Профилактика ожирения | ГУЗ Областной врачебно-физкультурный диспансер

Ожирение – излишнее накопление жира выше физиологических норм в подкожной клетчатке и во внутренних органах. Различают две формы ожирения: экзогенное и эндогенное ожирение.

Экзогенное ожирение является следствием излишнего питания и ограниченной физической деятельностью.

Эндогенное ожирение обусловлено нарушением функций желез внутренней секреции (щитовидной железы, передней доли гипофиза, коры надпочечников, половых желез, поджелудочной железы) или регуляции жирового обмена в центральной нервной системе.

Индекс массы тела (ИМТ) – простое отношение веса к росту, часто используется для классификации ожирения и избыточного веса. Индекс рассчитывается как отношение веса тела в килограммах к квадрату роста в метрах (кг/м²).

ИМТ является наиболее удобной мерой оценки уровня ожирения и избыточного веса у населения, поскольку он одинаков для обоих полов и для всех возрастных категорий взрослых.

Если ИМТ больше 25, имеется избыточная масса тела.

В зависимости от превышения средних показателей веса различают три степени ожирения (с учетом роста, пола и возраста): до 30 % — I степень, от 30 до 50 % — II степень, свыше 50 % — III степень. Ожирение существенно нарушает деятельность организма и способствует развитию сопутствующих заболеваний (атеросклероза, гипертонической болезни, стенокардии и т.д.)

В комплексном лечении больных с ожирением главным образом сочетаются рациональный режим двигательной активности с применением лечебной физической культуры и диетотерапия (ограничение общей калорийности пищи и нормы жиров и углеводов, уменьшение потребления жидкости и соли).

Лечебное действие физических упражнений при ожирении основано на значительном увеличении энергозатрат, нормализации всех видов обмена, повышении адаптации к нагрузкам и общей работоспособности больного.

Задачи ЛФК при ожирении:

— стимулировать обмен веществ, повышая окислительно-восстановительные процессы и энергозатараты;

— способствовать улучшения функционального состояния сердечно-сосудистой системы и дыхания;

— снизить массу тела больного;

— повысить физическую работоспособность;

— содействовать нормализации жирового и углеводного обмена.

При эндогенных формах ожирения на фоне лечения основного заболевания длительное время применяется только лечебная гимнастика, позже с большой осторожностью подключат прогулки и другие упражнения.

Для больных ожирением с сильно выраженными изменениями в сердечно-сосудистой системе или в других органах лечебная физическая культура проводится по методике, используемой при заболеваниях этих систем и органов с учетом явления ожирения.

При лечении экзогенного ожирения для увеличения физической активности помимо лечебной физкультуры успешно применяются кардиотренажеры.

Противопоказания к занятиям на тренажерах:

— ожирение любой этиологии IV степени;

— сопутствующие заболевания, сопровождающиеся недостаточностью кровообращения II и III стадии;

—  гипертензионные и диэнцефальные кризы;

— повышение АД выше 180/120 мм рт. ст.;

— урежение пульса до 60 в минуту;

— обострение сопутствующих заболеваний.

Общая физическая нагрузка должна быть субмаксимальной и индивидуализированной в соответствии с функциональными возможностями организма больного. Для большей эффективности различные формы ЛФК чередуются в течение дня. Продолжительность каждой процедуры лечебной гимнастики от 5 до 45-60 мин. При выполнении упражнений используются гимнастические предметы и снаряды – медицинболы (1-4 кг), гантели (1-3 кг), эспандеры и т.д. Продолжительность занятия 20-60 минут.

Занятия на тренажерах целесообразно сочетать с лечебной гимнастикой, специальными физическими упражнениями в бассейне и другими формами ЛФК.

Занятия лечебной гимнастикой должны быть длительными (45-60 и более минут). В них преимущественно следует использовать упражнения для крупных мышечных групп. Особое внимание надо уделять упражнениям для мышц брюшного пресса. Движения рекомендуется выполнять с большой амплитудой. Необходимо умело сочетать движения с глубоким дыханием. В каждое занятие необходимо включать ходьбу и бег.

Бег в течение 1-2 мин следует чередовать с ходьбой и дыхательными упражнениями. Прогулки проводят 2-3 раза в течение дня, начиная с 2-3 км и достигая постепенно 10 км в день (дробно).

Во время прогулок можно чередовать не быструю ходьбу с ускоренной (50-100 м), после чего рекомендуются дыхательные упражнения и спокойная ходьба. Постепенно ускоренную ходьбу увеличивают до 200-500 м. После 2-3-месячной тренировки показан бег трусцой, начиная с 250-300 м и постепенно увеличивая до 300-500 м. Целесообразно эти пробежки проводить не одномоментно, а дробно в течение дня (бег разрешается в любое время дня, а также вечером).

Массаж при ожирении не показан, так как не ведет к снижению массы тела. Рекомендуется самомассаж, увеличивающий энергозатраты.

«Пока все не съешь, из-за стола не выйдешь!»

«Пока все не съешь, из-за стола не выйдешь!»

Признаки и проблемы детского ожирения, диагностика, роль семьи в борьбе с ожирением ребенка и рекомендации по профилактике от диетолога и эндокринолога клиники СПбГПМУ.

Пухлый ребенок умиляет: щечки с ямочками, ручки и ножки с «перетяжками». Кормить — одно удовольствие, ест все, что дают, не капризничает. Как определить, когда эти характеристики являются нормой, а когда сигнализируют о проблемах?

Ожирение. Данная патология является одной из ведущих проблем современной медицины. В первую очередь это обусловлено широкой распространенностью как у взрослых (30% взрослого населения Земного шара), так и у детей. По данным Минздрава от 23 сентября 2020 года, от 8 до 15% детей в России имеют ожирение или избыточную массу тела. В Санкт-Петербурге у 28% мальчиков и у 21% девочек присутствует избыточный вес или ожирение.

11 октября по инициативе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) отмечается Всемирный день борьбы с ожирением (World Obesity Day). К этому дню мы подготовили материал о проблеме лишнего веса у детей. Чтобы подчеркнуть ее комплексность, на самые актуальные вопросы для вас ответили сразу два врача Педиатрического университета.

Отвечает доцент кафедры общей медицинской практики СПбГПМУ, врач-педиатр высшей категорий, врач-диетолог клиники СПбГПМУ Анна Завьялова:

— Какие признаки сигнализируют об ожирении у ребенка?

— На сайте ВОЗ можно найти графики набора веса детей, распечатать и самостоятельно заполнять, чтобы иметь возможность вовремя заметить подозрительные изменения.

Чтобы рассчитать индекс массы тела (ИМТ) ребенка, надо разделить его массу, выраженную в килограммах, на квадрат его роста (в метрах). Полученное число необходимо сравнить с таблицей. Если кривая ИМТ стремится опередить кривую роста, необходимо задуматься, а все ли правильно мы делаем? Может быть перекармливаем ребенка? А может работает наследственный фактор? И обязательно обратиться к педиатру, к эндокринологу. Вам помогут посчитать коэффициент отклонения и назначат лечение.

— Насколько часто ожирение связано с неправильным питанием?

— Как правило, что-то является «пусковым механизмом». К ожирению ведет преобладание прихода энергии над ее расходом. Это касается и здоровых детей и детей, имеющих генетическую предрасположенность к избытку массы тела, или эндокринологические, генетические, ятрогенные причины для ожирения. Белки, жиры и углеводы в избытке могут действовать на организм как равномерно, так и с перевесом любого из составляющих, даже у детей первого года жизни. Но недооценивать и другие причины ожирения у детей прогностически опасно. «Пухлым» может выглядеть ребенок с гипотиреозом (дефицит гормонов щитовидной железы), и, если вовремя не подключить к лечению эндокринолога, последствия могут быть и для умственного развития ребенка.

— Чем опасен избыточный вес у ребенка?

— Дислипидемией, жировым гепатозом печени, жировым перерождением поджелудочной железы, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом 2 типа, нарушениями опорно-двигательной системы, гормональными нарушениями: от задержки полового созревания до его ускорения; ранней артериальной гипертензией. Взрослое ожирение и метаболический синдром корнями уходят в детство.

— Какие психологические проблемы могут возникнуть у ребенка с ожирением? Влияет ли ожирение на социальную жизнь ребенка?

— Как правило, влияет. Физические нагрузки по-разному даются детям с избытком массы тела. Многое зависит от самого ребенка. Кто-то будет тихо «заедать» обиду, другие силой защищать себя, и у них укрепится в сознании, что обидчика можно победить таким способом. Очень часто детский коллектив бывает «злым» по отношению к ребенку, который от них отличается. Детей надо учить добру. Психологический дискомфорт, обиды необходимо компенсировать. Поэтому работа с психологом – тоже неотъемлемая часть лечения.

— Какую роль играет семья ребенка во время прохождения лечения?

— Не бывает отдельной диеты для ребенка. Если в семье все, кроме него едят то, что этому ребенку нельзя, он обязательно будет нарушать диету, но об этом может быть долго никому не неизвестно. Диета ребенка – диета семьи. На этом этапе крайне важно обращение к врачу-диетологу. Диетолог поможет составить рацион так, чтобы никто из членов семьи не голодал, а ребенок не чувствовал себя «ущербным». Врач расскажет, как правильно давать послабления диеты, как ограничить в еде ребенка (чаще от 10-12 лет и старше) так, чтобы не развилась анорексия.

Для большинства семей, проживающих в крупном мегаполисе, семейный прием пищи – из области фантастики! Родители убегают на работу рано, ребенок утром выбирает то, что ему вкусно, а дети с избытком массы тела, как правило, не завтракают. Если был поздний ужин, всю ночь пищеварительная система «работала», утром она на заслуженном отдыхе – есть не хочется до тошноты. Итог – на учебу ребенок убежал голодным, 2-4 урока ничего не ел. Расход энергии идет, мышечная сила постепенно утрачивается (именно мышцы являются «кредитным банком белка» для голодающего организма). Наступает долгожданная перемена, можно пойти в буфет. Головной мозг посылает сигнал — дай глюкозы! И ребенок выбирает углеводы: пирожок, сладенькое, газировка. Прекрасно, если ребенку дома накроют стол с «правильным» обедом — суп, овощной гарнир, блюдо из мяса, птицы или рыбы, компот не сладкий (только сладость фруктов или ягод). Но не всегда ему предлагают полезную правильную еду. Да и слово «полезная» очень режет ухо «сопротивленца». Идет торг. Сдается любящий родитель, кормит тем, что ребенок точно будет есть, лишь бы поел! Ведь с вечера голодный! Ужин протекает под тем же девизом: хоть что-нибудь… И постоянный перекус, пока сон не наступит.

— С чего начинается диагностика?

— С оценки физического развития. Затем исследуются все возможные причины набора массы тела. Для этого есть алгоритмы, которые прописаны в клинических рекомендациях. И первый специалист – эндокринолог.

Отвечает кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской педиатрии СПбГПМУ, врач-эндокринолог клиники СПбГПМУ Наталия Паршина:

— О каких проблемах может сигнализировать ожирение у ребенка?

— Важно понимать, что ожирение — это довольно большая и гетерогенная (имеющая различное происхождение) группа заболеваний с разной этиологией. Наиболее распространенным (в 90% случаев) является первичное или конституционально-экзогенное ожирение. Такое ожирение обычно развивается в семьях,  где уже есть тучные родственники, а окружающие факторы благоприятствуют прогрессированию избытка веса (несбалансированное гиперкалорийное питание и низкая двигательная активность). На фоне хронического переедания такие дети быстро набирают массу тела с первых лет жизни, хорошо растут. Избыток веса у них обычно выражен умеренно. Ребенок с такими особенностями обязательно должен получить рекомендации для предупреждения прогрессирования ожирения от диетолога, врача ЛФК.  

— Можно ли избавиться от ожирения один раз и навсегда?

— Необходимо понимать, что быстрого эффекта при лечении ожирения обычно не бывает. Меняя сложившиеся традиции питания и расширяя двигательную активность, во многих случаях удается преодолеть избыточный вес. Но поскольку конституциональная предрасположенность к ожирению сохраняется, а избавиться от семейных привычек не так просто, риск снова поправиться у таких детей остается. Поэтому таким детям и их родителям необходимо всегда следовать принципам рационального питания и подвижного образа жизни, в этом деле расслабляться нельзя.

— Если проблема игнорируется родителями, какими могут быть последствия для организма?

— К сожалению, не все пациенты и их родители прислушиваются к рекомендациям врача. Во многих случаях ограничения в питании воспринимаются ими как неэффективное лечение и диета соблюдается непродолжительно. В результате масса тела увеличивается. В случае продолжающегося к подростковому возрасту прогрессирования ожирения, можно говорить об осложненном варианте заболевания, формировании метаболического синдрома. Такое ожирение называют морбидным, учитывая выраженный избыток массы тела и появление ряда типичных отклонений – головные боли на фоне эпизодов артериальной гипертензии, непостоянная гипергликемия, стеатоз печени, частые нарушения сна и настроения и др. 

— Из-а чего возникают эндокринологические нарушения?

— Для метаболического синдрома характерны скрытые гормональные нарушения — инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, нарушение уровня гормонов жировой ткани (лептин, адипонектин и др), избыток факторов воспаления. Если не прекратить порочный круг отклонений, то уже в молодом возрасте такому человеку грозит сахарный диабет, сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркты, инсульты), ранняя инвалидизация, возникает риск неожиданного летального исхода. К сожалению, проблема становится социальной.

— Как определить, что проблема лишнего веса вызвана именно нарушениями со стороны эндокринной системы? С какого возраста можно предполагать, что проблема именно в этом?

— В случае ожирения у маленького пациента необходимо помнить и о вторичных формах ожирения, когда ожирение не является единственным отклонением. Например, при патологии надпочечников (гиперкортицизме), щитовидной железы (гипотиреозе), половых желез (гипогонадизме). Родителей должны насторожить появившиеся у ребёнка замедление или остановка роста, артериальнаю гипертензия, сухость кожи, запоры, отсутствие появления вторичных половых признаков. В этих случаях необходима своевременная нозологическая диагностика и назначение заместительной терапии (при гипотиреозе), удаление гормонпродуцирующей опухоли (при гиперкортицизме). Встречаются и врожденные генетические синдромы (Прадера-Вилли, Барде-Бидля и др.), при которых ряд отклонений в состоянии здоровья детей (низкорослость, задержка психомоторного развития, аномалия развития половых органов и др.) сочетаются с ранним началом ожирения. Учитывая гетерогенность причин ожирения, возможные явные или скрытые гормональные нарушения, такой пациент должен быть осмотрен и обследован эндокринологом.

Рекомендации от врачей по профилактике набора лишнего веса ребёнком:

Профилактика во время беременности:

Профилактика ожирения необходима всем, особенно в семьях, где присутствуют тучные родственники. Вкус ребенка и основы пищевого поведения формируются с утробы матери. Еще во время беременности необходимо начинать превентивные мероприятия. В этот период вредным может оказаться как переедание будущей матери, так и недостаточное питание плода.

Далее помогут советы педиатра —  естественное (грудное) вскармливание, грамотное назначение прикормов (сроки введения, количественный и качественный состав), сбалансированные по возрасту питание и физические нагрузки. Эти рекомендации в сочетании с анализом прибавок роста и массы тела ребенка являются важными компонентами профилактики ожирения в детском возрасте.

Питание:

Не перекармливайте! Четко соблюдайте рекомендации педиатра: по объемам разового кормления, по частоте кормления ребенка, по времени начала и окончания приема пищи. 

Режим дня семьи, в которой растет ребенок, должен быть приближен к физиологическому режиму детей данного возраста, а не к удобству родителей (например, спать до обеда или бодрствовать глубоко за полночь). Биологические часы детей нельзя перестраивать под привычки взрослого человека, иначе это обязательно отразится на его здоровье и дальнейшей жизни. 

Детская еда не может состоять из продуктов фастфуда! Физиология ребёнка отличается от физиологии взрослого человека, дозревание пищеварительной системы продолжается до 7-12 лет. Домашняя еда всегда самая вкусная, ведь ее вкус знаком еще с материнской утробы. Именно на этом этапе необходимо «включить» правильное питание в жизнь семьи.

Занятия спортом:

Принудительные занятия спортом ребенок будет отторгать, иногда даже болеть. Любая физическая нагрузка должная приносить радость. Детям необходимо 60 минут в день физической нагрузки. Это могут быть не только занятия спортом, еще прогулки 20+20+20 минут (утром – днем – вечером) или вечерняя прогулка перед сном. В это время можно обсудить с ребенком его проблемы, лучше его узнать. Давайте не забывать одну простую истину, которую уже когда-то сформулировал Редьярд Киплинг: люди едят от безделья, занимают руки и рот, а дикое животное ест только тогда, когда голодное.

Дата публикации: 11.10.2020 

Профилактика ожирения у детей и подростков

В настоящее время с ожирением связано до 5% всех смертельных случаев в мире. При сохранении современной тенденции к 2030 г. почти половина взрослого населения Земли будут страдать избыточной массой тела или ожирением [1]. Ожирение наряду с курением и вооруженным насилием входит в тройку самых тяжелых социальных проблем, созданных человеком [2]. Это связано с огромными личными, социальными и экономическими затратами как для общества, так и для системы здравоохранения [3, 4].

В последнее время имеет место резкий рост распространенности детского ожирения и избыточной массы тела во всем мире. В некоторых странах с низким и средним уровнем доходов на душу населения отмечается сходный или даже более быстрый рост детского ожирения, чем в странах с высоким уровнем доходов, несмотря на сохраняющуюся высокую распространенность недостаточного питания [5]. Показатель стандартизированной по возрасту распространенности ожирения в мире увеличился с 0,7% в 1975 г. до 5,6% в 2016 г. — у девочек и с 0,9% в 1975 г. до 7,8% в 2016 г. — у мальчиков [6]. Рост детского ожирения сопровождается увеличением факторов риска сердечно-сосудистых и различных сопутствующих ожирению заболеваний [7]. Кроме того, в многочисленных работах было установлено, что избыточная масса тела/ожирение, которые сформировались в детском возрасте, у 75% лиц сохраняются во взрослом возрасте [8, 9]. Эти данные демонстрируют острую необходимость выявления эффективных профилактических и лечебных мероприятий, действующих на уровне детей, их семьи, способствующих профилактике ожирения не только у лиц группы риска, но и во всей популяции [10, 11].

Эпидемиология детского и подросткового ожирения

Начиная с 1980-х годов более чем в 70 странах мира число детей с ожирением удвоилось, а в некоторых развивающихся странах увеличилось в 3 раза [12, 13]. Рост распространенности ожирения у детей происходит быстрее, чем у взрослых и не зависит от социально-демографической принадлежности [12]. В развитых странах отмечается значительное увеличение частоты избыточной массы тела и ожирения у детей и подростков. В 2013 г. этот показатель достиг 23,8% для мальчиков и 22,6% для девочек по сравнению с 16,9 и 16,2% в 1980 г. соответственно [14]. В развивающихся странах распространенность ожирения и избыточной массы тела также увеличилась с 8,1% в 1980 г. до 12,9% в 2013 г. — у мальчиков и с 8,4% в 1980 г. до 13,4% в 2013 г. — у девочек [14]. В 2015 г. во всем мире ожирение обнаруживалось у 107,7 млн детей в 195 странах мира (5%) [12]. В Китае количество детей в возрасте от 7 до 18 лет с избыточной массой тела и ожирением в период с 1985 по 2000 г. возросло в 28 раз [15]. В некоторых странах Азии, таких как Вьетнам и Бангладеш, отмечается относительно низкая частота встречаемости детского ожирения (1,6 и 1,2% соответственно) [12]. Более того, в абсолютных показателях по числу детей с ожирением лидируют Индия и Китай [12].

