahrenkrug J, Hemlin M, et al. :
Влияние внутриартериального введения аденозинтрифосфата (АТФ) на высвобождение вазоактивного кишечного полипептида (VIP) из желудочно-кишечного тракта кошек.
Acta Physiol Scand.
1985. 125 (4): 693–8.
10.1111 / j.1748-1716.1985.tb07772.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70.
фон дер Вейд П.Й., Рехал С., Дирда П. и др.:
Механизмы VIP-индуцированного ингибирования насоса лимфатических сосудов.
J. Physiol.
2012; 590 (11): 2677–91.
10.1113 / jphysiol.2012.230599

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71.
Teng B, Murthy KS, Kuemmerle JF и др. :
Селективная экспрессия вазоактивного кишечного пептида (VIP)
₂ / полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP)
₃ рецепторов в клетках гладкой мускулатуры желудка и теневой палочки кролика и морской свинки.
Regul Pept.
1998. 77 (1–3): 127–34.10.1016 / s0167-0115 (98) 00112-8
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72.
Севери С., Таттоли И., Корлето В.Д. и др. :
Подтипы вазоактивных кишечных пептидных рецепторов и сигнальные пути, участвующие в расслаблении желудка человека.
Neurogastroenterol Motil.
2006. 18 (11): 1009–18.
10.1111 / j.1365-2982.2006.00822.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73.
Робберехт П., Де Ниф П., Лефевр Р.А.:
Влияние селективных агонистов рецепторов VIP на дно желудка крыс.
Eur J Pharmacol.
1998. 359 (1): 77–80.10.1016 / s0014-2999 (98) 00662-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74.
Мукаи К., Сато Й., Фудзита А. и др. :
Релаксация продольных мышц проксимального отдела толстой кишки, опосредованная рецептором PAC1.
Jpn J Pharmacol.
2002; 90 (1): 97–100.
10.1254 / jjp.90.97
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75.
Konturek SJ, Dembiński A, Thor P et al. :
Сравнение вазоактивного кишечного пептида (VIP) и секретина в желудочной секреции и кровотоке слизистой оболочки.
Pflugers Arch.
1976; 361 (2): 175–81.10.1007 / bf00583463
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76.
Villar HV, Fender HR, Rayford PL и др. :
Подавление высвобождения гастрина и желудочной секреции с помощью желудочного ингибирующего полипептида (GIP) и вазоактивного кишечного полипептида (VIP).
Ann Surg.
1976; 184 (1): 97–102.
10.1097 / 00000658-197607000-00016

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77.
Mungan Z, Hammer RA, Akarca US, et al. :
Влияние PACAP на секрецию желудочного сока у крыс.
Пептиды.
1995. 16 (6): 1051–6.10.1016 / 0196-9781 (95) 00083-в
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78.
Цзэн Н., Атманн С., Канг Т. и др. :
Активация рецептора PACAP типа I регулирует ECL-клетки и секрецию желудочного сока.
J Clin Invest.
1999. 104 (10): 1383–91.
10.1172 / JCI7537

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80.
Миампамба М., Джермано П.М., Арли С. и др. :
Экспрессия полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза, и рецептора PACAP типа 1 в нейронах кишечника и толстой кишки крыс.
Regul Pept.
2002. 105 (3): 145–54.
10.1016 / s0167-0115 (02) 00003-4
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81.
Эгерод К.Л., Энгельстофт М.С., Лунд М.Л. и др. :
Транскрипционная и функциональная характеристика репертуара рецепторов, связанных с G-белком, в клетках желудочного соматостатина.
Эндокринология.
2015; 156 (11): 3909–23.
10.1210 / EN.2015-1388
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.
Нойнлист М, Туми Ф., Орешкова Т. и др. :
ENS человека регулирует проницаемость кишечного эпителиального барьера и белок ZO-1, связанный с плотными контактами, через VIPergic пути. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2003; 285 (5): G1028 – G1036.
10.1152 / ajpgi.00066.2003
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83.
Конлин В.С., Ву Х, Нгуен С. и др. :
Вазоактивный кишечный пептид улучшает нарушение кишечного барьера, связанное с колитом, вызванным Citrobacter rodentium.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2009; 297 (4): G735 – G750.
10.1152 / ajpgi..2008
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
85.
Дельгадо М., Посо Д., Мартинес С. и др.:
Вазоактивный кишечный пептид и полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, ингибируют индуцированную эндотоксином продукцию TNF-альфа макрофагами:
in vitro и
in vivo исследований.
J Immunol.
1999. 162 (4): 2358–67.
[PubMed] [Google Scholar] 87.
Сон В., Ли О.Ю., Ли С.П. и др. :
Количество тучных клеток, субстанция P и вазоактивный кишечный пептид при синдроме раздраженного кишечника с диареей.
Сканд Дж Гастроэнтерол.
2014; 49 (1): 43–51.
10.3109 / 00365521.2013.857712
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88.
Беднарска О., Вальтер С.А., Касадо-Бедмар М. и др. :
Вазоактивный полипептид кишечника и тучные клетки регулируют усиление прохождения кишечных бактерий у пациентов с синдромом раздраженного кишечника.
Гастроэнтерология.
2017; 153 (4): 948–960.e3.
10.1053 / j.gastro.2017.06.051

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
89.
Taché Y, миллион M:
Роль сигналов фактора высвобождения кортикотропина в связанных со стрессом изменениях моторики толстой кишки и гипералгезии. J Neurogastroenterol Motil.
2015; 21 (1): 8–24.
10,5056 / jnm14162

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90.
Якаби С., Ван Л., Карасава Х. и др. :
VIP участвует в периферической CRF-индуцированной стимуляции двигательной функции толстой кишки и диарее у самцов крыс.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2018; 314 (5): G610 – G622.
10.1152 / ajpgi.00308.2017

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
91.
Ахлувалия Б., Магнуссон М.К., Оман Л.:
Иммунная система слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта: поддержание баланса между хорошим и плохим. Сканд Дж Гастроэнтерол.
2017; 52 (11): 1185–93.
10.1080 / 00365521.2017.1349173
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
92.
Дельгадо М., Гонсалес-Рей Э., Ганеа Д.:
VIP / PACAP преимущественно привлекают эффекторы Th3 за счет дифференциальной регуляции продукции хемокинов дендритными клетками.
FASEB J.
2004. 18 (12): 1453–1453.
10.1096 / fj.04-1548fje
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93.
Дельгадо М., Гомариз Р.П., Мартинес С. и др. :
Противовоспалительные свойства вазоактивных кишечных пептидных рецепторов 1 и 2 типа: роль в летальном эндотоксическом шоке. Eur J Immunol.
2000. 30 (11): 3236–46.
10.1002 / 1521-4141 (200011) 30:11 <3236 :: AID-IMMU3236> 3.0.CO; 2-L
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94.
Кобо М., Андерсон П., Бенабделла К. и др. :
Мезенхимальные стволовые клетки, экспрессирующие вазоактивный кишечный пептид, улучшают симптомы в модели хронического рассеянного склероза.
Пересадка клеток.
2013. 22 (5): 839–54.
10.3727 / 096368912X657404
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95.
Гонсалес-Рей Э, Дельгадо М:
Терапевтическое лечение экспериментального колита регуляторными дендритными клетками, генерируемыми вазоактивным кишечным пептидом. Гастроэнтерология.
2006. 131 (16): 1799–811.
10.1053 / j.gastro.2006.10.023
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
96.
Химено Р., Гомарис Р.П., Гутьеррес-Каньяс I и др. :
Новое понимание роли VIP в соотношении субпопуляций Т-клеток во время развития аутоиммунного диабета.
Immunol Cell Biol.
2010. 88 (7): 734–45.
10.1038 / icb.2010.29
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97.
Даффи Л.С., Зелезный М.А., Рипенхофф-Тальти М. и др. :
Вазоактивный кишечный пептид как лабораторное дополнение к показателю клинической активности при воспалительном заболевании кишечника. Dig Dis Sci.
1989. 34 (10): 1528–35.
10.1007 / bf01537105
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98.
Casado-Bedmar M, Heil SDS, Myrelid P и др. :
Повышение регуляции тучных клеток слизистой оболочки кишечника, экспрессирующих VPAC1, в непосредственной близости от вазоактивного кишечного полипептида при воспалительном заболевании кишечника и мышином колите.
Neurogastroenterol Motil.
2019; 31 (3): e13503.
10.1111 / nmo.13503
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
99.
Абад С., Мартинес С., Хуарранц М.Г. и др.:
Терапевтические эффекты вазоактивного кишечного пептида на модели болезни Крона у мышей с тринитробензолсульфоновой кислотой.
Гастроэнтерология.
2003. 124 (4): 961–71.
10.1053 / gast.2003.50141
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100.
Newman R, Cuan N, Hampartzoumian T, et al. :
Вазоактивный кишечный пептид ухудшает миграцию лейкоцитов, но не влияет на экспериментальный колит у мышей.
Clin Exp Immunol.
2005. 139 (3): 411–20.
10.1111 / j.1365-2249.2005.02673.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101.Муди Т.В., Дженсен Р.Т., Фридкин М. и др. :
(N-стеарил, норлейцин
¹⁷ ) VIPhybrid представляет собой антагонист вазоактивных кишечных пептидных рецепторов широкого спектра действия.
J Mol Neurosci.
2002. 18 (1–2): 29–35.
10.1385 / JMN: 18: 1-2: 29
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102.
Vu JP, Million M, Larauche M и др. :
Ингибирование вазоактивного кишечного полипептида (VIP) вызывает у мышей устойчивость к колиту, вызванному декстрансульфатом натрия (DSS).
J Mol Neurosci.
2014. 52 (1): 37–47.
10.1007 / s12031-013-0205-3

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103.Abad C, Cheung-Lau G, Coûté-Monvoisin AC и др. :
У мышей с дефицитом вазоактивных кишечных пептидов наблюдается снижение патологии колита, вызванного тринитробензолсульфоновой кислотой.
Нейроиммуномодуляция.
2015; 22 (3): 203–12.
10.1159 / 000364912

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104.
Абад С., Тан Ю.В., Лопес Р. и др. :
Потеря вазоактивных кишечных пептидов приводит к нарушению инфильтрации паренхиматозных Т-клеток ЦНС и устойчивости к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту.
Proc Natl Acad Sci U S A.
2010. 107 (45): 19555–60.
10.1073 / pnas.1007622107

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106.
Ламбейр А.М., Дуринкс С., Шарпе С. и др. :
Дипептидил-пептидаза IV от кабинета до постели больного: обновленная информация о структурных свойствах, функциях и клинических аспектах фермента DPP IV.
Crit Rev Clin Lab Sci.
2008. 40 (3): 209–94.
10.1080 / 713609354
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107.
Цуцуми М., Клаус Т.Х., Лян И и др. :
Мощный и высокоселективный агонист VPAC2 усиливает индуцированное глюкозой высвобождение инсулина и утилизацию глюкозы: потенциальная терапия диабета 2 типа. Диабет.
2002. 51 (5): 1453–60.
10.2337 / диабет.51.5.1453
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108.
Джеймен Ф., Перссон К., Бертран Дж. И др. :
Мыши с дефицитом рецептора PAC1 демонстрируют нарушенный инсулинотропный ответ на глюкозу и пониженную толерантность к глюкозе.
J Clin Invest.
2000. 105 (9): 1307–15.
10.1172 / JCI9387

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109.
Reubi JC, Läderach U, Waser B и др. :
Подтипы рецепторов вазоактивного кишечного пептида / аденилатциклазы гипофиза в опухолях человека и тканях их происхождения. Cancer Res.
2000. 60 (11): 3105–12.
[PubMed] [Google Scholar] 110.
Moody TW, Nuche-Berenguer B, Jensen RT:
Вазоактивный кишечный пептид / полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, их рецепторы и рак.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.
2016; 23 (1): 38–47.
10.1097 / MED.0000000000000218

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
111.
Лю С., Цзэн Й, Ли Й и др. :
Сверхэкспрессия VPAC1 связана с плохой дифференцировкой рака толстой кишки. Tumor Biol.
2014. 35 (7): 6397–404.
10.1007 / s13277-014-1852-х
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112.
Леви А., Гал Р., Гранот Р. и др. :

In vitro и
in vivo лечение рака толстой кишки антагонистами VIP.
Regul Pept.
2002. 109 (1–3): 127–33.
10.1016 / s0167-0115 (02) 00195-7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113.
Тан Б, Юн Х, Се Р. и др. :
Визуализация и лечение опухолей на основе вазоактивных кишечных пептидных рецепторов (Обзор).
Int J Oncol.
2014. 44 (4): 1023–31.
10.3892 / ijo.2014.2276
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114.
Gülçür E, Thaqi M, Khaja F и др. :
Куркумин в стерически стабилизированных наномицеллах фосфолипидов, нацеленных на VIP: новый терапевтический подход к лечению рака груди и стволовых клеток рака груди.
Drug Deliv Transl Res.
2013. 3 (6): 562–574.
10.1007 / s13346-013-0167-6

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115.
Сетхи В., Рубинштейн И., Кузьмис А. и др. :
Новый, биосовместимый и модифицирующий болезнь VIP наномедицин для лечения ревматоидного артрита. Mol Pharm.
2013; 10 (2): 728–38.
10.1021 / mp300539f

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117.
Саид С.И., Хамиди С.А., Дикман К.Г. и др. :
Умеренная легочная артериальная гипертензия у мышей-самцов, лишенных гена вазоактивного кишечного пептида.
Тираж.
2007. 115 (10): 1260–8.
10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.681718
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119.
Prasse A, Zissel G, Lützen N, et al. :
Вдыхаемый вазоактивный кишечный пептид оказывает иммунорегуляторное действие при саркоидозе. Am J Respir Crit Care Med.
2010. 182 (4): 540–8.
10.1164 / rccm.200909-1451OC
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120.
Гозес И., Бардеа А., Решеф А. и др. :
Стратегия нейропротекции при болезни Альцгеймера: интраназальное введение жирного нейропептида.
Proc Natl Acad Sci U S A.
1996. 93 (1): 427–32.
10.1073 / пнас.93.1.427

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 121.
Дельгадо М., Тоскано М.Г., Бенабделла К. и др. :

Доставка in vivo лентивирусных векторов, экспрессирующих комплементарную ДНК вазоактивного кишечного пептида, в качестве генной терапии коллаген-индуцированного артрита. Arthritis Rheum.
2008. 58 (4): 1026–37.
10.1002 / арт.23283
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 122.
Клиппштейн Р., Посо Д.:
Наночастицы вазоактивного кишечного пептида (VIP) для диагностики и для контролируемой и адресной доставки лекарств.
Adv Protein Chem Struct Biol.
2015; 98: 145–68.
10.1016 / bs.apcsb.2014.11.006
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

фокусируется на желудочно-кишечной системе

Версия 1. F1000Res. 2019; 8: F1000 факультет Rev-1629.

, Концептуализация, Написание — Подготовка оригинального проекта, ¹ , Концептуализация, Ресурсы, Надзор, Написание — Рецензирование и редактирование, ^{1, 2} и, Концептуализация, Получение финансирования, Надзор, Написание — Обзор и Редактирование ^{a, 1, 3}

Мари Ивасаки

¹ Greater Los Angeles Veterans Health Healthcare System, Лос-Анджелес, Калифорния, США

Ясутада Акиба

¹ Система здравоохранения Большого Лос-Анджелеса по делам ветеранов, Лос-Анджелес, Калифорния, США

² Медицинский факультет Медицинской школы Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

Джонатан Д Кауниц

¹ Система здравоохранения Большого Лос-Анджелеса по делам ветеранов, Лос-Анджелес, Калифорния, США

³ Кафедры медицины и хирургии, Медицинская школа Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

¹ Система здравоохранения Большого Лос-Анджелеса по делам ветеранов, Лос-Анджелес, Калифорния, США

² Департамент медицины Медицинской школы Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

³ Кафедры медицины и хирургии, Медицинская школа Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

Не было выявлено никаких конкурирующих интересов.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Автор (ы) является / являются сотрудниками правительства США, поэтому внутренняя защита авторских прав в США не распространяется на эту работу. Работа может быть защищена законами об авторских правах других юрисдикций при использовании в этих юрисдикциях.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Вазоактивный кишечный пептид (VIP), кишечный пептидный гормон, первоначально описанный как сосудорасширяющее средство в 1970 году, оказывает множество физиологических и патологических эффектов на развитие, рост и контроль функций нейрональных, эпителиальных и эндокринных клеток, которые, в свою очередь, регулируют секреция ионов, всасывание питательных веществ, перистальтика кишечника, гликемический контроль, канцерогенез, иммунные реакции и циркадные ритмы. Генетическое устранение этого пептида и его рецепторов у мышей также дает новое понимание вклада VIP в физиологическую передачу сигналов и патогенез связанных заболеваний.Здесь мы обсуждаем влияние VIP на функцию желудочно-кишечного тракта и заболевания, основанные на недавних открытиях, а также даем представление о его возможном терапевтическом применении при диабете, аутоиммунных заболеваниях и раке.

Ключевые слова: вазоактивный кишечный пептид, VIP, VPAC1, VPAC2, вазодилатация, нейропептид, желудочно-кишечный тракт, желудочно-кишечный тракт, желудочно-кишечная секреция, тучные клетки, перистальтика желудочно-кишечного тракта, колит, функциональные кишечные синдромы

Введение

Вазоактивный кишечный пептид (VIP) представляет собой пептид из 28 аминокислотных остатков, впервые охарактеризованный в 1970 году и первоначально выделенный из двенадцатиперстной кишки свиньи.
¹ .Член суперсемейства секретин / глюкагон.
^{1, г.
2} , VIP эволюционно хорошо сохраняется со сходными последовательностями у рыб, лягушек и людей.
³ ; среди млекопитающих, кроме морских свинок и кур
⁴ , сходство последовательностей не менее 85%
⁵ . Первоначально VIP был обнаружен благодаря его мощному сосудорасширяющему эффекту (как следует из названия). VIP широко распространен в центральной и периферической нервной системе, а также в пищеварительной, дыхательной, репродуктивной и сердечно-сосудистой системах как нейромедиатор и нейроэндокринный рилизинг-фактор.
^{5, г.
6} .Эти эффекты вносят вклад в широкий спектр физиологических и патологических процессов, связанных с развитием, ростом и контролем функции нейрональных, эпителиальных и эндокринных клеток. VIP также участвует в регуляции канцерогенеза, иммунных ответов и циркадных ритмов.
⁷ . Здесь мы сосредоточены на текущих результатах, связанных с VIP и его сигналами в желудочно-кишечном тракте (GI) в отношении его влияния на секрецию, функцию кишечного барьера и иммунологию слизистых оболочек.

Историческая справка

В конце 1960-х доктор Сами И. Саид из Медицинского колледжа Вирджинии сообщил, что системные инъекции экстрактов легких млекопитающих вызывают генерализованное расширение сосудов и гипотонию. Вместе с доктором Виктором Маттом из Каролинского университета, Стокгольм, Швеция, доктор Саид переключил свои поиски с легких на экстракты двенадцатиперстной кишки, которые были более доступны, исходя из предположения, что тот же пептид может присутствовать в других органах. Вскоре они обнаружили, что пептидные фракции из двенадцатиперстной кишки свиньи действительно содержат компонент с сосудорасширяющей активностью.
⁸ , подтверждая предположение Бейлисса и Старлинга (сделанное в 1902 году во время открытия секретина) о том, что в экстрактах кишечника присутствует «вазодепрессорный принцип».
⁹ .

Несколько лет спустя VIP был идентифицирован в центральной и периферической нервной системе.
¹⁰ и с тех пор был признан широко распространенным нейропептидом, действующим как нейромедиатор или нейромодулятор во многих органах и тканях, включая сердце, легкие, щитовидную железу, почки, иммунную систему, мочевыводящие пути и половые органы.
³ . Присутствие VIP во многих местах связано с его участием в огромном количестве биологических мероприятий.
¹¹ .

Структура и классификация

Трехмерная структура VIP аналогична структуре других членов семейства глюкагона и секретина.
² , в котором структура, функция и сигнальная активность пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PACAP), является наиболее близким пептидом к VIP, имеющему 68% гомологию последовательностей.
¹¹ . VIP отщепляется от молекулы-предшественника размером ~ 9 kb, препро-VIP, расположенной в хромосомной области 6q24, содержащей семь экзонов.
⁶ , каждый из которых кодирует функциональную область.Сигнальная пептидаза, расположенная в эндоплазматическом ретикулуме, отщепляет сигнальный пептид от препро-VIP из 170 аминокислот, затем образует пептид-предшественник из 149 аминокислот, названный про-VIP, который затем расщепляется прогормонными конвертазами в форму VIP. предшественник, содержащий внутренний сайт расщепления-амидирования Gly-Lys-Arg (GKR) (VIP-GKR; препро-VIP
_125–155 )
¹² (
). Остатки KR VIP-GKR затем расщепляются ферментами, подобными карбоксипептидазе B, до VIP-G.
¹³ , который затем метаболизируется пептидил-глицин-альфа-амидирующей монооксигеназой (PAM) до VIP, который имеет амидированный C-конец
¹¹ (
).Препро-VIP также содержит биоактивный гормон, пептид-гистидин-метионин (PHM) у людей или пептид-гистидин-изолейцин (PHI) у других млекопитающих; PHM / PHI менее эффективны, чем VIP
¹⁴ . VIP меняется в зависимости от окружающей среды. В частности, его α-спиральные формы присутствуют, когда VIP находится в присутствии анионного липидного бислоя или липосом, когда они связаны с рецепторами.
⁵ .

Рисунок 1.

Обработка препро-VIP в VIP.

PHI, пептид гистидин изолейцин; PHM, пептид гистидинметионин; VIP, вазоактивный кишечный пептид; VIP – GKR, предшественник VIP, содержащий внутренний сайт расщепления-амидирования Gly – Lys – Arg.

VIP и его рецепторы

Два рецептора, распознающие VIP, обозначенные как VPAC1 и VPAC2, относятся к классу B рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), также известных как семейство рецепторов секретина, которое включает рецепторы для VIP, PACAP, секретин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид (GLP) -1 и -2, кальцитонин, желудочный ингибирующий пептид (GIP), фактор высвобождения кортикотропина (CRF) -1 и -2 и паратироидный гормон (PTH). VPAC1 и VPAC2 активируются VIP и PACAP
¹⁵ , тогда как PACAP имеет свой собственный специфический рецептор, названный PAC1, к которому VIP имеет очень низкое сродство
¹⁶ .Через эти рецепторы VIP может опосредовать большое количество функций ЖКТ, таких как регулирование секреции кислоты желудочного сока, секреции кишечных анионов, высвобождения ферментов поджелудочной железой, подвижности клеток, вазодилатации и сократимости кишечника.
^17–
19 . Локализация VIP, VPAC1 и VPAC2 тесно связана с их физиологическими и патологическими функциями, которые также обсуждаются в разделе «Функции в желудочно-кишечном тракте».

Локализация VIP

VIP вырабатывается в нейронах центральной и периферической нервной системы.VIP в основном локализуется в нейронах кишечника и подслизистой оболочки, а также в нервных окончаниях желудочно-кишечного тракта.
^{20, г.
21} . Эндогенный VIP выделяется многочисленными стимулами, такими как ацетилхолин (ACh).
²² , АТП
²³ , серотонин (5-HT)
²⁴ , вещество П (СП)
²⁵ , ГПП-2
²⁶ и ксенин-25
²⁷ по крайней мере из двух популяций VIP-положительных нервов: холинергических и нехолинергических VIP-высвобождающих нервов. В тонком кишечнике морской свинки большинство VIP-положительных нервов в слизистой и подслизистой оболочке являются нехолинергическими секретомоторными нейронами.
²⁸ и хорошо сочетается с нейрональной синтазой оксида азота (nNOS) в круговых мышцах толстой кишки человека
²⁹ .

VIP также экспрессируется в иммунных клетках, таких как активированные Т-клетки.
^{30, г.
31} , и поэтому присутствует в лимфоидных тканях, включая пятна Пейера, селезенку и лимфатические узлы, в дополнение к VIP-ергической иннервации в лимфоидных тканях. VIP продуцируется иммунными клетками, включая Т-клетки, В-клетки, тучные клетки и эозинофилы, стимулируемые липополисахаридом (ЛПС) и провоспалительными цитокинами, включая фактор некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкин (IL) -6 и IL-1β.
³² .

Интересно, что VIP-положительные парасимпатические нервы присутствуют в островке поджелудочной железы, а стимуляция блуждающего нерва увеличивает высвобождение VIP в островке собаки.
³³ . PACAP также присутствует в островке поджелудочной железы и усиливает индуцированную глюкозой секрецию инсулина.
³⁴ . Эти данные свидетельствуют о том, что VIP и PACAP модулируют индуцированную глюкозой секрецию инсулина, подобно инкретинам GLP-1 и GIP.

Фенотип дефицита VIP

Мыши с нокаутом VIP (KO) проявляют фенотипы, включая нарушения циркадного ритма
³⁵ , воспалительные реакции
^{36, г.
37} , и метаболизм
³⁸ .В желудочно-кишечном тракте мыши VIP KO демонстрируют аномалии тонкой кишки, а не толстой кишки, с увеличением длины ворсинок, снижением секреции слизи, утолщением мышечных слоев и нарушением транзита через желудочно-кишечный тракт.
³⁹ . Кроме того, дефицит VIP увеличивает глубину крипт тонкой кишки с увеличением пролиферации клеток крипт, что необратимо при лечении экзогенным VIP.
⁴⁰ . Напротив, толстая кишка мышей VIP KO демонстрирует уменьшенную высоту крипт с уменьшенной пролиферацией клеток и повышенным апоптозом, уменьшением продукции слизи и повышенной проницаемостью флуоресцеин-декстрана 4000 (FD4).
³⁷ .Интересно, что обработка мышей VIP KO экзогенным VIP восстанавливает эти изменения в толстой кишке.
³⁷ , но не обращает вспять изменений слизистой оболочки тонкой кишки, как указано выше
⁴⁰ . Следовательно, физиологический и патологический вклад VIP в рост и развитие может различаться для разных сегментов желудочно-кишечного тракта.

VPAC1 в желудочно-кишечном тракте

VPAC1, для которого не известен вариант сплайсинга рецепторов, был сначала выделен и идентифицирован из легких крысы, а затем идентифицирован в тканях человека.Большинство действий VIP опосредовано рецептором VPAC1, экспрессируемым на эпителиальных клетках, холинергических возбуждающих мотонейронах, иннервирующих продольные мышцы, холинергических секретомоторных нейронах и тучных клетках слизистой оболочки.
^{41, г.
42} . Селективные агонисты и антагонисты были синтезированы для предполагаемого экспериментального и клинического использования.
^{15, г.
43} .

VPAC1 у мышей и людей экспрессируется преимущественно в толстой кишке по сравнению с тонкой кишкой.
⁴⁴ и преимущественно экспрессируется в слизистой и подслизистой оболочке по сравнению с мышечными слоями подвздошной кишки крысы.
²⁷ , предполагая, что эффекты VIP на эпителиальные функции, включая транспорт ионов, секрецию слизи, экспрессию белков плотных контактов и пролиферацию клеток, в основном опосредуются активацией VPAC1.Предполагается, что локализация VPAC1 в эпителиальных клетках находится на базолатеральных мембранах, поскольку серозно нанесенный VIP увеличивает секрецию электрогенных анионов в тонком и толстом кишечнике.
^{45, г.
46} . Тем не менее, точная локализация VPAC1 на базолатеральных мембранах эпителиальных клеток не сообщалась, тогда как VPAC1 был иммуно локализован на апикальных мембранах эпителиальных клеток толстой кишки мыши и человека.
⁴⁴ . Ожидаются функциональные исследования активности VPAC1 через апикальные мембраны колоноцитов.

VPAC1 конститутивно экспрессируется на Т-клетках и макрофагах, но в меньшей степени на дендритных клетках, тучных клетках и нейтрофилах
¹¹ . VIP дифференциально индуцирует высвобождение гистамина из тучных клеток в том случае, если тучные клетки брюшины реагируют на VIP больше, чем тучные клетки слизистой оболочки кишечника.
⁴⁷ , что, вероятно, соответствует активации VPAC1 на тучных клетках.

Мыши VPAC1 KO демонстрируют нарушение роста новорожденных и повышенную смертность после отъема из-за кишечной непроходимости и гипогликемии, гистологически с повышенной пролиферацией клеток слизистой оболочки, утолщением стенки кишечника и меньшим размером островков поджелудочной железы.
⁴⁸ , предполагая, что VPAC1 необходим для нормального развития кишечного тракта и эндокринной поджелудочной железы.

VPAC2 в желудочно-кишечном тракте

Рецепторы VPAC2 преимущественно экспрессируются в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта и в гладких мышцах сосудов у людей
⁴⁹ и мыши
⁵⁰ . Интересно, что фолликулы щитовидной железы также обнаруживают связывание, специфичное для VPAC2.
⁵⁰ . Хотя сообщается об экспрессии VPAC2 в нервах и фолликулах щитовидной и паращитовидных желез
⁵¹ , нет данных о высвобождении щитовидной железы или ПТГ с помощью VIP или PACAP, тогда как VIP увеличивает кровоток в щитовидной железе
⁵² .VPAC2 также экспрессируется на высоком уровне в β-клетках поджелудочной железы.
⁵³ . VPAC2 активируется в активированных макрофагах, индуцированных LPS и Т-хелперами (Th), индуцированными стимуляцией IL-4.
¹¹ .

Мыши VPAC2 KO показали значительное нарушение роста, снижение жировой массы и увеличение мышечной массы, повышенную чувствительность к инсулину и повышенную базальную скорость метаболизма с более низкими уровнями гормона щитовидной железы (свободный Т3) в сыворотке и более низким уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке только у молодых самки
⁵⁴ .Другая группа сообщила, что мыши VPAC2 KO демонстрируют нарушенные циркадные ритмы с пониженной скоростью метаболизма и нарушенным ритмом кормления.
⁵⁵ . Однако о базальном фенотипе желудочно-кишечного тракта мышей VPAC2 KO не сообщалось, хотя мыши VPAC2 KO демонстрируют повышенную восприимчивость к химически индуцированному колиту.
⁵⁶ . Преобладающая экспрессия VPAC2 в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта предсказывает нарушение перистальтики кишечника у мышей VPAC2 KO, поскольку мыши VIP KO демонстрируют задержку кишечного транзита.
³⁹ .Точно так же, хотя химически индуцированный колит был менее тяжелым у мышей PACAP KO.
⁵⁷ , о кишечном фенотипе мышей PACAP KO еще не сообщалось.

Функции в желудочно-кишечном тракте

Просекреторное действие VIP

VIP, высвобождаемый из кишечных нервов, стимулирует секрецию анионов из энтероцитов через G
_с -связанная активация VPAC1
⁵⁸ , за которой следует активация аденилатциклазы, повышение внутриклеточного цАМФ, активация протеинкиназы A (PKA) и активация регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR)
^{46, г.
59} .В двенадцатиперстной кишке экзогенный VIP увеличивает защитный HCO.
₃ ^— секреция через CFTR-зависимый путь
⁴⁶ . В подвздошной и толстой кишке VIP увеличивает электрогенный Cl.
^— и HCO
₃ ^— секреция
^{27, г.
45,
59} . VIP также увеличивает Cl
^— секреция в желчном пузыре свиньи
⁶⁰ и увеличивает жидкость поджелудочной железы свиней и HCO
₃ ^— секреция
⁶¹ .

Гиперсекреция VIP приводит к тяжелой водянистой диарее у людей.VIP-секретирующие эндокринные опухоли, называемые VIPomas, являются наиболее хорошо охарактеризованными моделями повышенной эндогенной секреции VIP. Гиперсекреция VIP этой внематочной опухолью вызывает водянистую диарею большого объема, гипокалиемию и ахлоргидрию, известную как холера поджелудочной железы, синдром Вернера-Моррисона или синдром WDHA.
⁶² , из-за действия VIP на рецепторы VPAC1 в слизистой оболочке кишечника, что увеличивает Cl
^— и движение воды в просвет кишечника
⁵⁸ . В одном клиническом случае показано, что пациент с синдромом WDHA успешно лечился октреотидом, аналогом соматостатина, и радионуклидное сканирование на основе октреотида локализовало опухоль поджелудочной железы, которая была положительной по VIP и VPAC1 по данным иммуногистохимии.
⁶³ , предполагая, что гиперсекреция VIP из VIPoma влияет на рост опухоли и что высвобождение VIP модифицируется посредством активации VPAC1 с положительной или отрицательной обратной связью.VIP и PACAP также стимулируют секрецию амилазы панкреатическими ацинусами крыс и морских свинок посредством активации как VPAC1, так и VPAC2.
⁶⁴ .

Сосудорасширяющее действие VIP

VIP действует как мощное сосудорасширяющее средство. Тесная внутриартериальная инфузия VIP увеличивает кровоток в слизистой оболочке желудка, тонкого кишечника и толстой кишки у кошек и крыс.
^65,
66 . Напротив, системная внутривенная (IV) инфузия VIP снижает кровоток в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки крысы, что сопровождается системной гипотензией.
⁶⁷ .Сосудорасширяющие эффекты VIP опосредуются активацией VPAC1 на эндотелиальных клетках с последующим высвобождением NO и активацией VPAC2 на гладкомышечных клетках сосудов в базилярных артериях свиней.
⁶⁸ . Хотя подробные механизмы VIP-индуцированной вазодилатации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта до конца не изучены, исследование базилярной артерии предполагает, что индуцированная VIP гиперемия слизистой оболочки может быть опосредована прямой активацией VPAC2 гладких мышц сосудов и косвенно активацией VPAC1 с высвобождением NO.Тесная внутриартериальная инфузия АТФ увеличивает кровоток в слизистых оболочках желудка и тонкого кишечника одновременно с параллельным высвобождением VIP.
⁶⁹ , предполагая, что высвобождение нейрального АТФ и активация рецептора Р2 на VIP-ергических нервах могут вызывать расширение сосудов через высвобождение VIP. VIP также подавляет перекачку лимфатических сосудов за счет активации VPAC2 на лимфатических гладкомышечных клетках.
⁷⁰ , предполагая, что местно высвобождаемый VIP модулирует лимфодренаж и участвует в отеке, связанном с воспалением.

Плавное сокращение и расслабление мышц с помощью VIP

VIP сокращает и расслабляет гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта. Клетки гладких мышц желудка и тонкой кишки кролика и морской свинки экспрессируют только VPAC2, но не VPAC1 или PAC1.
⁷¹ . Авторадиография с использованием избирательного агониста VPAC2 продемонстрировала, что VPAC2 преимущественно экспрессируется на гладкомышечных клетках сосудистой сети гладкомышечных слоев желудочно-кишечного тракта.
⁵⁰ . Гладкомышечные клетки желудка человека расслабляются в ответ на VIP, наиболее вероятно за счет активации VPAC2.
⁷² .Селективные агонисты VPAC2, а не агонисты VPAC1, расслабляют предварительно сокращенные продольные мышцы фундального желудка крысы.
⁷³ . Напротив, VPAC1 экспрессируется на нейронах тонкой кишки, совместно локализованных с холинацетилтрансферазой (ChAT), а VIP сокращает продольные мышцы тощей кишки морской свинки через мускариновый рецептор и активацию VPAC1.
⁴¹ , предполагая, что активация VPAC1 высвобождает ACh из секретомоторных нейронов. PACAP-индуцированная, неадренергическая, нехолинергическая (NANC) релаксация продольных мышц проксимального отдела толстой кишки заметно снижена у мышей PAC1 KO.
⁷⁴ , предполагая, что PAC1, экспрессируемый на нервах NANC, опосредует PACAP-индуцированную релаксацию, а PACAP может также напрямую активировать VPAC2 на гладкомышечных клетках, а затем индуцировать расслабление.

Желудочное ингибирующее действие VIP

VIP подавляет секрецию желудочной кислоты посредством ингибирования высвобождения гастрина у собак
^75,
76 . PACAP также подавляет секрецию желудочного сока, стимулируемую пентагастрином и гистамином.
⁷⁷ . Исследование с использованием изолированных гистамин-содержащих энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток и D-клеток, содержащих соматостатин (SST), демонстрирует, что PAC1 экспрессируется на клетках ECL, а PACAP, а не VIP, увеличивает высвобождение гистамина из клеток ECL, тогда как D-клетки высвобождают SST в ответ как на VIP, так и на PACAP
⁷⁸ .Кроме того, блокада SST специфическими антителами усиливала секрецию желудочного сока у крыс, вызванную PACAP.
in vivo
⁷⁸ . VIP-положительные и PACAP-положительные нервы присутствуют в слизистой оболочке желудка.
^{79, г.
80} . Мыши-репортеры, меченные флуоресцентными белками для SST, демонстрируют, что очищенные D-клетки экспрессируют VPAC1 и высвобождают SST в ответ на VIP.
⁸¹ . Эти результаты предполагают, что VIP ингибирует секрецию кислоты желудочного сока посредством активации VPAC1 на D-клетках и высвобождения SST, тогда как PACAP стимулирует секрецию кислоты посредством высвобождения гистамина из клеток ECL, параллельно с высвобождением SST из D-клеток посредством активации VPAC1.

Влияние VIP на параклеточную проницаемость эпителия

VIP модулирует параклеточную проницаемость эпителия посредством регуляции экспрессии и функции белков плотных контактов эпителия. VIPergic пути увеличивают экспрессию белка плотных соединений zonula occludens-1 (ZO-1) в монослоях поляризованного эпителия толстой кишки человека, совместно культивируемых с подслизистой оболочкой человека, содержащей подслизистое сплетение, что связано со сниженной парацеллюлярной проницаемостью эпителия
⁸² .VIP также уменьшает нарушение кишечного барьера, вызванное бактериальной инфекцией, предотвращая транслокацию белков плотных контактов ZO-1, окклюдина и клаудина-3 в
Модель колита, индуцированного Citrobacter rodentium
⁸³ .

Воспаление слизистой оболочки увеличивает проницаемость параклеточного эпителия, в первую очередь из-за изменения комплекса плотных соединений эпителия под действием TNF-α и интерферона (IFN) -γ, полученных из активированных макрофагов и Т-клеток
⁸⁴ . Поскольку VIP и PACAP в равной степени снижают высвобождение TNF-α из активированных макрофагов, индуцированное LPS.
⁸⁵ , а поскольку VPAC2 снижает активацию воспалительных клеток
⁸⁶ , передача сигналов VIP-VPAC2 может модифицировать изменения параклеточной проницаемости эпителия во время воспаления кишечника.

VIP и синдром раздраженного кишечника

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — хроническое симптоматическое расстройство желудочно-кишечного тракта, характеризующееся болью в животе с измененной функцией кишечника, обычно запором и / или диареей. СРК с диареей (СРК-Д) коррелирует с повышенной функцией тучных клеток и высвобождением VIP. Количество тучных клеток и иммунореактивность тканей к веществу P и VIP выше у пациентов с СРК-Д, особенно у женщин.
⁸⁷ . Недавнее исследование показывает, что пациенты с СРК женского пола имеют более высокий уровень VIP в плазме и более высокое содержание триптазы тучных клеток и количество тучных клеток в биоптатах толстой кишки по сравнению с данными из контрольной группы.
⁸⁸ .Кроме того, биопсия толстой кишки показывает больший трансцеллюлярный бактериальный пассаж и более высокий процент тучных клеток, экспрессирующих VPAC1, чем биопсия из контрольной группы. Прохождение бактерий через биопсию толстой кишки ингибировалось антителами против VPAC или стабилизатором тучных клеток кетотифеном.
⁸⁸ . Эти данные позволяют предположить, что тучные клетки и VIP являются ключевыми модификаторами бактериальной транслокации в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с СРК. Однако наблюдения за барьерной функцией слизистой оболочки толстой кишки и ролью VIP и тучных клеток в биоптатах толстой кишки требуют подтверждения у пациентов с СРК.
in vivo .

Стресс — ключевой фактор патогенеза СРК. Одним из гормонов, вызываемых стрессом, является фактор высвобождения кортикотропина (CRF), который является важной биоактивной молекулой не только в центральной нервной системе, но и в периферической кишечной нервной системе. Стресс-индуцированная дефекация и диарея у грызунов вызываются периферическим введением CRF через активацию рецептора CRF1.
⁸⁹ . Периферические CRF-индуцированные дефекация и диарея включают сигналы VIP через активацию CRF1-положительных VIPergic подслизистых нейронов
⁹⁰ , что свидетельствует о том, что вызванную стрессом диарею, наблюдаемую у пациентов с СРК-Д, можно лечить антагонистами VPAC1, которые уменьшают объем и частоту дефекации.
⁵⁸ .

VIP и иммунитет

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта является крупнейшей иммунной системой в организме, вероятно, благодаря ее статусу самой большой области взаимодействия с внешним миром. Желудочно-кишечный тракт содержит микробиоту просвета и многочисленные иммунные клетки в эпителии, собственной пластинке слизистой оболочки и лимфоидных фолликулах.
⁹¹ . VIP, как противовоспалительный медиатор, подавляет количество провоспалительных цитокинов и медиаторов, таких как TNF-α, IL-6, IL-12, оксид азота и хемокины.
⁹² .VIP, который также продуцируется лимфоцитами 2 типа (Th3), также может быть классифицирован как цитокин Th3.
^31,
92 . Сильные противовоспалительные эффекты VIP могут быть результатом его стимулирования дифференцировки Th-клеток в направлении фенотипа «Th3».
¹¹ . Более того, VIP также увеличивает выработку регуляторных Т-клеток, подавляя провоспалительное действие макрофагов, что способствует его противовоспалительному действию.

VIP поддерживает иммунологическую толерантность и гомеостаз в кишечнике, главным образом, за счет регуляции Т-клеточных ответов и врожденных иммунных ответов, опосредованных Toll-подобным рецептором (TLR).VPAC1 в первую очередь экспрессируется на Т-клетках, тогда как экспрессия VPAC2 индуцируется воспалением.
⁹² . Противовоспалительные эффекты VIP в основном опосредуются активацией VPAC2, которая подавляет функции Th2 и Th27 и индуцирует Th3 и регуляторные Т-клетки, что приводит к иммуносупрессии.
⁸⁶ . Таким образом, иммуномодулирующее действие VIP расширяет его возможности для лечения острых и хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, включая сепсис.
⁹³ , рассеянный склероз
⁹⁴ , болезнь Крона
⁹⁵ и диабет 1 типа
⁹⁶ .

VIP и воспалительные заболевания кишечника

VIP был предложен в качестве биомаркера воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), такого как болезнь Крона и язвенный колит, в исследовании, сообщающем о повышенных концентрациях VIP в плазме во время фазы активного воспалительного заболевания.
⁹⁷ . Недавнее исследование также показало, что содержание VIP выше в плазме и в тканях подвздошной или толстой кишки, удаленных от пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, соответственно, чем у здоровых субъектов.
⁹⁸ .Кроме того, противовоспалительные свойства VIP в отношении иммунитета Th2, который участвует в аутоиммунных заболеваниях, включая IBD, позволяют предположить, что VIP участвует в патогенезе IBD и может быть терапевтической мишенью. Тем не менее, связь VIP с животными моделями колита, связанного с ВЗК, еще полностью не выяснена. Вклад VIP в патогенез моделей колита у мышей, индуцированных декстрансульфатом натрия (DSS) и 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS), является спорным.
¹⁸ .

Первое сообщение, касающееся VIP и колита, состоит в том, что экзогенный VIP улучшает TNBS-индуцированный колит у мышей BALB / c, скорее всего, за счет активации VPAC1 с противовоспалительным действием и эффектами переключения Th2-Th3 VIP.
⁹⁹ . Примечательно, что более высокие дозы VIP могут усугубить колит.
⁹⁹ . Позже другая группа сообщила, что введение VIP путем постоянной инфузии увеличивало тяжесть TNBS-индуцированного колита.
¹⁰⁰ . Впоследствии генетически модифицированные животные модели были использованы для выяснения вклада эндогенного VIP и его рецепторов в патогенез колита.В модели DSS-индуцированного колита мыши VPAC1 KO устойчивы к DSS-индуцированному колиту, тогда как колит обостряется у мышей VPAC2 KO; Ингибиторы PKA обращают вспять нарушение колита DSS у мышей VPAC2 KO, предполагая, что повышенная активность VPAC1 у мышей VPAC2 KO может усугубить колит DSS
⁵⁶ или, альтернативно, объясняется защитным действием VPAC2 во время развития DSS-индуцированного колита, поскольку активация VPAC2 подавляет сигналы Th2
¹¹ .

У мышей VIP KO обработка DSS не влияла на колит у самцов по сравнению с самцами дикого типа, тогда как потеря веса тела и индекс активности болезни у самок наблюдались реже у субъектов VIP KO.
⁴⁰ , предполагая, что VIP может иметь усиленные провоспалительные функции у женщин.Кроме того, самцы мышей VIP KO или мышей дикого типа, получавших антагонист рецепторов пан-VIP (VIP-гибрид
¹⁰¹ ) или селективный антагонист VPAC1 (PG97-269)
¹⁵ устойчивы к DSS-индуцированному колиту с пониженным уровнем медиаторов воспаления толстой кишки и цитокинов
¹⁰² , что позволяет предположить, что VIP действует как провоспалительный медиатор. При TNBS-колите мыши VIP KO устойчивы к колиту с более низкими уровнями TNF-α и IL-6.
¹⁰³ . Подобные устойчивые фенотипы наблюдаются в модели VIP KO с LPS-индуцированной эндотоксемией, где LPS индуцировал меньшую смертность у мышей VIP KO.
³⁶ , и с экспериментальной моделью аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), где клинические оценки были меньше у мышей VIP KO.
¹⁰⁴ .Тем не менее, у мышей VIP KO развивается более тяжелый колит в моделях колита, индуцированного DNBS или DSS, который устраняется экзогенным лечением VIP.
³⁷ . Совсем недавно сообщалось о том, что рекомбинантный стабильный аналог VIP (rVIPa) уменьшает повреждение и воспаление толстой кишки, вызванное TNBS, эффективно сохраняя барьерную функцию слизистой оболочки кишечника у крыс.
¹⁰⁵ , скорее всего, из-за повышенной стабильности аналога VIP.

Эти расхождения между противовоспалительными и провоспалительными эффектами VIP на моделях химически индуцированного колита могут отражать различия между эндогенными и экзогенными эффектами VIP из-за эффектов дозы и стабильности пептидов в тканях и кровообращении, поскольку VIP быстро разлагается дипептидилом. пептидаза 4 (DPP4), похожая на инкретины
¹⁰⁶ , а также другими пептидазами.Кроме того, генетический дефицит VIP или VPAC необратимо изменяет эпителиальные, нервные и иммунные ответы во время развития. Другая возможность состоит в том, что мишени VIP могут вызывать противоположные эффекты при воспалении; Активация VPAC2 на Т-клетках сдвигает дифференцировку Th2 на Th3 как противовоспалительное средство, тогда как активация эпителиальных клеток VPAC1 увеличивает секрецию анионов и воды, что приводит к диарее, которая может влиять на активность заболевания колита. Активация VPAC2 гладких мышц GI увеличивает моторику GI, тогда как нарушение моторики в VIP KO или VPAC2 KO может влиять на транзит GI, влияя на время воздействия токсичных химических веществ в просвете, таких как DSS, в питьевой воде.Следовательно, специфичный для клетки условный нокаут проясняет эти противоречивые результаты.

VIP / PACAP и диабет

Метаболический синдром, включая диабет 2 типа и ожирение, также является расстройством, связанным с желудочно-кишечным трактом, поскольку инсулинотропные гормоны, называемые инкретинами, включая GLP-1 и GIP, секретируются энтероэндокринными L- и K-клетками. , соответственно. Как упоминалось выше, стимуляция блуждающего нерва увеличивает высвобождение PACAP и VIP в островках поджелудочной железы, предполагая, что PACAP и VIP модулируют секрецию инсулина β-клетками посредством активации родственных рецепторов.

β-клетки островков поджелудочной железы экспрессируют PAC1 и VPAC2 с меньшим количеством VPAC1
²⁸ . Селективные агонисты VPAC2 являются инсулинотропными, подобны PACAP и GLP-1, усиливая индуцированную глюкозой секрецию инсулина.
¹⁰⁷ . Мыши VIP KO демонстрируют повышенные уровни глюкозы, инсулина и лептина в плазме без изменения массы островков.
³⁸ , вероятно, из-за компенсаторного эффекта PACAP. У мышей VPAC2 KO индуцированная глюкозой секреция инсулина снижена без изменения толерантности к глюкозе.У мышей VPAC1 KO наблюдается задержка роста, кишечная непроходимость и гипогликемия.
⁴⁸ , что позволяет предположить, что VPAC1 также участвует в секреции глюкагона, который противодействует гипогликемическим эффектам инсулина. В изолированной перфузируемой поджелудочной железе мыши PAC1 KO демонстрируют 50% -ное снижение секреции инсулина, индуцированной PACAP, тогда как секреция инсулина, индуцированная VIP, не изменяется.
¹⁰⁸ , что позволяет предположить, что инсулинотропное действие PACAP частично опосредуется PAC1. Следовательно, агонисты VPAC2 и агонисты PAC1 являются кандидатами для терапии диабета 2 типа.

VIP / PACAP и раковые заболевания

Раки человека, включая рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, печени, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, щитовидной железы и матки, часто сверхэкспрессируют VPAC1, тогда как VPAC2 ограничен в стромальных опухолях, таких как лейомиомы желудка, саркомы и т. Д. нейроэндокринные опухоли
¹⁰⁹ . Поскольку VPAC1 обычно экспрессируется в эпителии, а VPAC2 — в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта, эти профили экспрессии могут отражать их опухолевую экспрессию с VPAC1 в аденокарциноме и VPAC2 в стромальных опухолях.PAC1 также экспрессируется в различных опухолях, включая опухоли головного мозга, молочной железы, толстой кишки, легких, нейроэндокринной системы, поджелудочной железы, гипофиза и простаты, а также нейробластомы.
¹¹⁰ . Это предполагает, что VIP / PACAP может влиять на рост и дифференцировку опухоли. VIP и PACAP стимулируют рост нескольких линий раковых клеток.
in vitro
¹¹⁰ , подтверждающие эту гипотезу.

Что касается желудочно-кишечного тракта, ткань рака толстой кишки сверхэкспрессирует VPAC1: в 35% высокодифференцированных, 65% умеренно дифференцированных и 87% низкодифференцированных злокачественных опухолей толстой кишки.
¹¹¹ , прогнозирование дифференциации опухоли может быть выполнено путем измерения уровней VPAC1.Следовательно, VPAC1 может быть мишенью для противораковых препаратов, поскольку антагонисты VPAC1 подавляют рост клеточных линий рака толстой кишки.
in vitro
¹¹² .

Сверхэкспрессия VPAC и PAC1 в опухолях может использоваться для визуализации и нацеливания на опухоли с использованием радиоактивно меченных аналогов VIP. Клинические исследования показывают, что радиоактивно меченные аналоги VIP локализуют рак груди, рак поджелудочной железы, аденокарциномы кишечника, нейроэндокринные опухоли и рак прямой кишки с использованием комбинации позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и компьютерной томографии (КТ).
^{110, г.
113} .Кроме того, были разработаны наночастицы, конъюгированные с VIP, для доставки цитотоксического препарата к опухолевым клеткам, сверхэкспрессирующим VPAC.
¹¹⁴ .

Терапевтический потенциал VIP

Поскольку VIP способствует важным физиологическим функциям, включая секрецию анионов, регуляцию проницаемости эпителиальных плотных контактов, воспаление слизистой оболочки, гликемический контроль, баланс Th2-Th3 и рост опухоли, предполагается, что VIP является средством терапевтическая мишень для таких заболеваний, как диарея
⁵⁸ , IBD
⁹⁵ , сахарный диабет
²⁸ , аутоиммунные заболевания
¹¹⁵ , нейродегенеративные расстройства
¹¹⁶ , болезнь легких
^{117, г.
118} , саркоидоз
¹¹⁹ , и раковые образования
¹¹⁴ .Хотя VIP обладает хорошо изученным противовоспалительным и другим терапевтическим потенциалом, разработка лекарств на основе VIP не была полностью успешной, поскольку быстрая деградация пептида ограничивает его биодоступность и доставку. Кроме того, множественные клеточные мишени, которые связывают VIP с высоким сродством, могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Следовательно, желательными вариантами являются синтез стабильного аналога VIP или нацеленная доставка VIP или его аналогов с помощью наночастиц.

Последние достижения в этой области включают синтез стабильных аналогов, таких как липофильные или пептидные производные VIP, которые имитируют активность природного VIP.
¹²⁰ .Другая стратегия заключается в самоассоциировании VIP со стерически стабилизированными мицеллами, что защищает VIP от деградации и инактивации.
¹¹⁵ . Инъекция VIP-индуцированных регуляторных дендритных клеток улучшает модели TNBS-индуцированного колита у мышей
⁹⁵ . Перенос гена VIP с использованием лентивируса также полезен для индукции иммуносупрессии на мышиной модели артрита.
¹²¹ . Наконец, наночастицы с меткой VIP могут быть полезной стратегией для селективной доставки лекарств к опухолевым клеткам и иммунным клеткам с избыточной экспрессией VPAC.
^{114, г.
122} .

Резюме и выводы

С момента своего открытия в 1970 году VIP изучался во многих системах органов, включая желудочно-кишечный тракт, дыхательную, сердечно-сосудистую, иммунную, эндокринную, а также центральную и периферическую нервную системы, где он оказывает множество важных эффектов (
). Тем не менее, из-за своего разнообразного и широко распространенного воздействия на многочисленные системы органов в сочетании с присущей ему нестабильностью, VIP было сложно четко различить и проанализировать его влияние на отдельные патофизиологические функции.В частности, в кишечнике VIP обладает терапевтическим потенциалом при различных воспалительных заболеваниях, таких как ВЗК. Недавний прогресс в медицине, связанной с VIP, направлен на улучшение ее стабильности, селективности и эффективности с уменьшением побочных эффектов. Для оптимального терапевтического использования важно дальнейшее изучение его локализации и действия, работая над избирательным нацеливанием или индивидуальными эффектами.

Рисунок 2.

Широкие множественные функции вазоактивного кишечного пептида в различных органах.

Число в скобках представляет собой соответствующий номер ссылки.

Примечания

[версия 1; экспертная оценка: 4 одобрены]

Отчет о финансировании

Эта работа была поддержана Премией за заслуги перед Департаментом по делам ветеранов.

Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Примечания

Редакционная заметка о процессе проверки

Обзоры факультетов F1000 заказываются членами престижной
F1000 Faculty и редактируются как услуга для читателей.Чтобы сделать эти обзоры как можно более полными и доступными, рецензенты вносят свой вклад перед публикацией, и публикуется только окончательная, исправленная версия. Рецензенты, одобрившие окончательную версию, перечислены с их именами и принадлежностью, но без их отчетов по более ранним версиям (любые комментарии уже будут учтены в опубликованной версии).