По данным мультицентрового исследования, распространенность ожирения у детей в РФ в возрасте от 5 до 15 лет (Астрахань, Екатеринбург, Красноярск, Санкт-Петербург, Самара) составила в среднем 5,6%, различий между регионами выявлено не было [16].

На развитие детского и подросткового ожирения социально-экономические и культурно-средовые факторы оказывают большее влияние, чем генетическая предрасположенность.

Этиология детского ожирения

По этиологии детское ожирение делят на две обширные группы — эндогенное и экзогенное ожирение. Экзогенное ожирение формируется в результате хронического дисбаланса между поступлением в организм энергии и ее расходом, в то время как эндогенное ожирение вызвано различными генетическими, эндокринными и синдромальными причинами. Метаболическое программирование, наблюдающееся у детей, родившихся крупными или малыми для гестационного возраста, а также от матерей с сахарными диабетом, в первые годы жизни осложняет проблему ожирения, возникающего в результате действия образа жизни и диетических факторов [17].

Экзогенное ожирение

Факторы риска ожирения в первый год жизни. К наиболее значимым факторам риска ожирения у детей в раннем возрасте относят большую массу тела при рождении (более 4 кг), искусственное вскармливание, быстрый рост в первые месяцы жизни, низкий уровень физической активности [18].

Материнские факторы также оказывают значительное влияние на массу тела при рождении: как высокий индекс массы тела (ИМТ) перед наступлением беременности, так и избыточная прибавка массы тела в период беременности обнаруживают независимую связь с более высокой массой тела ребенка при рождении [19, 20]. Указанные данные позволяют предполагать, что наступление беременности при нормальных показателях ИМТ и избегание избыточной прибавки массы тела в период беременности могут снизить риск ожирения у детей [20]. Вмешательства, направленные на изменение образа жизни (физические упражнения и диета), представляют собой один из подходов к снижению прибавки массы тела в период беременности [21]. Кроме того, пропаганда грудного вскармливания представляет собой одно из эффективных вмешательств на уровне общественного здравоохранения для сдерживания роста распространенности ожирения.

При отсутствии возможности грудного вскармливания большое значение имеет правильный выбор смеси для кормления ребенка. Так, в периоде долгосрочного наблюдения при достижении возраста 6 лет отмечалось увеличение риска ожирения более чем вдвое у детей, получавших смесь с высоким содержанием белка, по сравнению с детьми, получавшими стандартную смесь (для различий по ИМТ 95% ДИ 1,12‒5,27; p=0,024) [22]. Указанные данные свидетельствуют, что снижение содержания белка в смеси для искусственного вскармливания позволяет снизить риск развития ожирения в более позднем возрасте у детей, находившихся на искусственном вскармливании.

Период введения прикорма (с возраста 6 мес), когда дети переходят от полностью грудного вскармливания к более разнообразной диете, представляет собой еще один критический период, во время которого формируется пищевое поведение [23]. Данным период важен для здоровья как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Неудивительно, что употребление в пищу большого количества высококалорийных продуктов в рамках прикорма связано с быстрой прибавкой массы тела и увеличением риска ожирения [24]. В частности, высокое содержание белка в рационе связано с риском ожирения [25].

Факторы риска ожирения у детей старше 1 года. Дети нынешнего поколения живут в среде, все больше способствующей развитию ожирения, в которой легко набрать избыточную массу тела, а поддержание формы требует сознательных и постоянных усилий [26]. Нездоровые или ведущие к ожирению паттерны поведения тесно связаны с микроокружением, включая семью, школу, социум [27]. В то же время макросистемы, такие как пищевая промышленность и правительство, оказывают свое воздействие на микроокружение [28].

Влияние поведения:

— патологические пищевые привычки. Употребление в пищу высококалорийных, рафинированных продуктов, сахаросодержащих напитков, злоупотребление снэками, частые пропуски приема пищи, большие порции, употребление недостаточного количества фруктов и овощей связаны с развитием ожирения [29];

— недостаточная физическая активность;

— увеличение времени просмотра телевизора в течение дня. Просмотр телевизионных передач не только представляет собой вариант малоподвижного образа жизни, но и приводит к избыточной массе тела в результате неосознанного перекусывания, а также за счет воздействия рекламы на пищевые предпочтения детей; кроме того, длительное нахождение у экрана компьютера/телевизора часто сочетается с укорочением сна [30, 31].

Воздействие микроокружения:

— семья — методы родительского воспитания и паттерны поведения в сочетании с особенностями образа жизни оказывают мощное влияние на уровень физической активности и рацион ребенка; отмечается повышение риска детского ожирения при сахарном диабете, ожирении и курении и у матери; тип питания новорожденного, продолжительность сна, скорость увеличения массы тела в постнатальном периоде также связаны с ожирением в более позднем возрасте; кроме того, распространенность ожирения также увеличивалась в случае, если ребенка воспитывали не родители, а бабушки/дедушки или няни [32, 33];

— школа — может способствовать формированию ожирения при отсутствии обучения правильному питанию и физической культуры; недостаточное количество игровых площадок и спортивного оборудования, потенциальная нездоровая пища в составе школьных обедов, доступность нездоровых снэков и напитков в школе или ее окрестностях повышают риск ожирения у детей [34];

— социум — такие факторы как отсутствие финансовой возможности для покупки здоровой пищи и продовольственных магазинов здорового питания, парковых пространств могут определять формирование поведения, ведущего к ожирению [33].

Воздействие макроокружения:

— пищевая промышленность — производство пищевых продуктов, содержащих большое количество жиров, сахара и/или соли, применение различных маркетинговых и рекламных ходов, агрессивная политика продаж и вводящая в заблуждение маркировка продуктов ограничивают возможность покупателей сделать рациональный и здоровый выбор;

— правительство — ответственность за создание безопасного окружения для физической активности, в том числе детских игровых площадок, стадионов, дорог, удобных для велосипедистов и пешеходов; жесткая политика в сфере питания также необходима для ограничения доступности нездоровых снэков, формирования налогообложения, наглядной маркировки продуктов и контроля ценообразования на фрукты и овощи, по данным систематического обзора, наибольшее влияние на детское ожирение оказывают доступность сахаросодержащих напитков, размер порции и маркетинг в сфере пищевой промышленности [28, 35].

Эндогенное ожирение

Эндокринопатии, моногенные синдромы и другие генетические синдромы определяют незначительную долю случаев детского ожирения.

Дети с выявленными эндокринопатиями (гипотиреоз, дефицит гормона роста, гипоталамическое ожирение, синдром Иценко-Кушинга, наследственная остеодистрофия Олбрайта, стойкая гиперинсулинемия и т.д.) составляют меньшинство (около 2—3%) среди направляемых на обследование по поводу избыточной массы тела детей [36]. Тем не менее важно, чтобы врачи могли заподозрить и диагностировать такие состояния для специфического лечения. Важным симптомом, позволяющим заподозрить эндокринную патологию, является замедление или прекращение линейного роста, когда рост ребенка оказывается значительно меньше потенциального на основе имеющейся генетической предрасположенности [37].

Профилактика и лечение

Ключевым аспектом контроля и профилактики ожирения является не лечение, а профилактика [38]. Лечить ожирение после его возникновения трудно, во многих случаях терапия оказывается безуспешной [39]. В большинстве стран избыточная масса тела у детей распространена больше, чем ожирение [14]. Таким образом, целевой популяцией для профилактики ожирения должны становиться дети с избыточной массой тела и риском развития ожирения. В ходе исследования детей с избыточной массой тела в возрасте 5 лет обнаружено повышение в 4 раза риска возникновения ожирения в возрасте от 5 до 14 лет [40]. У детей с избыточной массой тела высока вероятность изменения категории ИМТ, в то время как у детей с исходно нормальной массой тела или ожирением через год наблюдения отмечалась та же категория по оценке ИМТ [41]. Эти данные указывают, что целенаправленное воздействие на популяцию детей с избыточной массой тела может оказаться более эффективным методом профилактики ожирения, чем лечение детей с уже имеющимся ожирением. Таким образом, эффективной стратегией профилактики детского ожирения становится выявление факторов риска и активное вмешательство в популяции детей с избыточной массой тела и высоким риском развития ожирения. Наконец, стратегии контроля массы тела детей должны начинаться как можно раньше (в более раннем возрасте) [42].

Понимание природы детского и подросткового ожирения должно включать поведенческие аспекты, такие как прием пищи и физическая активность, психологические и средовые факторы [43]. В детстве под влиянием различных факторов происходит формирование пищевого поведения и уровня физической активности [44]. Многочисленные рекомендации и обзоры литературы предлагают использовать мультидисциплинарные стратегии, включая модификацию средовых факторов риска [45—47]. Результаты исследований позволяют предполагать, что многокомпонентный подход, охватывающий антенатальный период, младенчество, школьную жизнь, семейные и культурные традиции, в сочетании с поддержкой со стороны родителей и учителей, является перспективной стратегией профилактики и лечения ожирения. В то же время авторы Кокрейновского обзора указывают, что современные стратегии коррекции детского ожирения малоэффективны или неэффективны [48, 49]. Целевая рабочая группа по профилактике заболеваний в США сообщила, что эффективные вмешательства должны быть многоплановыми и включать информацию о питании, физической активности, контроле стимулов, установке целей и навыках решения проблем; включать занятия, направленные как на работу с родителем, так и с ребенком, а также обеспечивать возможность физической нагрузки [46].

Целью профилактики и лечения ожирения является создание отрицательного энергетического баланса за счет сокращения приема пищи и увеличения физической активности. Несмотря на кажущуюся простоту этой стратегии, долгосрочное поддержание достигнутого снижения массы тела оказывается затруднительным. А поскольку имеет место относительная интеллектуальная и психологическая незрелость детей и подростков, лечение ожирения в этой группе оказывается еще более сложным.

Дети более подвержены воздействию таких средовых факторов, как реклама. Подходы к лечению ожирения в детском возрасте должны быть интенсивными и долгосрочными. В отчете целевой рабочей группы по профилактике заболеваний США подчеркивается, что интенсивные поведенческие вмешательства эффективны в рамках программ продолжительностью более 26 ч взаимодействия; более короткие программы не продемонстрировали достаточной эффективности в рамках исследования [46]. В ходе проведенного ранее исследования было продемонстрировано, что интенсивная комплексная долгосрочная школьная программа обеспечивала снижение ИМТ у детей и подростков в возрасте от 9 до 14 лет [50]. Национальная политика также является важным средовым фактором профилактики ожирения. Для снижения потребления нездоровой пищи в некоторых частях США и Канады введено дополнительное небольшое налогообложение таких продуктов [51]. В Австралии и Новой Зеландии Национальный фонд кардиологии ввел специальный символ, который размещается на упаковке продуктов, соответствующих определенным стандартам здорового питания [52]. Эта программа помогает легко определять «здоровую» пищу. В некоторых европейских странах, включая Швецию, Норвегию, Данию и Австрию, введены ограничения на телерекламу для детей младшего возраста [53].

В связи с тем что факторы риска детского ожирения возникают на ранних этапах развития, стратегии профилактики должны быть направлены на младенцев, детей ясельного и дошкольного возраста.

Меры профилактики у детей в возрасте до 1 года. Меры профилактики, направленные на снижения риска ожирения в первые 2 года жизни, являются преимущественно поведенческими и направлены на формирование гибких стратегий воспитания и кормления, а также семейного образа жизни [54]. Гибкая стратегия кормления, при которой мать адекватно реагирует на признаки голода и сытости ребенка, в настоящее время признаются наиболее мощным фактором, влияющим на риск ожирения [54]. Вмешательства, направленные на формирование данной стратегии, оказывают влияние на риск ожирения в краткосрочном периоде. Например, методика «здоровое начало», направленная на формирование стратегии гибкого воспитания и проводившаяся в Австралии в парах мать — ребенок, привела к более низкому ИМТ в возрасте 2 лет (среднее различие по уровню ИМТ между группой вмешательства и контрольной составило 0,29, 95% ДИ 0,55—0,02; р=0,04) [55].

Большое число исследований у детей направлено на оценку неповеденческих вмешательств, например, изучение влияния состава питания в раннем возрасте на риск ожирения в более позднем возрасте. В ходе крупного рандомизированного контролируемого исследования был обнаружен более высокий показатель ИМТ в возрасте 1 года у детей, получавших смесь в высоким содержанием белка, по сравнению с детьми, получавшими обычную смесь для искусственного вскармливания [56].

Меры профилактики у детей дошкольного и школьного возрастов. Профилактические меры у детей дошкольного и школьного возрастов должны включать обучение правильному питанию, стимулирование физической активности и стратегии по изменению поведения.

В рамках систематического обзора, проведенного J. Ling с соавт., было проанализировано 26 рандомизированных вмешательств, направленных на профилактику ожирения у детей дошкольного возраста (2—5 лет) [57]. Объединенный эффект непосредственно после вмешательства обеспечивал снижение ИМТ на 0,19 единиц (95% ДИ от –0,28 до –0,09; p<0,001). Важно отметить, что сохраняющийся эффект в течение до 12 мес был более выраженным и составил –0,21 единиц (95% ДИ от –0,35 до –0,08; p=0,002), что позволяет предположить стойкий сохраняющийся эффект проводимых вмешательств, вероятно, связанный с изменениями поведения, имеющими отсроченный эффект.

Программа MEND 2—4 включает в себя изменение нескольких компонентов, таких как питание, уровень физической активности и поведение. Программа подразумевает 10 еженедельных сессий с детьми дошкольного возраста и их родителями. Через 6 и 12 мес после завершения образовательной программы не было обнаружено влияния на ИМТ [58]. Непосредственно после вмешательства отмечался положительный эффект в отношении употребления в пищу овощей, перекусов и чувствительности к насыщению, однако в долгосрочном периоде наблюдения эффект не сохранялся [58].

Мультикомпонентная 24-недельная программа профилактики ожирения у детей дошкольного возраста TrimTots делает акцент на участии семьи и обучение с помощью игр и арт-терапии. Оценка TrimTots проводилась в ходе двух рандомизированных контролируемых исследований небольшого размера. Первое исследование включало детей из группы высокого риска с ИМТ выше 90-го центиля. На момент окончания программы ИМТ был значительно ниже в группе активного вмешательства по сравнению с детьми, находившимися в листе ожидания (разность средних по z-показателю ИМТ: –0,9; 95% ДИ от –1,4 до –0,4; p=0,001). Данный эффект сохранялся у 39 детей в течение 2 лет наблюдения после завершения вмешательства. ИМТ был ниже после участия в программе по сравнению с исходным уровнем (разность средних по z-показателю ИМТ: –0,3, 95% ДИ от –0,6 до –0,1; p=0,007). Во второе клиническое исследование набирали детей вне зависимости от массы тела и роста в раннем возрасте. ИМТ был ниже в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой сразу после окончания активной фазы исследования (разность средних по z-показателю ИМТ –0,3; 95% ДИ от –0,8 до 0,3; p=0,3) [59].

В РФ в соответствии с рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов, Российского общества по профилактике неинфекционных заболеваний, Ассоциации детских кардиологов России основными методами профилактики являются рационализация питания детей и подростков и оптимизация физической активности. К основным подходам первичной профилактики заболевания относят профилактику в семье, на уровне школы и первичного звена здравоохранения. Также очень эффективным методом являются школы правильного питания, где проводится обучение детей и их родителей [60].

Важно помнить, что на формирование детского ожирения оказывает влияние большое количество факторов, в том числе и психологические. В предотвращении данного заболевания основную роль играют родители, основной задачей которых является поддержка ребенка, совместный путь решения проблемы и выстраивания плана действий. При невозможности самостоятельно справиться с проблемой родителям необходимо обратиться за психологической помощью. Основные правила психологической поддержки заключаются в том, что родителям необходимо установить и соблюдать режима питания, не заставлять ребенка есть через силу, сформировать привычку к полезной еде, заняться спортом, чтобы подать ребенку пример, преодолеть собственные комплексы (избавление от тревоги при отказе ребенка от еды и страха, что он голоден), не акцентироваться в разговорах на внешности ребенка (особенно в подростковом возрасте), а также не использовать еду в воспитательных целях и как способ контроля эмоций [60].

Заключение

В большинстве случае программы профилактики и лечения детского и подросткового ожирения основаны на воздействии на уровне семьи или школы. Однако ни одно из используемых в настоящее время вмешательств не способно само по себе остановить эпидемический рост ожирения. Проблема детского ожирения требует учета средовых факторов и критических периодов развития, когда происходит формирование поведенческих реакций. Профилактика избыточной массы тела/ожирения у детей дошкольного возраста может обеспечивать преимущества для здоровья как в детском, так и во взрослом возрасте, а дошкольный период представляет собой ключевой момент для вмешательств на уровне изменения образа жизни с целью формирования долгосрочных пищевых привычек и активного образа жизни.

В настоящее время сохраняется необходимость в разработке комплексной программы профилактики ожирения у детей дошкольного возраста. Существуют определенные затруднения с определением дизайна, разработкой, внедрением и оценкой такого рода программ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования,

сбор и обработка материала — В.Д., А.А.

Написание текста — В.Д., О.Д.

Редактирование — О.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

профилактика лишнего веса

профилактика лишнего веса

Поисковые запросы:
санаторий подмосковье программа снижения веса, где купить профилактика лишнего веса, иркутск аптека таблетки для похудения.