Рецензенты, одобрившие данную статью:

• Pradeep Dudeja , Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский центр, Медицинский центр Джесси Брауна, Иллинойсский университет в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Майкл Камиллери , Трансляционные и эпидемиологические исследования клинической кишечной неврологии (ЦЕНТР), Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота, США

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Peter Holzer , Исследовательский центр Отто Лоуи, отделение фармакологии, Медицинский университет Граца, Грац, Австрия

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Марио Дельгадо , Институт паразитологии и биомедицины Лопес-Нейра, Consejo Superior Investigaciones Cientificas, Гранада, 18016, Испания

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

Ссылки

1.
Сказал SI, Mutt V:
Полипептид с широкой биологической активностью: выделение из тонкой кишки.
Наука.
1970. 169 (3951): 1217–8.
10.1126 / science.169.3951.1217
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2.
Гроненборн А.М., Боверманн Г., Клор Г.М.:
А
¹ Н-ЯМР исследование конформации раствора секретина. Назначение резонанса и вторичная структура.
FEBS Lett.
1987. 215 (1): 88–94.
10.1016 / 0014-5793 (87) 80119-9
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Хеннинг Р.Дж., лесопильный мастер DR:
Вазоактивный кишечный пептид: сердечно-сосудистые эффекты.
Cardiovasc Res.
2001. 49 (1): 27–37.
10.1016 / с0008-6363 (00) 00229-7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4.
Сказал SI:
Вазоактивный кишечный пептид.
J Endocrinol Invest.
1986. 9 (2): 191–200.
10.1007 / BF03348097
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5.
Umetsu Y, Tenno T, Goda N и др. :
Структурные различия вазоактивного кишечного пептида в двух различных мембранно-имитирующих средах.
Biochim Biophys Acta.
2011; 1814 (5): 724–30.
10.1016 / j.bbapap.2011.03.009
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6.
Цукада Т., Хорович С.Дж., Монмини М.Р. и др. :
Структура гена вазоактивного кишечного полипептида человека.
ДНК.
1985. 4 (4): 293–300.
10.1089 / dna.1985.4.293
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7.
Фаренкруг Дж .:
Трансмиттерная роль вазоактивного кишечного пептида.
Pharmacol Toxicol.
1993. 72 (6): 354–63.
10.1111 / j.1600-0773.1993.tb01344.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Сказал SI, Mutt V:
Выделение из кишечной стенки свиней вазоактивного октакосапептида, связанного с секретином и глюкагоном.
Eur J Biochem.
1972; 28 (2): 199–204.
10.1111 / j.1432-1033.1972.tb01903.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.
Сказал С., Розенберг Р.Н.:
Вазоактивный кишечный полипептид: высокая иммунореактивность в линиях нервных клеток и нормальной нервной ткани.
Наука.
1976, 192 (4242): 907–8.
10.1126 / science.1273576
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11.
Дельгадо М., Посо Д., Ганеа Д.:
Значение вазоактивного кишечного пептида в иммуномодуляции. Pharmacol Rev.
2004. 56 (2): 249–90.
10.1124 / пр.56.2.7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.
Блум С.Р., Кристофидес Н.Д., Деламартер Дж. И др. :
Диарея у пациентов с випомой, связанная с секрецией второго активного пептида (пептид гистидин-изолейцин), объясняется одним кодирующим геном.
Ланцет.
1983; 2 (8360): 1163–5.
10.1016 / с0140-6736 (83) <sup>-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13.
Айми Й., Кимура Х., Киношита Т. и др. :
Гистохимическая локализация синтазы оксида азота в кишечной нервной системе крыс. Неврология.
1993. 53 (2): 553–60.
10.1016 / 0306-4522 (93)</sup> -а
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.
Ито Н., Обата К., Янаихара Н. и др. :
Препровазоактивный кишечный полипептид человека содержит новый PHI-27-подобный пептид, PHM-27.
Природа.
1983; 304 (5926): 547–9.
10.1038 / 304547a0
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.
Гурле П., Де Ниф П., Кнудде Дж. И др. :

In vitro свойства высокоаффинного селективного антагониста VIP
₁ рецептор. Пептиды.
1997. 18 (10): 1555–60.
10.1016 / s0196-9781 (97) 00230-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.
Писенья-младший, Ванк С.А.:
Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия рецептора полипептида типа I, активирующего аденилатциклазу гипофиза.
Proc Natl Acad Sci U S A.
1993. 90 (13): 6345–9.
10.1073 / пнас.90.13.6345

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17.
Хармар А.Дж., Фаренкруг Дж., Гозес И. и др. :
Фармакология и функции рецепторов вазоактивного кишечного пептида и полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза: Обзор IUPHAR 1. Br J Pharmacol.
2012. 166 (1): 4–17.
10.1111 / j.1476-5381.2012.01871.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.
Шервуд Н.М., Крюкл С.Л., Макрори Дж. Э .:
Происхождение и функция суперсемейства аденилатциклазы гипофиза (PACAP) / глюкагона.
Endocr Ред.
2000. 21 (6): 619–70.
10.1210 / edrv.21.6.0414
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20.
Ларссон Л.И., Фаренкруг Дж., Шаффалицки Де Макаделл О. и др. :
Локализация вазоактивного кишечного полипептида (VIP) в центральных и периферических нейронах. Proc Natl Acad Sci U S A.
1976; 73 (9): 3197–200.
10.1073 / pnas.73.9.3197

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21.
Коста М, Фернесс JB:
Происхождение, пути и окончания нейронов с VIP-подобной иммунореактивностью в тонком кишечнике морских свинок.
Неврология.
1983; 8 (4): 665–76.
10.1016 / 0306-4522 (83)

-7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22.
Манака Х., Манака Й., Костоланская Ф. и др. :
Высвобождение VIP и вещества P из изолированной перфузированной подвздошной кишки собаки. Am J Physiol.
1989; 257 (2 Pt 1): G182–90.
10.1152 / ajpgi.1989.257.2.G182
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.
Фанг X, Ху ХЗ, Гао Н и др. :
Нейрогенная секреция, опосредованная пуринергическим P2Y
₁ рецептор в тонком кишечнике морской свинки.
Eur J Pharmacol.
2006. 536 (1–2): 113–22.
10.1016 / j.ejphar.2006.02.040
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.
Эклунд С., Фаренкруг Дж., Джодал М. и др. :
Вазоактивный кишечный полипептид, 5-гидрокситриптамин и рефлекторная гиперемия в тонком кишечнике кошки. J. Physiol.
1980; 302: 549–57.
10.1113 / jphysiol.1980.sp013260

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.
Брунссон И., Фаренкруг Дж., Йодал М. и др. :
Вещество P влияет на кровоток, транспорт жидкости и высвобождение вазоактивных кишечных полипептидов в тонком кишечнике кошек.
J. Physiol.
1995; 483 (Pt 3): 727–34.
10.1113 / jphysiol.1995.sp020617

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.
Гуан X, Карпен Х.Э., Стивенс Дж. И др. :
Рецептор GLP-2 локализуется в кишечных нейронах и эндокринных клетках, экспрессирующих вазоактивные пептиды, и опосредует усиленный кровоток. Гастроэнтерология.
2006. 130 (1): 150–64.
10.1053 / j.gastro.2005.11.005
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27.
Кувахара А., Кувахара Ю., Като И. и др. :
Ксенин-25 вызывает секрецию анионов, активируя нехолинергические секретомоторные нейроны подвздошной кишки крысы.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2019; 316 (6): G785 – G796.
10.1152 / ajpgi.00333.2018
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
28.
Санлыоглу А.Д., Каракай Б., Балчи М.К. и др. :
Терапевтический потенциал VIP по сравнению с PACAP при диабете. J Mol Endocrinol.
2012; 49 (3): R157–67.
10.1530 / JME-12-0156
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29.
Портер А.Дж., Ватчоу Д.А., Брукс С.Дж. и др. :
Нейрохимическое кодирование и проекции мотонейронов круговой мышцы в толстой кишке человека.
Гастроэнтерология.
1997. 113 (6): 1916–23.
10.1016 / с0016-5085 (97) 70011-8
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30.
Лесета Дж., Мартинес М.К., Дельгадо М. и др. :
Субпопуляции лимфоидных клеток крысы, содержащие вазоактивный кишечный пептид. Пептиды.
1994. 15 (5): 791–7.
10.1016 / 0196-9781 (94)

-0
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.
Дельгадо М., Ганеа Д.:
Передний край: является ли вазоактивный кишечный пептид цитокином 2 типа?
J Immunol.
2001. 166 (5): 2907–12.
10.4049 / jimmunol.166.5.2907
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32.
Мартинес С., Дельгадо М., Абад С. и др. :
Регулирование продукции и секреции VIP мышиными лимфоцитами.
J Neuroimmunol.
1999. 93 (1–2): 126–38.
10.1016 / s0165-5728 (98) 00216-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33.Гавел П.Дж., Даннинг Б.Е., Верчере С.Б. и др. :
Доказательства того, что вазоактивный кишечный полипептид является парасимпатическим нейромедиатором в эндокринной поджелудочной железе у собак.
Regul Pept.
1997. 71 (3): 163–70.
10.1016 / s0167-0115 (97) 01014-8
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34.
Яда Т., Сакурада М., Исихара Х. и др. :
Полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), представляет собой островковое вещество, служащее внутри-островковым усилителем индуцированной глюкозой секреции инсулина у крыс.
J. Physiol.
1997. 505 (Pt 2): 319–28.
10.1111 / j.1469-7793.1997.319bb.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35.
Колвелл С.С., Мишель С., Итри Дж. И др. :
Нарушение циркадных ритмов у мышей с дефицитом VIP и PHI.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2003; 285 (5): R939 – R949.
10.1152 / ajpregu.00200.2003
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.
Abad C, Tan YV, Cheung-Lau G, et al. :
Мыши с дефицитом VIP проявляют устойчивость к индуцированной липополисахаридом эндотоксемии с внутренним дефектом провоспалительных клеточных ответов. PLoS One.
2012; 7 (5): e36922.
10.1371 / journal.pone.0036922

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37.
Ву Х, Конлин В.С., Морампуди В. и др. :
Вазоактивный кишечный полипептид способствует гомеостазу кишечного барьера и защите от колита у мышей.
PLoS One.
2015; 10 (5): e0125225.
10.1371 / journal.pone.0125225

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.
Мартин Б., Шин Ю.К., Уайт С.М. и др. :
Мыши с отсутствием вазоактивного кишечного пептида демонстрируют повышенное предпочтение сладкого вкуса, дисгликемию и сниженную экспрессию рецептора лептина вкусовых луковиц. Диабет.
2010. 59 (5): 1143–52.
10.2337 / db09-0807

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39.
Лелиевр В., Фаврайс Дж., Абад С. и др. :
Дисфункция желудочно-кишечного тракта у мышей с целевой мутацией в гене, кодирующем вазоактивный кишечный полипептид: модель для изучения кишечной непроходимости и болезни Гиршпрунга.
Пептиды.
2007. 28 (9): 1688–99.
10.1016 / j.peptides.2007.05.006

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40.
Юста Б., Холланд Д., Ващек Дж. А. и др.:
Интерстинотрофный глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2) активирует экспрессию кишечных генов и пути, зависимые от фактора роста, независимо от гена вазоактивного кишечного пептида у мышей.
Эндокринология.
2012. 153 (6): 2623–32.
10.1210 / en.2012-1069

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41.
Fung C, Unterweger P, Parry LJ и др. :
VPAC
_{1 Рецепторы} регулируют секрецию кишечника и сократимость мышц, активируя холинергические нейроны тощей кишки морских свинок. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2014; 306 (9): G748 – G758.
10.1152 / ajpgi.00416.2013
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42.
Кейта А.В., Карлссон А.Х., Сиген М. и др. :
Вазоактивный кишечный полипептид регулирует барьерную функцию через тучные клетки в эпителии кишечного фолликула человека и во время стресса у крыс.
Neurogastroenterol Motil.
2013; 25 (6): e406 – e417.
10.1111 / nmo.12127
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43.
Гронеберг Д.А., Рабе К.Ф., Фишер А.
Новые концепции лекарственной терапии на основе нейропептидов: вазоактивный полипептид кишечника и его рецепторы. Eur J Pharmacol.
2006. 533 (1–3): 182–94.
10.1016 / j.ejphar.2005.12.055
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44.
Джаявардена Д., Гусман Г., Гилл Р.К. и др. :
Экспрессия и локализация VPAC1, основного рецептора вазоактивного кишечного пептида по длине кишечника.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2017; 313 (1): G16 – G25.
10.1152 / ajpgi.00081.2017

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
45.
Кувахара А., Кувахара Ю., Мочизуки Т. и др.:
Действие полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза, на транспорт ионов в дистальном отделе толстой кишки морских свинок.
Am J Physiol.
1993; 264 (3, часть 1): G433 – G441.
10.1152 / ajpgi.1993.264.3.G433
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46.
Зайдлер Ю., Блюменштейн И., Кретц А. и др. :
Функциональный белок CFTR необходим для цАМФ-, цГМФ- и Са в кишечнике мышей.
²⁺ -зависимых HCO
₃ ^— секреция.
J. Physiol.
1997; 505 (Pt 2): 411–23.
10.1111 / j.1469-7793.1997.411bb.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47.
Шанахан Ф., Денбург Дж. А., Фокс Дж. И др. :
Гетерогенность тучных клеток: влияние нейроэнтериальных пептидов на высвобождение гистамина.
J Immunol.
1985. 135 (2): 1331–7.
[PubMed] [Google Scholar] 48.
Фабрициус Д., Каракай Б., Шатт Д. и др. :
Характеристика дисфункции кишечника и поджелудочной железы у мышей с нулевым мутантом VPAC1.
Поджелудочная железа.
2011; 40 (6): 861–71.
10.1097 / MPA.0b013e318214c783
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49.Реуби JC:

In vitro оценка рецепторов VIP / PACAP в здоровых и больных тканях человека. Клинические последствия.
Ann N Y Acad Sci.
2000; 921: 1–25.
10.1111 / j.1749-6632.2000.tb06946.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50.
Хармар А.Дж., Шевард В.Дж., Моррисон К.Ф. и др. :
Распространение VPAC
_{2 рецептор} в периферических тканях мыши.
Эндокринология.
2004. 145 (3): 1203–10.
10.1210 / en.2003-1058
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51.
Фаренкруг Дж, Ганнибал Дж .:
Локализация нейропептида PACAP и его рецепторов в паращитовидных железах и щитовидной железе крыс. Gen Comp Endocrinol.
2011. 171 (1): 105–13.
10.1016 / j.ygcen.2010.11.026
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52.
Хаффман Л., Hedge GA:
Влияние вазоактивного кишечного пептида на кровоток в щитовидной железе и уровни циркулирующих гормонов щитовидной железы у крыс.
Эндокринология.
1986. 118 (2): 550–7.
10.1210 / эндо-118-2-550
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53.
Инагаки Н., Йошида Н., Мизута М. и др. :
Клонирование и функциональная характеристика третьего подтипа рецептора полипептидного рецептора, активирующего аденилатциклазу гипофиза, экспрессируемого в секретирующих инсулин клетках. Proc Natl Acad Sci U S A.
1994. 91 (7): 2679–83.
10.1073 / pnas.91.7.2679

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54.
Асникар М.А., Кёстер А., Хейман М.Л. и др. :
Дефицит вазоактивного кишечного полипептида / аденилатциклазы гипофиза, активирующего рецептор 2 пептида, у мышей приводит к задержке роста и увеличению основной скорости метаболизма.
Эндокринология.
2002. 143 (10): 3994–4006.
10.1210 / en.2002-220354
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55.
Бехтольд Д.А., Браун TM, Лакман С.М. и др.:
Нарушения метаболического ритма у мышей без VIP-VPAC
₂ сигнализация.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2008; 294 (2): R344 – R351.
10.1152 / ajpregu.00667.2007
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56.
Ядав М., Хуанг М.К., Гетцл Э.Дж.:
VPAC1 (рецептор вазоактивного кишечного пептида (VIP) типа 1) G-белок-связанный рецептор, опосредующий усиление VIP при экспериментальном колите у мышей.
Cell Immunol.
2011. 267 (2): 124–32.
10.1016 / j.cellimm.2011.01.001
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
57.Адзума Ю.Т., Хаги К., Шинтани Н. и др. :
PACAP обеспечивает защиту толстой кишки от колита, вызванного декстраном сульфатом натрия.
J. Cell Physiol.
2008. 216 (1): 111–9.
10.1002 / jcp.21381
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58.
Бэнкс М.Р., Фартинг М.Дж., Робберехт П. и др. :
Антисекреторные действия нового антагониста вазоактивных кишечных полипептидов (VIP) в тонком кишечнике человека и крысы.
Br J Pharmacol.
2005. 144 (7): 994–1001.
10.1038 / sj.bjp.0706128

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59.Шварц С.Дж., Кимберг Д.В., Шерин Х.Э. и др. :
Вазоактивная кишечная пептидная стимуляция аденилатциклазы и секреция активного электролита в слизистой оболочке кишечника.
J Clin Invest.
1974. 54 (3): 536–44.
10.1172 / JCI107790

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60.
О’Грейди С.М., Уолтерс П.Дж., Хильдебранд К. и др. :
Регулирование ионного транспорта в желчном пузыре свиньи: эффекты VIP и норадреналина.
Am J Physiol.
1989; 257 (1, часть 1): C52 – C57.
10.1152 / ajpcell.1989.257.1.C52
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61.
Фаренкруг Дж., Шаффалицки де Макаделл О.Б., Холст Дж. Дж. И др. :
Вазоактивный кишечный полипептид в вагально-опосредованной секреции жидкости и HCO3 поджелудочной железы.
Am J Physiol.
1979; 237 (6): E535–40.
10.1152 / ajpendo.1979.237.6.E535
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62.
Ито Т., Игараси Х., Дженсен Р. Т.:
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: клиника, диагностика и лечение: достижения.
Best Practices Clin Gastroenterol.
2012; 26 (6): 737–53.10.1016 / j.bpg.2012.12.003

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63.
Накаяма С., Йокоте Т., Кобаяши К. и др. :
VIPoma с экспрессией рецепторов VIP и VPAC1 у пациента с синдромом WDHA.
Эндокринная.
2009. 35 (2): 143–6.
10.1007 / s12020-009-9146-6
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64.
Ито Т., Хоу В., Кацуно Т. и др. :
Панкреатические ацинусы крысы и морской свинки обладают обоими VIP
₁ и VIP
₂ рецепторов, которые опосредуют секрецию ферментов. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2000; 278 (1): G64 – G74.
10.1152 / ajpgi.2000.278.1.G64
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65.
Эклунд С., Джодал М., Лундгрен О. и др. :
Влияние вазоактивного кишечного полипептида на кровоток, моторику и транспорт жидкости в желудочно-кишечном тракте кошек.
Acta Physiol Scand.
1979; 105 (4): 461–8.
10.1111 / j.1748-1716.1979.tb00111.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66.
Хольцер П., Гут PH:
Нейропептидный контроль кровотока слизистой оболочки желудка крыс.Повышение за счет связанного с геном кальцитонина пептида и вазоактивного кишечного полипептида, но не вещества P и нейрокинина A.
Circ Res.
1991. 68 (1): 100–5.
10.1161 / 01.res.68.1.100
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67.
Нюландер О., Халлгрен А., Холм Л.:
Щелочная секреция, проницаемость и кровоток слизистой двенадцатиперстной кишки.
Am J Physiol.
1993; 265 (6, часть 1): G1029 – G1038.
10.1152 / ajpgi.1993.265.6.G1029
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68.
Грант С., Лутц Э.М., Макфаден А.Р. и др. :
Расположение и функции VPAC
₁ , VPAC
₂ и рецепторы NPR-C в VIP-индуцированной вазодилатации базилярных артерий свиней. J Cereb Blood Flow Metab.
2005. 26 (1): 58–67.
10.1038 / sj.jcbfm.9600163
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69.
Sjöqvist A, Fahrenkrug J, Hemlin M, et al. :
Влияние внутриартериального введения аденозинтрифосфата (АТФ) на высвобождение вазоактивного кишечного полипептида (VIP) из желудочно-кишечного тракта кошек.
Acta Physiol Scand.
1985. 125 (4): 693–8.
10.1111 / j.1748-1716.1985.tb07772.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70.
фон дер Вейд П.Й., Рехал С., Дирда П. и др.:
Механизмы VIP-индуцированного ингибирования насоса лимфатических сосудов.
J. Physiol.
2012; 590 (11): 2677–91.
10.1113 / jphysiol.2012.230599

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71.
Teng B, Murthy KS, Kuemmerle JF и др. :
Селективная экспрессия вазоактивного кишечного пептида (VIP)
₂ / полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP)
₃ рецепторов в клетках гладкой мускулатуры желудка и теневой палочки кролика и морской свинки.
Regul Pept.
1998. 77 (1–3): 127–34.10.1016 / s0167-0115 (98) 00112-8
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72.
Севери С., Таттоли И., Корлето В.Д. и др. :
Подтипы вазоактивных кишечных пептидных рецепторов и сигнальные пути, участвующие в расслаблении желудка человека.
Neurogastroenterol Motil.
2006. 18 (11): 1009–18.
10.1111 / j.1365-2982.2006.00822.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73.
Робберехт П., Де Ниф П., Лефевр Р.А.:
Влияние селективных агонистов рецепторов VIP на дно желудка крыс.
Eur J Pharmacol.
1998. 359 (1): 77–80.10.1016 / s0014-2999 (98) 00662-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74.
Мукаи К., Сато Й., Фудзита А. и др. :
Релаксация продольных мышц проксимального отдела толстой кишки, опосредованная рецептором PAC1.
Jpn J Pharmacol.
2002; 90 (1): 97–100.
10.1254 / jjp.90.97
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75.
Konturek SJ, Dembiński A, Thor P et al. :
Сравнение вазоактивного кишечного пептида (VIP) и секретина в желудочной секреции и кровотоке слизистой оболочки.
Pflugers Arch.
1976; 361 (2): 175–81.10.1007 / bf00583463
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76.
Villar HV, Fender HR, Rayford PL и др. :
Подавление высвобождения гастрина и желудочной секреции с помощью желудочного ингибирующего полипептида (GIP) и вазоактивного кишечного полипептида (VIP).
Ann Surg.
1976; 184 (1): 97–102.
10.1097 / 00000658-197607000-00016

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77.
Mungan Z, Hammer RA, Akarca US, et al. :
Влияние PACAP на секрецию желудочного сока у крыс.
Пептиды.
1995. 16 (6): 1051–6.10.1016 / 0196-9781 (95) 00083-в
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78.
Цзэн Н., Атманн С., Канг Т. и др. :
Активация рецептора PACAP типа I регулирует ECL-клетки и секрецию желудочного сока.
J Clin Invest.
1999. 104 (10): 1383–91.
10.1172 / JCI7537

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80.
Миампамба М., Джермано П.М., Арли С. и др. :
Экспрессия полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза, и рецептора PACAP типа 1 в нейронах кишечника и толстой кишки крыс.
Regul Pept.
2002. 105 (3): 145–54.
10.1016 / s0167-0115 (02) 00003-4
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81.
Эгерод К.Л., Энгельстофт М.С., Лунд М.Л. и др. :
Транскрипционная и функциональная характеристика репертуара рецепторов, связанных с G-белком, в клетках желудочного соматостатина.
Эндокринология.
2015; 156 (11): 3909–23.
10.1210 / EN.2015-1388
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.
Нойнлист М, Туми Ф., Орешкова Т. и др. :
ENS человека регулирует проницаемость кишечного эпителиального барьера и белок ZO-1, связанный с плотными контактами, через VIPergic пути. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2003; 285 (5): G1028 – G1036.
10.1152 / ajpgi.00066.2003
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83.
Конлин В.С., Ву Х, Нгуен С. и др. :
Вазоактивный кишечный пептид улучшает нарушение кишечного барьера, связанное с колитом, вызванным Citrobacter rodentium.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2009; 297 (4): G735 – G750.
10.1152 / ajpgi..2008
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
85.
Дельгадо М., Посо Д., Мартинес С. и др.:
Вазоактивный кишечный пептид и полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, ингибируют индуцированную эндотоксином продукцию TNF-альфа макрофагами:
in vitro и
in vivo исследований.
J Immunol.
1999. 162 (4): 2358–67.
[PubMed] [Google Scholar] 87.
Сон В., Ли О.Ю., Ли С.П. и др. :
Количество тучных клеток, субстанция P и вазоактивный кишечный пептид при синдроме раздраженного кишечника с диареей.
Сканд Дж Гастроэнтерол.
2014; 49 (1): 43–51.
10.3109 / 00365521.2013.857712
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88.
Беднарска О., Вальтер С.А., Касадо-Бедмар М. и др. :
Вазоактивный полипептид кишечника и тучные клетки регулируют усиление прохождения кишечных бактерий у пациентов с синдромом раздраженного кишечника.
Гастроэнтерология.
2017; 153 (4): 948–960.e3.
10.1053 / j.gastro.2017.06.051

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
89.
Taché Y, миллион M:
Роль сигналов фактора высвобождения кортикотропина в связанных со стрессом изменениях моторики толстой кишки и гипералгезии. J Neurogastroenterol Motil.
2015; 21 (1): 8–24.
10,5056 / jnm14162

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90.
Якаби С., Ван Л., Карасава Х. и др. :
VIP участвует в периферической CRF-индуцированной стимуляции двигательной функции толстой кишки и диарее у самцов крыс.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2018; 314 (5): G610 – G622.
10.1152 / ajpgi.00308.2017

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
91.
Ахлувалия Б., Магнуссон М.К., Оман Л.:
Иммунная система слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта: поддержание баланса между хорошим и плохим. Сканд Дж Гастроэнтерол.
2017; 52 (11): 1185–93.
10.1080 / 00365521.2017.1349173
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
92.
Дельгадо М., Гонсалес-Рей Э., Ганеа Д.:
VIP / PACAP преимущественно привлекают эффекторы Th3 за счет дифференциальной регуляции продукции хемокинов дендритными клетками.
FASEB J.
2004. 18 (12): 1453–1453.
10.1096 / fj.04-1548fje
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93.
Дельгадо М., Гомариз Р.П., Мартинес С. и др. :
Противовоспалительные свойства вазоактивных кишечных пептидных рецепторов 1 и 2 типа: роль в летальном эндотоксическом шоке. Eur J Immunol.
2000. 30 (11): 3236–46.
10.1002 / 1521-4141 (200011) 30:11 <3236 :: AID-IMMU3236> 3.0.CO; 2-L
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94.
Кобо М., Андерсон П., Бенабделла К. и др. :
Мезенхимальные стволовые клетки, экспрессирующие вазоактивный кишечный пептид, улучшают симптомы в модели хронического рассеянного склероза.
Пересадка клеток.
2013. 22 (5): 839–54.
10.3727 / 096368912X657404
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95.
Гонсалес-Рей Э, Дельгадо М:
Терапевтическое лечение экспериментального колита регуляторными дендритными клетками, генерируемыми вазоактивным кишечным пептидом. Гастроэнтерология.
2006. 131 (16): 1799–811.
10.1053 / j.gastro.2006.10.023
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
96.
Химено Р., Гомарис Р.П., Гутьеррес-Каньяс I и др. :
Новое понимание роли VIP в соотношении субпопуляций Т-клеток во время развития аутоиммунного диабета.
Immunol Cell Biol.
2010. 88 (7): 734–45.
10.1038 / icb.2010.29
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97.
Даффи Л.С., Зелезный М.А., Рипенхофф-Тальти М. и др. :
Вазоактивный кишечный пептид как лабораторное дополнение к показателю клинической активности при воспалительном заболевании кишечника. Dig Dis Sci.
1989. 34 (10): 1528–35.
10.1007 / bf01537105
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98.
Casado-Bedmar M, Heil SDS, Myrelid P и др. :
Повышение регуляции тучных клеток слизистой оболочки кишечника, экспрессирующих VPAC1, в непосредственной близости от вазоактивного кишечного полипептида при воспалительном заболевании кишечника и мышином колите.
Neurogastroenterol Motil.
2019; 31 (3): e13503.
10.1111 / nmo.13503
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
99.
Абад С., Мартинес С., Хуарранц М.Г. и др.:
Терапевтические эффекты вазоактивного кишечного пептида на модели болезни Крона у мышей с тринитробензолсульфоновой кислотой.
Гастроэнтерология.
2003. 124 (4): 961–71.
10.1053 / gast.2003.50141
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100.
Newman R, Cuan N, Hampartzoumian T, et al. :
Вазоактивный кишечный пептид ухудшает миграцию лейкоцитов, но не влияет на экспериментальный колит у мышей.
Clin Exp Immunol.
2005. 139 (3): 411–20.
10.1111 / j.1365-2249.2005.02673.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101.Муди Т.В., Дженсен Р.Т., Фридкин М. и др. :
(N-стеарил, норлейцин
¹⁷ ) VIPhybrid представляет собой антагонист вазоактивных кишечных пептидных рецепторов широкого спектра действия.
J Mol Neurosci.
2002. 18 (1–2): 29–35.
10.1385 / JMN: 18: 1-2: 29
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102.
Vu JP, Million M, Larauche M и др. :
Ингибирование вазоактивного кишечного полипептида (VIP) вызывает у мышей устойчивость к колиту, вызванному декстрансульфатом натрия (DSS).
J Mol Neurosci.
2014. 52 (1): 37–47.
10.1007 / s12031-013-0205-3

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103.Abad C, Cheung-Lau G, Coûté-Monvoisin AC и др. :
У мышей с дефицитом вазоактивных кишечных пептидов наблюдается снижение патологии колита, вызванного тринитробензолсульфоновой кислотой.
Нейроиммуномодуляция.
2015; 22 (3): 203–12.
10.1159 / 000364912

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104.
Абад С., Тан Ю.В., Лопес Р. и др. :
Потеря вазоактивных кишечных пептидов приводит к нарушению инфильтрации паренхиматозных Т-клеток ЦНС и устойчивости к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту.
Proc Natl Acad Sci U S A.
2010. 107 (45): 19555–60.
10.1073 / pnas.1007622107

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106.
Ламбейр А.М., Дуринкс С., Шарпе С. и др. :
Дипептидил-пептидаза IV от кабинета до постели больного: обновленная информация о структурных свойствах, функциях и клинических аспектах фермента DPP IV.
Crit Rev Clin Lab Sci.
2008. 40 (3): 209–94.
10.1080 / 713609354
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107.
Цуцуми М., Клаус Т.Х., Лян И и др. :
Мощный и высокоселективный агонист VPAC2 усиливает индуцированное глюкозой высвобождение инсулина и утилизацию глюкозы: потенциальная терапия диабета 2 типа. Диабет.
2002. 51 (5): 1453–60.
10.2337 / диабет.51.5.1453
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108.
Джеймен Ф., Перссон К., Бертран Дж. И др. :
Мыши с дефицитом рецептора PAC1 демонстрируют нарушенный инсулинотропный ответ на глюкозу и пониженную толерантность к глюкозе.
J Clin Invest.
2000. 105 (9): 1307–15.
10.1172 / JCI9387

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109.
Reubi JC, Läderach U, Waser B и др. :
Подтипы рецепторов вазоактивного кишечного пептида / аденилатциклазы гипофиза в опухолях человека и тканях их происхождения. Cancer Res.
2000. 60 (11): 3105–12.
[PubMed] [Google Scholar] 110.
Moody TW, Nuche-Berenguer B, Jensen RT:
Вазоактивный кишечный пептид / полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, их рецепторы и рак.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.
2016; 23 (1): 38–47.
10.1097 / MED.0000000000000218

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
111.
Лю С., Цзэн Й, Ли Й и др. :
Сверхэкспрессия VPAC1 связана с плохой дифференцировкой рака толстой кишки. Tumor Biol.
2014. 35 (7): 6397–404.
10.1007 / s13277-014-1852-х
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112.
Леви А., Гал Р., Гранот Р. и др. :

In vitro и
in vivo лечение рака толстой кишки антагонистами VIP.
Regul Pept.
2002. 109 (1–3): 127–33.
10.1016 / s0167-0115 (02) 00195-7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113.
Тан Б, Юн Х, Се Р. и др. :
Визуализация и лечение опухолей на основе вазоактивных кишечных пептидных рецепторов (Обзор).
Int J Oncol.
2014. 44 (4): 1023–31.
10.3892 / ijo.2014.2276
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114.
Gülçür E, Thaqi M, Khaja F и др. :
Куркумин в стерически стабилизированных наномицеллах фосфолипидов, нацеленных на VIP: новый терапевтический подход к лечению рака груди и стволовых клеток рака груди.
Drug Deliv Transl Res.
2013. 3 (6): 562–574.
10.1007 / s13346-013-0167-6

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115.
Сетхи В., Рубинштейн И., Кузьмис А. и др. :
Новый, биосовместимый и модифицирующий болезнь VIP наномедицин для лечения ревматоидного артрита. Mol Pharm.
2013; 10 (2): 728–38.
10.1021 / mp300539f

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117.
Саид С.И., Хамиди С.А., Дикман К.Г. и др. :
Умеренная легочная артериальная гипертензия у мышей-самцов, лишенных гена вазоактивного кишечного пептида.
Тираж.
2007. 115 (10): 1260–8.
10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.681718
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119.
Prasse A, Zissel G, Lützen N, et al. :
Вдыхаемый вазоактивный кишечный пептид оказывает иммунорегуляторное действие при саркоидозе. Am J Respir Crit Care Med.
2010. 182 (4): 540–8.
10.1164 / rccm.200909-1451OC
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120.
Гозес И., Бардеа А., Решеф А. и др. :
Стратегия нейропротекции при болезни Альцгеймера: интраназальное введение жирного нейропептида.
Proc Natl Acad Sci U S A.
1996. 93 (1): 427–32.
10.1073 / пнас.93.1.427

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 121.
Дельгадо М., Тоскано М.Г., Бенабделла К. и др. :

Доставка in vivo лентивирусных векторов, экспрессирующих комплементарную ДНК вазоактивного кишечного пептида, в качестве генной терапии коллаген-индуцированного артрита. Arthritis Rheum.
2008. 58 (4): 1026–37.
10.1002 / арт.23283
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 122.
Клиппштейн Р., Посо Д.:
Наночастицы вазоактивного кишечного пептида (VIP) для диагностики и для контролируемой и адресной доставки лекарств.
Adv Protein Chem Struct Biol.
2015; 98: 145–68.
10.1016 / bs.apcsb.2014.11.006
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

фокусируется на желудочно-кишечной системе

Версия 1. F1000Res. 2019; 8: F1000 факультет Rev-1629.