профилактика лишнего веса

3 назовите основные причины появления лишнего веса, как убрать жир в районе пупка, как рассчитать сколько лишнего веса в теле, бесакодиловые таблетки для похудения, как убрать живот без таблеток

лишний вес диеты похудение

бесакодиловые таблетки для похудения Профилактика избыточного веса и ожирения. Ожирение — это избыточное отложение жира в организме, представляющее риск для. Больные ожирением в 4 раза чаще обращаются к врачу по поводу нарушения здоровья. Увеличилось число подростков с избыточной массой тела, причиной которого является потребление высококалорийных продуктов и недостаточная физическая активность. Для оценки веса тела используется индекс массы тела (ИМТ) Лишний вес – это не только эстетическая проблема, но и высокий риск хронических заболеваний. Для борьбы с ожирением разработано много способов – диеты, тренировки, лекарственные препараты и т д. Однако не все из них эффективны и безопасны. Причины и механизм ожирения. Проблема лишнего веса имеет разные причины: наследственная предрасположенность (отмечается в 66% случаев) Ожирение – излишнее накопление жира выше физиологических норм в подкожной клетчатке и во внутренних органах. Различают две формы ожирения: экзогенное и эндогенное ожирение. Экзогенное ожирение является следствием излишнего питания и ограниченной физической деятельностью. Эндогенное ожирение обусловлено. Ожирение – заболевание, которое характеризуется излишним накоплением жира в организме, приводящего к увеличению массы тела. В большинстве случаев, ожирение развивается из-за избыточного потребления пищи (90% случаев), пониженного расхода энергии (малоподвижного образа жизни) и нарушения обмена веществ. Ожирением является увеличение массы тела на 20% и более от нормы, за счет роста жировой ткани. Общие положения профилактики ожирения. Профилактика ожирения может быть первичной и вторичной. Первичная направлена на недопущение ожирения у лиц с нормальной массой тела, но в силу определенных причин склонных к появлению обменного нарушения этого типа. Вторичная профилактика – это комплекс мероприятий в отношении лиц с уже имеющимся избытком массы тела. Основная задача здесь – недопущение прогрессирования ожирения в дальнейшем. как убрать живот без таблеток project zomboid избыточный вес как избавиться грация таблетки для похудения

как убрать жир в нижней части тела
лишний вес диеты похудение
меню сбросить лишний вес
санаторий подмосковье программа снижения веса
иркутск аптека таблетки для похудения
3 назовите основные причины появления лишнего веса
как убрать жир в районе пупка
как рассчитать сколько лишнего веса в теле

Ввиду того, что сегодня многие люди страдают от лишнего веса, препарат пользуется огромным спросом. Его покупают как женщины, так и мужчины. Отзывы после курса похудения многие из них оставляют на официальном ресурсе производителя. На нашу электронную почту также приходят слова благодарности в адрес изготовителя. Ввиду того, что сегодня многие люди страдают от лишнего веса, препарат пользуется огромным спросом. Его покупают как женщины, так и мужчины. Отзывы после курса похудения многие из них оставляют на официальном ресурсе производителя. На нашу электронную почту также приходят слова благодарности в адрес изготовителя. Прежде, чем поступить в продажу, капсулы для похудения прошли многоступенчатые лабораторные исследования и испытания на базе НИИ диетологии. Keto Light протестированы с участием множества людей, как женщин, так и мужчин всех возрастных категории, с различной степенью жировых отложений, показав 100% результативность по снижению веса. Препарат имеет сертификаты, полностью соответствующие требованиям ГОСТа и высоким европейским нормативам по натуральности, эффективности, качеству и безопасности продукции.

профилактика лишнего веса

меню сбросить лишний вес

Искала в интернете недорогое, но результативное средство для похудения и остановила свой выбор на Keto Light. Почему? У него невысокая цена, в его составе натуральные компоненты и много людей написали про него хвалебные отзывы. Принимала капсулы 3 месяца и убедилась, что всё хорошее, что о них пишут, правда. Ведь за это время я похудела почти на 30 килограмм и хотя не придерживаюсь никакой диеты, вес обратно не набираю. профилактика лишнего веса. project zomboid избыточный вес как избавиться. Отзывы, инструкция по применению, состав и свойства.

ВОЗМОЖНОСТИ МАРКЁРА КОСТНОГО ОБМЕНА — ОСТЕОКАЛЬЦИНА ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОГЕННОГО ГИПЕРКОРТИЦИЗМА И ВТОРИЧНОГО ОСТЕОПОРОЗА |

1. Brown J.P., Albert C., Nassar B.A., Adachi J.D., Cole D., Davison K.S., Dooley KC., Don-Wauchope A., Douville P., et al. // Clinical Biochemistry, 2009, Vol. 42, pp. 929-942

2. Vasikaran S.D. Utility of biochemical markers of bone turnover and bone mineral density in management of osteoporosis. // Crit Rev Clin Lab Sci, 2008, Vol. 45, pp. 221-258

3. Delmas PD., Eastell R., Garnero P., Seibel MJ., Stepan J.: The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. Committee of Scientific Advisors of the international Osteoporosis Foundation. // Osteoporosis International, 2000, Vol. 11 suppl 6, s2-s17

4. Johnell O., Oden A., De Laet C., Garnero P., Delmas PD., Kanis JA.: Biochemical indices of bone turnover and the assessment of fracture probability.// Osteoporosis International, 2002, Vol. 13, pp. 523-526

5. Sornay-Rendu E., Munoz F., Garnero P., Duboeuf F., Delmas P.D.: Identification of osteopenic women at high risk of fracture: the OFELY study. // J. Bone Miner Res, 2005, Vol. 20, pp. 1813-1819

6. Sarkar S., Reginster J.Y., Crans G.G., Diez-Perez A., Pinette K.V., Delmas P.D.: Relationship between changes in biochemical markers of bone turnover and BMD to predict vertebral fracture risk. // J. Bone Miner. Res, 2004, Vol. 19, pp. 394-401

7. Dobnig H., Sipos A., Jiang Y., et.all.: Early changes in biochemical markers of bone formation correlate with improvements in bone structure during teriparatide therapy. // J. Clin Endocrinol Metab, 2005, Vol. 90, pp. 3970-3977

8. Clowes J.A., Peel N.F., Eastell R. The impact of monitoring on adherence and persistence with antiresorptive treatment for postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. // J. Clin Endocrinol Metab, 2004, Vol. 89, pp. 1117-1123

9. Delmas P.D., Vrijens B., Eastell R., et al.: Effect of monitoring bone turnover markers on persistence with risendronate treatment of postmenopausal osteoporosis. J. Clin Endocrinol Metab, 2007, Vol. 92, pp. 1296-1304

10. Reginster J.Y., Collette J., Neuprez A., Zegels B., Deroisy R., Bruyere O.: Role of biochemical markers of bone turnover as prognostic indicator of successful osteoporosis therapy. // J. Bone, 2008, Vol. 42, pp. 832-836

11. Seibel M.J., Naganathan V., Barton I., Grauer A.: Relationship between pretreatment bone resorption and vertebral fracture incidence in postmenopausal osteoporotic women treated with risendronate. // J. Bone Miner Res., 2004, Vol. 19, pp. 323-329

12. Lukert B.P., Higgins J.C., Stoskopf M.M.: Serum osteocalcin is increased in patients with hyperthyroidism and decreased in patients receiving glucocorticoids. // J. Clin Endocrinol Metab, 1986, Vol. 62, pp. 1056-1058

13. Barahona M.J., Sucunza N., Resmini E., Fermandez-Real J.M., Ricart W., Moreno-Navarrete J.M., Puig T., Wagner A.M., Rodriguez-Espinosa J., Farrerons J., Webb S.M.: Deletorious effects of glucocorticoid replacement on bone in women after long-term remission of Cushing’s syndrome. // J. Bone Miner Res, 2009, Vol. 24, pp. 1841-1846

14. Рожинская Л.Я. «Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальный остеопороз: патогенетические аспекты, диагностика и лечение». Диссертация докторская, Москва, 2002г.

15. Sartorio A., Conti A., Ferrario S., Passini E., Re T., Ambrosi B.: Serum bone Gla protein and carboxyterminal cross-linked telopeptide of type I collagen in patients with Cushing’s syndrome. // Postgrad Med J., 1996, Vol. 72, pp. 419-422

16. Szappanos A., Toke J., Lippai D., Patocs A., Igaz P., Szucs N., Futo L., Glaz E., Racz K., Toth M.: Bone turnover in patients with endogenous Cushing’s syndrome before and after successful treatment. // Osteoporosis International, 2010, Vol. 21, pp. 637-645

17. Kristo C., Jemtland R., Ueland T., Godang K., Bollerslev J.: Restoration of the coupling process and normalization of bone mass following successful treatment of endogenous Cushing’s syndrome: a prospective, long-term study. // Eur J. Endocrinology, 2008, Vol. 154, pp. 109-118

18. Nieman L.K., Biller B.M.K., Finding J.W., Newell-Price J., Savage M.O., Stewart P.M., Montori V.M.: The diagnosis of Cushing’s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. // J. Clinical Endocrinology and Metabolism, 2008, Vol. 93, pp. 1526-1540

19. Beko G., Varga I., Glaz E., Sereg M., Feldman K., Toth M., Racz K., Patocs A.: Cutoff values of midnight salivary cortisol for the diagnosis of overt hypercortisolism are highly influenced by methods. // Clin Chim Acta, 2010, Vol. 411, pp. 364-367

20. Sereg M., Toke J., Patocs A., Varga I., Igaz P., Szucs N., Horanyi J., Pusztai P., Czirjak S., Glaz E., Racz K., Toth M.: Diagnostic performance of salivary cortisol and serum osteocalcin measurements in patients with overt and subclinical Cushing’s syndrome. // Steroids, 2011, Vol. 76, pp. 38-42

21. Lee A.J., Hodges S., Eastell R.: Measuremant of osteocalcin. // Ann Clin Biochem, 2000, Vol. 37 (Pt 4), pp. 432-446

22. Delmas P.D., Malaval L., Arlot M.E., Meunier P.J.: Serum bone Gla-protein compared to bone histomorphometry in endocrine diseases. // Bone, 1985, Vol. 6, pp. 339-341

23. Charles P., Poser J.W., Mosekilde L., Jensen F.T.: Estimation of bone turnover evaluated by 47Ca-kinetics. Efficiency of serum bone gammacarboxyglutamic acid-containing protein, serum alkaline phosphatase, and urinary hydroxyproline excretion. // J. Clin Invest, 1985, Vol. 76, pp. 2254-2258

24. Delmas P.D., Christiancen C., Mann K.G., Price P.A.: Bone Gla protein (osteocalcin) assay standardization report. // J. Bone Miner Res, 1990, Vol. 5, pp. 5-11

25. Schlemmer A., Hassager C.: Acute fasting diminishes the circadian rhythm of biochemical markers of bone resorption. // European J. Endocrinology, 1999, Vol. 140, pp. 332-337

26. Gundberg C.M., Wilson P.S., Gallop P.M., Parfitt A.M.: Determination of osteocalcin in human serum: results with two kits compared with those by a well-characterized assay. // Clin Chem, 1985, Vol. 31, pp. 1720-1730

27. Diaz Diego E.M., Guerrero R., de la Piedra C.: Six osteocalcin assays compared// Clin Chem, 1994, Vol. 40, pp. 2071-2077

28. Белая Ж.Е., Мельниченко Г.А., Рожинская Л.Я., Фадеев В.В., Алексеева Т.М., Дорофеева О.К., Попова В.Г., Сазонова Н.И., Чернова Т.О., Колесникова Г. С., Ильин А.В. «Минеральная плотность костной ткани и показатели костного метаболизма у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом различного генеза». // Ж. Остеопороз и остеопатии, 2006 № 1 стр. 13-17

29. Дедов И.И., Рожинская Л.Я. Мокрышева Н.Г., Васильева Т.О. Этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение первичного гиперпаратиреоза. // Ж. Остеопороз и остеопатии. 2010; 1: 13-18.

Современный взгляд на скрининг и диагностику эндогенного гиперкортицизма |

1. Cushing H.W. The pituitary body and its disorders. Philadelphia: JB Lippincott Co 1912.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Болезнь Иценко-Кушинга. М: УП Принт 2011; 342.

3. Newell-Price J., Bertagna X., Grossman A.B., Nieman L.K. Cushing’s Syndrome. Lancet 2006; 367: 1605-1617.

4. Pivonello R., De Martino M.C., De Leo M., Tauchmanova L., Faggiano A., Lombardi G., Colao A. Cushing’s syndrome: Aftermath of the cure. Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51: 1381-1391.

5. Steffensen C., Bak A.M., Rubeck K.Z., Jorgensen J.O.L. Epidemiology of Cushing’s syndrome. Neuroendocrinology 2010; 92: Suppl 1: 1-5.

6. Дедов И.И. Клиническая нейроэндокринология. М: УП Принт 2011; 343.

7. Boscaro M., Arnaldi G. Approach to the patient with possible Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 2009; 94: 3121-3131.

8. Finding J.W., Raff H. Clinical review: Cushing’s syndrome: important issues in diagnosis and management. J Clin Endocrinol Metabol 2006; 91: 3746-3753.

9. Catagri B., Rigaleau V., Poussin A., Ronci-Chaix N., Bex V., Vegnot V., Gin H., Roger P., Tabarin A. Occult Cushing’s syndrome in type-2 diabetes. J Clin Endocrinol Metabol 2003; 88: 5808-5813.

10. Leibowitz G., Tsur A., Chayen S.D., Salameh M., Raz I., Gerasi E., Gross D.J. Pre-clinical Cushing’s syndrome an uexpected frequent cause of poor glycaemic control in obese diabetic patients. Clin Endocrinol (Oxford) 1996; 44: 717-722.

11. Chiodini I., Mascia M.L., Muscarella S., Battista C., Minisola S., Arosio M., Santini S.A., Guglielmi G., Carnevale V., Scillitani A. Subclinical hypercortisolism among outpatients referred for osteoporosis. Ann Intern Med 2007; 147: 541-548.

12. Omura M., Saito J., Yamaguchi K., Kakuta Y., Nishikawa T. Prospective study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensive patients visiting a general outpatient clinic in Japan. Hypertens Res 2004; 27: 3: 193-202.

13. Moran C., Tapia M.C., Hemandez E., Vazquez G., Garcia-Hernandez E., Bermudez J.A. Etiological review of hirsutism in 250 patients. Arch Med Res 1994; 25: 311-314.

14. Plotz D., Knowlton A.I., Ragan C. The natural history of Cushing’s disease. Am J Med 1952; 13: 597-614.

15. O’Riordain D.S., Farley D.R., Young W.F.Jr. et.al. Long-term outcome of bilateral adrenalectomy in patients with Cushing’s syndrome. Surgery 1994; 116: 1088-1093.

16. Clyton R.N. Mortality in Cushing’s disease. Neuroendocrinology 2010; 92: Suppl 1: 71-76.

17. Nieman L.K., Biller B.M.K., Finding J.W., Newell-Price J., Savage M.O., Stewart P.M., Montori V.M. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metabol 2008; 93: 1526-1540.

18. Crapo L. Cushing’s syndrome: a review of diagnostic tests. Metabolism 1979; 28: 955-977.

19. Melby J.C. Assessment of adrenocortical function. New Engl J Medi 1971; 285: 735-739.

20. Alexandraki K.I., Grossman A.B. Is urinary free cortisol of value in the diagnosis of Cushing’s syndrome. Curr Opin Endocrinol Diabet Obes 2011; 18: 259-263.

21. Deutschbein T., Broecker-Preuss M., Hartmann M.F., Althoff R., Wudy S.A., Mann K., Petersenn S. Measuremant of urinary free cortisol by current immunoassays:need for sex-dependent reference ranges to define hypercortisolism. Horm Metab Res 2011; 43: 714-719.

22. Kidambi S., Raff H., Finding J.W. Limitation of nocturnal salivary cortisol and urine free cortisol in the diagnosis of mild Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol 2007; 157: 725-731.

23. Mericq M.V., Culter Jr.G.B. High fluid intake increases urine free free cortisol excretion in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 682-684.

24. Chan K.C., Lit L.C., Law E.L., Tai M.H., Yung C.U., Chan M.H., Lam C.W. Diminished urinary free cortisol excretion in patients with moderate and severe renal impairement. Clin Chem 2004; 50: 757-759.

25. Newel-Price J., Trainer P., Besser M., Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing’s states. Endocrinol Rev 1998; 19: 647-672.

26. Wood P.J., Barth J.H., Freedman D.B., Perry L., Sheridan B. Evidence for the low dose dexamethasone suppression test to screen for Cushing’s syndrome — recommendations for a protocol for biochemistry laboratotories. Ann Clin Biochem 1997; 34: Pt 3: 222-229.

27. Kyriazopoulou V., Vaginakis A.G. Abnormal overnight dexamethasone suppression test in subjects receiving rifampicin therapy. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 315-317.

28. Nickelsen T., Lissner W., Schoffling K. The dexamethasone suppression test and long-term contraceptive treatment: measurement of ACTH or salivary cortisol does not improve the reliability of the test. Exp Clin Endocrinol 1989; 94: 280-375.

29. Krieger D.T., Allen W., Rizzo F., Krieger H.P. Characterization of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels. J Clin Endocrinol Metab 1971; 32: 266-284.

30. Glass A.R., Zavadil A.P.Jr, Halberg F., Cornelissen G., Schaaf M. Circadian rhythm of serum cortisol in Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 161-165.

31. Refetoff S., Van Cauter E., Fang V.S., Laderman C., Graybeal M.L., Landau R.L. The effect of dexamethasone on the 24-hour profiles of adrenocorticotropin and cortisol in Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 527-535.

32. Putignano P., Toja P., Dubini A., Giraldi P.F., Corsello S.M., Cavaqnini F. Midnight salivary cortisol versus urinary free and midnight serum cortisol as screening tests for Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 2003; 88: 4153-4157.

33. Kahn J.P., Rubinov D.R., Davis C.L., Kling M., Post R.M. Salivary cortisol: a practical method for evaluation of adrenal function. Biol Psychiat 1988; 23: 335-349.

34. Guechot J., Fiet J., Passa P., Villette J.M., Gourmel B., Tabuteau F., Cathelineau G., Dreux C. Physiological and pathological variations in saliva cortisol. Hormone Res 1982; 16: 357-364.

35. Evans P.J., Peters J.R., Dyas J., Walker R.F., Riad-Fahmy D., Hall R. Salivary cortisol levels in true and apparent hypercortisolism. Clin Endocrinol (Oxford) 1984; 20: 709-715.

36. Raff H., Raff J.L., Finding J.W. Late-night salivary cortisol as a screening test for Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 1998; 83: 2681-2686.

37. Viardot A., Huber P., Puder J.J., Zulewski H., Keller U., Muller B. Reproducibility of Nighttime Salivary Cortisol and its use in the diagnosis of hypercortisolism compared with urinary free and overnight dexamethasone suppression test. J Clin Endocrinol Metabol 2005; 90: 5730-5736.

38. Deutschbein T., Unger N., Hinrichs J., Walz M.K., Mann K., Petersen S. Late-night and low-dose dexamethasone-supressed cortisol in saliva and serum for the diagnosis of cortisol-secreting adrenal adenoma. Eur J Endocrinol 2009; 161: 747-753.

39. Sakihara S, Kageyama K, Oki Y, Doi M, Iwasaki Y, Takayasu S, Moriyama T, Terui K, Nigawara T, Hirata Y, Hashimoto K, Suda T. Evaluation of plasma, salivary, and urinary cortisol levels for diagnosis of Cushing’s syndrome. Endocrin J 2010; 57: 331-337. doi: 10.1507/endocrj.K09E-340

40. Baid S.K., Sinaii N., Wade M., Rubino D., Nieman L.K. Radioimmunoassay and tandem mass spectrometry measurement of bedtime salivary cortisol levels: a comparison of assays to establish hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 3102-3107.

41. Alexandraki K.I., Grossman A.B. Novel insights in the diagnosis of Cushing’s syndrome. Neuroendocrinology 2010; 92: Suppl 1: 35-43.

42. Beko G., Varga I., Glaz E., Sereg M., Feldman K., Toth M., Racz K., Patocs A. Cutoff values of midnight salivary cortisol for the diagnosis of overt hypercortisolism are highly influenced by methods. Clin Chim Acta 2010; 411: 364-367.