, Концептуализация, Написание — Подготовка оригинального проекта, ¹ , Концептуализация, Ресурсы, Надзор, Написание — Рецензирование и редактирование, ^{1, 2} и, Концептуализация, Получение финансирования, Надзор, Написание — Обзор и Редактирование ^{a, 1, 3}

Мари Ивасаки

¹ Greater Los Angeles Veterans Health Healthcare System, Лос-Анджелес, Калифорния, США

Ясутада Акиба

¹ Система здравоохранения Большого Лос-Анджелеса по делам ветеранов, Лос-Анджелес, Калифорния, США

² Медицинский факультет Медицинской школы Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

Джонатан Д Кауниц

¹ Система здравоохранения Большого Лос-Анджелеса по делам ветеранов, Лос-Анджелес, Калифорния, США

³ Кафедры медицины и хирургии, Медицинская школа Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

¹ Система здравоохранения Большого Лос-Анджелеса по делам ветеранов, Лос-Анджелес, Калифорния, США

² Департамент медицины Медицинской школы Дэвида Геффена при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

³ Кафедры медицины и хирургии, Медицинская школа Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, Калифорния, США

Не было выявлено никаких конкурирующих интересов.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Автор (ы) является / являются сотрудниками правительства США, поэтому внутренняя защита авторских прав в США не распространяется на эту работу. Работа может быть защищена законами об авторских правах других юрисдикций при использовании в этих юрисдикциях.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Вазоактивный кишечный пептид (VIP), кишечный пептидный гормон, первоначально описанный как сосудорасширяющее средство в 1970 году, оказывает множество физиологических и патологических эффектов на развитие, рост и контроль функций нейрональных, эпителиальных и эндокринных клеток, которые, в свою очередь, регулируют секреция ионов, всасывание питательных веществ, перистальтика кишечника, гликемический контроль, канцерогенез, иммунные реакции и циркадные ритмы. Генетическое устранение этого пептида и его рецепторов у мышей также дает новое понимание вклада VIP в физиологическую передачу сигналов и патогенез связанных заболеваний.Здесь мы обсуждаем влияние VIP на функцию желудочно-кишечного тракта и заболевания, основанные на недавних открытиях, а также даем представление о его возможном терапевтическом применении при диабете, аутоиммунных заболеваниях и раке.

Ключевые слова: вазоактивный кишечный пептид, VIP, VPAC1, VPAC2, вазодилатация, нейропептид, желудочно-кишечный тракт, желудочно-кишечный тракт, желудочно-кишечная секреция, тучные клетки, перистальтика желудочно-кишечного тракта, колит, функциональные кишечные синдромы

Введение

Вазоактивный кишечный пептид (VIP) представляет собой пептид из 28 аминокислотных остатков, впервые охарактеризованный в 1970 году и первоначально выделенный из двенадцатиперстной кишки свиньи.
¹ .Член суперсемейства секретин / глюкагон.
^{1, г.
2} , VIP эволюционно хорошо сохраняется со сходными последовательностями у рыб, лягушек и людей.
³ ; среди млекопитающих, кроме морских свинок и кур
⁴ , сходство последовательностей не менее 85%
⁵ . Первоначально VIP был обнаружен благодаря его мощному сосудорасширяющему эффекту (как следует из названия). VIP широко распространен в центральной и периферической нервной системе, а также в пищеварительной, дыхательной, репродуктивной и сердечно-сосудистой системах как нейромедиатор и нейроэндокринный рилизинг-фактор.
^{5, г.
6} .Эти эффекты вносят вклад в широкий спектр физиологических и патологических процессов, связанных с развитием, ростом и контролем функции нейрональных, эпителиальных и эндокринных клеток. VIP также участвует в регуляции канцерогенеза, иммунных ответов и циркадных ритмов.
⁷ . Здесь мы сосредоточены на текущих результатах, связанных с VIP и его сигналами в желудочно-кишечном тракте (GI) в отношении его влияния на секрецию, функцию кишечного барьера и иммунологию слизистых оболочек.

Историческая справка

В конце 1960-х доктор Сами И. Саид из Медицинского колледжа Вирджинии сообщил, что системные инъекции экстрактов легких млекопитающих вызывают генерализованное расширение сосудов и гипотонию. Вместе с доктором Виктором Маттом из Каролинского университета, Стокгольм, Швеция, доктор Саид переключил свои поиски с легких на экстракты двенадцатиперстной кишки, которые были более доступны, исходя из предположения, что тот же пептид может присутствовать в других органах. Вскоре они обнаружили, что пептидные фракции из двенадцатиперстной кишки свиньи действительно содержат компонент с сосудорасширяющей активностью.
⁸ , подтверждая предположение Бейлисса и Старлинга (сделанное в 1902 году во время открытия секретина) о том, что в экстрактах кишечника присутствует «вазодепрессорный принцип».
⁹ .

Несколько лет спустя VIP был идентифицирован в центральной и периферической нервной системе.
¹⁰ и с тех пор был признан широко распространенным нейропептидом, действующим как нейромедиатор или нейромодулятор во многих органах и тканях, включая сердце, легкие, щитовидную железу, почки, иммунную систему, мочевыводящие пути и половые органы.
³ . Присутствие VIP во многих местах связано с его участием в огромном количестве биологических мероприятий.
¹¹ .

Структура и классификация

Трехмерная структура VIP аналогична структуре других членов семейства глюкагона и секретина.
² , в котором структура, функция и сигнальная активность пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PACAP), является наиболее близким пептидом к VIP, имеющему 68% гомологию последовательностей.
¹¹ . VIP отщепляется от молекулы-предшественника размером ~ 9 kb, препро-VIP, расположенной в хромосомной области 6q24, содержащей семь экзонов.
⁶ , каждый из которых кодирует функциональную область.Сигнальная пептидаза, расположенная в эндоплазматическом ретикулуме, отщепляет сигнальный пептид от препро-VIP из 170 аминокислот, затем образует пептид-предшественник из 149 аминокислот, названный про-VIP, который затем расщепляется прогормонными конвертазами в форму VIP. предшественник, содержащий внутренний сайт расщепления-амидирования Gly-Lys-Arg (GKR) (VIP-GKR; препро-VIP
_125–155 )
¹² (
). Остатки KR VIP-GKR затем расщепляются ферментами, подобными карбоксипептидазе B, до VIP-G.
¹³ , который затем метаболизируется пептидил-глицин-альфа-амидирующей монооксигеназой (PAM) до VIP, который имеет амидированный C-конец
¹¹ (
).Препро-VIP также содержит биоактивный гормон, пептид-гистидин-метионин (PHM) у людей или пептид-гистидин-изолейцин (PHI) у других млекопитающих; PHM / PHI менее эффективны, чем VIP
¹⁴ . VIP меняется в зависимости от окружающей среды. В частности, его α-спиральные формы присутствуют, когда VIP находится в присутствии анионного липидного бислоя или липосом, когда они связаны с рецепторами.
⁵ .

Рисунок 1.

Обработка препро-VIP в VIP.

PHI, пептид гистидин изолейцин; PHM, пептид гистидинметионин; VIP, вазоактивный кишечный пептид; VIP – GKR, предшественник VIP, содержащий внутренний сайт расщепления-амидирования Gly – Lys – Arg.

VIP и его рецепторы

Два рецептора, распознающие VIP, обозначенные как VPAC1 и VPAC2, относятся к классу B рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), также известных как семейство рецепторов секретина, которое включает рецепторы для VIP, PACAP, секретин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид (GLP) -1 и -2, кальцитонин, желудочный ингибирующий пептид (GIP), фактор высвобождения кортикотропина (CRF) -1 и -2 и паратироидный гормон (PTH). VPAC1 и VPAC2 активируются VIP и PACAP
¹⁵ , тогда как PACAP имеет свой собственный специфический рецептор, названный PAC1, к которому VIP имеет очень низкое сродство
¹⁶ .Через эти рецепторы VIP может опосредовать большое количество функций ЖКТ, таких как регулирование секреции кислоты желудочного сока, секреции кишечных анионов, высвобождения ферментов поджелудочной железой, подвижности клеток, вазодилатации и сократимости кишечника.
^17–
19 . Локализация VIP, VPAC1 и VPAC2 тесно связана с их физиологическими и патологическими функциями, которые также обсуждаются в разделе «Функции в желудочно-кишечном тракте».

Локализация VIP

VIP вырабатывается в нейронах центральной и периферической нервной системы.VIP в основном локализуется в нейронах кишечника и подслизистой оболочки, а также в нервных окончаниях желудочно-кишечного тракта.
^{20, г.
21} . Эндогенный VIP выделяется многочисленными стимулами, такими как ацетилхолин (ACh).
²² , АТП
²³ , серотонин (5-HT)
²⁴ , вещество П (СП)
²⁵ , ГПП-2
²⁶ и ксенин-25
²⁷ по крайней мере из двух популяций VIP-положительных нервов: холинергических и нехолинергических VIP-высвобождающих нервов. В тонком кишечнике морской свинки большинство VIP-положительных нервов в слизистой и подслизистой оболочке являются нехолинергическими секретомоторными нейронами.
²⁸ и хорошо сочетается с нейрональной синтазой оксида азота (nNOS) в круговых мышцах толстой кишки человека
²⁹ .

VIP также экспрессируется в иммунных клетках, таких как активированные Т-клетки.
^{30, г.
31} , и поэтому присутствует в лимфоидных тканях, включая пятна Пейера, селезенку и лимфатические узлы, в дополнение к VIP-ергической иннервации в лимфоидных тканях. VIP продуцируется иммунными клетками, включая Т-клетки, В-клетки, тучные клетки и эозинофилы, стимулируемые липополисахаридом (ЛПС) и провоспалительными цитокинами, включая фактор некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкин (IL) -6 и IL-1β.
³² .

Интересно, что VIP-положительные парасимпатические нервы присутствуют в островке поджелудочной железы, а стимуляция блуждающего нерва увеличивает высвобождение VIP в островке собаки.
³³ . PACAP также присутствует в островке поджелудочной железы и усиливает индуцированную глюкозой секрецию инсулина.
³⁴ . Эти данные свидетельствуют о том, что VIP и PACAP модулируют индуцированную глюкозой секрецию инсулина, подобно инкретинам GLP-1 и GIP.

Фенотип дефицита VIP

Мыши с нокаутом VIP (KO) проявляют фенотипы, включая нарушения циркадного ритма
³⁵ , воспалительные реакции
^{36, г.
37} , и метаболизм
³⁸ .В желудочно-кишечном тракте мыши VIP KO демонстрируют аномалии тонкой кишки, а не толстой кишки, с увеличением длины ворсинок, снижением секреции слизи, утолщением мышечных слоев и нарушением транзита через желудочно-кишечный тракт.
³⁹ . Кроме того, дефицит VIP увеличивает глубину крипт тонкой кишки с увеличением пролиферации клеток крипт, что необратимо при лечении экзогенным VIP.
⁴⁰ . Напротив, толстая кишка мышей VIP KO демонстрирует уменьшенную высоту крипт с уменьшенной пролиферацией клеток и повышенным апоптозом, уменьшением продукции слизи и повышенной проницаемостью флуоресцеин-декстрана 4000 (FD4).
³⁷ .Интересно, что обработка мышей VIP KO экзогенным VIP восстанавливает эти изменения в толстой кишке.
³⁷ , но не обращает вспять изменений слизистой оболочки тонкой кишки, как указано выше
⁴⁰ . Следовательно, физиологический и патологический вклад VIP в рост и развитие может различаться для разных сегментов желудочно-кишечного тракта.

VPAC1 в желудочно-кишечном тракте

VPAC1, для которого не известен вариант сплайсинга рецепторов, был сначала выделен и идентифицирован из легких крысы, а затем идентифицирован в тканях человека.Большинство действий VIP опосредовано рецептором VPAC1, экспрессируемым на эпителиальных клетках, холинергических возбуждающих мотонейронах, иннервирующих продольные мышцы, холинергических секретомоторных нейронах и тучных клетках слизистой оболочки.
^{41, г.
42} . Селективные агонисты и антагонисты были синтезированы для предполагаемого экспериментального и клинического использования.
^{15, г.
43} .

VPAC1 у мышей и людей экспрессируется преимущественно в толстой кишке по сравнению с тонкой кишкой.
⁴⁴ и преимущественно экспрессируется в слизистой и подслизистой оболочке по сравнению с мышечными слоями подвздошной кишки крысы.
²⁷ , предполагая, что эффекты VIP на эпителиальные функции, включая транспорт ионов, секрецию слизи, экспрессию белков плотных контактов и пролиферацию клеток, в основном опосредуются активацией VPAC1.Предполагается, что локализация VPAC1 в эпителиальных клетках находится на базолатеральных мембранах, поскольку серозно нанесенный VIP увеличивает секрецию электрогенных анионов в тонком и толстом кишечнике.
^{45, г.
46} . Тем не менее, точная локализация VPAC1 на базолатеральных мембранах эпителиальных клеток не сообщалась, тогда как VPAC1 был иммуно локализован на апикальных мембранах эпителиальных клеток толстой кишки мыши и человека.
⁴⁴ . Ожидаются функциональные исследования активности VPAC1 через апикальные мембраны колоноцитов.

VPAC1 конститутивно экспрессируется на Т-клетках и макрофагах, но в меньшей степени на дендритных клетках, тучных клетках и нейтрофилах
¹¹ . VIP дифференциально индуцирует высвобождение гистамина из тучных клеток в том случае, если тучные клетки брюшины реагируют на VIP больше, чем тучные клетки слизистой оболочки кишечника.
⁴⁷ , что, вероятно, соответствует активации VPAC1 на тучных клетках.

Мыши VPAC1 KO демонстрируют нарушение роста новорожденных и повышенную смертность после отъема из-за кишечной непроходимости и гипогликемии, гистологически с повышенной пролиферацией клеток слизистой оболочки, утолщением стенки кишечника и меньшим размером островков поджелудочной железы.
⁴⁸ , предполагая, что VPAC1 необходим для нормального развития кишечного тракта и эндокринной поджелудочной железы.

VPAC2 в желудочно-кишечном тракте

Рецепторы VPAC2 преимущественно экспрессируются в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта и в гладких мышцах сосудов у людей
⁴⁹ и мыши
⁵⁰ . Интересно, что фолликулы щитовидной железы также обнаруживают связывание, специфичное для VPAC2.
⁵⁰ . Хотя сообщается об экспрессии VPAC2 в нервах и фолликулах щитовидной и паращитовидных желез
⁵¹ , нет данных о высвобождении щитовидной железы или ПТГ с помощью VIP или PACAP, тогда как VIP увеличивает кровоток в щитовидной железе
⁵² .VPAC2 также экспрессируется на высоком уровне в β-клетках поджелудочной железы.
⁵³ . VPAC2 активируется в активированных макрофагах, индуцированных LPS и Т-хелперами (Th), индуцированными стимуляцией IL-4.
¹¹ .

Мыши VPAC2 KO показали значительное нарушение роста, снижение жировой массы и увеличение мышечной массы, повышенную чувствительность к инсулину и повышенную базальную скорость метаболизма с более низкими уровнями гормона щитовидной железы (свободный Т3) в сыворотке и более низким уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке только у молодых самки
⁵⁴ .Другая группа сообщила, что мыши VPAC2 KO демонстрируют нарушенные циркадные ритмы с пониженной скоростью метаболизма и нарушенным ритмом кормления.
⁵⁵ . Однако о базальном фенотипе желудочно-кишечного тракта мышей VPAC2 KO не сообщалось, хотя мыши VPAC2 KO демонстрируют повышенную восприимчивость к химически индуцированному колиту.
⁵⁶ . Преобладающая экспрессия VPAC2 в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта предсказывает нарушение перистальтики кишечника у мышей VPAC2 KO, поскольку мыши VIP KO демонстрируют задержку кишечного транзита.
³⁹ .Точно так же, хотя химически индуцированный колит был менее тяжелым у мышей PACAP KO.
⁵⁷ , о кишечном фенотипе мышей PACAP KO еще не сообщалось.

Функции в желудочно-кишечном тракте

Просекреторное действие VIP

VIP, высвобождаемый из кишечных нервов, стимулирует секрецию анионов из энтероцитов через G
_с -связанная активация VPAC1
⁵⁸ , за которой следует активация аденилатциклазы, повышение внутриклеточного цАМФ, активация протеинкиназы A (PKA) и активация регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR)
^{46, г.
59} .В двенадцатиперстной кишке экзогенный VIP увеличивает защитный HCO.
₃ ^— секреция через CFTR-зависимый путь
⁴⁶ . В подвздошной и толстой кишке VIP увеличивает электрогенный Cl.
^— и HCO
₃ ^— секреция
^{27, г.
45,
59} . VIP также увеличивает Cl
^— секреция в желчном пузыре свиньи
⁶⁰ и увеличивает жидкость поджелудочной железы свиней и HCO
₃ ^— секреция
⁶¹ .

Гиперсекреция VIP приводит к тяжелой водянистой диарее у людей.VIP-секретирующие эндокринные опухоли, называемые VIPomas, являются наиболее хорошо охарактеризованными моделями повышенной эндогенной секреции VIP. Гиперсекреция VIP этой внематочной опухолью вызывает водянистую диарею большого объема, гипокалиемию и ахлоргидрию, известную как холера поджелудочной железы, синдром Вернера-Моррисона или синдром WDHA.
⁶² , из-за действия VIP на рецепторы VPAC1 в слизистой оболочке кишечника, что увеличивает Cl
^— и движение воды в просвет кишечника
⁵⁸ . В одном клиническом случае показано, что пациент с синдромом WDHA успешно лечился октреотидом, аналогом соматостатина, и радионуклидное сканирование на основе октреотида локализовало опухоль поджелудочной железы, которая была положительной по VIP и VPAC1 по данным иммуногистохимии.
⁶³ , предполагая, что гиперсекреция VIP из VIPoma влияет на рост опухоли и что высвобождение VIP модифицируется посредством активации VPAC1 с положительной или отрицательной обратной связью.VIP и PACAP также стимулируют секрецию амилазы панкреатическими ацинусами крыс и морских свинок посредством активации как VPAC1, так и VPAC2.
⁶⁴ .

Сосудорасширяющее действие VIP

VIP действует как мощное сосудорасширяющее средство. Тесная внутриартериальная инфузия VIP увеличивает кровоток в слизистой оболочке желудка, тонкого кишечника и толстой кишки у кошек и крыс.
^65,
66 . Напротив, системная внутривенная (IV) инфузия VIP снижает кровоток в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки крысы, что сопровождается системной гипотензией.
⁶⁷ .Сосудорасширяющие эффекты VIP опосредуются активацией VPAC1 на эндотелиальных клетках с последующим высвобождением NO и активацией VPAC2 на гладкомышечных клетках сосудов в базилярных артериях свиней.
⁶⁸ . Хотя подробные механизмы VIP-индуцированной вазодилатации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта до конца не изучены, исследование базилярной артерии предполагает, что индуцированная VIP гиперемия слизистой оболочки может быть опосредована прямой активацией VPAC2 гладких мышц сосудов и косвенно активацией VPAC1 с высвобождением NO.Тесная внутриартериальная инфузия АТФ увеличивает кровоток в слизистых оболочках желудка и тонкого кишечника одновременно с параллельным высвобождением VIP.
⁶⁹ , предполагая, что высвобождение нейрального АТФ и активация рецептора Р2 на VIP-ергических нервах могут вызывать расширение сосудов через высвобождение VIP. VIP также подавляет перекачку лимфатических сосудов за счет активации VPAC2 на лимфатических гладкомышечных клетках.
⁷⁰ , предполагая, что местно высвобождаемый VIP модулирует лимфодренаж и участвует в отеке, связанном с воспалением.

Плавное сокращение и расслабление мышц с помощью VIP

VIP сокращает и расслабляет гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта. Клетки гладких мышц желудка и тонкой кишки кролика и морской свинки экспрессируют только VPAC2, но не VPAC1 или PAC1.
⁷¹ . Авторадиография с использованием избирательного агониста VPAC2 продемонстрировала, что VPAC2 преимущественно экспрессируется на гладкомышечных клетках сосудистой сети гладкомышечных слоев желудочно-кишечного тракта.
⁵⁰ . Гладкомышечные клетки желудка человека расслабляются в ответ на VIP, наиболее вероятно за счет активации VPAC2.
⁷² .Селективные агонисты VPAC2, а не агонисты VPAC1, расслабляют предварительно сокращенные продольные мышцы фундального желудка крысы.
⁷³ . Напротив, VPAC1 экспрессируется на нейронах тонкой кишки, совместно локализованных с холинацетилтрансферазой (ChAT), а VIP сокращает продольные мышцы тощей кишки морской свинки через мускариновый рецептор и активацию VPAC1.
⁴¹ , предполагая, что активация VPAC1 высвобождает ACh из секретомоторных нейронов. PACAP-индуцированная, неадренергическая, нехолинергическая (NANC) релаксация продольных мышц проксимального отдела толстой кишки заметно снижена у мышей PAC1 KO.
⁷⁴ , предполагая, что PAC1, экспрессируемый на нервах NANC, опосредует PACAP-индуцированную релаксацию, а PACAP может также напрямую активировать VPAC2 на гладкомышечных клетках, а затем индуцировать расслабление.

Желудочное ингибирующее действие VIP

VIP подавляет секрецию желудочной кислоты посредством ингибирования высвобождения гастрина у собак
^75,
76 . PACAP также подавляет секрецию желудочного сока, стимулируемую пентагастрином и гистамином.
⁷⁷ . Исследование с использованием изолированных гистамин-содержащих энтерохромаффиноподобных (ECL) клеток и D-клеток, содержащих соматостатин (SST), демонстрирует, что PAC1 экспрессируется на клетках ECL, а PACAP, а не VIP, увеличивает высвобождение гистамина из клеток ECL, тогда как D-клетки высвобождают SST в ответ как на VIP, так и на PACAP
⁷⁸ .Кроме того, блокада SST специфическими антителами усиливала секрецию желудочного сока у крыс, вызванную PACAP.
in vivo
⁷⁸ . VIP-положительные и PACAP-положительные нервы присутствуют в слизистой оболочке желудка.
^{79, г.
80} . Мыши-репортеры, меченные флуоресцентными белками для SST, демонстрируют, что очищенные D-клетки экспрессируют VPAC1 и высвобождают SST в ответ на VIP.
⁸¹ . Эти результаты предполагают, что VIP ингибирует секрецию кислоты желудочного сока посредством активации VPAC1 на D-клетках и высвобождения SST, тогда как PACAP стимулирует секрецию кислоты посредством высвобождения гистамина из клеток ECL, параллельно с высвобождением SST из D-клеток посредством активации VPAC1.

Влияние VIP на параклеточную проницаемость эпителия

VIP модулирует параклеточную проницаемость эпителия посредством регуляции экспрессии и функции белков плотных контактов эпителия. VIPergic пути увеличивают экспрессию белка плотных соединений zonula occludens-1 (ZO-1) в монослоях поляризованного эпителия толстой кишки человека, совместно культивируемых с подслизистой оболочкой человека, содержащей подслизистое сплетение, что связано со сниженной парацеллюлярной проницаемостью эпителия
⁸² .VIP также уменьшает нарушение кишечного барьера, вызванное бактериальной инфекцией, предотвращая транслокацию белков плотных контактов ZO-1, окклюдина и клаудина-3 в
Модель колита, индуцированного Citrobacter rodentium
⁸³ .

Воспаление слизистой оболочки увеличивает проницаемость параклеточного эпителия, в первую очередь из-за изменения комплекса плотных соединений эпителия под действием TNF-α и интерферона (IFN) -γ, полученных из активированных макрофагов и Т-клеток
⁸⁴ . Поскольку VIP и PACAP в равной степени снижают высвобождение TNF-α из активированных макрофагов, индуцированное LPS.
⁸⁵ , а поскольку VPAC2 снижает активацию воспалительных клеток
⁸⁶ , передача сигналов VIP-VPAC2 может модифицировать изменения параклеточной проницаемости эпителия во время воспаления кишечника.

VIP и синдром раздраженного кишечника

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — хроническое симптоматическое расстройство желудочно-кишечного тракта, характеризующееся болью в животе с измененной функцией кишечника, обычно запором и / или диареей. СРК с диареей (СРК-Д) коррелирует с повышенной функцией тучных клеток и высвобождением VIP. Количество тучных клеток и иммунореактивность тканей к веществу P и VIP выше у пациентов с СРК-Д, особенно у женщин.
⁸⁷ . Недавнее исследование показывает, что пациенты с СРК женского пола имеют более высокий уровень VIP в плазме и более высокое содержание триптазы тучных клеток и количество тучных клеток в биоптатах толстой кишки по сравнению с данными из контрольной группы.
⁸⁸ .Кроме того, биопсия толстой кишки показывает больший трансцеллюлярный бактериальный пассаж и более высокий процент тучных клеток, экспрессирующих VPAC1, чем биопсия из контрольной группы. Прохождение бактерий через биопсию толстой кишки ингибировалось антителами против VPAC или стабилизатором тучных клеток кетотифеном.
⁸⁸ . Эти данные позволяют предположить, что тучные клетки и VIP являются ключевыми модификаторами бактериальной транслокации в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с СРК. Однако наблюдения за барьерной функцией слизистой оболочки толстой кишки и ролью VIP и тучных клеток в биоптатах толстой кишки требуют подтверждения у пациентов с СРК.
in vivo .

Стресс — ключевой фактор патогенеза СРК. Одним из гормонов, вызываемых стрессом, является фактор высвобождения кортикотропина (CRF), который является важной биоактивной молекулой не только в центральной нервной системе, но и в периферической кишечной нервной системе. Стресс-индуцированная дефекация и диарея у грызунов вызываются периферическим введением CRF через активацию рецептора CRF1.
⁸⁹ . Периферические CRF-индуцированные дефекация и диарея включают сигналы VIP через активацию CRF1-положительных VIPergic подслизистых нейронов
⁹⁰ , что свидетельствует о том, что вызванную стрессом диарею, наблюдаемую у пациентов с СРК-Д, можно лечить антагонистами VPAC1, которые уменьшают объем и частоту дефекации.
⁵⁸ .

VIP и иммунитет

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта является крупнейшей иммунной системой в организме, вероятно, благодаря ее статусу самой большой области взаимодействия с внешним миром. Желудочно-кишечный тракт содержит микробиоту просвета и многочисленные иммунные клетки в эпителии, собственной пластинке слизистой оболочки и лимфоидных фолликулах.
⁹¹ . VIP, как противовоспалительный медиатор, подавляет количество провоспалительных цитокинов и медиаторов, таких как TNF-α, IL-6, IL-12, оксид азота и хемокины.
⁹² .VIP, который также продуцируется лимфоцитами 2 типа (Th3), также может быть классифицирован как цитокин Th3.
^31,
92 . Сильные противовоспалительные эффекты VIP могут быть результатом его стимулирования дифференцировки Th-клеток в направлении фенотипа «Th3».
¹¹ . Более того, VIP также увеличивает выработку регуляторных Т-клеток, подавляя провоспалительное действие макрофагов, что способствует его противовоспалительному действию.

VIP поддерживает иммунологическую толерантность и гомеостаз в кишечнике, главным образом, за счет регуляции Т-клеточных ответов и врожденных иммунных ответов, опосредованных Toll-подобным рецептором (TLR).VPAC1 в первую очередь экспрессируется на Т-клетках, тогда как экспрессия VPAC2 индуцируется воспалением.
⁹² . Противовоспалительные эффекты VIP в основном опосредуются активацией VPAC2, которая подавляет функции Th2 и Th27 и индуцирует Th3 и регуляторные Т-клетки, что приводит к иммуносупрессии.
⁸⁶ . Таким образом, иммуномодулирующее действие VIP расширяет его возможности для лечения острых и хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, включая сепсис.
⁹³ , рассеянный склероз
⁹⁴ , болезнь Крона
⁹⁵ и диабет 1 типа
⁹⁶ .

VIP и воспалительные заболевания кишечника

VIP был предложен в качестве биомаркера воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), такого как болезнь Крона и язвенный колит, в исследовании, сообщающем о повышенных концентрациях VIP в плазме во время фазы активного воспалительного заболевания.
⁹⁷ . Недавнее исследование также показало, что содержание VIP выше в плазме и в тканях подвздошной или толстой кишки, удаленных от пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, соответственно, чем у здоровых субъектов.
⁹⁸ .Кроме того, противовоспалительные свойства VIP в отношении иммунитета Th2, который участвует в аутоиммунных заболеваниях, включая IBD, позволяют предположить, что VIP участвует в патогенезе IBD и может быть терапевтической мишенью. Тем не менее, связь VIP с животными моделями колита, связанного с ВЗК, еще полностью не выяснена. Вклад VIP в патогенез моделей колита у мышей, индуцированных декстрансульфатом натрия (DSS) и 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS), является спорным.
¹⁸ .

Первое сообщение, касающееся VIP и колита, состоит в том, что экзогенный VIP улучшает TNBS-индуцированный колит у мышей BALB / c, скорее всего, за счет активации VPAC1 с противовоспалительным действием и эффектами переключения Th2-Th3 VIP.
⁹⁹ . Примечательно, что более высокие дозы VIP могут усугубить колит.
⁹⁹ . Позже другая группа сообщила, что введение VIP путем постоянной инфузии увеличивало тяжесть TNBS-индуцированного колита.
¹⁰⁰ . Впоследствии генетически модифицированные животные модели были использованы для выяснения вклада эндогенного VIP и его рецепторов в патогенез колита.В модели DSS-индуцированного колита мыши VPAC1 KO устойчивы к DSS-индуцированному колиту, тогда как колит обостряется у мышей VPAC2 KO; Ингибиторы PKA обращают вспять нарушение колита DSS у мышей VPAC2 KO, предполагая, что повышенная активность VPAC1 у мышей VPAC2 KO может усугубить колит DSS
⁵⁶ или, альтернативно, объясняется защитным действием VPAC2 во время развития DSS-индуцированного колита, поскольку активация VPAC2 подавляет сигналы Th2
¹¹ .

У мышей VIP KO обработка DSS не влияла на колит у самцов по сравнению с самцами дикого типа, тогда как потеря веса тела и индекс активности болезни у самок наблюдались реже у субъектов VIP KO.
⁴⁰ , предполагая, что VIP может иметь усиленные провоспалительные функции у женщин.Кроме того, самцы мышей VIP KO или мышей дикого типа, получавших антагонист рецепторов пан-VIP (VIP-гибрид
¹⁰¹ ) или селективный антагонист VPAC1 (PG97-269)
¹⁵ устойчивы к DSS-индуцированному колиту с пониженным уровнем медиаторов воспаления толстой кишки и цитокинов
¹⁰² , что позволяет предположить, что VIP действует как провоспалительный медиатор. При TNBS-колите мыши VIP KO устойчивы к колиту с более низкими уровнями TNF-α и IL-6.
¹⁰³ . Подобные устойчивые фенотипы наблюдаются в модели VIP KO с LPS-индуцированной эндотоксемией, где LPS индуцировал меньшую смертность у мышей VIP KO.
³⁶ , и с экспериментальной моделью аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), где клинические оценки были меньше у мышей VIP KO.
¹⁰⁴ .Тем не менее, у мышей VIP KO развивается более тяжелый колит в моделях колита, индуцированного DNBS или DSS, который устраняется экзогенным лечением VIP.
³⁷ . Совсем недавно сообщалось о том, что рекомбинантный стабильный аналог VIP (rVIPa) уменьшает повреждение и воспаление толстой кишки, вызванное TNBS, эффективно сохраняя барьерную функцию слизистой оболочки кишечника у крыс.
¹⁰⁵ , скорее всего, из-за повышенной стабильности аналога VIP.

Эти расхождения между противовоспалительными и провоспалительными эффектами VIP на моделях химически индуцированного колита могут отражать различия между эндогенными и экзогенными эффектами VIP из-за эффектов дозы и стабильности пептидов в тканях и кровообращении, поскольку VIP быстро разлагается дипептидилом. пептидаза 4 (DPP4), похожая на инкретины
¹⁰⁶ , а также другими пептидазами.Кроме того, генетический дефицит VIP или VPAC необратимо изменяет эпителиальные, нервные и иммунные ответы во время развития. Другая возможность состоит в том, что мишени VIP могут вызывать противоположные эффекты при воспалении; Активация VPAC2 на Т-клетках сдвигает дифференцировку Th2 на Th3 как противовоспалительное средство, тогда как активация эпителиальных клеток VPAC1 увеличивает секрецию анионов и воды, что приводит к диарее, которая может влиять на активность заболевания колита. Активация VPAC2 гладких мышц GI увеличивает моторику GI, тогда как нарушение моторики в VIP KO или VPAC2 KO может влиять на транзит GI, влияя на время воздействия токсичных химических веществ в просвете, таких как DSS, в питьевой воде.Следовательно, специфичный для клетки условный нокаут проясняет эти противоречивые результаты.

VIP / PACAP и диабет

Метаболический синдром, включая диабет 2 типа и ожирение, также является расстройством, связанным с желудочно-кишечным трактом, поскольку инсулинотропные гормоны, называемые инкретинами, включая GLP-1 и GIP, секретируются энтероэндокринными L- и K-клетками. , соответственно. Как упоминалось выше, стимуляция блуждающего нерва увеличивает высвобождение PACAP и VIP в островках поджелудочной железы, предполагая, что PACAP и VIP модулируют секрецию инсулина β-клетками посредством активации родственных рецепторов.

β-клетки островков поджелудочной железы экспрессируют PAC1 и VPAC2 с меньшим количеством VPAC1
²⁸ . Селективные агонисты VPAC2 являются инсулинотропными, подобны PACAP и GLP-1, усиливая индуцированную глюкозой секрецию инсулина.
¹⁰⁷ . Мыши VIP KO демонстрируют повышенные уровни глюкозы, инсулина и лептина в плазме без изменения массы островков.
³⁸ , вероятно, из-за компенсаторного эффекта PACAP. У мышей VPAC2 KO индуцированная глюкозой секреция инсулина снижена без изменения толерантности к глюкозе.У мышей VPAC1 KO наблюдается задержка роста, кишечная непроходимость и гипогликемия.
⁴⁸ , что позволяет предположить, что VPAC1 также участвует в секреции глюкагона, который противодействует гипогликемическим эффектам инсулина. В изолированной перфузируемой поджелудочной железе мыши PAC1 KO демонстрируют 50% -ное снижение секреции инсулина, индуцированной PACAP, тогда как секреция инсулина, индуцированная VIP, не изменяется.
¹⁰⁸ , что позволяет предположить, что инсулинотропное действие PACAP частично опосредуется PAC1. Следовательно, агонисты VPAC2 и агонисты PAC1 являются кандидатами для терапии диабета 2 типа.

VIP / PACAP и раковые заболевания

Раки человека, включая рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, печени, легких, поджелудочной железы, предстательной железы, щитовидной железы и матки, часто сверхэкспрессируют VPAC1, тогда как VPAC2 ограничен в стромальных опухолях, таких как лейомиомы желудка, саркомы и т. Д. нейроэндокринные опухоли
¹⁰⁹ . Поскольку VPAC1 обычно экспрессируется в эпителии, а VPAC2 — в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта, эти профили экспрессии могут отражать их опухолевую экспрессию с VPAC1 в аденокарциноме и VPAC2 в стромальных опухолях.PAC1 также экспрессируется в различных опухолях, включая опухоли головного мозга, молочной железы, толстой кишки, легких, нейроэндокринной системы, поджелудочной железы, гипофиза и простаты, а также нейробластомы.
¹¹⁰ . Это предполагает, что VIP / PACAP может влиять на рост и дифференцировку опухоли. VIP и PACAP стимулируют рост нескольких линий раковых клеток.
in vitro
¹¹⁰ , подтверждающие эту гипотезу.

Что касается желудочно-кишечного тракта, ткань рака толстой кишки сверхэкспрессирует VPAC1: в 35% высокодифференцированных, 65% умеренно дифференцированных и 87% низкодифференцированных злокачественных опухолей толстой кишки.
¹¹¹ , прогнозирование дифференциации опухоли может быть выполнено путем измерения уровней VPAC1.Следовательно, VPAC1 может быть мишенью для противораковых препаратов, поскольку антагонисты VPAC1 подавляют рост клеточных линий рака толстой кишки.
in vitro
¹¹² .

Сверхэкспрессия VPAC и PAC1 в опухолях может использоваться для визуализации и нацеливания на опухоли с использованием радиоактивно меченных аналогов VIP. Клинические исследования показывают, что радиоактивно меченные аналоги VIP локализуют рак груди, рак поджелудочной железы, аденокарциномы кишечника, нейроэндокринные опухоли и рак прямой кишки с использованием комбинации позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и компьютерной томографии (КТ).
^{110, г.
113} .Кроме того, были разработаны наночастицы, конъюгированные с VIP, для доставки цитотоксического препарата к опухолевым клеткам, сверхэкспрессирующим VPAC.
¹¹⁴ .

Терапевтический потенциал VIP

Поскольку VIP способствует важным физиологическим функциям, включая секрецию анионов, регуляцию проницаемости эпителиальных плотных контактов, воспаление слизистой оболочки, гликемический контроль, баланс Th2-Th3 и рост опухоли, предполагается, что VIP является средством терапевтическая мишень для таких заболеваний, как диарея
⁵⁸ , IBD
⁹⁵ , сахарный диабет
²⁸ , аутоиммунные заболевания
¹¹⁵ , нейродегенеративные расстройства
¹¹⁶ , болезнь легких
^{117, г.
118} , саркоидоз
¹¹⁹ , и раковые образования
¹¹⁴ .Хотя VIP обладает хорошо изученным противовоспалительным и другим терапевтическим потенциалом, разработка лекарств на основе VIP не была полностью успешной, поскольку быстрая деградация пептида ограничивает его биодоступность и доставку. Кроме того, множественные клеточные мишени, которые связывают VIP с высоким сродством, могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Следовательно, желательными вариантами являются синтез стабильного аналога VIP или нацеленная доставка VIP или его аналогов с помощью наночастиц.

Последние достижения в этой области включают синтез стабильных аналогов, таких как липофильные или пептидные производные VIP, которые имитируют активность природного VIP.
¹²⁰ .Другая стратегия заключается в самоассоциировании VIP со стерически стабилизированными мицеллами, что защищает VIP от деградации и инактивации.
¹¹⁵ . Инъекция VIP-индуцированных регуляторных дендритных клеток улучшает модели TNBS-индуцированного колита у мышей
⁹⁵ . Перенос гена VIP с использованием лентивируса также полезен для индукции иммуносупрессии на мышиной модели артрита.
¹²¹ . Наконец, наночастицы с меткой VIP могут быть полезной стратегией для селективной доставки лекарств к опухолевым клеткам и иммунным клеткам с избыточной экспрессией VPAC.
^{114, г.
122} .

Резюме и выводы

С момента своего открытия в 1970 году VIP изучался во многих системах органов, включая желудочно-кишечный тракт, дыхательную, сердечно-сосудистую, иммунную, эндокринную, а также центральную и периферическую нервную системы, где он оказывает множество важных эффектов (
). Тем не менее, из-за своего разнообразного и широко распространенного воздействия на многочисленные системы органов в сочетании с присущей ему нестабильностью, VIP было сложно четко различить и проанализировать его влияние на отдельные патофизиологические функции.В частности, в кишечнике VIP обладает терапевтическим потенциалом при различных воспалительных заболеваниях, таких как ВЗК. Недавний прогресс в медицине, связанной с VIP, направлен на улучшение ее стабильности, селективности и эффективности с уменьшением побочных эффектов. Для оптимального терапевтического использования важно дальнейшее изучение его локализации и действия, работая над избирательным нацеливанием или индивидуальными эффектами.

Рисунок 2.

Широкие множественные функции вазоактивного кишечного пептида в различных органах.

Число в скобках представляет собой соответствующий номер ссылки.

Примечания

[версия 1; экспертная оценка: 4 одобрены]

Отчет о финансировании

Эта работа была поддержана Премией за заслуги перед Департаментом по делам ветеранов.

Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Примечания

Редакционная заметка о процессе проверки

Обзоры факультетов F1000 заказываются членами престижной
F1000 Faculty и редактируются как услуга для читателей.Чтобы сделать эти обзоры как можно более полными и доступными, рецензенты вносят свой вклад перед публикацией, и публикуется только окончательная, исправленная версия. Рецензенты, одобрившие окончательную версию, перечислены с их именами и принадлежностью, но без их отчетов по более ранним версиям (любые комментарии уже будут учтены в опубликованной версии).

Рецензенты, одобрившие данную статью:

• Pradeep Dudeja , Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский центр, Медицинский центр Джесси Брауна, Иллинойсский университет в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Майкл Камиллери , Трансляционные и эпидемиологические исследования клинической кишечной неврологии (ЦЕНТР), Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота, США

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Peter Holzer , Исследовательский центр Отто Лоуи, отделение фармакологии, Медицинский университет Граца, Грац, Австрия

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

• Марио Дельгадо , Институт паразитологии и биомедицины Лопес-Нейра, Consejo Superior Investigaciones Cientificas, Гранада, 18016, Испания

  О конкурирующих долях участия не сообщалось.

Ссылки

1.
Сказал SI, Mutt V:
Полипептид с широкой биологической активностью: выделение из тонкой кишки.
Наука.
1970. 169 (3951): 1217–8.
10.1126 / science.169.3951.1217
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2.
Гроненборн А.М., Боверманн Г., Клор Г.М.:
А
¹ Н-ЯМР исследование конформации раствора секретина. Назначение резонанса и вторичная структура.
FEBS Lett.
1987. 215 (1): 88–94.
10.1016 / 0014-5793 (87) 80119-9
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Хеннинг Р.Дж., лесопильный мастер DR:
Вазоактивный кишечный пептид: сердечно-сосудистые эффекты.
Cardiovasc Res.
2001. 49 (1): 27–37.
10.1016 / с0008-6363 (00) 00229-7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4.
Сказал SI:
Вазоактивный кишечный пептид.
J Endocrinol Invest.
1986. 9 (2): 191–200.
10.1007 / BF03348097
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5.
Umetsu Y, Tenno T, Goda N и др. :
Структурные различия вазоактивного кишечного пептида в двух различных мембранно-имитирующих средах.
Biochim Biophys Acta.
2011; 1814 (5): 724–30.
10.1016 / j.bbapap.2011.03.009
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6.
Цукада Т., Хорович С.Дж., Монмини М.Р. и др. :
Структура гена вазоактивного кишечного полипептида человека.
ДНК.
1985. 4 (4): 293–300.
10.1089 / dna.1985.4.293
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7.
Фаренкруг Дж .:
Трансмиттерная роль вазоактивного кишечного пептида.
Pharmacol Toxicol.
1993. 72 (6): 354–63.
10.1111 / j.1600-0773.1993.tb01344.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Сказал SI, Mutt V:
Выделение из кишечной стенки свиней вазоактивного октакосапептида, связанного с секретином и глюкагоном.
Eur J Biochem.
1972; 28 (2): 199–204.
10.1111 / j.1432-1033.1972.tb01903.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.
Сказал С., Розенберг Р.Н.:
Вазоактивный кишечный полипептид: высокая иммунореактивность в линиях нервных клеток и нормальной нервной ткани.
Наука.
1976, 192 (4242): 907–8.
10.1126 / science.1273576
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11.
Дельгадо М., Посо Д., Ганеа Д.:
Значение вазоактивного кишечного пептида в иммуномодуляции. Pharmacol Rev.
2004. 56 (2): 249–90.
10.1124 / пр.56.2.7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.
Блум С.Р., Кристофидес Н.Д., Деламартер Дж. И др. :
Диарея у пациентов с випомой, связанная с секрецией второго активного пептида (пептид гистидин-изолейцин), объясняется одним кодирующим геном.
Ланцет.
1983; 2 (8360): 1163–5.
10.1016 / с0140-6736 (83) <sup>-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13.
Айми Й., Кимура Х., Киношита Т. и др. :
Гистохимическая локализация синтазы оксида азота в кишечной нервной системе крыс. Неврология.
1993. 53 (2): 553–60.
10.1016 / 0306-4522 (93)</sup> -а
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14.
Ито Н., Обата К., Янаихара Н. и др. :
Препровазоактивный кишечный полипептид человека содержит новый PHI-27-подобный пептид, PHM-27.
Природа.
1983; 304 (5926): 547–9.
10.1038 / 304547a0
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.
Гурле П., Де Ниф П., Кнудде Дж. И др. :

In vitro свойства высокоаффинного селективного антагониста VIP
₁ рецептор. Пептиды.
1997. 18 (10): 1555–60.
10.1016 / s0196-9781 (97) 00230-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.
Писенья-младший, Ванк С.А.:
Молекулярное клонирование и функциональная экспрессия рецептора полипептида типа I, активирующего аденилатциклазу гипофиза.
Proc Natl Acad Sci U S A.
1993. 90 (13): 6345–9.
10.1073 / пнас.90.13.6345

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17.
Хармар А.Дж., Фаренкруг Дж., Гозес И. и др. :
Фармакология и функции рецепторов вазоактивного кишечного пептида и полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза: Обзор IUPHAR 1. Br J Pharmacol.
2012. 166 (1): 4–17.
10.1111 / j.1476-5381.2012.01871.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.
Шервуд Н.М., Крюкл С.Л., Макрори Дж. Э .:
Происхождение и функция суперсемейства аденилатциклазы гипофиза (PACAP) / глюкагона.
Endocr Ред.
2000. 21 (6): 619–70.
10.1210 / edrv.21.6.0414
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20.
Ларссон Л.И., Фаренкруг Дж., Шаффалицки Де Макаделл О. и др. :
Локализация вазоактивного кишечного полипептида (VIP) в центральных и периферических нейронах. Proc Natl Acad Sci U S A.
1976; 73 (9): 3197–200.
10.1073 / pnas.73.9.3197

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21.
Коста М, Фернесс JB:
Происхождение, пути и окончания нейронов с VIP-подобной иммунореактивностью в тонком кишечнике морских свинок.
Неврология.
1983; 8 (4): 665–76.
10.1016 / 0306-4522 (83)

-7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22.
Манака Х., Манака Й., Костоланская Ф. и др. :
Высвобождение VIP и вещества P из изолированной перфузированной подвздошной кишки собаки. Am J Physiol.
1989; 257 (2 Pt 1): G182–90.
10.1152 / ajpgi.1989.257.2.G182
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.
Фанг X, Ху ХЗ, Гао Н и др. :
Нейрогенная секреция, опосредованная пуринергическим P2Y
₁ рецептор в тонком кишечнике морской свинки.
Eur J Pharmacol.
2006. 536 (1–2): 113–22.
10.1016 / j.ejphar.2006.02.040
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.
Эклунд С., Фаренкруг Дж., Джодал М. и др. :
Вазоактивный кишечный полипептид, 5-гидрокситриптамин и рефлекторная гиперемия в тонком кишечнике кошки. J. Physiol.
1980; 302: 549–57.
10.1113 / jphysiol.1980.sp013260

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25.
Брунссон И., Фаренкруг Дж., Йодал М. и др. :
Вещество P влияет на кровоток, транспорт жидкости и высвобождение вазоактивных кишечных полипептидов в тонком кишечнике кошек.
J. Physiol.
1995; 483 (Pt 3): 727–34.
10.1113 / jphysiol.1995.sp020617

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26.
Гуан X, Карпен Х.Э., Стивенс Дж. И др. :
Рецептор GLP-2 локализуется в кишечных нейронах и эндокринных клетках, экспрессирующих вазоактивные пептиды, и опосредует усиленный кровоток. Гастроэнтерология.
2006. 130 (1): 150–64.
10.1053 / j.gastro.2005.11.005
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27.
Кувахара А., Кувахара Ю., Като И. и др. :
Ксенин-25 вызывает секрецию анионов, активируя нехолинергические секретомоторные нейроны подвздошной кишки крысы.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2019; 316 (6): G785 – G796.
10.1152 / ajpgi.00333.2018
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
28.
Санлыоглу А.Д., Каракай Б., Балчи М.К. и др. :
Терапевтический потенциал VIP по сравнению с PACAP при диабете. J Mol Endocrinol.
2012; 49 (3): R157–67.
10.1530 / JME-12-0156
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29.
Портер А.Дж., Ватчоу Д.А., Брукс С.Дж. и др. :
Нейрохимическое кодирование и проекции мотонейронов круговой мышцы в толстой кишке человека.
Гастроэнтерология.
1997. 113 (6): 1916–23.
10.1016 / с0016-5085 (97) 70011-8
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30.
Лесета Дж., Мартинес М.К., Дельгадо М. и др. :
Субпопуляции лимфоидных клеток крысы, содержащие вазоактивный кишечный пептид. Пептиды.
1994. 15 (5): 791–7.
10.1016 / 0196-9781 (94)

-0
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.
Дельгадо М., Ганеа Д.:
Передний край: является ли вазоактивный кишечный пептид цитокином 2 типа?
J Immunol.
2001. 166 (5): 2907–12.
10.4049 / jimmunol.166.5.2907
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32.
Мартинес С., Дельгадо М., Абад С. и др. :
Регулирование продукции и секреции VIP мышиными лимфоцитами.
J Neuroimmunol.
1999. 93 (1–2): 126–38.
10.1016 / s0165-5728 (98) 00216-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33.Гавел П.Дж., Даннинг Б.Е., Верчере С.Б. и др. :
Доказательства того, что вазоактивный кишечный полипептид является парасимпатическим нейромедиатором в эндокринной поджелудочной железе у собак.
Regul Pept.
1997. 71 (3): 163–70.
10.1016 / s0167-0115 (97) 01014-8
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34.
Яда Т., Сакурада М., Исихара Х. и др. :
Полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), представляет собой островковое вещество, служащее внутри-островковым усилителем индуцированной глюкозой секреции инсулина у крыс.
J. Physiol.
1997. 505 (Pt 2): 319–28.
10.1111 / j.1469-7793.1997.319bb.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35.
Колвелл С.С., Мишель С., Итри Дж. И др. :
Нарушение циркадных ритмов у мышей с дефицитом VIP и PHI.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2003; 285 (5): R939 – R949.
10.1152 / ajpregu.00200.2003
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.
Abad C, Tan YV, Cheung-Lau G, et al. :
Мыши с дефицитом VIP проявляют устойчивость к индуцированной липополисахаридом эндотоксемии с внутренним дефектом провоспалительных клеточных ответов. PLoS One.
2012; 7 (5): e36922.
10.1371 / journal.pone.0036922

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37.
Ву Х, Конлин В.С., Морампуди В. и др. :
Вазоактивный кишечный полипептид способствует гомеостазу кишечного барьера и защите от колита у мышей.
PLoS One.
2015; 10 (5): e0125225.
10.1371 / journal.pone.0125225

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.
Мартин Б., Шин Ю.К., Уайт С.М. и др. :
Мыши с отсутствием вазоактивного кишечного пептида демонстрируют повышенное предпочтение сладкого вкуса, дисгликемию и сниженную экспрессию рецептора лептина вкусовых луковиц. Диабет.
2010. 59 (5): 1143–52.
10.2337 / db09-0807

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39.
Лелиевр В., Фаврайс Дж., Абад С. и др. :
Дисфункция желудочно-кишечного тракта у мышей с целевой мутацией в гене, кодирующем вазоактивный кишечный полипептид: модель для изучения кишечной непроходимости и болезни Гиршпрунга.
Пептиды.
2007. 28 (9): 1688–99.
10.1016 / j.peptides.2007.05.006

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40.
Юста Б., Холланд Д., Ващек Дж. А. и др.:
Интерстинотрофный глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2) активирует экспрессию кишечных генов и пути, зависимые от фактора роста, независимо от гена вазоактивного кишечного пептида у мышей.
Эндокринология.
2012. 153 (6): 2623–32.
10.1210 / en.2012-1069

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41.
Fung C, Unterweger P, Parry LJ и др. :
VPAC
_{1 Рецепторы} регулируют секрецию кишечника и сократимость мышц, активируя холинергические нейроны тощей кишки морских свинок. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2014; 306 (9): G748 – G758.
10.1152 / ajpgi.00416.2013
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42.
Кейта А.В., Карлссон А.Х., Сиген М. и др. :
Вазоактивный кишечный полипептид регулирует барьерную функцию через тучные клетки в эпителии кишечного фолликула человека и во время стресса у крыс.
Neurogastroenterol Motil.
2013; 25 (6): e406 – e417.
10.1111 / nmo.12127
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43.
Гронеберг Д.А., Рабе К.Ф., Фишер А.
Новые концепции лекарственной терапии на основе нейропептидов: вазоактивный полипептид кишечника и его рецепторы. Eur J Pharmacol.
2006. 533 (1–3): 182–94.
10.1016 / j.ejphar.2005.12.055
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44.
Джаявардена Д., Гусман Г., Гилл Р.К. и др. :
Экспрессия и локализация VPAC1, основного рецептора вазоактивного кишечного пептида по длине кишечника.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2017; 313 (1): G16 – G25.
10.1152 / ajpgi.00081.2017

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
45.
Кувахара А., Кувахара Ю., Мочизуки Т. и др.:
Действие полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза, на транспорт ионов в дистальном отделе толстой кишки морских свинок.
Am J Physiol.
1993; 264 (3, часть 1): G433 – G441.
10.1152 / ajpgi.1993.264.3.G433
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46.
Зайдлер Ю., Блюменштейн И., Кретц А. и др. :
Функциональный белок CFTR необходим для цАМФ-, цГМФ- и Са в кишечнике мышей.
²⁺ -зависимых HCO
₃ ^— секреция.
J. Physiol.
1997; 505 (Pt 2): 411–23.
10.1111 / j.1469-7793.1997.411bb.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47.
Шанахан Ф., Денбург Дж. А., Фокс Дж. И др. :
Гетерогенность тучных клеток: влияние нейроэнтериальных пептидов на высвобождение гистамина.
J Immunol.
1985. 135 (2): 1331–7.
[PubMed] [Google Scholar] 48.
Фабрициус Д., Каракай Б., Шатт Д. и др. :
Характеристика дисфункции кишечника и поджелудочной железы у мышей с нулевым мутантом VPAC1.
Поджелудочная железа.
2011; 40 (6): 861–71.
10.1097 / MPA.0b013e318214c783
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49.Реуби JC:

In vitro оценка рецепторов VIP / PACAP в здоровых и больных тканях человека. Клинические последствия.
Ann N Y Acad Sci.
2000; 921: 1–25.
10.1111 / j.1749-6632.2000.tb06946.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50.
Хармар А.Дж., Шевард В.Дж., Моррисон К.Ф. и др. :
Распространение VPAC
_{2 рецептор} в периферических тканях мыши.
Эндокринология.
2004. 145 (3): 1203–10.
10.1210 / en.2003-1058
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51.
Фаренкруг Дж, Ганнибал Дж .:
Локализация нейропептида PACAP и его рецепторов в паращитовидных железах и щитовидной железе крыс. Gen Comp Endocrinol.
2011. 171 (1): 105–13.
10.1016 / j.ygcen.2010.11.026
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52.
Хаффман Л., Hedge GA:
Влияние вазоактивного кишечного пептида на кровоток в щитовидной железе и уровни циркулирующих гормонов щитовидной железы у крыс.
Эндокринология.
1986. 118 (2): 550–7.
10.1210 / эндо-118-2-550
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53.
Инагаки Н., Йошида Н., Мизута М. и др. :
Клонирование и функциональная характеристика третьего подтипа рецептора полипептидного рецептора, активирующего аденилатциклазу гипофиза, экспрессируемого в секретирующих инсулин клетках. Proc Natl Acad Sci U S A.
1994. 91 (7): 2679–83.
10.1073 / pnas.91.7.2679