43. Raff H. Cushing’s syndrome: diagnosis and surveillance using salivary cortisol. J Pituitary 2011.

44. Erickson D., Singh R.J., Sathananthan A., Vella A., Bryant S.C. Late-night salivary cortisol for diagnosis of Cushing’s syndrome by liquid chromatography/tandem mass spectrometry assay. Clin Endocrinol (Oxford) 2011. Doi 10.1111/j. 1365-2265.2011.04239.x.

45. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Марова Е.И., Колесникова Г.С., Арапова С.Д., Рожинская Л.Я. Использование ультрачувствительного метода определения биологически активного свободного кортизола в слюне для оценки глюкокортикоидной функции коры надпочеников. Пробл эндокринол 2008; 58: 3: 27-35.

46. Poll E.M., Kreitsschmann-Andermahr I., Langejuergen Y., Stanzel S., Gilsbach J.M., Gressner A., Yagmur E. Saliva collection method affects predictability of serum cortisol. Clin Chim Acta 2007; 382: 15-19.

47. Vogeser M., Durner J., Seliger E., Auernhammer C. Measurement of late-night salivary cortisol with an automated immunoassay system. Clin Chem Lab Med 2006; 44: 1441-1445.

48. Белая Ж.Е., Ильин А.В., Мельниченко Г.А., Рожинская Л.Я., Драгунова Н.В., Дзеранова Л.К., Огнева Н.А., Бутрова С.А., Трошина Е.А, Колесникова Г.С., Дедов И.И. Автоматизированный электрохемилюминисцентный метод определения кортизола в слюне для диагностики эндогенного гиперкортицизма среди пациентов с ожирением. Ожирение и метаболизм 2011; 27: 2: 56-63.

49. Jeyaraman K., Amini A.C., Nandita G., Dwivedi S.N. Late-night salivary cortisol in normal subjects and in patients with Cushing’s syndrome. Postgraduate Med J 2010; 86: 399-404.

50. Carrozza C., Corsello S.M., Paragliola R.M., Palumbo F.I.S., Locantore P., Sferrazza A., Pontecorvi A., Zuppi C. Clinical accuracy of midnight salivary cortisol measured by automated electrochemiluminescence immunoassay method in Cushing’s syndrome. Ann Clin Biochem 2010; 47: 228-232.

51. Sereg M., Toke J., Patocs A., Varga I., Igaz P., Szucs N., Horanyi J., Pusztai P., Czirjak S., Glaz E., Racz K., Toth M. Diagnostic performance of salivary cortisol and serum osteocalcin measurements in patients with overt and subclinical Cushing’s syndrome. Steroids 2011; 76: 38-42.

52. Yaneva M., Kirilov G., Zacharieva S. Midnight salivary cortisol, measured by highly sensitive electrochemiluminescene immunoassay, for the diagnosis of Cushing’s syndrome. Central Eur J Med 2009; 4: 59-64.

53. Chen Y.M., Cintron N.M., Whitson P.A. Long-term storage of salivary cortisol samples at room temperature. Clin Chem 1992; 38: 304.

54. Smith R.E., Maquire J.A., Stein-Oakley A.N., Sasano H., Takahashi K., Fukushima K., Krozowski Z.S. Localization of 11Β-hydroxisteroid dehydrogenase type II in human epithelial tissues. J. Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3244-3248.

55. Badrick E., Kirschbaum C., Kumari M. The relationship between smoking status and cortisol secretion. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 819-824.

56. Kivlighan K.T., Granger D.A., Schwartz E.B., Nelson V., Curran M., Shirtcliff E.A. Quantifying blood leakage into the oral mucosa and its effects on the measurement of cortisol, dehydroepiandrosterone, and testosterone in saliva. Horm Behav 2004; 46: 39-46.

Детское ожирение – проблема нашего общества! – medsanprosvet

Проблема детского ожирения актуальна во всем мире. По статистике, в 2015 году ожирение было обнаружено у 107,7 миллионов детей в 195 странах мира. Это 5% всех детей.

Детское ожирение можно поделить на 2 группы – эндогенное и экзогенное. Экзогенное ожирение  – результат дисбаланса между поступлением в организм энергии и ее расходом. Эндогенное – в результате различных генетических, эндокринных и/или других причин, связанных с какими-либо патологиями.

Чем опасно ожирение в детском возрасте?

Для начала, оно представляет реальную угрозу для психоэмоционального благополучия ребенка. Также может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям и сахарному диабету 2 типа. Есть данные, что у детей с избыточной массой тела в 5 раз повышена вероятность ожирения во взрослом возрасте.

В основе повышения веса зачастую лежит малоподвижный образ жизни, нездоровое питание и нарушения сна. Поэтому избежать проблемы можно за счет своевременной профилактики, направленной на изменение образа жизни ребенка, формирование здоровых привычек в отношении питания и физической активности.

Дети до года

Наиболее весомые причины факторы риска ожирения у детей до года – большая масса тела при рождении (более 4 кг), искусственное вскармливание, быстрый рост в первые месяцы жизни, низкий уровень физической активности.

Важную роль играют, так называемые, материнские факторы риска – высокий индекс массы тела перед наступлением беременности, избыточная прибавка в весе во время беременности, наличие у матери диабета. Врачи уже давно отметили связь материнских факторов с более высокой массой тела у ребенка при рождении.

Эффективной мерой профилактики является грудное вскармливание, а если оно невозможно – правильный выбор смеси со стандартным содержанием белка в составе.

Дети старше 1 года

С ними все обстоит сложнее. Современные дети живут в среде, которая сама по себе способствует развитию ожирения. Нашим детям все легче приобретать вредные привычки. И огромную роль здесь играет их микроокружение: семья, школа, социум.

Во-первых, образ жизни семьи, наличие у родителей вредных привычек и методы воспитания оказывают мощное влияние на рацион питания и уровень физической активности ребенка. Распространенность ожирения также увеличивалась, когда ребенка воспитывали не родители, а бабушки, дедушки или няни.

Во-вторых, в школах недостаточно внимания уделяется обучению принципам здорового образа жизни, отсутствует необходимое количества игровых площадок и спортинвентаря. В составе школьных обедов преобладает нездоровая пища, доступны  вредные продукты (снеки и сладкие газированные напитки). Все это повышает риск развития ожирения.

В-третьих, важен социум: отсутствие финансовой возможности у родителей покупать здоровую пищу, отсутствие вблизи парков и других зон для прогулок и физической активности.

Что же делать?

Одной из эффективных мер профилактики детского ожирения можно считать изменение образа жизни в семье: выбор рационального питания и увеличение уровня физической активности. Родители должны служить правильным примером для своего ребенка, поэтому в первую очередь должны начать перемены с себя!

Важно поддержать ребенка, вместе с ним выстроить план действий. Если семья не может справиться самостоятельно, рекомендуется обратиться к специалисту, например, к психологу.

Основные правила психологической поддержки:

– установить и соблюдать режим питания,

– не заставлять ребенка есть через силу,

– преодолеть собственные комплексы (избавление от тревоги при отказе ребенка от еды и страха, что он голоден),

– не акцентировать внимание на внешности ребенка (особенно в подростковом возрасте),

– не использовать еду в воспитательных целях и как способ контроля эмоций.

Зависимая от ожирения и пола роль эндогенного соматостатина и кортистатина в регуляции эндокринного и метаболического гомеостаза у мышей

SST и CORT — два нейропептида, широко известные своей способностью регулировать многочисленные эндокринные секреции, особенно секреции гипофиза (GH или ПРЛ) и желудочно-кишечного тракта (секреция поджелудочной железы и кишечника) ² . В самом деле, хотя они проявляют разные, даже противоположные эффекты в регуляции некоторых неэндокринных функций, оба пептида, по-видимому, одинаково регулируют эндокринную секрецию ² , за единственным зарегистрированным исключением PRL ¹³ .Тот факт, что оба пептида проявляют заметное ингибирующее действие на высвобождение GH и другие эндокринные секреции, предполагает, что отсутствие SST или CORT может вызвать глубокие изменения в соответствующих эндокринных / метаболических процессах. Однако генно-инженерные модели животных показали, что в нормальных условиях одиночная или комбинированная делеция SST и / или CORT не оказывает существенного влияния на метаболический фенотип этих животных ^13,29,30 . Действительно, несмотря на то, что SST и CORT являются двумя основными ингибиторами секреции GH, действуя через свои канонические рецепторы (sst1–5) ^13,26,31,32 и что у мышей SST-KO или CORT-KO наблюдается заметно повышенное уровни GH в плазме ^13,25 , мыши SST-KO и CORT-KO не демонстрируют соответственно усиленного соматического роста ^13,25 или значительных изменений массы тела, уровней IGF в плазме или метаболизма глюкозы / инсулина ^{13,24, 25,29,30,32} .

Однако действия SST и CORT явно зависят от эндокринной / метаболической ситуации и зависят от нее, например, голодание ^25,27 и / или ожирение ^{13,24,25,26,27,33} , что предполагают, что окончательные биологические действия SST и CORT могут быть обусловлены конкретным метаболическим статусом. По этой причине в этом исследовании мы использовали самцов и самок мышей SST- и CORT-KO, получавших диету LF или HF, чтобы впервые тщательно изучить взаимодействие между SST или CORT и ожирением в борьбе с наиболее важными. гормональные оси гипофиза и метаболическая функция всего тела (основные результаты суммированы в таблице 1) и обнаружили поразительные различия, которые могут помочь пролить свет на роль эндогенных SST и CORT в контроле эндокринной / метаболической среды в экстремальных метаболических условиях. .

Таблица 1 Сводка эндокринно-метаболических параметров, определенных у самок и самцов мышей SST-KO, CORT-KO и контрольных (WT) мышей, получавших LF- или HF-диету.

Как и ожидалось, у мышей SST-KO и CORT-KO наблюдалась резкая дерегуляция ключевых осей гипофиза, таких как GH и PRL, которые явно поддерживались в LF- и HF-условиях. В частности, самцы и самки мышей SST-KO и CORT-KO показали повышенные уровни гормона роста в плазме независимо от диеты (за исключением случая самок CORT-KO), что согласуется с предыдущими отчетами о наблюдении аналогичных изменений при нормальных и экстремальных метаболических условиях. ^{13,25,27,29,34,35} .Следует отметить, что эти изменения, по-видимому, были более выраженными в условиях LF, где мыши SST-KO и CORT-KO демонстрировали очевидные повышенные уровни GH по сравнению с контролем. Тот факт, что эти изменения были менее очевидны при ВЧ-кормлении, может быть связан с тем фактом, что ожирение представляет собой экстремальный метаболический статус, который протекает с явными нарушениями импульсов GH ^36,37 , что может маскировать потерю ингибитора SST / CORT. эффект. Примечательно, что эти изменения уровней GH в плазме не сопровождались параллельными изменениями экспрессии мРНК GH гипофиза, что согласуется с предыдущими отчетами ^{25,27,29,38,39} и подкрепляет идею о том, что SST и CORT могут оказывать влияние. регуляторные роли на разных уровнях регуляторной оси секреции GH, включая гипоталамический уровень, контроль секреторных импульсов или регуляцию других гормональных систем (грелин, глюкокортикоиды и т. д.)), как было предложено ранее ^{13,25,27,29,30,33} . Тем не менее, важно подчеркнуть, что, несмотря на сложность оценки уровней GH из-за его пульсирующего характера секреции, представленные здесь результаты служат для подтверждения предыдущих результатов о решающей роли эндогенных SST и CORT в контроле секреции GH и для расширения их к разным диетическим образцам. Действительно, анализ экспрессии генов, чувствительных к паттерну GH, в печени SST-KO в LF- и HF-условиях дополнительно подтвердил идею о том, что паттерн секреции GH резко изменяется из-за отсутствия SST, поскольку самец SST-KO у мышей обнаружена феминизированная печеночная экспрессия гена PRLR и MUP3 [двух генов, экспрессия которых зависит от пульсирующего паттерна GH ⁴⁰ ], которая явно сохраняется при LF- и HF-кормлении, что согласуется с предыдущими данными о самцах SST-KO, получавших кормление чау диета ²⁵ .

Аналогичным образом, влияние SST и CORT на секрецию ПРЛ не зависело от метаболического статуса, поскольку у мышей SST-KO наблюдались повышенные, а у CORT-KO — пониженные уровни ПРЛ, независимо от диеты, что согласуется с ранее полученными результатами. сообщается нашей группой при стандартных условиях кормления ¹³ . В этом случае сопоставимые изменения были обнаружены в LF- и HF-условиях, что подтверждает идею о том, что оба пептида играют прямую роль в регуляции высвобождения ПРЛ на уровне гипофиза, и отвергает предполагаемое непрямое действие через регуляцию других эндокринно-метаболических процессов. посредники.Эти результаты также расширяют предыдущие данные, показывающие противоположную роль SST и CORT в регуляции высвобождения PRL, и демонстрируют, что CORT не является простым аналогом SST в регуляции эндокринной секреции, что также наблюдалось в случае неэндокринных действий. ^{2,9,12,13,14,15,16,17,18,19,20} .

Напротив, несмотря на явные изменения в осях гипофиза, отсутствие SST или CORT не оказало значительного влияния на рост, состав тела или метаболизм глюкозы / инсулина у мышей, что согласуется с предыдущими данными, полученными для одиночных мышей SST-KO или CORT-KO. или даже у двойных мышей SST / CORT-KO при стандартных условиях питания ^13,25,29,30 .Действительно, хотя высокочастотное кормление продемонстрировало значительный эффект на все экспериментальные группы с точки зрения увеличения массы тела, снижения потребления пищи, увеличения веса жировой ткани, изменения состава тела и нарушения метаболизма глюкозы / инсулина, отсутствие SST или CORT показало незначительные эффекты. В частности, отсутствие SST не оказывало значительного влияния на линейный рост, состав тела или гомеостаз глюкозы / инсулина при питании с помощью LF-диеты, что согласуется с предыдущими исследованиями ^27,28 , но, что интересно, усиливало пагубные эффекты HF-кормления, особенно на самцах мышей.Действительно, самцы мышей SST-KO, получавших HF, имели значительно более высокую массу тела с незначительным увеличением BW самок SST-KO, получавших HF, по сравнению с контрольной группой, что едва ли можно объяснить дискретной тенденцией SST-KO. животные демонстрируют более высокое потребление пищи. Кроме того, как самцы, так и самки мышей SST-KO демонстрируют измененный состав тела при кормлении HF-диетой с увеличением депо висцеральной и подкожной жировой ткани и веса печени; изменения, которые были более выражены у мужчин. Интересно, что самцы и самки мышей SST-KO демонстрировали неизмененные ITT при HF-диете, что согласуется с предыдущими результатами при стандартных условиях ¹³ ; однако у самцов наблюдались повышенные плазменные уровни инсулина и глюкозы и нарушение толерантности к глюкозе, что позволяет предположить, что самки мышей SST-KO могут быть каким-то образом защищены, по крайней мере частично, от вредных эффектов кормления HF ⁴¹ .Эти данные также согласуются с предыдущими исследованиями в стандартных условиях ¹³ , которые в совокупности указывают на то, что SST является ключевым ингибиторным регулятором увеличения веса, состава тела и гомеостаза глюкозы в организме в условиях нормального / высокого, но не низкого потребления калорий. .

В отличие от мышей SST-KO, недостаток эндогенного CORT, по-видимому, более важен в условиях LF-кормления, чем в условиях ожирения, вызванного диетой. Действительно, хотя самки CORT-KO демонстрировали сходный фенотип, чем контрольные мыши при LF-диете, самцы мышей CORT-KO демонстрировали нарушение ITT и повышенные уровни глюкозы натощак, что согласуется с ранее опубликованными сообщениями ¹³ .Эти данные подтверждают идею о том, что мыши CORT-KO резистентны к инсулину, но толерантны к глюкозе в условиях низкого / умеренного потребления калорий, что может быть связано с определенным паттерном и / или величиной высвобождения GH у мышей CORT-KO, которые могут изменять печеночную функцию. выработка глюкозы в ответ на гипергликемию или сопутствующие изменения в других регуляторных системах, таких как глюкокортикоиды ⁴² или грелин ^{24,25,43,44,45} , как предполагалось ранее ¹³ . Однако недостаток CORT-KO не был существенным для поддержания линейного роста, состава тела или соответствующего метаболизма глюкозы / инсулина при высоком потреблении калорий, поскольку самцы и самки CORT-KO, получавшие HF, демонстрировали аналогичные метаболические изменения, чем контрольные группы, получавшие HF.

Интересно, что мы недавно сообщили, что КОРТ важен для защиты молочной железы от химически индуцированного туморогенеза и что это действие не зависит от диеты, в то время как роль SST, по-видимому, более ограничена условиями HF ³³ , что предполагает тесное взаимодействие между осью SST / CORT и метаболическим статусом (худощавость / ожирение) в контроле широкого спектра физиологических и патологических функций, которые могут сильно зависеть от конкретной анализируемой конечной точки и, следовательно, подчеркивают необходимость учета этого взаимодействия при анализе роли этих основных гормонов.В целом, представленные здесь данные демонстрируют зависящую от пола и диеты роль эндогенных SST и CORT в контроле ключевых эндокринных и метаболических параметров, таких как секреция гормонов гипофиза (т.е. GH и PRL), рост и состав тела или глюкоза / инсулин. гомеостаз и добавить дополнительные доказательства к утверждению, что SST и CORT не являются двумя простыми эндокринными функциональными братьями и сестрами. В самом деле, в этом случае SST, по-видимому, более важен, чем CORT в контроле параметров, упомянутых выше, и, следовательно, предполагает четкую диссоциацию физиологических функций SST / CORT.Следовательно, необходимы дополнительные усилия, чтобы раскрыть специфический и отличительный механизм действия SST и CORT, поскольку эта новая информация может проложить путь к идентификации и / или разработке полезных инструментов для лечения эндокринно-метаболических патологий.

Эндогенная передача сигналов FGF21 контролирует парадоксальную резистентность к ожирению у мышей с дефицитом UCP1

Животные

Эксперименты проводили на гомозиготных самцах мышей WT и UCP1 KO (генетический фон C57BL / 6J).Мы уменьшили мешающую адаптацию развития к тепловому стрессу путем разведения, выращивания и поддержания термонейтральности всех мышей перед экспериментальными процедурами. Мышей содержали в группах с неограниченным доступом к пище и воде и с 12: 12-часовым циклом темнота-свет (свет включен: 7: 00 CET). В возрасте ~ 10–12 недель мышей случайным образом распределяли по группам с кормом (Altromin) или диетой с высоким содержанием жиров (58%) (Research diets, D12331), а температуру в помещении изменяли с 30 ° C на 23 ° C +/- 1. ° C. Через 3 недели и 12 недель диетического вмешательства мышей умерщвляли через 3-4 часа после включения света и собирали образцы сыворотки и тканей.Идентичные эксперименты были выполнены с самцами мышей WT, FGF21 KO, UCP1 KO и UCP1 / FGF12 double KO (dKO) (генетический фон C57BL / 6J). Стратегия разведения для получения мышей с двойной нокаутом была следующей: на первом этапе селекции были получены гетерозиготные мыши UCP1 / FGF21 KO путем скрещивания гомозиготных мышей UCP1 KO с гомозиготными мышами FGF21 KO. Впоследствии этих мышей скрещивали для получения гомозиготных мышей для всех генотипов, которые снова скрещивали и использовали для эксперимента. Эксперименты на животных соответствовали всем этическим нормам для испытаний и исследований на животных, включая содержание животных и экспериментальные процедуры, которые органы по защите животных местного комитета по этике животных штата Бавария (Regierung Oberbayern) одобрили в соответствии с европейскими руководящими принципами.