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54.
Асникар М.А., Кёстер А., Хейман М.Л. и др. :
Дефицит вазоактивного кишечного полипептида / аденилатциклазы гипофиза, активирующего рецептор 2 пептида, у мышей приводит к задержке роста и увеличению основной скорости метаболизма.
Эндокринология.
2002. 143 (10): 3994–4006.
10.1210 / en.2002-220354
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55.
Бехтольд Д.А., Браун TM, Лакман С.М. и др.:
Нарушения метаболического ритма у мышей без VIP-VPAC
₂ сигнализация.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
2008; 294 (2): R344 – R351.
10.1152 / ajpregu.00667.2007
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56.
Ядав М., Хуанг М.К., Гетцл Э.Дж.:
VPAC1 (рецептор вазоактивного кишечного пептида (VIP) типа 1) G-белок-связанный рецептор, опосредующий усиление VIP при экспериментальном колите у мышей.
Cell Immunol.
2011. 267 (2): 124–32.
10.1016 / j.cellimm.2011.01.001
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
57.Адзума Ю.Т., Хаги К., Шинтани Н. и др. :
PACAP обеспечивает защиту толстой кишки от колита, вызванного декстраном сульфатом натрия.
J. Cell Physiol.
2008. 216 (1): 111–9.
10.1002 / jcp.21381
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58.
Бэнкс М.Р., Фартинг М.Дж., Робберехт П. и др. :
Антисекреторные действия нового антагониста вазоактивных кишечных полипептидов (VIP) в тонком кишечнике человека и крысы.
Br J Pharmacol.
2005. 144 (7): 994–1001.
10.1038 / sj.bjp.0706128

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59.Шварц С.Дж., Кимберг Д.В., Шерин Х.Э. и др. :
Вазоактивная кишечная пептидная стимуляция аденилатциклазы и секреция активного электролита в слизистой оболочке кишечника.
J Clin Invest.
1974. 54 (3): 536–44.
10.1172 / JCI107790

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60.
О’Грейди С.М., Уолтерс П.Дж., Хильдебранд К. и др. :
Регулирование ионного транспорта в желчном пузыре свиньи: эффекты VIP и норадреналина.
Am J Physiol.
1989; 257 (1, часть 1): C52 – C57.
10.1152 / ajpcell.1989.257.1.C52
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61.
Фаренкруг Дж., Шаффалицки де Макаделл О.Б., Холст Дж. Дж. И др. :
Вазоактивный кишечный полипептид в вагально-опосредованной секреции жидкости и HCO3 поджелудочной железы.
Am J Physiol.
1979; 237 (6): E535–40.
10.1152 / ajpendo.1979.237.6.E535
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62.
Ито Т., Игараси Х., Дженсен Р. Т.:
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: клиника, диагностика и лечение: достижения.
Best Practices Clin Gastroenterol.
2012; 26 (6): 737–53.10.1016 / j.bpg.2012.12.003

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63.
Накаяма С., Йокоте Т., Кобаяши К. и др. :
VIPoma с экспрессией рецепторов VIP и VPAC1 у пациента с синдромом WDHA.
Эндокринная.
2009. 35 (2): 143–6.
10.1007 / s12020-009-9146-6
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64.
Ито Т., Хоу В., Кацуно Т. и др. :
Панкреатические ацинусы крысы и морской свинки обладают обоими VIP
₁ и VIP
₂ рецепторов, которые опосредуют секрецию ферментов. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2000; 278 (1): G64 – G74.
10.1152 / ajpgi.2000.278.1.G64
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65.
Эклунд С., Джодал М., Лундгрен О. и др. :
Влияние вазоактивного кишечного полипептида на кровоток, моторику и транспорт жидкости в желудочно-кишечном тракте кошек.
Acta Physiol Scand.
1979; 105 (4): 461–8.
10.1111 / j.1748-1716.1979.tb00111.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66.
Хольцер П., Гут PH:
Нейропептидный контроль кровотока слизистой оболочки желудка крыс.Повышение за счет связанного с геном кальцитонина пептида и вазоактивного кишечного полипептида, но не вещества P и нейрокинина A.
Circ Res.
1991. 68 (1): 100–5.
10.1161 / 01.res.68.1.100
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67.
Нюландер О., Халлгрен А., Холм Л.:
Щелочная секреция, проницаемость и кровоток слизистой двенадцатиперстной кишки.
Am J Physiol.
1993; 265 (6, часть 1): G1029 – G1038.
10.1152 / ajpgi.1993.265.6.G1029
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68.
Грант С., Лутц Э.М., Макфаден А.Р. и др. :
Расположение и функции VPAC
₁ , VPAC
₂ и рецепторы NPR-C в VIP-индуцированной вазодилатации базилярных артерий свиней. J Cereb Blood Flow Metab.
2005. 26 (1): 58–67.
10.1038 / sj.jcbfm.9600163
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69.
Sjöqvist A, Fahrenkrug J, Hemlin M, et al. :
Влияние внутриартериального введения аденозинтрифосфата (АТФ) на высвобождение вазоактивного кишечного полипептида (VIP) из желудочно-кишечного тракта кошек.
Acta Physiol Scand.
1985. 125 (4): 693–8.
10.1111 / j.1748-1716.1985.tb07772.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70.
фон дер Вейд П.Й., Рехал С., Дирда П. и др.:
Механизмы VIP-индуцированного ингибирования насоса лимфатических сосудов.
J. Physiol.
2012; 590 (11): 2677–91.
10.1113 / jphysiol.2012.230599

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71.
Teng B, Murthy KS, Kuemmerle JF и др. :
Селективная экспрессия вазоактивного кишечного пептида (VIP)
₂ / полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP)
₃ рецепторов в клетках гладкой мускулатуры желудка и теневой палочки кролика и морской свинки.
Regul Pept.
1998. 77 (1–3): 127–34.10.1016 / s0167-0115 (98) 00112-8
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72.
Севери С., Таттоли И., Корлето В.Д. и др. :
Подтипы вазоактивных кишечных пептидных рецепторов и сигнальные пути, участвующие в расслаблении желудка человека.
Neurogastroenterol Motil.
2006. 18 (11): 1009–18.
10.1111 / j.1365-2982.2006.00822.x
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73.
Робберехт П., Де Ниф П., Лефевр Р.А.:
Влияние селективных агонистов рецепторов VIP на дно желудка крыс.
Eur J Pharmacol.
1998. 359 (1): 77–80.10.1016 / s0014-2999 (98) 00662-1
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74.
Мукаи К., Сато Й., Фудзита А. и др. :
Релаксация продольных мышц проксимального отдела толстой кишки, опосредованная рецептором PAC1.
Jpn J Pharmacol.
2002; 90 (1): 97–100.
10.1254 / jjp.90.97
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75.
Konturek SJ, Dembiński A, Thor P et al. :
Сравнение вазоактивного кишечного пептида (VIP) и секретина в желудочной секреции и кровотоке слизистой оболочки.
Pflugers Arch.
1976; 361 (2): 175–81.10.1007 / bf00583463
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76.
Villar HV, Fender HR, Rayford PL и др. :
Подавление высвобождения гастрина и желудочной секреции с помощью желудочного ингибирующего полипептида (GIP) и вазоактивного кишечного полипептида (VIP).
Ann Surg.
1976; 184 (1): 97–102.
10.1097 / 00000658-197607000-00016

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77.
Mungan Z, Hammer RA, Akarca US, et al. :
Влияние PACAP на секрецию желудочного сока у крыс.
Пептиды.
1995. 16 (6): 1051–6.10.1016 / 0196-9781 (95) 00083-в
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78.
Цзэн Н., Атманн С., Канг Т. и др. :
Активация рецептора PACAP типа I регулирует ECL-клетки и секрецию желудочного сока.
J Clin Invest.
1999. 104 (10): 1383–91.
10.1172 / JCI7537

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80.
Миампамба М., Джермано П.М., Арли С. и др. :
Экспрессия полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза, и рецептора PACAP типа 1 в нейронах кишечника и толстой кишки крыс.
Regul Pept.
2002. 105 (3): 145–54.
10.1016 / s0167-0115 (02) 00003-4
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81.
Эгерод К.Л., Энгельстофт М.С., Лунд М.Л. и др. :
Транскрипционная и функциональная характеристика репертуара рецепторов, связанных с G-белком, в клетках желудочного соматостатина.
Эндокринология.
2015; 156 (11): 3909–23.
10.1210 / EN.2015-1388
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.
Нойнлист М, Туми Ф., Орешкова Т. и др. :
ENS человека регулирует проницаемость кишечного эпителиального барьера и белок ZO-1, связанный с плотными контактами, через VIPergic пути. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2003; 285 (5): G1028 – G1036.
10.1152 / ajpgi.00066.2003
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83.
Конлин В.С., Ву Х, Нгуен С. и др. :
Вазоактивный кишечный пептид улучшает нарушение кишечного барьера, связанное с колитом, вызванным Citrobacter rodentium.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2009; 297 (4): G735 – G750.
10.1152 / ajpgi..2008
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
85.
Дельгадо М., Посо Д., Мартинес С. и др.:
Вазоактивный кишечный пептид и полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, ингибируют индуцированную эндотоксином продукцию TNF-альфа макрофагами:
in vitro и
in vivo исследований.
J Immunol.
1999. 162 (4): 2358–67.
[PubMed] [Google Scholar] 87.
Сон В., Ли О.Ю., Ли С.П. и др. :
Количество тучных клеток, субстанция P и вазоактивный кишечный пептид при синдроме раздраженного кишечника с диареей.
Сканд Дж Гастроэнтерол.
2014; 49 (1): 43–51.
10.3109 / 00365521.2013.857712
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88.
Беднарска О., Вальтер С.А., Касадо-Бедмар М. и др. :
Вазоактивный полипептид кишечника и тучные клетки регулируют усиление прохождения кишечных бактерий у пациентов с синдромом раздраженного кишечника.
Гастроэнтерология.
2017; 153 (4): 948–960.e3.
10.1053 / j.gastro.2017.06.051

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
89.
Taché Y, миллион M:
Роль сигналов фактора высвобождения кортикотропина в связанных со стрессом изменениях моторики толстой кишки и гипералгезии. J Neurogastroenterol Motil.
2015; 21 (1): 8–24.
10,5056 / jnm14162

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90.
Якаби С., Ван Л., Карасава Х. и др. :
VIP участвует в периферической CRF-индуцированной стимуляции двигательной функции толстой кишки и диарее у самцов крыс.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2018; 314 (5): G610 – G622.
10.1152 / ajpgi.00308.2017

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
91.
Ахлувалия Б., Магнуссон М.К., Оман Л.:
Иммунная система слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта: поддержание баланса между хорошим и плохим. Сканд Дж Гастроэнтерол.
2017; 52 (11): 1185–93.
10.1080 / 00365521.2017.1349173
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
92.
Дельгадо М., Гонсалес-Рей Э., Ганеа Д.:
VIP / PACAP преимущественно привлекают эффекторы Th3 за счет дифференциальной регуляции продукции хемокинов дендритными клетками.
FASEB J.
2004. 18 (12): 1453–1453.
10.1096 / fj.04-1548fje
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93.
Дельгадо М., Гомариз Р.П., Мартинес С. и др. :
Противовоспалительные свойства вазоактивных кишечных пептидных рецепторов 1 и 2 типа: роль в летальном эндотоксическом шоке. Eur J Immunol.
2000. 30 (11): 3236–46.
10.1002 / 1521-4141 (200011) 30:11 <3236 :: AID-IMMU3236> 3.0.CO; 2-L
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94.
Кобо М., Андерсон П., Бенабделла К. и др. :
Мезенхимальные стволовые клетки, экспрессирующие вазоактивный кишечный пептид, улучшают симптомы в модели хронического рассеянного склероза.
Пересадка клеток.
2013. 22 (5): 839–54.
10.3727 / 096368912X657404
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95.
Гонсалес-Рей Э, Дельгадо М:
Терапевтическое лечение экспериментального колита регуляторными дендритными клетками, генерируемыми вазоактивным кишечным пептидом. Гастроэнтерология.
2006. 131 (16): 1799–811.
10.1053 / j.gastro.2006.10.023
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
96.
Химено Р., Гомарис Р.П., Гутьеррес-Каньяс I и др. :
Новое понимание роли VIP в соотношении субпопуляций Т-клеток во время развития аутоиммунного диабета.
Immunol Cell Biol.
2010. 88 (7): 734–45.
10.1038 / icb.2010.29
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97.
Даффи Л.С., Зелезный М.А., Рипенхофф-Тальти М. и др. :
Вазоактивный кишечный пептид как лабораторное дополнение к показателю клинической активности при воспалительном заболевании кишечника. Dig Dis Sci.
1989. 34 (10): 1528–35.
10.1007 / bf01537105
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98.
Casado-Bedmar M, Heil SDS, Myrelid P и др. :
Повышение регуляции тучных клеток слизистой оболочки кишечника, экспрессирующих VPAC1, в непосредственной близости от вазоактивного кишечного полипептида при воспалительном заболевании кишечника и мышином колите.
Neurogastroenterol Motil.
2019; 31 (3): e13503.
10.1111 / nmo.13503
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
99.
Абад С., Мартинес С., Хуарранц М.Г. и др.:
Терапевтические эффекты вазоактивного кишечного пептида на модели болезни Крона у мышей с тринитробензолсульфоновой кислотой.
Гастроэнтерология.
2003. 124 (4): 961–71.
10.1053 / gast.2003.50141
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100.
Newman R, Cuan N, Hampartzoumian T, et al. :
Вазоактивный кишечный пептид ухудшает миграцию лейкоцитов, но не влияет на экспериментальный колит у мышей.
Clin Exp Immunol.
2005. 139 (3): 411–20.
10.1111 / j.1365-2249.2005.02673.x

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101.Муди Т.В., Дженсен Р.Т., Фридкин М. и др. :
(N-стеарил, норлейцин
¹⁷ ) VIPhybrid представляет собой антагонист вазоактивных кишечных пептидных рецепторов широкого спектра действия.
J Mol Neurosci.
2002. 18 (1–2): 29–35.
10.1385 / JMN: 18: 1-2: 29
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102.
Vu JP, Million M, Larauche M и др. :
Ингибирование вазоактивного кишечного полипептида (VIP) вызывает у мышей устойчивость к колиту, вызванному декстрансульфатом натрия (DSS).
J Mol Neurosci.
2014. 52 (1): 37–47.
10.1007 / s12031-013-0205-3

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103.Abad C, Cheung-Lau G, Coûté-Monvoisin AC и др. :
У мышей с дефицитом вазоактивных кишечных пептидов наблюдается снижение патологии колита, вызванного тринитробензолсульфоновой кислотой.
Нейроиммуномодуляция.
2015; 22 (3): 203–12.
10.1159 / 000364912

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104.
Абад С., Тан Ю.В., Лопес Р. и др. :
Потеря вазоактивных кишечных пептидов приводит к нарушению инфильтрации паренхиматозных Т-клеток ЦНС и устойчивости к экспериментальному аутоиммунному энцефаломиелиту.
Proc Natl Acad Sci U S A.
2010. 107 (45): 19555–60.
10.1073 / pnas.1007622107

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106.
Ламбейр А.М., Дуринкс С., Шарпе С. и др. :
Дипептидил-пептидаза IV от кабинета до постели больного: обновленная информация о структурных свойствах, функциях и клинических аспектах фермента DPP IV.
Crit Rev Clin Lab Sci.
2008. 40 (3): 209–94.
10.1080 / 713609354
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107.
Цуцуми М., Клаус Т.Х., Лян И и др. :
Мощный и высокоселективный агонист VPAC2 усиливает индуцированное глюкозой высвобождение инсулина и утилизацию глюкозы: потенциальная терапия диабета 2 типа. Диабет.
2002. 51 (5): 1453–60.
10.2337 / диабет.51.5.1453
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108.
Джеймен Ф., Перссон К., Бертран Дж. И др. :
Мыши с дефицитом рецептора PAC1 демонстрируют нарушенный инсулинотропный ответ на глюкозу и пониженную толерантность к глюкозе.
J Clin Invest.
2000. 105 (9): 1307–15.
10.1172 / JCI9387

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109.
Reubi JC, Läderach U, Waser B и др. :
Подтипы рецепторов вазоактивного кишечного пептида / аденилатциклазы гипофиза в опухолях человека и тканях их происхождения. Cancer Res.
2000. 60 (11): 3105–12.
[PubMed] [Google Scholar] 110.
Moody TW, Nuche-Berenguer B, Jensen RT:
Вазоактивный кишечный пептид / полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, их рецепторы и рак.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.
2016; 23 (1): 38–47.
10.1097 / MED.0000000000000218

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Рекомендация F1000
111.
Лю С., Цзэн Й, Ли Й и др. :
Сверхэкспрессия VPAC1 связана с плохой дифференцировкой рака толстой кишки. Tumor Biol.
2014. 35 (7): 6397–404.
10.1007 / s13277-014-1852-х
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112.
Леви А., Гал Р., Гранот Р. и др. :

In vitro и
in vivo лечение рака толстой кишки антагонистами VIP.
Regul Pept.
2002. 109 (1–3): 127–33.
10.1016 / s0167-0115 (02) 00195-7
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113.
Тан Б, Юн Х, Се Р. и др. :
Визуализация и лечение опухолей на основе вазоактивных кишечных пептидных рецепторов (Обзор).
Int J Oncol.
2014. 44 (4): 1023–31.
10.3892 / ijo.2014.2276
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114.
Gülçür E, Thaqi M, Khaja F и др. :
Куркумин в стерически стабилизированных наномицеллах фосфолипидов, нацеленных на VIP: новый терапевтический подход к лечению рака груди и стволовых клеток рака груди.
Drug Deliv Transl Res.
2013. 3 (6): 562–574.
10.1007 / s13346-013-0167-6

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115.
Сетхи В., Рубинштейн И., Кузьмис А. и др. :
Новый, биосовместимый и модифицирующий болезнь VIP наномедицин для лечения ревматоидного артрита. Mol Pharm.
2013; 10 (2): 728–38.
10.1021 / mp300539f

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117.
Саид С.И., Хамиди С.А., Дикман К.Г. и др. :
Умеренная легочная артериальная гипертензия у мышей-самцов, лишенных гена вазоактивного кишечного пептида.
Тираж.
2007. 115 (10): 1260–8.
10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.681718
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119.
Prasse A, Zissel G, Lützen N, et al. :
Вдыхаемый вазоактивный кишечный пептид оказывает иммунорегуляторное действие при саркоидозе. Am J Respir Crit Care Med.
2010. 182 (4): 540–8.
10.1164 / rccm.200909-1451OC
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120.
Гозес И., Бардеа А., Решеф А. и др. :
Стратегия нейропротекции при болезни Альцгеймера: интраназальное введение жирного нейропептида.
Proc Natl Acad Sci U S A.
1996. 93 (1): 427–32.
10.1073 / пнас.93.1.427

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 121.
Дельгадо М., Тоскано М.Г., Бенабделла К. и др. :

Доставка in vivo лентивирусных векторов, экспрессирующих комплементарную ДНК вазоактивного кишечного пептида, в качестве генной терапии коллаген-индуцированного артрита. Arthritis Rheum.
2008. 58 (4): 1026–37.
10.1002 / арт.23283
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 122.
Клиппштейн Р., Посо Д.:
Наночастицы вазоактивного кишечного пептида (VIP) для диагностики и для контролируемой и адресной доставки лекарств.
Adv Protein Chem Struct Biol.
2015; 98: 145–68.
10.1016 / bs.apcsb.2014.11.006
[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

границ | Дефицит вазоактивных кишечных пептидов связан с измененными сообществами кишечной микробиоты у самцов и самок мышей C57BL / 6

Введение

Вазоактивный кишечный пептид (VIP) представляет собой молекулу из 28 аминокислот (AA).Первоначально он был выделен из кишечника свиней и оказался вазоактивным за счет расширения артериол, что подтвердило свое название (Said and Mutt, 1970). Позднее VIP был обнаружен в центральной нервной системе, что перенаправило поле для исследования его роли в качестве нейротрансмиттера (Said and Rosenberg, 1976). Эти исследования привели к пониманию того, что VIP широко действует как нейромедиатор / нейромодулятор в центральной и периферической нервной системах. Более того, VIP является главным циркадным регулятором, поскольку его делеция у мышей вызывает циклический сдвиг продолжительности бодрствования / сна с уменьшением потребления пищи и веса тела (Colwell et al., 2003; Ву и др., 2015). VIP также доставляется в иммунные органы периферической нервной системой, включая связанные со слизистой оболочкой лимфоидные ткани желудочно-кишечного тракта (GIT), где он играет жизненно важную роль в поддержании гомеостаза (Lelievre et al., 2007).

В желудочно-кишечном тракте VIP, секретируемый из подслизистых и кишечных нейронов, регулирует секрецию желудочного сока желудком, абсорбцию воды / ионов в толстом кишечнике, перистальтику, подавляя сокращение гладких мышц, и секрецию слизи бокаловидными клетками (Lelievre et al., 2007). VIP поддерживает нормальную барьерную функцию, способствуя дифференцировке, пролиферации и клеточной адгезии эпителиальных клеток кишечника (IEC) (Wu et al., 2015). Метаболически у VIP-дефицитных мышей имеется по крайней мере шесть гормонов с нарушенной регуляцией, включая глюкагон и лептин (Martin et al., 2010). Внутри собственной пластинки ЖКТ VIP блокирует воспаление путем подавления костимулирующих молекул на дендритных клетках и генерации толерогенных FoxP3 + Tregs (Toscano et al., 2010). В некоторых исследованиях мыши с нокаутом VIP были более восприимчивы к химически индуцированному воспалению кишечника, а пациенты с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) показали снижение количества VIP-положительных нервов проксимальнее тяжелого повреждения слизистой оболочки (Kimura et al., 1994; Wu et al., 2015). Наконец, VIP обладает умеренным противомикробным действием по отношению к некоторым комменсальным бактериям (El Karim et al., 2008). В целом, VIP имеет решающее значение для гомеостаза и метаболизма ЖКТ и обеспечивает противовоспалительный «тонус», тем самым способствуя иммунологической толерантности к кишечной микробиоте.

Основная функция ЖКТ — абсорбция питательных веществ (Rowland et al., 2018). Люди и грызуны используют стратегию сотрудничества в использовании энергии из продуктов питания через мутуалистические отношения со своей кишечной микробиотой (Qin et al., 2010). Гены кишечной микробиоты, называемые микробиомом, кодируют ферменты, которые имеют решающее значение для высвобождения калорийной энергии из неперевариваемых полисахаридов в форме короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) (Ley et al., 2008; Tahara et al. , 2018). «Бесплодные» (GF) мыши, не обладающие микробиотой кишечника, весят меньше, едят больше, больше двигаются, накапливают меньше жира, устойчивы к ожирению, вызванному диетой, имеют слаборазвитую иммунную систему и относительно устойчивы к химически индуцированному колиту ( Backhed et al., 2007). Эти данные подчеркивают важное влияние микробиоты кишечника на регуляцию энергии, метаболизм хозяина и развитие иммунной системы.

Несмотря на биологическое взаимодействие между VIP и микробиотой кишечника, исследований, описывающих влияние передачи сигналов VIP на экологию микробиоты, очень мало. Одно исследование продемонстрировало, что введение VIP поросятам вызывало изменения бактериального состава кишечника и предотвращало диарею и потерю веса на модели бактериальной инфекции (Xu et al., 2014). Соотношение между двумя наиболее распространенными типами кишечных бактерий, Firmicutes (F) и Bacteroidetes (B), было увеличено с помощью VIP, что свидетельствует о его влиянии на формирование бактериальной структуры кишечника. Мы предполагаем, что дефицит VIP изменит экологию кишечной микробиоты по сравнению с однопометниками WT.

Мы сообщаем, что генетическая делеция локуса VIP (VIP ^{— / —} , обозначаемая как KO) привела к существенным изменениям состава кишечной микробиоты с уменьшением соотношений F / B, изменением биоразнообразия и уменьшением массы тела по сравнению с VIP ^{+ / +} (WT) и VIP ^+/– (HET) однопометники ( n = 47).Важно отметить, что самцы и самки мышей показали схожие изменения, за некоторыми исключениями. Прогнозный анализ, проведенный филогенетическим исследованием сообществ путем реконструкции ненаблюдаемых состояний (PICRUSt), показал изменения, предсказывающие повышение анаболического метаболизма и снижение потребления сахара и клетчатки. Таким образом, эти данные подтверждают, что нейропептид VIP играет важную роль в гомеостазе кишечника мышей, а его дефицит связан с изменениями в структуре микробиоты, биоразнообразием и снижением массы тела.

Материалы и методы

Мыши

Селекционеры гетерозиготных по вазоактивному кишечному пептиду (HET) были любезным подарком профессора Джеймса Вашека из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (Colwell et al., 2003). Мышей разводили в Государственном университете Северной Дакоты, и исследования были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных NDSU. Мышей содержали в поликарбонатных клетках, содержащих бумажную подстилку Alpha-Dri (Animal Care Systems, Centennial, CO, США), с доступом к кормам для мышей 5001 LabDiet (St.Луис, Миссури, США) и водопроводной воды ad libitum с 12-часовым циклом свет / темнота. Ингредиенты 5001 LabDiet можно найти на http://www.youngli.com.tw/ezfiles/youngli/img/img/12858/5001.pdf. Вкратце, он содержит 24,1% белка, 11,4% жира, 5,2% клетчатки, 6,9% золы и 48,7% безазотных экстрактов. У мышей вырезали уши для идентификации, а биопсии хвоста собирали для генотипирования с помощью ПЦР (Colwell et al., 2003). Клетки для разведения VIP HET (1 самец и 2 самки) с последующими пометами содержались вместе с родителями до отлучения от груди в возрасте 4 недель.Щенки мужского или женского пола из отнятых от груди литров содержались вместе в течение дополнительных 4 недель после сбора фекалий в четверг / пятницу (8-я неделя), начиная с 10 часов утра (рис. 1A). Образцы фекалий использовали для экстракции ДНК с последующим секвенированием 16S рРНК.

Рис. 1. Дефицит VIP приводит к изменениям состава фекальной микробиоты и потере веса. (A) Горизонтальная линия представляет время в неделях, как указано. Были созданы клетки для разведения (0 неделя), а последующие пометы размещались вместе с родителями до момента отъема от матери (4 недели).Щенков содержали еще на 4 недели после сбора фекалий в четверг / пятницу (8-я неделя), начиная с 10 часов утра. Образцы фекалий использовали для экстракции ДНК с последующим секвенированием 16S рРНК. (B) Горизонтальные гистограммы с накоплением, где каждый цвет представляет собой процентное содержание, соответствующее названию семейства тем же цветом над графиком. Графики сгруппированы по членам семьи с высокой (левая панель), средним (средняя панель) и низким% численности (правая панель) с указанием генотипа и пола. (C, D) Гистограммы, основанные на% обилия, представляющие (C) Firmicutes — Bacteroidetes (F: B) ​​отношения филы ± SEM или (D) грамположительные и грамотрицательные отношения ± СЭМ из мужских и женских (левая панель) или объединенных по полу (правая панель) образцов. (E) Гистограмма, представляющая среднюю массу тела ± SEM, сгруппированную по полу и генотипу, как указано ( n = 25 / генотип). ^∗ p -значение ≤ 0,05, ^∗∗ p -значение ≤ 0.01, ^∗∗∗ p -значение ≤ 0,001.

Генотипирование мышей

ДНК

экстрагировали из биопсий хвоста с использованием набора для экстракции Sigma – Aldrich (Сент-Луис, Миссури, США). Вкратце, реакции ПЦР проводили с уникальным 5′-диким типом, уникальным 5′-мутантом и обычным 3′-праймером дикого типа, как опубликовано (Colwell et al., 2003). Реакции ПЦР (20 мкл), содержащие 1 × мастер-микс GoTaq ^® G2 (Promega, Мэдисон, Висконсин, США), праймеры (312,5 нМ) и 2 мкл матрицы ДНК (разведение 1/20 в TE) или нуклеазу. свободную воду амплифицировали с помощью ПЦР со следующими параметрами: 94 ° C (3:00) + [94 ° C (0:15), 62 ° C (0:45), 72 ° C (0:45)] × 40 .Реакции разделяли электрофорезом в агарозном геле, визуализировали УФ-светом (254 нм) с использованием красителя EZ-Vision (Amresco, Radnor, PA, США) и фотографировали цифровой камерой (Alpha Innotech). Заводчики VIP HET дали щенков с ожидаемой менделевской частотой 1: 2: 1 для WT: HET: KO, соответственно.

Сбор фекалий

Мышей помещали в стерильные автоклавные клетки без подстилки и давали им нормально испражняться, как опубликовано (Ericsson et al., 2018). Вкратце, два свежевыпущенных фекальных осадка собирали на мышь с использованием стерильных зубочисток и помещали в стерильные полипропиленовые микроцентрифужные пробирки на 2 мл.Образцы немедленно замораживали на сухом льду и отправляли на ночь в Университет Миссури для секвенирования 16S рРНК.

Извлечение ДНК

После механического разрушения с использованием TissueLyser II от Qiagen (Венло, Нидерланды) фекальную ДНК осаждали из образцов, ресуспендировали, а затем повторно экстрагировали (очищали) с использованием наборов DNeasy Blood and Tissue и DNeasy (Qiagen, Венло, Нидерланды) ), подход, адаптированный из Yu and Morrison (2004) и опубликованный ранее (Ericsson et al., 2018).

Подготовка и секвенирование библиотеки 16S рРНК

Бактериальные ампликоны 16S рРНК были сконструированы путем амплификации гипервариабельной области V4 гена 16S рДНК с универсальными праймерами (U515F / 806R), фланкированными стандартными адапторными последовательностями Illumina, как опубликовано (Ericsson et al., 2018). Использовали праймеры с уникальными тегами последовательностей. Вкратце, реакции ПЦР (50 мкл) содержали 100 нг геномной ДНК, прямой и обратный праймеры (0,2 мкМ каждый), dNTP (200 мкМ каждый) и ДНК-полимеразу Phusion High-Fidelity (1 ед.).ПЦР-амплификацию выполняли следующим образом: 98 ° C (3:00) + [98 ° C (0:15) + 50 ° C (0:30) + 72 ° C (0:30)] × 25 циклов + 72 ° С (7:00). Амплифицированные продукты очищали с помощью гранул Axygen AxyPrep MagPCR Clean-up с последующей магнитной очисткой. Конечный пул ампликонов оценивали с использованием автоматизированной системы электрофореза Advanced Analytical Fragment Analyzer, количественно определяли с помощью флуориметра Qubit с использованием набора реагентов дцДНК Quant-iT BR и разбавляли в соответствии со стандартным протоколом Illumina для секвенирования с помощью MiSeq.

Анализ данных ДНК

Сборка, биннинг и аннотация последовательностей ДНК были выполнены, как опубликовано (Ericsson et al., 2018). Вкратце, непрерывные последовательности ДНК собирали с использованием программного обеспечения FLASH и отбирали. Программное обеспечение Qiime v1.9 использовалось для выполнения de novo и определения и удаления химер на основе эталонов, а также непрерывных последовательностей, назначенных рабочим таксономическим единицам (OTU) с помощью кластеризации de novo OTU и критерия 97% идентичности нуклеотидов (Ericsson и другие., 2018). Таксономия была присвоена выбранным OTU с использованием BLAST по базе данных SILVA (выпуск 132) последовательностей 16S рРНК и таксономии. Анализ главных координат (PCoA) был проведен с использованием данных об относительной численности OTU с преобразованием ¼ корня, а индексы альфа (α) -разнообразия были определены с использованием программного пакета Past 3.15 (Hammer and Harper, 2011). Центр исследований информатики Университета Миссури предсказал функциональную способность образцов фекалий мышей VIP KO с помощью программного пакета PICRUSt, чтобы предсказать метаболические пути, присутствующие на разных уровнях между генотипами (Langille et al., 2013).

Статистика

Различия между группами по показателям богатства и α-разнообразия были протестированы с использованием одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA), выполненного с помощью общей линейной модели в SigmaPlot 13.0. Различия между группами в относительной численности 25 независимо отфильтрованных OTU с наивысшими баллами нагрузки были протестированы с использованием аналогичного метода, хотя данные были преобразованы-корнем для нормализации для высокой разреженности. Различия между генотипами в бета (β) -разнообразии определяли с помощью одностороннего пермутационного многомерного дисперсионного анализа (PERMANOVA) евклидовых расстояний с использованием Past 3.15 (Хаммер и Харпер, 2011). При сравнении нескольких таксономических групп ANOVA проводился с помощью Graphpad с использованием метода Бонферрони для корректировки множественных тестов. Для графиков вулканов был проведен однофакторный дисперсионный анализ для сравнения средних (преобразованных) относительных количеств (%) родов на основе сравнений генотипов (HET против WT, KO против WT, KO против HET) для расчета p -значений. . Эти значения p для всех таксономических групп и всех сравнений были скорректированы с использованием подхода Беджамини и Хохберга (Benjamini and Hochberg, 1995).Отрицательный логарифм ₂ из этих p -значений был нанесен на график против соответствующих им изменений кратности выборки для мужчин и женщин.

Заявление о доступности данных

Необработанные данные, подтверждающие выводы этой рукописи, будут предоставлены авторами без излишних оговорок любому квалифицированному исследователю.

Результаты

Результаты дефицита VIP в изменениях состава фекальной микробиоты у самцов и самок мышей

Вазоактивный кишечный пептид играет фундаментальную гомеостатическую роль в ЖКТ (Lelievre et al., 2007; Wu et al., 2015). Основываясь на этой активности, мы предположили, что дефицит VIP изменит микробную экологию кишечника. С этой целью были собраны пробы фекалий самцов и самок WT ( n = 17), HET ( n = 16) и KO ( n = 14; n = 47 всего) однопометников и 16S Секвенирование рРНК проводили с использованием платформы Illumina (рис. 1А). Всего было создано 3 582 783 высококачественных последовательности 16S рРНК, в среднем 76 229 последовательностей на образец. Один образец нокаутов мужского пола не достиг значительного числа считываний ДНК и был удален из набора данных.Этот набор данных состоял из 827 OTU, которые аннотировали в общей сложности 59 таксономий. Считывание ДНК из всех образцов фекалий позволило идентифицировать 10 типов, из которых 4 наиболее распространенных типа для мужских, женских и общих таксонов для каждого типа были: Bacteroidetes (59,88%, 54,26%; 11 таксонов)> Firmicutes (24,02%, 35,46). %; 33 таксона) >> Deferribacteres (7,08%, 4,15%, 1 таксон) = Proteobacteria (3,76%, 6,07%; 6 таксонов), что составляет 97,0–99,4% относительной численности OTU (обозначается как процентное содержание) .Эти четыре наиболее распространенных типа представляют 51 общий таксон. С помощью двустороннего дисперсионного анализа 7 из этих 10 типов достигли статистической значимости для генотипа, но не наблюдали статистических различий между полами (таблица 1). Проиллюстрированы составные гистограммы, представляющие средние значения высокого и низкого% численности для семи статистически значимых типов, класса, порядка и рода (дополнительные рисунки S1A – D). Эти семь типов представляют 12 классов, 13 порядков, 23 семейства и 59 родов и представлены на уровне семейства (рис. 1B).Анализы между объединенными по полу WT / HET по сравнению с KO, WT по сравнению с KO, WT по сравнению с HET и HET по сравнению с KO выявили 28 (10 обогащенных, 18 обедненных), 5 (2 обогащенных, 3 истощенных), 5 (5 обогащенных, 0 обедненных). и 9 (1 обогащенный, 8 истощенных) родов, которые показали статистическую значимость ( p -значение ≤ 0,05). Рисунки 1C – D (верхние панели) иллюстрируют соотношение Firmicutes к Bacteroidetes (F / B) для каждого генотипа, причем самцы и самки мышей WT и HET показывают более высокие отношения по сравнению с мышами KO, но в отличие от HET, мыши WT имеют не достигают статистической значимости ни по отдельности, ни при объединении полов.Сходные профили наблюдались, когда соотношения грамположительных ( Actinobacteria и Firmicutes ) к грамотрицательным ( Bacteroidetes , Deferribacteres и Proteobacteria ) были нанесены на график (рисунки 1C – D) (нижние панели). Наконец, статистически значимая потеря веса наблюдалась как у самцов, так и у самок мышей KO по сравнению с мышами WT и / или HET (Рисунок 1E). В целом, самцы и самки мышей KO и, в меньшей степени, мыши HET, имели радикально измененные микробные структуры кишечника по сравнению с мышами WT, что подтверждает их роль в поддержании стабильной среды желудочно-кишечного тракта, влияющей на состав микробиоты кишечника.

Таблица 1. Список обнаруживаемых типов, классифицированных на основе% обилия с результатами ANOVA.

Дефицит VIP вызывает значительные изменения в биоразнообразии

Бактериальное разнообразие — важная переменная, которая, как считается, напрямую связана со здоровьем микробиоты кишечника (Morgan et al., 2013). Метрики разнообразия Шеннона и богатства Chao1 представляют собой статистические расчеты, которые могут графически представлять изменения внутри разнообразия (α-разнообразия) с использованием данных подсчета считывания OTU (Jin et al., 2015). Эти анализы показали, что образцы от мышей KO имели более низкие индексы α-разнообразия по сравнению с однопометниками WT и HET (Рисунки 2A, B), хотя сравнение между образцами самцов WT и KO не достигло статистической значимости. Для графического представления межвыборочного разнообразия (β-разнообразия) графики PCoA использовались для сравнения композиционных сходств и различий на основе кластеризации и разделения выборок соответственно (Jin et al., 2015). На рисунке 2C показаны образцы KO самцов и самок, по-разному сгруппированные по оси ординат PC1 по сравнению с образцами WT и HET (PERMANOVA, P = 0.0001, Ф-19,6). Взятые вместе, эти результаты подтверждают вывод о том, что общее биоразнообразие образцов KO уменьшило α-разнообразие и различное β-разнообразие по сравнению с образцами HET и WT, независимо от пола.

Рисунок 2. Биоразнообразие сокращается у мышей KO. График прямоугольников и усов, иллюстрирующий показатели α-разнообразия в образцах фекалий, как указано индексами (A), Шеннона и (B), , Chao-1. (C) График PCoA невзвешенных расстояний Unifrac, представляющий β-разнообразие для образцов фекалий от однопометников, как указано. ^∗ p -значение ≤ 0,05.

Дефицит VIP вызывает изменения филогенетического происхождения в кишечной микробиоте

Анализ семи типов, который показал статистически значимые различия между генотипами, выявил несколько заметных результатов. Что касается типа Bacteroidetes , наблюдалась аналогичная тенденция в процентном содержании между образцами самцов и самок для линии Bacteroidetes → Bacteroidales , при этом образцы HET показали самые низкие процентные содержания по сравнению с мышами WT и KO, но не достигли статистических показателей. значимость (рис. 3А).Из-за их схожих профилей мы объединили реплики самцов и самок, чтобы выявить статистически значимое чистое увеличение% численности между образцами KO и HET, но мыши WT не достигли статистической значимости (Рисунок 3B). Однако на более низких таксономических уровнях наблюдались более последовательные статистические изменения между генотипами. При сравнении мышей KO с WT и HET было обнаружено обогащение Bacteroides , Parabacteroides и некультивируемых родов семейства Porphyromonadaceae.Одновременно это обогащение было частично компенсировано истощением трех родов, составляющих семейство Muribaculaceae, и двух родов семейства Rikenellaceae (рисунки 3C – F), с аналогичными профилями процентного содержания между мужскими и женскими выборками (дополнительные рисунки S2A – D) . Мы пришли к выводу, что дефицит VIP связан с чистым обогащением в% численности в пределах порядка Bacteroidales по сравнению с мышами WT и HET. Возможно, что более важно, произошла существенная перестановка восьми родов с цветением в семействах Bacteroidaceae и Porphyromonadaceae, но истощение в семействах Muribaculaceae и Rikenellaceae в KO по сравнению с мышами WT и HET.

Рисунок 3. Чистое обогащение и перетасовка родов в линии Bacteroidetes → Bacteroidales у мышей KO. (A, B) Гистограммы, показывающие средние% обилия ± SEM для (A) самцов и самок или (B) объединенных по полу пробы фекалий с соответствующими таксономическими уровнями, указанными стрелками. (C – F) Четыре семейства, как указано, ответвляются, показывая в общей сложности восемь родов, как показано, демонстрируя (C, D) обогащения, или (E, F) истощения средних значений% обилия ± SEM. ^∗ p -значение = 0,05, ^∗∗ p -значение ≤ 0,01, ^∗∗∗ p -значение ≤ 0,001 или ^**** p -значение ≤ 0,0001 .

Тип Firmicutes разделился на Bacilli → Lactobacillales и Clostridia → Clostridiales линий, представляющих 7 семейств и 26 родов. Отряд Lactobacillales с низким содержанием Lactobacillales показал обогащение у мышей KO, объединенных по полу, по сравнению с образцами HET и WT, которое поддерживалось на уровне семейства и рода (дополнительный рисунок S3A).Сходные профили обилия в% наблюдались у самцов и самок мышей при отдельном анализе (дополнительные рисунки S3B, C). Напротив, более многочисленный порядок Clostridiales выявил истощение KO по сравнению с мышами WT и / или HET, независимо от пола (Рисунок 4A). В этом отряде представлены 5 семейств и 23 рода. Три (Colwell et al., 2003) малонаселенной семьи, представляющие четыре рода, изображены на дополнительных рисунках S4A – C. Три (Colwell et al., 2003) из четырех родов показали статистически значимые процентные изменения численности из-за генотипа при объединении выборок по половому признаку, поскольку для выборок самцов и самок наблюдались одинаковые профили численности в%.Двумя оставшимися высоконаселенными семействами были Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, на долю которых приходилось 30 и 42% общего числа считываний для WT и HET по сравнению с только 13% для KO при объединении образцов самцов и самок. Отмечено снижение численности в% от объединенного по полу KO по сравнению с образцами WT и / или HET от 17 из 20 родов (Рисунки 4B – D), большинство из которых достигли статистической значимости. Остальные три рода показали обогащение объединенным по полу KO по сравнению с мышами WT и HET, причем два рода достигли статистической значимости.Мы также проанализировали данные по семействам Lachnospiraceae и Ruminococcaceae по мужским и женским особям по отдельности и обнаружили, что у 11 из них были схожие профили численности в%. Остальные 9 родов показали отсутствие статистической значимости между самцами мышей WT и KO, что однозначно сделало профили% обилия между полами разными (дополнительный рисунок S5, красные стрелки). Более того, эти% численности отражают самцов мышей KO, что позволяет предположить возможное влияние. В целом, 19 из 26 родов привели к% истощению численности КО по сравнению с самцами и самками мышей WT и / или HET.Единственное предостережение заключалось в том, что самцы мышей WT демонстрировали аберрантную процентную численность почти в 50% родов, потенциально вызванную условиями совместного содержания и / или эпигенетическими изменениями.

Рис. 4. Чистое истощение у Firmicutes → Clostridiales линии у мышей KO. (A) Гистограммы, показывающие% средние значения обилия ± SEM для (A) самцов и самок или (B) объединенных по полу пробы фекалий с соответствующими таксономическими уровнями, указанными стрелками. (C, D) Два наиболее массовых Firmicutes семейств, в общей сложности 20 родов со средними ± SEM% изменений численности, организованными на основе обогащения или истощения у мышей KO из (C) Lachnospiraceae или (D) Линии Ruminococcaceae. ^∗ p -значение ≤ 0,05, ^∗∗ p -значение ≤ 0,01, ^∗∗∗ p -значение ≤ 0,001, или ^**** p -значение ≤ 0,0001 .

Тип Proteobacteria содержит патобионтов, которые могут вызывать заболевания (Lee et al., 2017). Этот тип характеризовался повышенным процентным содержанием KO по сравнению с образцами WT и HET, независимо от пола (рис. 5A, B). Отряды бетапротеобактерий и эпсилонпротеобактерий, представляющие два рода, Parasutterella и Helicobacter , демонстрировали аналогичные профили, наблюдаемые на уровне филы (Рисунки 5C, D). Напротив, малочисленный род Bilophila из порядка Deltaproteobacteria был значительно обеднен нокаутом самцов и самок по сравнению с образцами HET и WT (рис. 5E).Эти данные подтверждают мнение о том, что передача сигналов VIP может изменять состав Proteobacteria и ограничивать потенциально патогенные грамотрицательные бактерии из родов Parasutterella и Helicobacter .

Рис. 5. Чистое обогащение филумом Proteobacteria у мышей KO. Гистограммы, показывающие средние значения% обилия ± SEM для (A), самцов и самок или (B), объединенных по полу, образцов с соответствующими таксономическими уровнями, указанными стрелками. (C – E) Столбчатые диаграммы, показывающие средние значения ± SEM для мужчин и женщин (вверху) или объединенные по полу (внизу) образца из (C) Beta -, (D) Эпсилон -, или (E) Дельта-протеобактерии линий. ^∗ p -значение ≤ 0,05, ^∗∗ p -значение ≤ 0,01 или ^∗∗∗ p -значение ≤ 0,001, ^**** p -значение ≤ 0,0001 .

Остальные четыре типа: Actinobacteria , Deferribacteres , Saccharibacteria и Tenericutes , состояли в общей сложности из четырех родов, три из которых были истощены, а один обогащен KO самцов и самок по сравнению с HET и WT. мышей (дополнительный рисунок S6).Роды Bifidobacterium , Mucispirillum, , Candidatus Saccharimonas и Anaeroplasma достигли статистической значимости между образцами KO и / или WT / HET, с аналогичными профилями у самцов и самок мышей.

Затем мы попытались идентифицировать наиболее релевантные роды «биомаркеры» на основе кратных изменений и скорректированных значений p путем создания графиков вулканов (рис. 6A). Этот анализ показал, как указано выше, что дефицит VIP вызывал как обогащение, так и истощение по сравнению с образцами WT и HET (мужчины: 9 и 8, женщины: 21 и 7; мужчины: 14 и 7, женщины: 21 и 7).Путем перекрестных ссылок на изменения родов, которые были обычными для полов, был идентифицирован более короткий список из 19 родов, которые последовательно изменялись в образцах KO по сравнению с WT и / или HET (Рисунок 6B и Таблица 2). Более половины этих родов (El Karim et al., 2008) представляли тип Firmicutes, из которых восемь были истощены, подтверждая, что этот тип обычно подкрепляется передачей сигналов VIP. Это общее истощение в Firmicutes родов произошло за счет цветения в типах Proteobacteria и Bacteroidetes , представляющих более половины считываний ДНК.Тип Bacteroidetes претерпел равное количество изменений родов: три цветения и три истощения, поддерживая перераспределение родов внутри этого типа из-за дефицита VIP. Мы предполагаем, что эти родовые изменения представляют собой важные биомаркеры из-за потери гомеостатического и противовоспалительного пептида VIP со стороны ЖКТ.

Рисунок 6. Идентификация биомаркеров родов, обусловленных дефицитом VIP. (A) Участки вулканов для мужчин (вверху) или самок (внизу) образцов для указанных сравнений генотипов.Несущественно представляет скорректированные p -значения ≥ 0,05. (B) Вертикальная гистограмма с накоплением каждого цвета, представляющая% уровней численности, соответствующих названию рода того же цвета справа для мужских и женских выборок указанных генотипов ( n = 47).

Таблица 2. Последовательно измененные роды из мужских и женских образцов фекалий.

Прогнозируемый избыток энергии в кишечном микробном сообществе из-за дефицита VIP

Мы использовали программное обеспечение PICRUSt в качестве инструмента прогнозирования общей метагеномной способности этих различных микробных сообществ.Используя это хорошо проверенное программное обеспечение, мы предсказали 33 обогащенных и 10 истощенных функциональных модулей у мышей KO, объединенных по полу, по сравнению с образцами HET и WT (данные не показаны) (Langille et al., 2013). Микробиом КО обладал повышенным биосинтетическим потенциалом за счет увеличения количества генов, участвующих в глюконеогенезе и пентозофосфатном пути, ведущем к биосинтезу ЛПС, пуринов, витаминов и аминокислот (Таблица 3). Эти изменения были связаны с дифференциальной экспрессией переносчиков метаболитов, включая переносчики АТФ, доставляющие сульфат, аргинин и глутамат, за исключением сахаров и клетчатки.Мы пришли к выводу, что дефицит VIP влияет на прогнозируемые изменения в сети метаболизма микробиоты, способствуя: (1) метаболизму углерода, способствующему производству NAD (P) H, (2) биосинтезу клеточных метаболитов, включая LPS, и (3) изменению скорости импорта макромолекулы просвета, такие как пониженное потребление полисахаридов, которые могут снизить выработку SCFA (Tahara et al., 2018). Такие изменения могут свидетельствовать о богатой энергией среде микробиоты.

Таблица 3. Прогнозируемые метаболические изменения VIP KO по сравнению с фекальной микробиотой WT / HET.

Обсуждение

Это исследование ясно демонстрирует важность VIP в создании и / или поддержании микробиоты кишечника, поскольку его отсутствие связано с массивной бактериальной реструктуризацией кишечника, изменениями в биоразнообразии и снижением массы тела. Насколько нам известно, это первое зарегистрированное свидетельство, демонстрирующее фенотип изменений бактериального состава кишечника у мышей VIP KO (El-Salhy et al., 2017).

Основные таксономические изменения, обнаруженные у мышей KO по сравнению с однопометниками WT и HET, можно резюмировать следующим образом: (1) чистое истощение грамположительного типа Firmicutes , (2) чистое увеличение грамотрицательных Bacteroidetes и Proteobacteria phyla, и (3) перестановка семейств и родовых структур внутри этих типов.Эти изменения микробиоты кишечника напоминают бактериальные изменения кишечника, связанные с воспалительными заболеваниями. Например, заболевание ВЗК, болезнь Крона (БК), продемонстрировало снижение уровня продуцирующих бутират Firmicutes , снижение α-разнообразия и обогащение рода Bacteroides (Kho and Lal, 2018). Повышение уровня Bacteroides способствует повышенному биосинтезу ЛПС, который, как было показано, вызывает ВЗК, а несколько патобионтов Bacteroides , как сообщается, являются причиной возникновения ВЗК (Bloom et al., 2011). Gronbach et al. (2014) в 2014 году показали, что мыши GF становятся более восприимчивыми к химически индуцированной ВЗК при колонизации грамотрицательными бактериями. Один механизм, с помощью которого Bacteroides может вызывать заболевание, может быть опосредован LPS-индуцированной передачей сигналов TLR4, которая благоприятствует эффекторным клеткам Th27 и снижает частоту толерогенных Treg. Более того, передача сигналов VIP снижает экспрессию TLR4, одновременно вызывая экспрессию противовоспалительных молекул TLR (Jiang et al., 2012). Следовательно, дефицит VIP, приводящий к увеличению Bacteroides , может запускать усиленную передачу сигналов LPS → TLR4 и вносить вклад в провоспалительную среду кишечника, что приводит к нарушению толерантности к комменсалу и восприимчивости к воспалительным расстройствам, таким как CD.Целиакия (Nadal et al., 2007), диабет I типа (Murri et al., 2013) и волчанка (Luo et al., 2018) имеют повышенное содержание Bacteroidetes и / или Proteobacteria . Волчанка демонстрирует снижение α-разнообразия, и у Alistipes , а у мышей с диабетом I типа наблюдается снижение соотношения F / B с истощением на Firmicutes . Напротив, при целиакии наблюдалось снижение Bifidobacterium (Nadal et al., 2007), а при диабете I типа — Actinobacteria (Murri et al., 2013).

Десятилетия исследований показали, что VIP является мощным противовоспалительным медиатором (обзор см. В Abad and Tan, 2018). Механизмы, контролирующие это иммуномодулирующее действие для VIP, можно резюмировать по подавлению костимулирующих молекул на дендритных клетках и индукции толерогенных FoxP3 ⁺ Tregs (Toscano et al., 2010). Любопытно, что по поводу роли VIP в IBD, в том числе CD (Abad and Tan, 2018), по-прежнему ведутся споры. При ВЗК человека уровни VIP в плазме были снижены в легких случаях, но повышены в тяжелых случаях, что было предложено в качестве диагностического инструмента для прогноза ВЗК (Duffy et al., 1989). В ЖКТ у пациентов с ВЗК экспрессия VIP снижалась, увеличивалась или не изменялась (El-Salhy et al., 2017). Возможное объяснение дифференциальных изменений в уровнях VIP состоит в том, что его экспрессия представляет собой огромное количество возможных типов клеток, включая большинство эпителиальных клеток, а также клетки нервной, эндокринной и иммунной систем (Dorsam et al., 2011). В соответствии с противоречивыми данными по ВЗК у людей, исследования воспалительного иммунитета на мышах также изобилуют кажущимися противоречивыми результатами. В некоторых исследованиях сообщалось, что экзогенно добавленный VIP к моделям мышей с ВЗК человека имел менее серьезные гистопатологические показатели и уменьшало воспаление (Abad and Tan, 2018).Напротив, исследователи продемонстрировали усугубляющие эффекты от введения VIP на моделях химически индуцированного ВЗК колита, показывающих более серьезную гистопатологию и повышенные уровни воспалительных цитокинов (Abad et al., 2015). Различные исследования с использованием мышей VIP KO показали обострение или улучшение состояния химически индуцированного колита (Abad et al., 2015; Wu et al., 2015). Представление о том, что VIP может обладать как провоспалительным, так и противовоспалительным действием, небезосновательно, поскольку VIP по-разному регулирует экспрессию IL-6, который может действовать как про- и противовоспалительный цитокин (Huang et al., 2012). Другое объяснение может быть связано с различиями в структуре кишечной микробиоты, как недавно было предложено Wu et al. (2015). Наше настоящее исследование ясно показывает существенные изменения в бактериальной экологии кишечника, которые в сочетании с факторами окружающей среды могут изменить баланс между воспалением и толерантностью, помогая объяснить совершенно разные результаты, наблюдаемые в литературе по VIP IBD. Действительно, значительные изменения в структуре кишечной микробиоты были продемонстрированы из-за различного географического расположения вивариев мышей (Reinoso Webb et al., 2018). Эти данные подчеркивают важность для исследователей декларирования условий окружающей среды, включая особенности кормления мышей, подстилки и аэрации клетки (Ericsson et al., 2018).

Это исследование показывает противоположное соотношение F: B, наблюдаемое на двух разных моделях мышей с ожирением (Ley et al., 2005; Nishitsuji et al., 2017). Добавьте к этому различие снижение массы тела, недостаточное накопление жира и повышенные уровни глюкозы, инсулина и лептина в крови, и мыши с дефицитом VIP, по-видимому, также обладают анорексическим преддиабетическим фенотипом (Vu et al., 2015). Vu et al. (2015) сообщили о потере веса у самцов мышей KO, и наши настоящие данные подтверждают аналогичную потерю веса у самцов, а также подтверждают потерю веса у самок KO по сравнению с мышами WT и HET. У людей ось передачи сигналов VIP оказалась самым сильным ассоциированным путем, связанным с развитием ожирения из 963, проанализированных с помощью полногеномного анализа (Liu et al., 2010). Другие исследования на людях показали повышенные уровни VIP в плазме у мужчин с ожирением и женщин, страдающих анорексией, но сниженные уровни в плазме у женщин с ожирением, что свидетельствует о возможных половых различиях у людей (Barreca et al., 1989; Барановская и др., 2000). Пост действительно изменяет структуру микробиоты кишечника, и поэтому нельзя исключать, что снижение потребления пищи мышами VIP KO может способствовать наблюдаемым изменениям в экологии микробиоты кишечника (Li et al., 2017). Тем не менее, эти данные усиливают связь между передачей сигналов VIP, кишечной микробиотой и энергетическим гомеостазом.

Другой нейропептид, который имеет 68% гомологию аминокислот с VIP, называемый полипептидом, активирующим аденилатциклазу гипофиза (PACAP), также проявляет изменения в составе микробиоты кишечника при генетической делеции у мышей (Miyata et al., 1989; Heimesaat et al., 2017). Изменения структуры кишечной микробиоты мышей PACAP KO оценивали с помощью кПЦР с использованием праймеров к генам 16S из образцов фекалий с течением времени. Это исследование показало умеренное обогащение Bacteroides от мышей PACAP KO, а также обогащение энтеробактериями из типа Proteobacteria. В отличие от изменений состава кишечной микробиоты, вызванных дефицитом VIP, у мышей PACAP KO не было обнаруживаемого истощения в линии Firmicutes → Clostridium , а Bifidobacterium было значительно снижено.Авторы предположили, что это более позднее наблюдение имеет отношение к повышенной уязвимости к кишечным заболеваниям (Heimesaat et al., 2017). Одна из основных причин различий в микробиоте кишечника мышей PACAP и VIP KO заключается в том, что способы действия этих двух пептидов в кишечнике и в других местах различаются. PACAP представляет собой нейропептид 38 AA, который обладает сходной организацией экзонов / интронов с геном VIP, а последовательность AA PACAP остается почти неизменной на протяжении более 750 миллионов лет эволюции от оболочки к человеку (идентична на 96%) (Nussdorfer and Malendowicz, 1998).PACAP и VIP связываются с равным сродством с VIP / p ituitary a denylate c иклаза-активирующий полипептид (VPAC1) и рецепторы VPAC2, в то время как третий рецептор, PAC1, связывается с PACAP с высоким сродством, а VIP с низким сродством. -аффинность (Vaudry et al., 2009). Разные фенотипы мышей PACAP и VIP KO можно объяснить различиями в предпочтении связывания рецепторов и / или доступности, а также путях передачи сигнала. Мыши с дефицитом PACAP имеют другие фенотипы, сходные и отличающиеся от фенотипов мышей VIP KO.PACAP широко экспрессируется в головном мозге и доставляется в периферические ткани, включая кишечник. Некоторые из его основных и уникальных биологических действий являются цитопротекторными против клеточных стрессоров, таких как ишемия / реперфузионное повреждение, в то время как, подобно VIP, PACAP действует как противовоспалительный медиатор (Reglodi et al., 2012). На исходном уровне у мышей PACAP KO не наблюдались морфологические изменения кишечника, которые наблюдались у мышей с дефицитом VIP (Lelievre et al., 2007; Nemetz et al., 2008). Во время индуцированного DSS кишечного колита мыши с дефицитом как VIP, так и PACAP показали более высокие гистопатологические показатели с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов.Однако мыши PACAP KO приводили к более высоким показателям смертности и развитию колоректального рака, чего не наблюдалось у мышей VIP KO (Azuma et al., 2008; Nemetz et al., 2008). Взятые вместе, и PACAP, и VIP играют важную роль в кишечнике в качестве противовоспалительных и цитопротекторных медитаторов, и их потеря приводит к изменениям в сообществе кишечной микробиоты. Однако были определенные различия в микробиоте кишечника, что позволяет предположить, что способы действия между PACAP и VIP различны и не полностью перекрываются.Наблюдаемые различия в структурах кишечной микробиоты между этими двумя линиями мышей KO можно объяснить экспериментальными методами, использованными в исследовании PACAP и в нашем настоящем исследовании VIP. Например, сообщалось, что сравнение состава микробиоты между исследованиями с использованием различных методов (глубокое секвенирование 16S по сравнению с qPCR) часто может приводить к различиям (Robinson et al., 2016). Очевидно, необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения того, как ось передачи сигналов VIP / PACAP влияет на состав и функцию микробиоты кишечника.