Анализ экспрессии гена

РНК экстрагировали с использованием Qiazol в соответствии с инструкциями производителя (Qiazol Lysis Reagent, Qiagen, Германия). Синтез кДНК и обработку ДНКазой проводили из 1 мкг тотальной РНК с использованием набора для обратной транскрипции QuantiTect (Qiagen, Германия). Количественную ПЦР в реальном времени проводили на системе ViiA ™ 7 Real-Time PCR System (Applied Biosystems, США). Смесь для ПЦР содержала SybrGreen Master Mix (Applied Biosystems, США), кДНК, соответствующую 5 нг РНК, и пары специфичных для генов праймеров.Экспрессию генов рассчитывали как ddCT с использованием HPRT для нормализации. Данные представлены в виде значений относительно группы WT. Последовательности олигонуклеотидных праймеров представлены в дополнительной таблице 3.

Косвенная калориметрия и метаболические клетки

Расход энергии, потребление пищи, активность и соотношение респираторного обмена (RER = VCO ₂ произведено / VO ₂ потреблено) измерены косвенным методом. калориметрия с использованием открытой респирометрической системы с одновременным измерением активности, потребления пищи и воды (TSE PhenoMaster, TSE Systems, Германия).Измерения проводились с 10-минутными интервалами в течение 4 дней. Последние 2 дня были проанализированы для оценки генотипических различий. Мышей содержали индивидуально в метаболических клетках, позволяющих контролировать потребление пищи и воды, а также сбор фекалий и мочи (Tecniplast, Hohenpeissenberg, Германия). Через 2 дня акклиматизации суточное потребление пищи и воды определяли путем ежедневного взвешивания кормушек и бутылок с водой. Кал и моча собирались через одинаковые промежутки времени. Массу тела контролировали путем ежедневного взвешивания мышей.Образцы мочи трех 24-часовых циклов переносили в пробирки Эппендорфа, центрифугировали при 5000 × g в течение 10 мин. Аликвоты для последующего анализа хранили при -20 ° C.

Калориметрия бомбы

Образцы фекалий (около 1 г каждый) сушили при 60 ° C в течение двух дней, гомогенизировали в измельчителе и конденсировали под давлением для определения энергосодержания с помощью калориметрии бомбы (IKA C7000, Staufen, Германия). Чтобы получить процент энергии, ассимилированной пищей, содержание энергии в фекалиях вычитали из потребления энергии, которое было установлено на 100%.Чтобы определить количество энергии, потерянной с мочой, 1 мл размороженной мочи загружали на ватные катушки в качестве вспомогательного средства для горения (Cotton Cell Rolls 8 мм, Henry Schein Inc., Мелвилл, штат Нью-Йорк, США), которые были высушены до постоянного веса при 60 ° C. ° C, до загрузки ⁵⁶ . Точный объем можно определить с помощью высокоточных пипеток. Энергосодержание ненагруженных бухт хлопка составляло 16,918 кДж / г ^-1 сухого веса. Затем загруженные рулоны были осторожно обработаны и снова высушены до постоянного веса при 60 ° C в сушильном шкафу.Разница в весе между ненагруженным змеевиком из сухого хлопка и загруженным змеевиком из сухого хлопка учитывала сухие остатки, содержащиеся в соответствующем объеме загруженной мочи. Затем загруженные катушки хлопка сжигались в калориметре бомбы (IKA C7000, Штауфен, Германия). Энергосодержание сухого остатка мочи автоматически рассчитывалось программным обеспечением калориметра бомбы, принимая во внимание общую добавленную энергию как от ватной спирали, так и от предохранителя, которая была необходима для инициирования возгорания образца.Затем мы нормализовали энергетическое содержание остатков мочи до 1 мл мочи. Чтобы рассчитать суточную потерю энергии, нормализованное содержание энергии в моче умножали на общее количество выделенной мочи.

Анализ сыворотки

Для анализа сывороточного FGF21, лептина, NEFA, триглицеридов, а также инсулина использовались коммерчески доступные наборы для анализа в соответствии с рекомендациями производителя (Intact FGF-21 ELISA Kit, Eagle Biosciences; Mouse Leptin ELISA Kit , Crystal Chem; NEFA-HR2 Wako, LabAssay Triglyceride Wako и Insulin Elisa, Alpco).

Триглицериды печени

Концентрацию триглицеридов в образцах печени измеряли после экстракции 10 ммоль на л ^-1 натрий-фосфатного буфера (pH 7,4), содержащего 1 ммоль на л ^-1 ЭДТА и 1% тридецилэфира полиоксиэтилена (10), используя Набор триглицеридов в соответствии с рекомендациями производителя (LabAssayTM Triglyceride, Wako).

Тест толерантности к глюкозе

После 8 недель диетического вмешательства был проведен внутрибрюшинный (i.p.) тест толерантности к глюкозе (GTT).Глюкозу (2 мг г ^-1 массы тела) вводили внутрибрюшинно. Через 4 ч после прекращения приема пищи. Уровни глюкозы измеряли до, 15, 30, 60 и 120 минут после нанесения глюкозы.

Транскриптомный анализ

Суммарную РНК экстрагировали из паховых WAT, BAT, печени и мышц мышей WT, FGF21 KO, UCP1 KO и dKO ( n = 5) с использованием Qiazol в соответствии с инструкциями производителя (Qiazol Lysis Reagent, QIAGEN ). Качество РНК определяли с помощью Agilent 2100 BioAnalyzer (RNA 6000 Nano Kit, Agilent).Все образцы имели значение числа целостности РНК (RIN) более 8. Для приготовления библиотеки использовали 1 мкг общей РНК на образец. Молекулы РНК были отобраны, фрагментированы и подвергнуты обратной транскрипции поли (A) с помощью Elute, Prime, Fragment Mix (EPF, Illumina). Ремонт конца, A-хвост, лигирование адаптера и обогащение библиотеки выполняли, как описано в Руководстве по приготовлению образцов многожильной мРНК TruSeq (Illumina). Библиотеки РНК оценивались на качество и количество с помощью Agilent 2100 BioAnalyzer и набора для анализа дцДНК Quant-iT PicoGreen (Life Technologies).Библиотеки специфичных для цепей РНК секвенировали как прогоны с парными концами длиной 100 п.н. на платформе Illumina HiSeq4000. Выравниватель STAR * (v 2.4.2a) ⁵⁷ с измененными настройками параметров (–twopassMode = Basic) использовался для выравнивания с разделенным чтением относительно сборки генома мыши mm10 (GRCm38) и аннотации известного гена UCSC. Для количественной оценки количества считываний, отображаемых в аннотированные гены, мы использовали HTseq-count ° (v0.6.0). Счетчики сырых считываний были нормализованы, а DEG оценивалась с использованием пакета R DESeq2. Гены с максимальной экспрессией 15 или ниже были удалены из данных.Далее мы удалили гены с кумулятивной суммой 75 или ниже, а также гены, которые вообще не проявляли экспрессии в более чем 10 образцах. Иерархическая кластеризация проводилась с использованием меры «евклидова» расстояния и метода привязки ближайшего расстояния. Значимость обогащения онтологии генов оценивали с помощью теста гипергеометрического распределения. Все расчеты проводились с использованием R версии 3.4 и Matlab R2018a.

Все данные Seq РНК были депонированы в омнибус экспрессии генов (GEO) под номером доступа GSE122167.

Экстракция ДНК и секвенирование гена 16S рРНК

Осадки фекалий мышей собирали и хранили при -80 ° C до обработки. Экстракция ДНК и анализ последовательности 16S рРНК, геномная ДНК из фекальных осадков была извлечена путем многократного взбивания шариков с использованием системы Fast-Prep с лизирующей матрицей E (MPBio, CA). с последующим осаждением ацетатом аммония и очисткой с помощью мини-набора QIAmp DNA (Qiagen, Германия). Бактериальная ДНК была профилирована путем секвенирования области V4 гена 16S рРНК на Illumina MiSeq (llumina RTA v1.17,28; MCS v2.5) с использованием праймеров 515F и 806R, предназначенных для двойной индексации ⁵⁸ и набора V2 (считывание парных концов 2 × 250 п.н.). Образцы амплифицировали в двух экземплярах в реакционных объемах 25 мкл, содержащих 1x Five Prime Hot Master Mix (Quantabio, MA), 200 нМ каждого праймера, 0,4 мг мл ^-1 BSA, 5% DMSO и 20 нг геномной ДНК. ПЦР проводили в следующих условиях: начальная денатурация в течение 3 мин при 94 ° C, затем 25 циклов денатурации в течение 45 с при 94 ° C, отжиг в течение 60 с при 52 ° C и элонгация в течение 90 с при 72 ° C. и заключительный этап удлинения в течение 10 мин при 72 ° C.Репликаты объединяли, очищали с помощью набора NucleoSpin Gel и PCR Clean-up (Macherey-Nagel, Германия) и количественно оценивали с использованием набора дцДНК Quant-iT PicoGreen (Thermo Fisher Scientific). Равные количества очищенных продуктов ПЦР объединяли, и объединенные продукты ПЦР снова очищали с использованием гранул для магнитной очистки Ampure (Agencourt, Danvers, MA) для удаления коротких продуктов амплификации. Считывания парных концов Illumina были объединены с использованием PEAR ⁵⁹ и отфильтрованы по качеству для удаления считываний, которые имели по крайней мере одно основание с q-оценкой ниже 20, и которые были короче 220 нуклеотидов или длиннее 350 нуклеотидов.Качественные отфильтрованные чтения анализировали с помощью программного пакета QIIME ⁶⁰ (версия 1.9.1). Последовательности были сгруппированы в операционные таксономические единицы (OTU) с порогом идентичности 97% с использованием подхода выбора OTU с открытыми ссылками с UCLUST ⁶¹ против справочной базы данных Greengenes ⁶² (выпуск 13_8). Все последовательности, которые не удалось объединить в кластер при тестировании с базой данных Greengenes, были использованы в качестве входных данных для выбора OTU de novo. Репрезентативные последовательности для OTU были эталонными последовательностями Greengenes или кластерными семенами и были таксономически распределены с использованием таксономии Greengenes и классификатора проекта базы данных рибосом ⁶³ .Репрезентативные OTU были выровнены с использованием PyNAST ⁶⁰ и использованы для построения филогенетического дерева с FastTree ⁶⁴ , которое использовалось для расчета α- и β-разнообразия образцов с использованием филогенетического разнообразия. Химерные последовательности были идентифицированы с помощью ChimeraSlayer ⁶⁵ и исключены из всех последующих анализов. Точно так же последовательности, которые не могут быть выровнены с PyNAST, синглетоны, последовательности, присутствующие в контрольном бланке экстракции, и последовательности с очень низким содержанием (относительное содержание <0.005%) также были исключены.

Для корректировки различий в глубине секвенирования одно и то же количество последовательностей было случайным образом отобрано для каждой группы образцов (разрежение; максимальная глубина в зависимости от группы образцов). Загрузочная версия теста Mann-Whitney- U была использована для сравнения генотип-зависимой численности OTU на разных таксономических уровнях; значительные различия были выявлены после поправки на частоту ложных открытий. Численность выше 1% отображается на уровне рода.QIIME использовался для вычисления альфа-разнообразия из разреженных таблиц OTU и для определения статистической значимости на максимальном уровне разрежения с использованием двухвыборочного t-критерия и 999 перестановок Монте-Карло. Бета-разнообразие и взвешенная матрица расстояний до ГРП были рассчитаны с помощью QIIME, а статистическая значимость группировок выборки была определена с помощью метода Адониса и 999 перестановок.

Результаты секвенирования гена 16S рДНК Microbiota были депонированы в архиве чтения последовательностей ENA под номером доступа PRJEB28632 (http: // www.ebi.ac.uk/ena/data/view).

Анализ желчных кислот в сыворотке

Желчные кислоты анализировали с помощью сверхэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (UPLCMS / MS). Вкратце, образцы (50 мкл) экстрагировали 10 объемами метанола, содержащего дейтерированные внутренние стандарты (d ₄ -TCA, d ₄ -GCA, d ₄ -GCDCA, d ₄ -GUDCA, d ₄ -GLCA, d ₄ -UDCA, d ₄ -CDCA, d ₄ -LCA; по 50 нМ каждого). После 10 мин встряхивания и 10 мин центрифугирования при 20 000 × г супернатант выпаривали в потоке азота и восстанавливали в 200 мкл метанола: воды [1: 1].Образцы вводили (5 мкл) и желчные кислоты разделяли на колонке C18 (1,7 мкм, 2,1 × 100 мм; Kinetex, Phenomenex, США), используя воду с 7,5 мМ ацетата аммония и 0,019% муравьиной кислоты (подвижная фаза A). и ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой (подвижная фаза B). Хроматографическое разделение начинали с изократического разделения в течение 1 мин при 20% B. Затем B-фаза была увеличена до 35% в течение 4 минут. В течение следующих 10 минут B-фаза была увеличена до 100%. B-фаза поддерживалась на уровне 100% в течение 3,5 минут, прежде чем вернуться к 20%.Общее время работы 20 мин. Желчные кислоты были обнаружены с использованием мониторинга множественных реакций (MRM) в отрицательном режиме на масс-спектрометре QTRAP 5500 (Sciex, Concord, Канада) и количественно определены с использованием кривых внешнего стандарта.

Целенаправленная количественная метаболомика мочи

Метаболиты мочи были проанализированы с помощью целевого количественного и контролируемого метода метаболомики с использованием набора AbsoluteIDQ p180 (Biocrates Life Science AG). Подготовка и анализ образцов были выполнены компанией Biocrates (Biocrates Life Science AG).Этот утвержденный анализ позволяет всесторонне идентифицировать и количественно определять 186 эндогенных метаболитов, включая 21 аминокислоту, 19 биогенных аминов, 40 AC, 76 фосфатидилхолинов (PC), 14 лизофосфатидилхолинов (lysoPCs), 15 сфингомиелинов и сумму гексоз ( см. полный список измеренных аминокислот, биогенных аминов и AC в дополнительной таблице 2). Ацилкарнитины, (лизо-) фосфатидилхолины, сфингомиелины и гексозы количественно определяли с помощью FIA-MS / MS с использованием прибора SCIEX 4000 QTRAP® (SCIEX, Дармштадт, Германия) с ионизацией электрораспылением (ESI).Количественное определение аминокислот и биогенных аминов было основано на дериватизации TEA (триэтиламина) в присутствии внутренних стандартов с последующей ЖХ-МС / МС с использованием Waters XEVOTM TQ-Smicro (Waters, Вена, Австрия). Методика экспериментальных измерений метаболомики подробно описана в патентах EP 1 897 014 B1 и EP 1 875 401 B1 (S.L. Ramsay).

Приведенная аннотация липидов представляет собой суммарный сигнал всех изобарных липидов с одинаковой молекулярной массой (диапазон ± 0,5 Да) в пределах одного класса липидов.Анализируемые глицерофосфолипиды различают по наличию сложноэфирных и эфирных связей в глицериновом фрагменте. «Aa» указывает на то, что жирные кислоты в положениях sn-1 и sn-2 связаны с глицериновым остовом через сложноэфирные связи, тогда как «ae» указывает на то, что жирные кислоты в sn-1 или sn-2 положении являются связаны через эфирную связь. Общее количество атомов углерода и двойных связей, присутствующих в липидных цепях жирных кислот, обозначено как «C x: y», где x означает количество атомов углерода, а y — количество двойных связей.Для сфингомиелинов указаны только жирные кислоты, связанные с основной цепью глицерина в положении sn-2 при предположении, что сфингозин (d18: 1) связан в положении sn-2. Для анализа FIA-MS / MS используются MRM с использованием молекулярного иона, специфичного для конкретного вида липида, и иона-фрагмента, специфичного для класса липидов. Из-за относительно низкого разрешения по массе тройного квадрупольного прибора MS обнаруженный сигнал MRM представляет собой сумму нескольких изобарных липидов одного класса. Например, согласно базе данных LIPID MAPS (http: // www.lipidmaps.org/), сигнал PC aa C36: 6 может исходить как минимум от 15 различных видов липидов, которые имеют различный состав жирных кислот (например, PC 16: 1/20: 5 и PC 18: 4/18: 2), различное расположение sn-1 и sn-2 жирных кислот (например, PC 18: 4/18: 2 и PC 18: 2/18: 4), а также различные положения двойных связей в этих цепях жирных кислот (например, PC (18: 4 (6Z, 9Z, 12Z, 15Z) / 18: 2 (9Z, 12Z)) и PC (18: 4 (9E, 11E, 13E, 15E) / 18: 2 (9Z, 12Z)).

Статистический анализ

Статистический анализ выполняли с использованием Stat Graph Prism 6 (GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния, США).Для определения различий между генотипами использовали тест Стьюдента t (непарный, двусторонний) или однофакторный дисперсионный анализ ANOVA и тест множественных сравнений Бонферрони. Статистическая значимость была принята при p <0,05. Статистическая значимость WT для других генотипов обозначена * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001. Статистические различия между четырьмя разными генотипами обозначены буквами.

Резюме отчета

Дополнительная информация о дизайне исследования доступна в Резюме отчета исследований природы, связанном с этой статьей.

(PDF) Ожирение как источник эндогенных соединений, связанных с хроническим заболеванием: обзор

Любое исследование потенциальных неблагоприятных последствий воздействия

относительно низких концентраций химических веществ, которые могут изменить эндокринную систему

, должно быть принято во внимание. очень высокий процент социального ожирения и явная биологическая активность многих молекул, выделяемых жировой тканью.

ДЕКЛАРАЦИЯ КОНФЛИКТНЫХ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявили об отсутствии потенциальных конфликтов интересов в связи с исследованием, авторством и / или публикацией данной статьи

.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Аль-Муса, Х. М. (2017). Влияние ожирения на уровни тире-

гормонов щитовидной железы в сыворотке крови эутиреоидных взрослых саудовцев. J. Thyroid Res.

2017, 1–5.

Асталос, Б. Ф., Хоран, М. С., Хорват, К. В., Макдермотт, А. Ю.,

Чаласани, Н. П., и Шефер, Э. Дж. (2014). Ожирение связано с

молекулярными формами С-реактивного белка у человека. PLoS One 9,

e109238.

Bandel, I., Bungum, M., Richtoff, J., Malm, J., Axelsson, J.,

Pedersen, H. S., Ludwicki, J. K., Czaja, K., Hernik, A., Toft, G.,

et al. (2015). Нет связи между индексом массы тела и целостностью ДНК сперматозоидов

. Гм. Репродукция. 30, 1704–1713.