Механизмы, влияющие на бактериальный состав кишечника с помощью VIP, вероятно, многофакторны. В дополнение к вышеупомянутому действию на иммунитет слизистых оболочек передача сигналов VIP имеет решающее значение для поддержания морфологической архитектуры ЖКТ, поскольку у мышей KO наблюдается гиперплазия гладких мышц в мышечном сплетении, в результате чего их кишечник весит больше, но становится короче (Lelievre et al., 2007 ). VIP также обеспечивает выживание, пролиферацию и миграцию клеток IEC, поскольку мыши KO продемонстрировали повышенный апоптоз IEC в сочетании со сниженной пролиферативной и миграционной способностью (Wu et al., 2015). Те же авторы заметили уменьшение количества бокаловидных клеток в сочетании со снижением синтеза и секреции MUC2, основного компонента слизи, и подавление каудального фактора транскрипции гомеобокса 2, специфичного для кишечника белка, который, как известно, регулирует экспрессию MUC2 и IEC. гомеостаз. Большинство этих фенотипов было устранено путем экзогенного добавления лиганда VIP, что указывает на то, что наблюдаемые эффекты были непосредственно опосредованы VIP (Wu et al., 2015). Снижение секреции MUC2 из-за дефицита VIP также наблюдалось в более раннем исследовании (Lelievre et al., 2007). Wu et al. Сообщили о поддержке уменьшения количества слизи в просвете кишечника, приводящей к изменениям бактериального состава кишечника. (2018), показывающие, что дефицит MUC2 приводит к истощению производящей бутират клады Firmicutes → Rumminococcaceae . Однако были отмечены различия между мышами с дефицитом MUC2 и VIP. Мыши с дефицитом MUC2 обладали «похожим на ожирение» увеличением соотношения F: B, истощением двух пробиотиков, Lactobacilli и Lachnospiraceae , обогащением потенциальных патобионтов, Erysipelotrichaceae и Desulfovibrio. последнее является обычным явлением у мышей с дефицитом MUC2 с развитием колоректального рака (Lu et al., 2016). Взятые вместе, дефектная экспрессия и / или секреция MUC2 не могут полностью объяснить измененные изменения состава кишечной микробиоты, тем самым подчеркивая, что точный механизм, с помощью которого дефицит VIP вызывает изменения в кишечной микробиоте мышей, в настоящее время неизвестен. Требуются более глубокие механистические исследования, чтобы определить степень, в которой прямой и / или косвенный механизм (ы) контролирует изменения структуры микробиоты кишечника из-за дефицита VIP.

У настоящего исследования есть некоторые ограничения.Во-первых, измерения, направленные на оценку провоспалительного статуса мышей VIP KO, не проводились, поскольку в нескольких предыдущих отчетах было документально подтверждено повышение провоспалительных цитокинов как в ткани легких и кишечника, так и в крови (Abad and Tan, 2018). Более того, аналогичные изменения микробиоты кишечника, наблюдаемые в настоящем исследовании, по сравнению с воспалительными заболеваниями, такими как болезнь Крона и целиакия, дополнительно поддерживают общий воспалительный тонус в ЖКТ мышей VIP KO. Важно отметить, что этот вывод останется верным независимо от дополнительных данных, подтверждающих или опровергающих провоспалительный статус у мышей VIP KO.При этом основной целью на будущее является изучение степени провоспалительного статуса мышей VIP KO в ЖКТ путем проведения подробного исследования иммунного профилирования, исследующего изменения в субпопуляциях врожденного и адаптивного иммунитета с помощью проточной цитометрии, наряду с измерениями воспалительных цитокинов. профили экспрессии антимикробных пептидов и уровни IgA. Во-вторых, снижение потребления пищи мышами VIP KO может объяснить изменения микробиоты в результате этого исследования, поскольку диета является мощным экологическим фактором, регулирующим состав микробиоты кишечника (Ley et al., 2005). Одним из смягчающих факторов механизма снижения потребления пищи является то, что одни и те же мыши VIP KO съедают примерно в три раза больше пищи в течение 12-часовой световой фазы, что усложняет интерпретацию, что эти мыши просто едят «меньше» пищи. Из-за этого смягчающего фактора пищевого поведения мышей VIP KO, а также значительного биологического влияния VIP на здоровье ЖКТ, мы предполагаем, что небольшое среднее снижение потребления пищи для мышей VIP KO вряд ли будет стимулировать исключительно наблюдается фенотип нарушенной микробиоты.Голодание и / или эксперименты по подавлению кишечной микробиоты антибиотиками могут пролить свет на то, является ли снижение потребления пищи одним из факторов. Наконец, исследования методом qPCR для конкретных видов в пределах родов, идентифицированных в этом исследовании, не проводились и, как предполагается, выходят за рамки этого отчета. Однако с нашим текущим набором данных теперь можно начать всестороннее исследование для измерения видов в пределах многочисленных родов, таких как Bacteroides и Helicobacter , которые представляют почти половину всех идентифицированных таксонов.

Таким образом, дефицит VIP приводит к изменениям в сообществе кишечной микробиоты, уменьшению количества секвенированных таксонов и меньшему весу тела. Будущие исследования, посвященные тому, какой рецептор VIP опосредует эти изменения, в настоящее время продолжаются. Более того, необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше очертить влияние, которое передача сигналов VIP оказывает на пространственное расположение бактерий вдоль ЖКТ, биологию IEC, иммунные пути и гомеостаз энергии хозяина.

Заявление о доступности данных

Эта рукопись содержит ранее не публиковавшиеся данные.Имя хранилища и регистрационные номера недоступны.

Заявление об этике

Исследование на животных было рассмотрено и одобрено комитетом NDSU IACUC.

Авторские взносы

MB и CL выполнили выращивание мышей, генотипирование и сбор фекальных гранул. М.Б. написал разделы рукописи. МО рассчитал скорректированные значения p и кратные изменения для набора данных, построил графики вулканов и написал определенные разделы рукописи.JW предоставил селекционерам VIP-нокаутов и критически отредактировал рукопись. AE предоставил рекомендации по дизайну эксперимента, предоставил графическое представление некоторых рисунков и критически отредактировал рукопись. GD разработал план эксперимента, наладил сотрудничество с MO, JW и AE, интерпретировал все данные, построил графики, организовал таблицы, написал и отредактировал рукопись.

Финансирование

GD был поддержан вице-президентом по исследованиям Государственного университета Северной Дакоты (NDSU; FAR0032093), Национальным институтом продовольствия и сельского хозяйства (ND02430), частным финансированием через Фонд NDSU и Ассоциацию выпускников (ID-30461), а также компанию Развитие разрешения.MO был поддержан Центром диагностических и терапевтических стратегий при раке поджелудочной железы NDSU COBRE (грант: P20GM109024) и основным фондом биостатистики. AE получил награду от NIH (K01 OD019924). AW была частично поддержана наградой от NIH Университета Миссури, Центра ресурсов и исследований мутантных мышей (5U42 OD010918).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2019.02689/full#supplementary-material

РИСУНОК S1 | Дефицит VIP вызывает изменения филогенетического происхождения в фекальной кишечной микробиоте. Горизонтальные гистограммы с накоплением для таксономических уровней рода (A) , (B) класса, (C) и (D) уровня. Цвет представляет собой среднее значение% уровней обилия, соответствующего таксономическому названию для того же цвета, связанного с каждым графиком.Графики сгруппированы по показателям численности с высоким, средним и низким% с разбивкой по генотипу и полу. На графиках изображены сорок из 59 родов.

РИСУНОК S2 | Чистое обогащение и перетасовка родов в Bacteroidetes → линия Bacteroidales у мышей KO. (A – D) Четыре семейства ответвляются, показывая в общей сложности восемь родов, представленных в виде гистограмм со средними значениями% обилия ± SEM, классифицированными по полу и генотипу, как указано для (A) Bacteroidaceae, (B) Porphyromonadaceae, (C) Muribaculaceae и (D) Rikenellaceae. ^∗ p -значение ≤ 0,05, ^∗∗ p -значение ≤ 0,01 или ^**** p -значение ≤ 0,0001.

РИСУНОК S3 | Истощение линии Bacilli → Lactobacillales у мышей KO. (A) Гистограммы, показывающие% средние значения обилия ± SEM для мужчин и женщин (вверху) или объединенные по полу (внизу) образца для указанных генотипов. (B, C) Гистограммы, показывающие% средние значения обилия ± SEM для мужчин и женщин (вверху) или объединенные по полу

(внизу) образца для указанных таксономических уровней и генотипов. ^∗ p -значение ≤ 0,05, ^∗∗ p -значение ≤ 0,01 и ^∗∗∗ p -значение ≤ 0,001.

РИСУНОК S4 | Дифференциальные роды изменяются от трех малочисленных Clostridiales на порядок у мышей KO. Гистограммы, показывающие% средние значения обилия ± SEM для мужчин и женщин (вверху) или объединенные по полу (внизу) образца для указанных генотипов из (A) Peptostreptococcaceae, (B) Clostridiales VandinBB60, или (C) семейства Peptococcaceae. ^∗ p -значение ≤ 0,05, ^∗∗ p -значение ≤ 0,01 и ^∗∗∗ p -значение ≤ 0,001.

РИСУНОК S5 | Согласованные половые различия между самцами и самками мышей WT. Гистограммы, представляющие 9 из 20 родов, демонстрируют противоречивые данные между выборками самцов и самок (красная стрелка). Данные представлены в виде столбчатых диаграмм со средним содержанием% ± SEM. ^∗ p -значение ≤ 0,05, ^∗∗ p -значение ≤ 0.01, или ^∗∗∗ p -значение ≤ 0,001.

РИСУНОК S6 | Изменения в линиях оставшихся четырех типов, которые показали статистическую значимость из-за генотипа. Слева указаны таксономические уровни. Столбчатые диаграммы, показывающие% средние значения обилия ± SEM для мужчин и женщин (вверху) , или объединенные по полу генотипы (внизу) , как указано для (A) Actinobacteria → Bifidobacterium , (B) Deferribacteres → Mucispirillum , (C) Tenericutes → Anaeroplasma и (D) Saccharibacteria → Candidatus Saccharimonas . ^∗ p -значение ≤ 0,05, ^∗∗ p -значение ≤ 0,01 и ^**** p -значение ≤ 0,0001.

Список литературы

Абад, К., Чунг-Лау, Г., Кут-Монвуазен, А. К., и Вашек, Дж. А. (2015). У мышей с дефицитом вазоактивных кишечных пептидов наблюдается снижение патологии колита, вызванного тринитробензолсульфоновой кислотой. Нейроиммуномодуляция 22, 203–212. DOI: 10.1159 / 000364912

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Адзума, Ю.Т., Хаги, К., Шинтани, Н., Кувамура, М., Накадзима, Х., Хашимото, Х. и др. (2008). PACAP обеспечивает защиту толстой кишки от колита, вызванного декстраном сульфатом натрия. J. Cell. Physiol. 216, 111–119. DOI: 10.1002 / jcp.21381

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бэкхед, Ф., Манчестер, Дж. К., Семенкович, К. Ф., и Гордон, Дж. И. (2007). Механизмы, лежащие в основе устойчивости к ожирению, вызванному диетой, у стерильных мышей. Proc. Natl. Акад.Sci. США 104, 979–984. DOI: 10.1073 / pnas.0605374104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барановска Б., Радзиковска М., Василевска-Дзюбинска Е., Рогуски К. и Боровец М. (2000). Нарушение высвобождения пептидов желудочно-кишечного тракта при нервной анорексии и ожирении. Диабет, ожирение. Метаб. 2, 99–103. DOI: 10.1046 / j.1463-1326.2000.00070.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Баррека, Т., Франческини, Р., Мессина, В., Катальди, А., Сальвемини, М., и Роланди, Э. (1989). Соматостатин в плазме и вазоактивные полипептиды кишечника реагируют на пероральный смешанный тестовый прием пищи у пациентов с ожирением. Horm. Res. 31, 234–237. DOI: 10.1159 / 000181123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бенджамини Ю. и Хохберг Ю. (1995). контроль уровня ложного обнаружения: практичный и эффективный подход к множественному тестированию. Дж. Р. Статист. Soc.Сер. В 57, 289–300. DOI: 10.1111 / j.2517-6161.1995.tb02031.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Блум, С. М., Биджанки, В. Н., Нава, Г. М., Сан, Л., Мальвин, Н. П., Донермейер, Д. Л. и др. (2011). Commensal Bacteroides видов индуцируют колит специфическим для генотипа хозяина образом на мышиной модели воспалительного заболевания кишечника. Cell Host Microb. 9, 390–403. DOI: 10.1016 / j.chom.2011.04.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Колвелл, К.S., Michel, S., Itri, J., Rodriguez, W., Tam, J., Lelievre, V., et al. (2003). Нарушение циркадных ритмов у мышей с дефицитом VIP и PHI. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 285, R939 – R949.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Дорсам Г. П., Бентон К., Фейлинг Дж. И Батра С. (2011). Ось передачи сигналов вазоактивного кишечного пептида при лейкемии человека. World J. Biol. Chem. 2, 146–160. DOI: 10.4331 / wjbc.v2.i6.146

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Даффи, Л.C., Zielezny, M.A., Riepenhoff-Talty, M., Byers, T.E., Marshall, J., Weiser, M.M., et al. (1989). Вазоактивный кишечный пептид как лабораторное дополнение к показателю клинической активности при воспалительном заболевании кишечника. Dig. Дис. Sci. 34, 1528–1535. DOI: 10.1007 / bf01537105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эль Карим, И. А., Линден, Г. Дж., Орр, Д. Ф., и Ланди, Ф. Т. (2008). Антимикробная активность нейропептидов против ряда микроорганизмов с кожи, полости рта, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. J. Neuroimmunol. 200, 11–16. DOI: 10.1016 / j.jneuroim.2008.05.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эль-Салхи, М., Соломон, Т., Хаускен, Т., Гилья, О. Х., и Хатлебак, Дж. Г. (2017). Желудочно-кишечные нейроэндокринные пептиды / амины при воспалительном заболевании кишечника. World J. Gastroenterol. 23, 5068–5085. DOI: 10.3748 / wjg.v23.i28.5068

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эрикссон, А.К., Гальярди, Дж., Бухан, Д., Споллен, В. Г., Гиван, С. А., и Франклин, К. Л. (2018). Влияние клетки, подстилки и диеты на состав микробиоты в различных областях кишечника мышей. Sci. Реп. 8: 4065. DOI: 10.1038 / s41598-018-21986-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gronbach, K., Flade, I., Holst, O., Lindner, B., Ruscheweyh, H.J., Wittmann, A., et al. (2014). Эндотоксичность липополисахарида как детерминанта индукции Т-клеточного колита у мышей. Гастроэнтерология 146, 765–775. DOI: 10.1053 / j.gastro.2013.11.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаммер О. и Харпер Д. А. Т. (2011). ПРОШЛОЕ: программный пакет палеонтологической статистики для обучения и анализа данных. Paleontol. Электрон. 4: 9.

Google Scholar

Heimesaat, M. M., Reifenberger, G., Vicena, V., Illes, A., Horvath, G., Tamas, A., et al. (2017). Изменения кишечной микробиоты у мышей, лишенных полипептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PACAP), — бифидобактерии. евро. J. Microbiol. Иммунол. 7, 187–199. DOI: 10.1556 / 1886.2017.00021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, Л., Тан, Ю., Цинь, Дж., Пэн, Ю., Юань, К., Чжан, Ф., и др. (2012). Вазоактивный кишечный пептид усиливает TNF-альфа-индуцированный синтез IL-6 и IL-8 в эпителиальных клетках проксимальных почечных канальцев человека по NF-kappaB-зависимому механизму. Воспаление 35, 1154–1160. DOI: 10.1007 / s10753-011-9423-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзян, X., Макклеллан, С. А., Барретт, Р. П., Чжан, Ю., и Хазлет, Л. Д. (2012). Вазоактивный кишечный пептид подавляет провоспалительные TLR, одновременно усиливая противовоспалительные TLR в инфицированной роговице. J. Immunol. 189, 269–278. DOI: 10.4049 / jimmunol.1200365

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзинь Д., Ву С., Чжан Ю. Г., Лу Р., Ся Ю., Донг Х. и др. (2015). Недостаток рецептора витамина D вызывает дисбактериоз и изменяет функции кишечного микробиома мышей. Clin. Ther. 37, 996–1009.e7. DOI: 10.1016 / j.clinthera.2015.04.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кимура, М., Масуда, Т., Хиваташи, Н., Тойота, Т., и Нагура, Х. (1994). Изменения нейропептид-содержащих нервов слизистой оболочки толстой кишки человека при воспалительном заболевании кишечника. Pathol. Int. 44, 624–634. DOI: 10.1111 / j.1440-1827.1994.tb01723.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лангиль, М.Г., Заневельд, Дж., Капорасо, Дж. Г., Макдональд, Д., Найтс, Д., Рейес, Дж. А. и др. (2013). Прогнозирующее функциональное профилирование микробных сообществ с использованием последовательностей маркерного гена 16S рРНК. Nat. Biotechnol. 31, 814–821. DOI: 10.1038 / NBT.2676

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Дж. К., Ли, Х. Ю., Ким, Т. К., Ким, М. С., Пак, Ю. М., Ким, Дж. И др. (2017). Дисфункция кишечного барьера, вызванная ожирением, и распространение патобионтов усугубляют экспериментальный колит. PLoS One 12: e0187515. DOI: 10.1371 / journal.pone.0187515

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лелиевр В., Фавре Г., Абад К., Адле-Биассетт Х., Лу Й., Джермано П. М. и др. (2007). Дисфункция желудочно-кишечного тракта у мышей с целевой мутацией в гене, кодирующем вазоактивный кишечный полипептид: модель для изучения кишечной непроходимости и болезни Гиршпрунга. Пептиды 28, 1688–1699. DOI: 10.1016 / j. пептиды.2007.05.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лей Р. Э., Бэкхед Ф., Тернбо П., Лозупоне К. А., Найт Р. Д. и Гордон Дж. И. (2005). Ожирение изменяет микробную экологию кишечника. Proc. Natl. Акад. Sci. США 102, 11070–11075.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Лей, Р. Э., Лозупоне, К. А., Хамади, М., Найт, Р., и Гордон, Дж. И. (2008). Миры внутри миров: эволюция микробиоты кишечника позвоночных. Nat. Rev. Microbiol. 6, 776–788. DOI: 10.1038 / nrmicro1978

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Г., Се, К., Лу, С., Николс, Р. Г., Тиан, Ю., Ли, Л. и др. (2017). Прерывистое голодание способствует потемнению белого жира и снижает ожирение за счет формирования кишечной микробиоты. Cell Metab. 26, 672.e – 685.e.

Google Scholar

Лю, Ю. Дж., Го, Ю. Ф., Чжан, Л. С., Пей, Ю. Ф., Ю, Н., Ю, П. и др. (2010).Анализ ассоциации всего генома на основе биологических путей выявил путь вазоактивного кишечного пептида (VIP), важный для ожирения. Ожирение 18, 2339–2346. DOI: 10.1038 / oby.2010.83

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лу, Ю., Чен, Дж., Чжэн, Дж., Ху, Г., Ван, Дж., Хуанг, К. и др. (2016). Бактериальный дисбиоз слизистых оболочек у пациентов с колоректальными аденомами. Sci. Rep. 6: 26337. DOI: 10.1038 / srep26337

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ло, X.М., Эдвардс, М. Р., Му, К., Ю, Ю., Висон, М. Д., Рейли, К. М. и др. (2018). Микробиота кишечника при системной красной волчанке человека и мышиной модели волчанки. Прил. Environ. Microbiol. 84: e2288-17. DOI: 10.1128 / AEM.02288-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартин Б., Шин Ю. К., Уайт К. М., Джи С., Ким В., Карлсон О. Д. и др. (2010). Мыши с отсутствием вазоактивного кишечного пептида демонстрируют повышенное предпочтение сладкого вкуса, дисгликемию и сниженную экспрессию рецептора лептина вкусовых луковиц. Diabetes Metab. Res. Ред. 59, 1143–1152. DOI: 10.2337 / db09-0807

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мията А., Аримура А., Даль Р. Р., Минамино Н., Уэхара А., Цзян Л. и др. (1989). Выделение нового гипоталамического полипептида из 38 остатков, который стимулирует аденилатциклазу в клетках гипофиза. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 164, 567–574. DOI: 10,1016 / 0006-291x (89) -9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мурри, М., Leiva, I., Gomez-Zumaquero, J. M., Tinahones, F. J., Cardona, F., Soriguer, F., et al. (2013). Микробиота кишечника у детей с диабетом 1 типа отличается от таковой у здоровых детей: исследование случай-контроль. BMC Med. 11:46. DOI: 10.1186 / 1741-7015-11-46

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Надаль И., Донат Э., Рибес-Конинккс К., Калабуиг М. и Санс Ю. (2007). Дисбаланс в составе микробиоты двенадцатиперстной кишки у детей с глютеновой болезнью. J. Med. Microbiol. 56, 1669–1674. DOI: 10.1099 / jmm.0.47410-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Nemetz, N., Abad, C., Lawson, G., Nobuta, H., Chhith, S., Duong, L., et al. (2008). Индукция колита и быстрое развитие колоректальных опухолей у мышей с дефицитом нейропептида PACAP. Внутр. J. Cancer 122, 1803–1809. DOI: 10.1002 / ijc.23308

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нисицудзи, К., Сяо, Дж., Нагатомо, Р., Умемото, Х., Моримото, Й., Акацу, Х. и др. (2017). Анализ микробиома кишечника и профилей короткоцепочечных жирных кислот в плазме на спонтанной мышиной модели метаболического синдрома. Sci. Реп. 7: 15876. DOI: 10.1038 / s41598-017-16189-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нуссдорфер, Г. Г., и Малендович, Л. К. (1998). Роль VIP, PACAP и родственных пептидов в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Пептиды 19, 1443–1467. DOI: 10.1016 / s0196-9781 (98) 00102-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Qin, J., Li, R., Raes, J., Arumugam, M., Burgdorf, K. S., Manichanh, C., et al. (2010). Каталог микробных генов кишечника человека, созданный путем метагеномного секвенирования. Природа 464, 59–65. DOI: 10.1038 / nature08821

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Реглоди, Д., Поцелуй, П., Сабадфи, К., Атлас, Т., Габриэль Р., Хорват Г. и др. (2012). PACAP — это эндогенный защитный фактор, полученный от мышей с дефицитом PACAP. J. Mol. Neurosci. 48, 482–492. DOI: 10.1007 / s12031-012-9762-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Reinoso Webb, C., den Bakker, H., Koboziev, I., Jones-Hall, Y., Rao Kottapalli, K., Ostanin, D., et al. (2018). Дифференциальная восприимчивость к колиту, индуцированному Т-клетками, у мышей: роль кишечной микробиоты. Inflamm.Кишечник. 24, 361–379. DOI: 10.1093 / ibd / izx014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Робинсон, К. К., Бротман, Р. М., и Равель, Дж. (2016). Тонкости оценки микробиома человека в эпидемиологических исследованиях. Ann. Эпидемиол. 26, 311–321. DOI: 10.1016 / j.annepidem.2016.04.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Роуленд, И., Гибсон, Г., Хейнкен, А., Скотт, К., Суон, Дж., Тиле, И., и другие. (2018). Функции кишечной микробиоты: метаболизм питательных веществ и других компонентов пищи. евро. J. Nutr. 57, 1–24. DOI: 10.1007 / s00394-017-1445-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Саид, С. И., и Розенберг, Р. Н. (1976). Вазоактивный кишечный полипептид: высокая иммунореактивность в линиях нервных клеток и нормальной нервной ткани. Наука 192, 907–908. DOI: 10.1126 / science.1273576

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тахара, Ю., Ямазаки, М., Сукигара, Х., Мотохаши, Х., Сасаки, Х., Миякава, Х. и др. (2018). Полученные из кишечной микробиоты короткоцепочечные жирные кислоты индуцируют захват циркадных часов в периферической ткани мыши. Sci. Реп. 8: 1395. DOI: 10.1038 / s41598-018-19836-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тоскано, М., Дельгадо, М., Конг, В., Мартин, Ф., Скарица, М., и Ганеа, Д. (2010). Дендритные клетки, трансдуцированные лентивирусными векторами, экспрессирующими VIP, дифференцируются в VIP-секретирующие толерогенно-подобные DC. Мол. Ther. 18, 1035–1045. DOI: 10.1038 / mt.2009.293

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vaudry, D., Falluel-Morel, A., Bourgault, S., Basille, M., Burel, D., Wurtz, O., et al. (2009). Полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, и его рецепторы: 20 лет после открытия. Pharmacol. Ред. 61, 283–357. DOI: 10.1124 / pr.109.001370

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву, Дж.П., Ларауш, М., Флорес, М., Луонг, Л., Норрис, Дж., О, С. и др. (2015). Регулирование аппетита, состава тела и метаболических гормонов с помощью вазоактивного кишечного полипептида (VIP). J. Mol. Neurosci. 56, 377–387. DOI: 10.1007 / s12031-015-0556-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ву, М., Ву, Ю., Ли, Дж., Бао, Ю., Го, Ю., и Ян, В. (2018). Динамические изменения микробиоты кишечника у мышей с дефицитом muc2. Внутр. J. Mol. Sci. 19: E2809.DOI: 10.3390 / ijms1

09

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wu, X., Conlin, V. S., Morampudi, V., Ryz, N. R., Nasser, Y., Bhinder, G., et al. (2015). Вазоактивный кишечный полипептид способствует гомеостазу кишечного барьера и защите от колита у мышей. PLoS One 10: e0125225. DOI: 10.1371 / journal.pone.0125225

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сюй, К., Ван, Ю., Сунь, Р., Цяо, X., Шан, X., и Niu, W. (2014). Модулирующие эффекты вазоактивного кишечного пептида на иммунитет слизистой оболочки кишечника и микробное сообщество поросят-отъемышей, зараженных энтеротоксигенным Escherichia coli (K88). PLoS One 9: e104183. DOI: 10.1371 / journal.pone.0104183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Роль вазоактивного кишечного пептида при остеоартрозе | Journal of Biomedical Science

Эффекты длительной инфузии вазоактивного кишечного пептида (VIP) у пациентов с эпизодической мигренью — полный текст

Вазоактивный кишечный полипептид (VIP) представляет собой пептид из 28 аминокислотных остатков, который принадлежит к глюкагону / секретину суперсемейство пептидов.Он распределен в разных отделах нервной системы, включая несколько вегетативных ганглиев и головной мозг. После высвобождения из нейронов он действует на рецептор вазоактивного кишечного пептида 1 (VPAC1), рецептор вазоактивного кишечного пептида 2 (VPAC2) и рецептор полипептида типа I, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PAC1). Все три принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком, разделяющих активацию аденилатциклазы и увеличение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).Три рецептора участвуют во многих физиологических функциях, в том числе в сосудорасширяющем и парасимпатическом ответах. VPAC1 и VPAC2 экспрессируются в сосудах твердой мозговой оболочки и в первую очередь отвечают за расслабление артерий. PAC1 находится в тригемино-вегетативной системе, но не в кровеносных сосудах. VIP разделяет связывание с тремя вышеупомянутыми рецепторами с другими пептидами, включая полипептид-38, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP38), и полипептид-27, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP27).

20-минутная инфузия VIP и PACAP у пациентов с расширенными черепными артериями мигрени. Однако только PACAP27 и PACAP38 вызывали стойкую вазодилатацию черепа и приступы мигрени. Вазодилатация черепа, вызванная VIP, была непродолжительной, и пациенты не сообщали о приступах мигрени. Несоответствие было приписано предпочтительной активации рецептора PAC1 с помощью PACAP, но моноклональное антитело против рецептора PAC1 недавно не смогло предотвратить мигрень. В настоящее время неизвестно, связано ли длительное расширение сосудов черепа с появлением приступов мигрени.Совсем недавно двухчасовая инфузия VIP способствовала продолжительной вазодилатации черепа и отсроченной головной боли у здоровых добровольцев, напоминая эффект PACAP27 и PACAP38, двух близкородственных пептидов, вызывающих мигрень. Неизвестно, может ли длительная инфузия VIP вызвать стойкую вазодилатацию черепа и приступы мигрени у пациентов с мигренью в виде двадцатиминутной инфузии PACAP27 и PACAP38.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
  браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.