Белэнджер, К., Луу-Зе, В., Дюпон, П., и Черноф, А. (2002).

Интракринология жировой ткани: потенциальное значение местного

метаболизма андрогенов / эстрогенов в регуляции жировой ткани. Horm. Метаб. Res. 34, 737–745.

Беррино, Ф., Беллати, C., Secreto, G., Camerini, E., Pala, V., Panico, S.,

, Allegro, G., and Kaaks, R. (2001). Снижение биодоступности половых гормонов

посредством всестороннего изменения диеты: рандомизированное исследование диеты

и андрогенов (DIANA). Cancer Epidemiol.

Биомарк. Пред. 10, 25–33.

Брауне, Дж., Вейер, У., Хобуш, К., Мауэр, Дж., Брюнинг, Дж. К.,

Бехманн, И., и Герике, М. (2017). IL-6 регулирует поляризацию M2 и локальную пролиферацию макрофагов жировой ткани

при ожирении.J. Immunol. 198, 2927–2934.

Чухтай, Б., Форд, Дж. К., Томас, Д. Д., Лаор, Л., Хоссак, Т.,

Ву, Х. Х., Те, А. Е. и Каплан, С. А. (2016). Доброкачественная гиперплазия простаты

. Nat. Преподобный Дис. Primers 2, 16031.

Cummings, SR, Browner, W., Cummings, SR, Black, DM,

Nevitt, MC, Browner, W., Genant, HK, Cauley, J., Ensrud,

K. , Скотт, Дж. И др. (1993). Плотность костной ткани в различных местах для определения переломов бедра до

.Изучение остеопоротических переломов

Research Group. Ланцет 341, 72–75.

Дель Джудиче, М., и Гангестад, С. В. (2018). Переосмысление IL-6 и

CRP: почему они больше, чем воспалительные биомаркеры, и

, почему это важно. Brain Behav. Иммун. 70, 61–75.

Дерби, К. А., Зильбер, С., Брамбилла, Д., Моралес, К. Х., и

Мак-Кинли, Дж. Б. (2006). Индекс массы тела, окружность талии

и соотношение талии к бедрам и изменение половых стероидных гормонов:

Исследование старения мужчин в Массачусетсе.Clin. Эндокринол. (Oxf.)

65, 125–131.

де Рун, М., Мэй, А. М., Мактирнан, А., Шолтен, Р. Дж. П. М.,

Петерс, П. Х. М., Фриденрейх, К. М. и Моннинхоф, Э. М.

(2018). Влияние упражнений и / или диетических вмешательств с пониженным содержанием калорий на эндогенные половые гормоны, связанные с раком груди

у здоровых женщин в постменопаузе. Рак молочной железы Res. 20, 81.

Deurenberg, P., Weststrate, J. A., and Seidell, J. C. (1991). Тело

Индекс массы как мера ожирения: Возраст и пол —

, специальные формулы прогнозирования.Br. J. Nutr. 65, 105–114.

Duque, G.A., и Descoteaux, A. (2014). Цитокины макрофагов:

Поражение иммунитета и инфекционные заболевания. Передний.

Immunol. 5, 491.

Айзенберг, М. Л., Ким, С., Чен, З., Сундарам, Р., Шистерман, Е.

,

Ф. и Бак Луи, Г. М. (2014). Связь между ИМТ мужчин

и окружностью талии на качество спермы: данные

из исследования LIFE. Гм. Репродукция. 29, 193–200.

Фасшауэр, М.и М. Блюхер (2015). Адипокины в здоровье и

болезни. Trends Pharmacol. Sci. 36, 461–470.

Фелсон, Д. Т., Чжан, Ю., Ханнан, М. Т., и Андерсон, Дж. Дж. (2009).

Влияние веса и индекса массы тела на минеральную плотность костной ткани у мужчин и женщин: исследование Framingham. Дж. Боун

Шахтер. Res. 8, 567–573.

Финкельштейн, Э. А., Хавжу, О. А., Томпсон, Х., Трогдон, Дж. Г.,

Пэн, Л., Шерри, Б., и Дитц, В. (2012). Ожирение и тяжелое ожирение

прогнозов до 2030 года.Являюсь. J. Prev. Med. 42, 563–570.

Фриман, Э. В., Саммел, М. Д., Лин, Х. и Грация, К. Р. (2010).

Ожирение и уровни репродуктивных гормонов при переходе к

менопаузе. Менопауза 17, 718–726.

Fu, S., Xu, H., Gu, M., Liu, C., Wan, X., Chen, Y., Chen, Q., Zhou, J.,

and Wang, Z. ( 2017). Недостаток адипонектина и адипонектина re-

ceptor 1 способствует доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Oncotarget 8, 88537–88551.

Галлус, С., Луго, А., Суатони, П., Таверна, Ф., Берточки, Э., Боф, Р.,

Марчиано, А., Морелли, Д., и Пасторино, У. (2018). Влияние прекращения курения табака

на уровни С-реактивного белка в когорте

участников скрининга с низкой дозой компьютерной томографии.

штаны. Sci. Rep. (Nat.) 8,7.

Гиймо-Легри О. и Муччиоли Г. Г. (2017). Вызванное ожирением

нейровоспаление: за пределами гипоталамуса. Trends

Neurosci. 40, 237–253.

Харди, О. Т., Чех, М. П., и Корвера, С. (2012). Что вызывает инсулинорезистентность

, лежащую в основе ожирения? Curr. Opin. Эндокринол.

Диабет, ожирение. 19, 81–87.

Гарвардские мужские часы здоровья. (2011). Ожирение: нездоровое и

немужское. Издательство Harvard Health Publishing, Гарвардская медицинская школа

, Бостон, Массачусетс. Доступно по адресу: https://www.health.har-

vard.edu/mens-health/obesity-unhealthy-and-unmanly.

Янссен, И., Пауэлл, Л.Х., Казлаускайте Р., Дуган С. А. (2010).

Тестостерон и висцеральный жир у женщин среднего возраста: исследование здоровья женщин по всей стране

(SWAN), исследование жировой ткани

. Ожирение (Серебряная весна) 18, 604–610.

Jung, JH, Ahn, SV, Song, JM, Chang, S.-J., Kim, KJ, Kwon, S.

W., Park, S.-Y., и Koh, S.-B . (2016). Ожирение как фактор риска

увеличения простаты: ретроспективное когортное исследование в

Корее.Int. Neurourol. J. 20, 321–328.

Kaaks, R., Bellati, C., Venturelli, E., Rinaldi, S., Secreto, G., Biessy,

C., Pala, V., Sieri, S., and Berrino, F. ( 2003 г.). Влияние диетического вмешательства на IGF-I и IGF-связывающие белки и связанные с ним изменения в метаболизме половых стероидов: диета и андро-

gens (DIANA) рандомизированное исследование. Евро. J. Clin. Nutr. 57,

1079–1088.

Каравани Г., Стрих Д., Эдри С. и Гиллис Д.(2014). Повышение уровня тиреотропина

в пределах диапазона, близкого к нормальному, связано с повышением уровня

уровня трийодтиронина, но не повышением тироксина

в детской возрастной группе. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 99,

E1471–1475.

Келли Д. М. и Джонс Т. Х. (2015). Тестостерон и ожирение.

Obes. Ред. 16, 581–606.

Кершоу, Э. Э., и Флиер, Дж. С. (2004). Жировая ткань как эндокринный орган. J. Clin. Эндокринол.Метаб. 89, 2548–2556.

Кирали О., Гонг Г., Олипиц В., Мутупалани С. и Энгелвард,

Б. П. (2015). Пролиферация клеток, вызванная воспалением

154 | ОЖИРЕНИЕ КАК ИСТОЧНИК ЭНДОГЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Загружено с https://academic.oup.com/toxsci/article-abstract/175/2/149/5811237 гостем 4 июля 2020 г.

Влияние ожирения на синтез эндогенных оксалатов — Просмотр полного текста

Окружающая среда с ожирением снижает эффективность эндогенных и CD19-направленных CAR Т-клеток

Abstract

Предпосылки: Гематологические злокачественные новообразования представляют собой самый большой класс онкологических заболеваний у педиатрических пациентов.Несмотря на успехи в лечении первичных заболеваний, пациенты с рецидивирующим острым B-клеточным лимфобластным лейкозом ( B-ALL ) и диффузной большой B-клеточной лимфомой ( DLBCL ) имеют значительно более низкие результаты выживаемости. Это привело к использованию иммунотерапевтических средств, в частности Т-клеток с химерным антигеном ( CAR ), для лечения рецидива. К сожалению, только 50% отвечают на терапию CAR-T, рецидив наблюдается менее чем через год.

Цель: Учитывая, что ожирение связано с худшими результатами выживания педиатрических пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями и способствует потере иммунного гомеостаза, мы предполагаем, что ожирение ставит под угрозу функцию эндогенных и сконструированных Т-клеток при В-клеточных злокачественных новообразованиях. .

Результаты: Используя in vitro, моделей ожирения и ожирения, вызванного диетой, на мышах для изучения влияния ожирения на функцию первичных Т-клеток, мы наблюдаем дефекты пролиферации, продукции цитокинов и повышение активности цитолитических медиаторов, когда культивируют в адипоцитах, но не в клетках костного мозга или безусловной среде. Введение CD19-прямых CAR не преодолело индуцированные адипоцитами дефекты функции Т-клеток, что привело к увеличению поверхностной экспрессии PD-1, нарушению продукции цитокинов и дефектному уничтожению человеческих CD19-экспрессирующих B-ALL клеток.Интересно, что человеческие клетки B-ALL, культивируемые в факторах, секретируемых адипоцитами, подавляли CD19, предполагая, что адипоциты способствуют патогенезу B-ALL, нарушая функцию Т-клеток и снижая поверхностную экспрессию антигенов на клетках-мишенях.

Заключение: Наши исследования впервые продемонстрировали ингибирующее влияние секретома адипоцитов на функцию CAR Т-клеток на моделях B-ALL.

Эндогенные патогенные пути дцРНК | Эндогенные патогенные пути дцРНК

С ростом ожирения распространенность метаболических заболеваний, таких как инсулинорезистентность и диабет 2 типа (СД2), возросла до пандемических масштабов.Во время патогенеза ожирения в метаболических тканях, нацеленных на инсулин, таких как печень и жировая ткань, часто возникает широкий спектр воспалительных и стрессовых реакций, что приводит к хроническому, слабовыраженному и локальному воспалению. Это атипичное состояние играет центральную роль в нарушении системного метаболического гомеостаза. Однако молекулярная основа индукции метаболически обусловленных аномальных воспалительных и стрессовых реакций и связанных с ними патофизиологических реакций остается неясной.Модуляция путей, которые инициируют воспаление и вызывают нарушение регуляции метаболического гомеостаза, стала ключевой терапевтической возможностью.

Мы предположили, что изменения в сетях РНК провоцируются при ожирении, и эти изменения распознаются воспалительными белками, связывающими РНК, что приводит к аномальным воспалительным и стрессовым ответам. Эта гипотеза основана на наших предыдущих выводах. А именно, двухцепочечная РНК (дцРНК) -зависимая киназа (PKR), провоспалительная стрессовая киназа, активируется в условиях стресса, вызванного метаболизмом, таких как ожирение и воздействие пальмитата, и эта активация требует активности связывания дцРНК PKR.Эти данные указывают на то, что эндогенные дцРНК воспринимаются PKR и активируют ее в стрессовых условиях. Недавно мы дополнительно продемонстрировали, что белок реакции трансактивации-РНК-связывающий (TRBP), который также является дцРНК-связывающим белком, является вышестоящей молекулой активированного комплекса дцРНК-PKR и необходим для активации PKR в условиях стресса. В печени мышей с ожирением инактивация TRBP приводит к обращению воспалительных реакций печени, включая активацию PKR и N-концевую киназу c-Jun (JNK), что сопровождается улучшением стеатоза печени и системной непереносимости глюкозы.Эти данные привели нас к гипотезе о том, что TRBP может быть сигнальным узлом, который определяет уровни метаболического стресса посредством распознавания измененных сетей дцРНК и связан с PKR-опосредованным воспалительным сигнальным путем.

Незначительный вклад эндогенных GLP-1 и GLP-2 в постпрандиальную липемию у мужчин с ожирением

Аннотация

Контекст

Глюкоза и липиды стимулируют кишечные гормоны глюкагоноподобный пептид (GLP) -1, GLP-2 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), но их влияние на постпрандиальный липидный метаболизм человека до конца не выяснено.

Цель

Изучить ответы GLP-1, GLP-2 и GIP после приема пищи, богатой жирами, по сравнению с такими же ответами после перорального теста на толерантность к глюкозе (OGTT) и изучить возможные взаимосвязи между ответом на инкретин и липопротеином, богатым триглицеридами (TRL ) реакция на жирную пищу.

Проект

Глюкоза, инсулин, GLP-1, GLP-2 и GIP были измерены после OGTT и после богатой жирами еды у 65 здоровых мужчин с ожирением (ИМТ 26,5–40,2 кг / м ² ) мужчин.Триглицериды (ТГ), апоВ48 и апоВ100 в липопротеинах, богатых ТГ (хиломикроны, ЛПОНП ₁ и ЛПОНП ₂ ), измеряли после приема пищи, богатой жирами.

Основные показатели результатов

Постпрандиальные ответы (площадь под кривой, AUC) для глюкозы, инсулина, GLP-1, GLP-2, GIP в плазме и TG, apoB48 и apoB100 в плазме и липопротеинов, богатых TG.

Результаты

Ответы GLP-1, GLP-2 и GIP после приема пищи, богатой жирами, и после OGTT сильно коррелировали (r = 0.73, p <0,0001; r = 0,46, p <0,001 и r = 0,69, p <0,001 соответственно). AUC глюкозы и инсулина были ниже, но AUC для GLP-1, GLP-2 и GIP были значительно выше после приема пищи, богатой жирами, чем после OGTT. Пиковое значение для всех гормонов появилось через 120 минут после приема пищи, богатой жирами, по сравнению с 30 минутами после OGTT. После приема пищи, богатой жирами, AUC для GLP-1, GLP-2 и GIP значительно коррелировали с AUC TG- и apoB48 в плазме, но вклад был очень скромным.

Выводы

У мужчин с ожирением реакции GLP-1, GLP-2 и GIP на жирную пищу выше, чем после OGTT. Однако наиболее важной объясняющей переменной для постпрандиальной экскурсии по ТГ были триглицериды натощак. Вклад эндогенных GLP-1, GLP-2 и GIP в объяснение различий в постпрандиальной экскурсии TG был незначительным.

Образец цитирования: Matikainen N, Björnson E, Söderlund S, Borén C, Eliasson B, Pietiläinen KH, et al. (2016) Незначительный вклад эндогенных GLP-1 и GLP-2 в постпрандиальную липемию у мужчин с ожирением.PLoS ONE 11 (1):
e0145890.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145890

Редактор: Катрин Мэдлер, Бременский университет, ГЕРМАНИЯ

Поступила: 26 октября 2015 г .; Одобрена: 9 декабря 2015 г .; Опубликован: 11 января 2016 г.

Авторские права: © 2016 Matikainen et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.

Финансирование: Эта статья была поддержана грантами EVO ‐ фондами Центральной больницы Хельсинкского университета, Финским фондом исследований диабета, Академией Финляндии (гранты 266286 и 272376), Европейским фондом изучения диабета, Фондом Сигрид Джуселиус, Фондом Leducq. Франция, Шведский исследовательский совет, Шведский фонд сердечных и легких, Фонд исследования диабета, оздоровительный фонд, Университетская больница Сальгренска, грант ALF, Шведский диабетический фонд, Фонд НовоНордиск и проект ЕС RESOLVE.

Конкурирующие интересы: N.M. получило гонорары за консультации / лекции от Novo Nordisk и Sanofi ‐ Aventis; M.R.T. от Санофи ‐ Авентис, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, AMGEN и AstraZeneca; J.B. из AstraZeneca, Sanofi‐ Aventis и Merck Sharp & Dome; C.F.D. от Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, MSD, AMGEN и Novo Nordisk; K.H.P. от Merck / MSD, Ново Нордиск и АстраЗенека; и быть. от Novo Nordisk, Sanofi, Eli Lilly, MSD и Boehringer Ingelheim.Это не меняет приверженности авторов политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

Сокращения:
апо,
аполипопротеин; AUC,
площадь под кривой; ДПП-4, г.
дипептидилпептидаза-4; ГПП-1,
глюкагоноподобный пептид-1; ГПП-2,
глюкагоноподобный пептид-2; GIP,
глюкозозависимый инсулинотропный полипептид; ЛПВП,
липопротеины высокой плотности; iAUC,
увеличивающаяся площадь под кривой; ЛПНП,
липопротеины низкой плотности; T2D,
сахарный диабет 2 типа; TRL,
богатый триглицеридами липопротеин; ТГ,
триглицерид; ЛПОНП,
липопротеины очень низкой плотности

Введение

Энтероэндокринные клетки в желудочно-кишечном тракте могут действовать как сенсоры питания, поскольку они секретируют различные пептидные гормоны, которые регулируют энергетический баланс, чувство сытости и метаболизм в ответ на пероральное потребление питательных веществ.Эти гормоны включают глюкагоноподобный пептид (GLP) -1, секретируемый L-клетками дистального отдела тонкой кишки, и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), секретируемый K-клетками [1]. Оба пептида стимулируют секрецию инсулина, и вместе они ответственны за эффект инкретина, i . и ., увеличение секреции инсулина наблюдается при пероральном, а не внутривенном введении глюкозы [2, 3]. Хотя они действуют аналогичным образом, стимулируя секрецию инсулина через специфические рецепторы, экспрессируемые β-клеткой, они по-разному влияют на секрецию глюкагона α-клетками [1], ингибируя секрецию GLP-1 и стимулируя секрецию GIP.

Подобно GLP-1, GLP-2 является продуктом препроглюкагона и секретируется параллельно и в эквимолярных количествах с GLP-1 из L-клеток в ответ на прием углеводов и липидов. Однако, в отличие от GLP-1, GLP-2 не стимулирует секрецию инсулина, но увеличивает секрецию глюкагона [4, 5], обладая при этом мощным стимулирующим действием на рост кишечника, целостность слизистой оболочки и всасывание питательных веществ. Также был предложен эффект регуляции аппетита через рецепторы GLP-2 центральной нервной системы [5, 6].Эти свойства обеспечивают основу для терапевтического использования устойчивого к деградации GLP-2 при синдроме тонкой кишки и других состояниях кишечной мальабсорбции [5], но физиологическая роль GLP-2 у людей до конца не изучена.

Нарушения секреции и инсулинотропного действия GLP-1 и GIP проявляются как ранние признаки инсулинорезистентности, характеризующие метаболический синдром [7, 8]. Другим ранним и центральным метаболическим дефектом метаболического синдрома является перепроизводство как печеночных ЛПОНП, так и кишечных частиц хиломикрона из-за нарушенного подавляющего действия инсулина.Такие отклонения приводят к развитию атерогенной дислипидемии, i . e ., Гипертриглицеридемия натощак и после приема пищи, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и высокий уровень мелких частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [9–11]. Следовательно, даже до развития гипергликемии повышенные уровни как остатков богатых ТГ липопротеинов (TRL), так и небольших плотных частиц ЛПНП способствуют ускоренному атеросклерозу [12].

Интересно, что GLP-1, GLP-2 и GIP участвуют в гомеостазе липидов.На моделях грызунов GLP-1 снижает продукцию аполипопротеина (апо) B48 в кишечнике [13]. Косвенные доказательства, полученные в результате фармакологического использования миметиков GLP-1 или ингибиторов дипептидилпептидазы (DPP) 4, убедительно свидетельствуют о том, что GLP-1 и, возможно, GIP уменьшают количество кишечных, а в некоторых исследованиях также печеночных постпрандиальных частиц TRL [14, 15] . Кинетическое исследование Сяо и др. . [16] также продемонстрировали ингибирование продукции апоВ48 эксенатидом, агонистом рецептора GLP-1. Интересно, что GLP-2 может играть противоположную роль, способствуя абсорбции липидов в кишечнике посредством индукции транслоказы CD36 / жирных кислот, а также способствуя упаковке и секреции хиломикронов, содержащих апоВ48, у грызунов [17].У людей гораздо меньше известно о комбинированном физиологическом воздействии кишечных гормонов на регуляцию постпрандиального метаболизма липидов, хотя недавно сообщалось, что фармакологические дозы GLP-2, вводимые людям подкожно, быстро увеличивают апоВ48 и TG в TRL, а также TG. уровни в плазме при постоянном интрадуоденальном кормлении [18].

Здесь мы сообщаем об эндогенных ответах GLP-1, GLP-2 и GIP после теста на жирную смешанную пищу и после стандартного перорального теста на толерантность к глюкозе (OGTT) у мужчин с избыточным весом с широким диапазоном уровней TG натощак.Целью этого исследования было сравнить величину и временную последовательность ответов GLP-1, GLP-2 и GIP, вызванных тестом на жирную смешанную пищу, чтобы изучить возможное согласованное действие этих кишечных гормонов на регуляцию постпрандиального метаболизма липидов. .

Материалы и методы

Предметы исследования

Мы изучили 65 здоровых мужчин с избыточным весом в рамках нашего протокола вмешательства на фруктозу (клинические испытания NCT01445730), проведенного в Хельсинки, Неаполе и Гётеборге.Испытуемые набирались через объявление в газете. В исследование были включены мужчины с большой талией (> 94 см) и индексом массы тела (ИМТ) от 26,5 до 40 кг / м ² , которые сохраняли стабильный вес в течение как минимум последних 3 месяцев. Каждый субъект прошел физическое обследование и лабораторные тесты для исключения сердечно-сосудистых заболеваний, неконтролируемой гипертензии, диабета 2 типа, заболеваний печени, почечных, гастроэнтеральных, тироидных или гематологических аномалий. Субъекты с регулярным ежедневным употреблением алкоголя (более двух эквивалентов алкоголя в день) ( i . и ., 20 г чистого спирта) были исключены из исследования. Ни один из субъектов не принимал лекарства или гормоны, влияющие на метаболизм липопротеинов. Дизайн исследования был одобрен местными комитетами по этике Университета Хельсинки, Финляндия, Университета Гетеборга, Швеция, и Университета Неаполя, Италия, и каждый субъект дал письменное информированное согласие перед участием в исследовании. Все образцы были собраны в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Каждый субъект проходил пероральный тест на толерантность к жирам, подаваемый в виде жирной смешанной пищи (в тексте называемой «жирной пищей»), и стандартную OGTT в отдельные дни в течение 2 недель.Участники воздерживались от алкоголя и физических упражнений в течение двух дней перед каждым экзаменом. Каждого испытуемого просили вести трехдневный дневник питания, чтобы гарантировать, что они соблюдают обычную изокалорийную диету во время исследования.

После 12-часового голодания субъекты получали богатую жирами пищу, состоящую из хлеба, масла, сыра, ветчины, вареных яиц, свежего красного перца, обезжиренного (1%) молока, апельсинового сока и чая или кофе (63 г углеводов). , 56 г жира и 40 г белка). Жирная еда содержала 927 ккал.Образцы крови были взяты до и через 30, 60, 120, 180 и 240 минут после еды для определения глюкозы, инсулина, GLP-1, GLP-2 и GIP, а также для определения липидов и липопротеинов. Во время теста разрешалась только вода ad libitum , и испытуемые оставались физически неактивными.

Кроме того, после ночного голодания была проведена OGTT 75 г. Субъекты потребляли 75 г глюкозы, и забор крови проводился до и через 5, 10, 30, 60, 90, 120, 180 и 240 минут после OGTT для определения глюкозы, инсулина, GLP-1, GLP-2 и GIP.

Биохимический анализ

Концентрации глюкозы натощак и после приема пищи (гексокиназный метод, Roche Diagnostic Gluco-Quant, Мангейм, Германия) и инсулина (электрохемилюминесценция с помощью сэндвич-иммуноанализатора Roche на автоанализаторе Cobas) измеряли после приема жирной пищи и OGTT. Адипонектин определяли с помощью иммуноферментного анализа (R&D Systems, Inc., Миннеаполис, США) [19]. Концентрации GIP, GLP-1 и GLP-2 в плазме измеряли после экстракции этанолом (70% об. / Об., Конечная концентрация), как описано.GIP и GLP-1 измеряли с помощью анализов, направленных на С-конец, которые выявляют как интактный пептид, так и первичный (усеченный на N-конце) метаболит; поэтому такие анализы могут быть обозначены как «общие» и могут использоваться для отражения скорости секреции [20]. Для GIP [21] мы использовали код антисыворотки № 80867, который полностью реагирует с GIP 3–42, но не с GIP 8000, химическая природа и связь которого с секрецией GIP не ясны. Концентрации GLP-1 в плазме измеряли [22], используя код антисыворотки №89390, который специфичен для амидированного С-конца GLP-1. Эта антисыворотка полностью реагирует с GLP-19-36амидом (и с небольшими количествами панкреатического GLP-1 1-36амида), но не вступает в перекрестную реакцию с основным фрагментом проглюкагона из поджелудочной железы. Для обоих анализов чувствительность была ниже 1 пмоль / л, а коэффициент вариации внутри анализа ниже 6% при 20 пмоль / л. Концентрации GLP-2 измеряли, используя код антисыворотки № 92160 [23]. Антисыворотка направлена ​​против N-конца GLP-2 и, следовательно, измеряет только полностью обработанный GLP-2 кишечного происхождения.Чувствительность анализа ниже 2 пмоль / л, а коэффициент вариации внутри анализа ниже 6%.

Выделение липопротеинов

Фракции липопротеинов [хиломикроны (S _f > 400), крупные частицы ЛПОНП ₁ (S _f 60–400) и более мелкие частицы ЛПОНП ₂ частиц (S _f 20–60)] были разделены по плотности. градиентное ультрацентрифугирование. Все эти фракции содержат частицы как апоВ48, так и апоВ100, которые дополнительно анализировали с помощью SDS-PAGE, как описано ранее [24].Концентрации ТГ и холестерина в общей плазме и фракциях липопротеинов анализировали автоматизированными ферментативными методами с использованием анализатора Konelab 60i (Thermo Electron Corporation, Вантаа, Финляндия. Уровни апоВ48 натощак и после приема пищи (набор Elisa, Shibayagi Co. Ltd, Шибукава, Гумма, Япония). были измерены в плазме.

Статистический анализ и расчеты

Статистический анализ выполняли с использованием GraphPad Prism 6 для Windows (GraphPad Software, Inc., Сан-Диего, Калифорния).Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего, стандартное отклонение или диапазон. Индексы HOMA-IR и HOMA-IS рассчитывали, как описано ранее [25]. Перекошенные данные либо преобразовывались в натуральный логарифм, если указывались, либо анализировались с использованием непараметрических тестов. Площадь под кривой (AUC) и возрастающая AUC ( i , и , AUC выше концентрации натощак) для постпрандиальных переменных рассчитывались в соответствии с правилом трапеций. Показано, что только AUC упрощают результаты, поскольку значения глюкозы, инсулина и инкретинов натощак были схожими до приема жирной пищи и OGTT.Корреляции рассчитывались с использованием рангового критерия Спирмена. Статистически значимым считалось значение p <0,05. Анализ относительной важности был проведен для того, чтобы оценить, насколько различные измеряемые переменные (включая GLP-1, GLP-2 и GIP) способствовали объяснению различий в интересующих параметрах (в данном случае AUC плазмы TG, AUC apoB48 и хиломикрон TG AUC). Если бы все переменные не коррелировали, эта количественная оценка была бы эквивалентна индивидуальному значению R-квадрата переменной.Однако, поскольку это не так, мы использовали метод анализа относительной важности, предложенный Линдеманом, Мереной и Голдом [26]. Анализ проводился с использованием пакета R «relaimpo» [https://cran.r-project.org/web/packages/relaimpo/relaimpo.pdf]. Поскольку многие параметры были измерены, выбор переменных производился перед анализом относительной важности. Десять переменных (GLP-1, GLP-2, GIP, AUC инсулина, AUC глюкозы, TG натощак, жир печени, висцеральный жир, адипонектин и HbA1c) были выбраны в качестве общих переменных между тремя отдельными анализами с AUC TG в плазме, AUC apoB48. и AUC хиломикрона TG в качестве переменных отклика соответственно.Кроме того, были включены пять наиболее коррелирующих переменных для каждой переменной ответа. Таким образом, эти пять переменных варьировались между каждым анализом. Этот дизайн был выбран для того, чтобы прояснить, как GLP-1, GLP-2 и GIP влияют на постпрандиальный метаболизм TRL относительно других общих переменных и относительно главных коррелирующих параметров для каждой переменной ответа.

Результаты

Базовые характеристики

Характеристики 65 исследуемых субъектов сведены в Таблицу 1.Концентрации глюкозы, инсулина, GLP-1, GlP-2 и GIP натощак были практически одинаковыми до OGTT и пробного завтрака, как также показано на рис. 1.

Рис. 1. Ответы глюкозы, инсулина, GLP-1, GLP-2 и GIP после приема пищи, богатой жирами (белые кружки) и OGTT (черные кружки).

Данные показывают среднее значение ± SEM. Звездочки указывают на значительную (p-значение <0,05) разницу между богатой жирами едой и OGTT для данного момента времени.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145890.g001

Связь между инкретинами натощак с уровнями гликемии и липидов в состоянии натощак

Не было корреляции между концентрациями GLP-1, GLP-2 или GIP натощак с ИМТ, а также с концентрациями глюкозы натощак, HOMA-IS, TG и apoB48 в плазме натощак или TG натощак, apoB48 и apoB100 в хиломикроне или VLDL ₁ . GLP-1 натощак, но не GLP-2, ни GIP, слабо, но достоверно коррелировали с инсулином натощак ( r = 0,298, p = 0.017) и HOMA-IR ( r = 0,33, p = 0,008).

Ответы на глюкозу, инсулин и инкретин после жирной смешанной пищи и OGTT

Во-первых, мы исследовали влияние жирной пищи (56 г жира) и OGTT на концентрации GLP-1, GLP-2 и GIP, а также на концентрацию глюкозы и инсулина (рис. 1). Глюкоза (AUC 1338 ммоль / л × мин после жирной еды и 1578 ммоль / л × мин после OGTT, p <0,001) и инсулин (AUC 79507 ммоль / л × мин после жирной еды и 96911 ммоль / л × мин после OGTT, p = 0.0011) ответы были значительно ниже после приема пищи, богатой жирами, по сравнению с OGTT. Напротив, ответы AUC для GLP-1, GLP-2 и GIP были значительно (в 1,4, 1,7 и 2,1 раза) выше после приема жирной пищи, чем после OGTT (Таблица 2).

Таблица 2. Инкретиновые реакции после приема пищи, богатой жирами, и OGTT.

Области под кривой (AUC) для глюкозы, инсулина, GLP-1, GLP-2 и GIP после приема пищи, богатой жирами, и после OGTT, рассчитанного между 0–240 минутами. Данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение.Приведенное значение p показывает различия между жирной пищей и OGTT.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145890.t002

Время достижения пиковых концентраций глюкозы (30 минут) и инсулина (60 минут) было одинаковым после приема пищи с высоким содержанием жиров и OGTT и возвращалось к исходным уровням. на 180 минут. Однако время пиковых концентраций GLP-1, GLP-2 и GIP во время приема пищи, богатой жирами, наступало позже, через 120 минут, при этом концентрации оставались повышенными через 240 минут.Ответы AUC для GLP-1, GLP-2 и GIP, измеренные после приема пищи, богатой жирами, коррелировали с их соответствующими ответами AUC, оцененными после OGTT (S1 фиг.). Кроме того, AUC GLP-1 и GLP-2 как во время приема пищи, богатой жирами, так и во время OGTT значительно коррелировали, как показано на S2, рис. GLP-1 и GLP-2 высвобождаются в молярном соотношении 1: 1, но имеют разный период полураспада [27]. Чтобы изучить взаимосвязь между GLP-1 и GLP-2 после OGTT и после приема пищи, богатой жирами, мы рассчитали отношения GLP-1 / GLP-2.Мы не наблюдали значительных изменений в соотношении до 90 минут между двумя экспериментами, но поскольку значения GLP-2 оставались повышенными через 120 и 240 минут после приема жирной пищи по сравнению с таковыми после OGTT, соотношение GLP-1 / GLP-2 было повышенным. значительно ниже через 120 и 240 минут после приема жирной пищи (рис. 1).

Постпрандиальные реакции липидов и липопротеинов после жирной смешанной пищи

После пробного завтрака уровни ТГ и апоВ48 в плазме, а также ТГ, апоВ48 и апоВ100 в хиломикроне и ЛПОНП _1, значительно повысились по сравнению с концентрациями натощак (таблица S1).S3 Фиг.8 отображает кривые для общего TG в плазме и apoB48. Пиковые концентрации как для сывороточного ТГ, так и для апоВ48 наблюдались через 240 мин и после этого начали снижаться. Примечательно, что уровень апоВ48 в плазме повышался быстрее, чем уровни ТГ, с ранним пиком через 120 мин, который не был очевиден на кривой ТГ в плазме, и оставался повышенным до 240 мин. Максимальные концентрации TG и апоВ48 были достигнуты в хиломикронах и фракциях VLDL ₁ через 240 минут (данные не показаны).

Взаимосвязь между AUC инкретина

и .ТРЛ во время жирной еды

Слабые положительные корреляции наблюдались между AUC глюкозы и инсулина после приема пищи, богатой жирами, и триглицеридами и апоВ48 в плазме, хиломикронах и VLDL ₁ (таблица S2). Адипонектин натощак отрицательно коррелировал с триглицеридами в плазме, хиломикронами и ЛПОНП ₁ . Мы не наблюдали связи между адипонектином и GLP-1, GLP-2 или GIP.

Чтобы изучить взаимосвязь между инкретиновыми и постпрандиальными реакциями TRL во время приема пищи, богатой жирами, мы сначала рассчитали корреляции Спирмена между ответами GLP-1, GLP-2, GIP и TG, apoB48 и apoB100 AUC в плазме, хиломикронах и VLDL ₁ (Рис 2).Значительные положительные корреляции наблюдались между GLP-1, а также AUC GLP-2 и AUC GIP с AUC для TG и apoB48 в хиломикронах, тогда как их отношения с уровнями TG и apoB48 в плазме были менее согласованными. Однако в целом эти корреляции были от умеренных до слабых, и, как показано на рис. 2, значения r-квадрата для этих корреляций были близки к нулю. Кроме того, результаты анализа относительной важности (фиг. 3) показывают, что GLP-1, GLP-2 и GIP очень мало способствовали объяснению вариации AUC TG в плазме, AUC apoB48 и AUC хиломикрона TG.AUC инсулина, AUC глюкозы, адипонектин, жир печени, висцеральный жир и HbA1c также не показали большого индивидуального вклада в объяснение дисперсии постпрандиального изменения уровня триглицеридов. Самой большой независимой переменной, объясняющей изменение уровня триглицеридов после приема пищи среди обычно измеряемых клинических факторов риска, были триглицериды натощак.

Рис. 2. Корреляция между инкретинами и липидными ответами после приема пищи.

Корреляция между площадями под кривой (AUC) для GLP-1, GLP-2 и GIP с TG в плазме, апоВ48 во фракции хиломикронов и триглицеридами во фракции хиломикронов после приема пищи, богатой жирами.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145890.g002

Рис. 3. Анализ относительной важности.

Вклад каждой переменной для объяснения (A) AUC TG плазмы (B) AUC TG-хиломикрона и (C) AUC апоВ48 после приема пищи, богатой жирами. Для каждого графика показано 15 переменных. Десять переменных, включая GLP-1, GLP-2 и GIP (слева на каждом графике), разделяются между (A), (B) и (C). Пять переменных в правой части графиков варьируются между (A), (B) и (C).Эти пять были выбраны, поскольку они наиболее сильно коррелируют с рассматриваемой переменной ответа и, таким образом, обеспечивают относительную важность ссылки на другие десять переменных.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145890.g003

Обсуждение

Здесь мы сообщаем об эндогенных ответах GLP-1, GLP-2 и GIP после приема жирной пищи и OGTT у здоровых тучных мужчин и демонстрируем, что ответы этих трех метаболических гормонов кишечника сильно коррелировали друг с другом.Мы также показываем, что ответы этих гормонов кишечника были значительно выше и продолжительнее после приема жирной пищи, чем в ответ на OGTT, хотя уровни глюкозы в плазме и инсулина после приема пищи оставались ниже, чем во время OGTT. После приема пищи, богатой жирами, концентрации GLP-1, GLP-2 и GIP продолжали увеличиваться до 240 минут по сравнению с ранними пиками, наблюдаемыми через 30 минут во время OGTT. Примечательно, что временная картина ответов глюкозы и инсулина после приема пищи, богатой жирами, имитировала временную картину после OGTT, но ответы как глюкозы, так и инсулина были, как и ожидалось, выше после OGTT.Ответы как TG, так и apoB48 в хиломикронах после приема пищи, богатой жирами, значительно положительно коррелировали с ответами как GLP-1, так и GLP-2, несмотря на тот факт, что GLP-1 и GLP-2, как сообщается, оказывают различное влияние на метаболизм липидов в кишечнике [ 28]. Однако корреляции были слабыми, о чем свидетельствуют низкие значения r-квадрата. Значительные различия в AUC TRL после приема пищи наблюдались между субъектами с аналогичными ответами GLP-1 и GLP-2. Кроме того, анализ относительной важности показал, что AUC GLP-1, GLP-2 и GIP не объясняют большую часть вариации AUC TRL.Таким образом, наши данные не подтверждают основополагающую роль эндогенно продуцируемых GLP-1, GLP-2 или GIP в постпрандиальном метаболизме TRL-частиц, но подчеркивают прогностическую роль триглицеридов натощак, как было ранее задокументировано [12].

Прием углеводов и жиров являются физиологическими стимулами для секреции желудочно-кишечных гормонов [29, 30]. Мы использовали OGTT в качестве эталонного теста для жирной пищи, поскольку большая часть текущих знаний об ответах на инкретины получена из OGTT, проводимого у здоровых субъектов, а также при метаболических заболеваниях.Сообщалось, что ответы GLP-1 и GIP после перорального введения жира были выше, чем после внутривенного введения при одинаковых концентрациях TG в плазме, что свидетельствует об аналогичной реакции инкретиновых гормонов после пероральной липидной нагрузки, наблюдаемой после OGTT [21] . Кроме того, Nauck и др. сообщили о сильной корреляции между ответами GLP-1 и GIP на OGTT [31]. В настоящем исследовании как GLP-1, так и GIP в ответ на жирную пищу и OGTT быстро увеличивались через 30 минут, но достигли пика намного позже, через 120 минут после жирной еды, по сравнению с ранними пиками, наблюдаемыми после OGTT.Общие ответы GLP-1, GLP-2 и GIP после приема пищи, богатой жирами, были заметно выше, чем после перорального введения глюкозы. Фактически, ответ GIP был примерно в 2 раза выше после приема пищи, богатой жирами, чем после OGTT, и значения оставались повышенными до 240 минут, в соответствии с данными Vollmer и др. , которые сообщили, что реакция GIP на прием пищи тест, содержащий 820 ккал (353 ккал из жира), был заметно выше и продолжительнее по сравнению с OGTT [32]. Эти различия могут быть связаны с различиями в опорожнении желудка от подаваемых питательных веществ, которые, как известно, изменяют высвобождение инкретиновых гормонов.Действительно, два теста в нашем исследовании заметно различались по размеру, консистенции и содержанию жира. Это, вероятно, повлияло на опорожнение желудка и, следовательно, на наклон кривых на рис. 1.

Жиры, белки и углеводы стимулируют высвобождение GLP-1 и GIP у здоровых людей. Мы решили использовать богатую жирами пищу, содержащую все три питательных вещества, поскольку она представляет собой более физиологически релевантную еду, чем подача чистого оливкового масла, белковой смеси [33], липидных эмульсий [21] или постоянного интрадуоденального питания (18).Поскольку богатая жирами пища содержала значительное количество белка (40 г), мы не можем исключить, что часть устойчивых ответов GLP-1 и GIP может быть связана с потреблением белка [34]. Кроме того, высокая калорийность (927 ккал для жирной еды по сравнению с 300 ккал для OGTT) и высокое содержание жира в пище могли повлиять на всасывание питательных веществ и, следовательно, на высвобождение инкретиновых гормонов.

Множество данных исследований на людях и животных демонстрируют, что терапия на основе инкретинов не только улучшает гликемический контроль, но также улучшает липидные профили у пациентов с СД2 [13, 16, 29, 35–37].Было показано, что инфузия синтетического GLP-1 в фармакологических дозах снижает лимфоток в кишечнике, обработку и абсорбцию пищевых жиров и кишечную секрецию апоВ48, что приводит к снижению постпрандиальных триглицеридов у крыс и человека [38]. Данные недавних исследований кинетики кишечных липопротеинов предполагают, что действие GLP-1 на продукцию и высвобождение кишечных частиц TRL является ингибирующим, что приводит к снижению постпрандиальных экскурсий триглицеридов [16, 37, 39]. Элегантный дизайн кинетических исследований липопротеинов позволяет нам сделать вывод, что эксенатид, агонист рецепторов GLP-1, оказывает прямое влияние на продукцию липопротеинов в кишечнике, помимо его воздействия на опорожнение желудка и всасывание питательных веществ [28].Аналогичным образом подавление постпрандиальных липидных реакций и реакций апоВ48 на кормление жиром было подтверждено в исследованиях на животных [13]. Наше наблюдение, что реакция GLP-1 на богатую жирами пищу объясняет лишь незначительную часть изменений постпрандиальных ответов триглицеридов или апоВ48 в хиломикронах, по-видимому, противоречит основной роли GLP-1 в регуляции высвобождения хиломикронов.

GLP-2 секретируется L-клетками кишечника вместе с GLP-1 в молярном соотношении 1: 1 в ответ на потребление питательных веществ [30].GLP-2 оказывает трофическое действие в кишечнике, и его основные эффекты заключаются в усилении роста кишечных клеток, кровотока в кишечнике, а также в увеличении абсорбции основных макроэлементов [40]. Следует признать, что GLP-2R не экспрессируется в энтероцитах. Таким образом, потенциальное действие GLP-2 на метаболизм липидов в кишечнике осталось в основном незамеченным. Однако недавний обзор показал, что GLP-2 может оказывать отличное от GLP-1 действие на метаболизм липидов в кишечнике [28]. Внутривенная инфузия GLP-2 во время твердой еды стимулировала постпрандиальные реакции триглицеридов по сравнению с плацебо у здоровых людей, скорее всего, из-за повышенной абсорбции липидов [41].Когда GLP-2 вводился остро подкожно, это увеличивало кишечную секрецию апоВ48 и хиломикронов [42]. В этом элегантном исследовании Dash et al. продемонстрировали, что острая инъекция GLP-2 увеличивает высвобождение предварительно синтезированного апоВ48, хранящегося в кишечнике. В нашем исследовании мы наблюдали очень быстрое увеличение как триглицеридов TRL, так и апоВ48 после богатой жирами еды, а AUC триглицерида хиломикрона и апоВ48 достоверно, но слабо коррелировала с ответами GLP-2. Сообщалось, что у сирийских хомяков и мышей GLP-2 усиливает всасывание жира и высвобождение TRL в кишечнике, а также увеличивает ответ апоВ48 на кормление жиром [17, 43, 44].Наши данные анализа относительной важности предполагают, что GLP-2, как и GLP-1, может дать лишь ограниченную объяснительную силу для вариации хиломикронных ответов на богатую жирами пищу. Эти данные не исключают, что GLP-1 и GLP-2 могут изменять метаболизм липидов в кишечнике, однако они указывают на то, что экзогенно вводимые фармакологические дозы аналогов GLP-1 и GLP-2 могут иметь различное действие на некоторые пути по сравнению с эндогенно высвобождаемыми гормонами, покидающими кишечник. вклад GLP-1 и GLP-2 в метаболизм хиломикронов в кишечнике все еще остается открытым.

Пищевые липиды либо собираются в хиломикроны и секретируются в лимфатические сосуды, либо хранятся в клетках кишечника в виде липидных капель для хранения жира, который будет мобилизован позже [45]. Интересно, что мы наблюдали быстрое увеличение апоВ48 в плазме в ответ на богатую жирами пищу, но реакция триглицеридов в плазме была отложенной и менее устойчивой в ранний момент времени после приема пищи, богатой жирами. Этот ранний выпуск apoB48 хорошо согласуется с наблюдениями Dash et al. эта инъекция GLP-2 увеличивала уровни триглицеридов TRL и апоВ48 уже через 30 минут [42].Авторы пришли к выводу, что GLP-2 оказывает особое влияние на мобилизацию предварительно сохраненного апоВ48 из энтероцитов [17, 28, 42]. Недавно было подтверждено преимущественное высвобождение триглицеридов из кишечного накопительного пула при внутрибрюшинной инъекции GLP-2 у сирийского золотистого хомячка [44]. Результаты согласуются с концепцией «эффекта второго приема пищи», который, как считается, отражает использование липидов накопительного пула, полученных из предыдущих приемов пищи, для высвобождения хиломикронов [46, 47]. Эта концепция становится важной, когда мы сталкиваемся с последовательными приемами жирной пищи в нашем ежедневном потреблении пищи.Важный вопрос заключается в том, является ли количество съеденного жира детерминантой кишечных жировых отложений и постпрандиальной липемии, приводящей к накоплению термогенных остатков в кровообращении.

Переваривание липидов, как было показано, высвобождает длинноцепочечные жирные кислоты (LCFA), которые необходимы для восприятия липидов не только в кишечнике, но и во вкусовых рецепторах языка и в мозге [48]. Эта способность к жирному вкусу была предложена для изменения обработки липидов в кишечнике за счет быстрой секреции инкретина после приема пищи.Тот факт, что концентрации как GLP-1, так и GLP-2 увеличивались через 30 и 60 минут после приема пищи, богатой жирами, что предшествовало увеличению апоВ48 через 60 и 120 минут и TG через 120 минут, может указывать на то, что эти ответы GLP- 1 и GLP-2 относятся к дегустации жира и могут вызывать высвобождение предварительно сохраненного апоВ48 и хиломикронов из липидных капель в энтероцитах.

Сила нашего исследования заключается в том, что все три метаболических гормона были измерены как во время приема пищи, богатой жирами, так и во время стандартного OGTT.Это, вместе с всесторонним анализом частиц TRL, позволило нам проследить динамику как хиломикронов из кишечника, так и полученных из печени ЛПОНП ₁ после богатой жирами еды. У исследования есть некоторые ограничения, оно носит наблюдательный характер, и проблемы с питанием были даны как разовые нагрузки. У нас не было когорты метаболически здоровых худых для сравнения, а это означает, что результаты не могут быть экстраполированы на разные когорты. Кроме того, выводы основаны в первую очередь на расширенном статистическом анализе, поэтому необходимы соответствующие интервенционные исследования, чтобы проанализировать влияние отдельных гормонов на метаболизм липидов.Таким образом, мы не можем раскрыть молекулярные механизмы, лежащие в основе ответов GLP-1, GLP-2 и GIP на прием жиров. В заключение, наши данные не подтверждают решающую роль трех кишечных гормонов в регуляции постпрандиального липидного обмена после богатой жирами еды. Важно подчеркнуть, что эндогенные ответы GLP-1, GLP-2 и GIP, сообщенные в этом исследовании, не обязательно должны соответствовать ответам после фармакологического вмешательства, нацеленного на GLP-1 или GLP-2.

Дополнительная информация

S1 Рис.Постпрандиальные реакции инкретинов.

Корреляция для каждого инкретинового ответа между богатой жирами едой и OGTT. (A) GLP-1 (r = 0,73; p <0,001), (B) GLP-2 (r = 0,46; p <0,001) и (C) GIP (r = 0,69; p <0,001) ), измеренные после приема пищи, богатой жирами, достоверно коррелировали с соответствующими измерениями после OGTT.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0145890.s001

(PDF)

Благодарности

Мы благодарны Ханнеле Хильден, Хелине Перттунен-Нио, Элисе Койвисто, Лидии Патти, Сильвен Пулиот, Элин Стенфельдт, Еве Хедман-Саблер и Софи Пилгаард за отличную лабораторную работу и уход за пациентами.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: NM SS BE KHP LB AR GR JPD NA. Проведены эксперименты: NM SS BE KHP LB AR GR JPD NA AH NL. Проанализированы данные: EB CB NM JB MRT AH NL JJH CFD. Написал статью: MRT JB NM EB.

Ссылки

1. 1.
   Meier JJ. Агонисты рецепторов GLP-1 для индивидуального лечения сахарного диабета 2 типа. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8 (12): 728–42. pmid: 22945360.
2. 2.
   Элрик Х., Стиммлер Л., Хлад С.Дж. младший, Арай Ю.Ответ инсулина плазмы на пероральное и внутривенное введение глюкозы. J Clin Endocrinol Metab. 1964; 24: 1076–82. pmid: 14228531.
3. 3.
   Перли MJ, Кипнис DM. Плазменные реакции инсулина на пероральное и внутривенное введение глюкозы: исследования у нормальных и диабетических субъектов. J Clin Invest. 1967. 46 (12): 1954–62. pmid: 6074000; PubMed Central PMCID: PMC292948.
4. 4.
   Schmidt WE, Siegel EG, Creutzfeldt W. Глюкагоноподобный пептид-1, но не глюкагоноподобный пептид-2, стимулирует высвобождение инсулина из изолированных островков поджелудочной железы крысы.Диабетология. 1985. 28 (9): 704–7. pmid: 3

   0.

5. 5.
   Янссен П., Ротондо А., Мул Ф., Тэк Дж. Обзорная статья: сравнение глюкагоноподобных пептидов 1 и 2. Aliment Pharmacol Ther. 2013. 37 (1): 18–36. pmid: 23121085.
6. 6.
   Юста Б., Хуанг Л., Манро Д., Вольф Г., Фантаске Р., Шарма С. и др. Энтероэндокринная локализация экспрессии рецептора GLP-2 у людей и грызунов. Гастроэнтерология. 2000. 119 (3): 744–55. pmid: 10982769.
7. 7.
   Vaag AA, Holst JJ, Volund A, Beck-Nielsen HB.Инкретиновые гормоны кишечника у однояйцевых близнецов не согласуются с инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM) — свидетельство снижения секреции глюкагоноподобного пептида 1 во время перорального приема глюкозы у близнецов NIDDM. Eur J Endocrinol. 1996. 135 (4): 425–32. pmid: 8921824.
8. 8.
   Матикайнен Н., Богл Л.Х., Хаккарайнен А., Лундбом Дж., Лундбом Н., Каприо Дж. И др. Ответы на GLP-1 являются наследственными и притупляются при приобретенном ожирении с высоким содержанием жира в печени и инсулинорезистентностью. Уход за диабетом. 2014; 37 (1): 242–51.pmid: 239

   .

9. 9.
   Адильс М., Таскинен М.Р., Паккард С., Каслейк М.Дж., Соро-Паавонен А., Вестербака Дж. И др. Избыточное производство крупных частиц ЛПОНП вызвано повышенным содержанием жира в печени человека. Диабетология. 2006. 49 (4): 755–65. pmid: 16463046.
10. 10.
    Мальмстрем Р., Паккард С.Дж., Каслейк М., Бедфорд Д., Стюарт П., Ики-Ярвинен Х. и др. Нарушение регуляции метаболизма триглицеридов инсулином в печени при NIDDM. Диабетология. 1997. 40 (4): 454–62. pmid: 9112023
11. 11.Duez H, Lamarche B, Uffelman KD, Valero R, Cohn JS, Lewis GF. Гиперинсулинемия связана с повышенной производительностью кишечных липопротеинов, содержащих аполипопротеин B-48, у людей. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006. 26 (6): 1357–63. pmid: 16614317.
12. 12.
    Борен Дж., Матикайнен Н., Адиелс М., Таскинен МР. Постпрандиальная гипертриглицеридемия как фактор риска коронарных заболеваний. Clin Chim Acta. 2014; 431: 131–42. pmid: 24508990.
13. 13.
    Hsieh J, Longuet C, Baker CL, Qin B, Federico LM, Drucker DJ и др.Рецептор глюкагоноподобного пептида 1 необходим для постпрандиального синтеза и секреции липопротеинов у хомяков и мышей. Диабетология. 2010. 53 (3): 552–61. pmid: 19957161.
14. 14.
    Банк М.С., Корнер А, Элиассон Б., Хайне Р.Дж., Шагинян Р.М., Ву И и др. Годовое лечение эксенатидом по сравнению с инсулином гларгином: влияние на постпрандиальную гликемию, липидный профиль и окислительный стресс. Атеросклероз. 2010. 212 (1): 223–9. Epub 2010/05/25. pmid: 20494360.
15. 15.
    Матикайнен Н., Манттари С., Швейцер А., Ульвестад А., Миллс Д., Даннинг Б. Е. и др.Терапия вилдаглиптином уменьшает количество частиц липопротеинов, богатых триглицеридами, после приема пищи у пациентов с диабетом 2 типа. Диабетология. 2006. 49 (9): 2049–57. pmid: 16816950.
16. 16.
    Сяо С., Бандсма Р.Х., Даш С., Сзето Л., Льюис Г.Ф. Эксенатид, агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, резко подавляет продукцию липопротеинов кишечника у здоровых людей. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2012. 32 (6): 1513–9. pmid: 22492091.
17. 17.
    Хайн Г.Дж., Бейкер С., Се Дж., Фарр С., Адели К.GLP-1 и GLP-2 как инь и янь продукции липопротеинов кишечника: данные о преобладании постпрандиальной липемии, стимулированной GLP-2, в нормальных и инсулинорезистентных состояниях. Диабет. 2013; 62 (2): 373–81. pmid: 23028139; PubMed Central PMCID: PMC3554391.
18. 18.
    Dash S, Xiao C, Morgantini C, Szeto L, Patterson B, Lewis G. Глюкагоноподобный пептид-2 резко стимулирует высвобождение хиломикронов у здоровых людей. Диабет. 2013; 62: A76 – A7.
19. 19.
    Макгилл ХК-младший, МакМахан, Калифорния.Детерминанты атеросклероза у молодых. Патобиологические детерминанты атеросклероза у молодежи (PDAY) Исследовательская группа. Am J Cardiol. 1998; 82 (10B): 30–6T. pmid: 9860371
20. 20.
    Дьякон К.Ф., Холст Дж. Дж. Иммуноанализы на инкретиновые гормоны GIP и GLP-1. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2009. 23 (4): 425–32. pmid: 19748060.
21. 21.
    Линдгрен О., Карр Р. Д., Дикон К. Ф., Холст Дж. Дж., Пачини Дж., Мари А. и др. Инкретиновый гормон и реакция инсулина на пероральное и внутривенное введение липидов у людей.J Clin Endocrinol Metab. 2011. 96 (8): 2519–24. pmid: 21593115.
22. 22.
    Орсков С., Рабенхой Л., Веттергрен А., Кофод Х., Холст Дж. Концентрации амидированного и удлиненного глицином глюкагоноподобного пептида I в тканях и плазме у людей. Диабет. 1994. 43 (4): 535–9. pmid: 8138058.
23. 23.
    Хартманн Б., Йонсен А.Х., Орсков С., Адельхорст К., Тим Л., Холст Дж. Структура, измерение и секреция человеческого глюкагоноподобного пептида-2. Пептиды. 2000. 21 (1): 73–80. pmid: 10704722.
24. 24.Матикайнен Н., Манттари С., Вестербака Дж., Вехкаваара С., Лундбом Н., Ики-Ярвинен Х. и др. Постпрандиальная липемия связана с содержанием жира в печени. J Clin Endocrinol Metab. 2007. 92 (8): 3052–9. pmid: 17488790.
25. 25.
    Мэтьюз Д.Р., Хоскер Дж.П., Руденски А.С., Нейлор Б.А., Тричер Д.Ф., Тернер Р.С. Оценка модели гомеостаза: инсулинорезистентность и функция бета-клеток по концентрации глюкозы в плазме натощак и концентрации инсулина у человека. Диабетология. 1985. 28 (7): 412–9. pmid: 3899825.
26. 26.Линдеман Р.Х., Меренда П.Ф., Gold RZ. Введение в двумерный и многомерный анализ. Гленвью, Иллинойс, 1980.
27. 27.
    Таварес В., Друкер DJ, Брубейкер П.Л. Ферментативный и почечный катаболизм кишечного гормона глюкагоноподобного пептида-2 у крыс. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000; 278 (1): E134–9. pmid: 10644547.
28. 28.
    Сяо С., Даш С., Моргантини С., Адели К., Льюис Г.Ф. Пептиды кишечника — новые регуляторы кишечной секреции липопротеинов: экспериментальное и фармакологическое управление метаболизмом липопротеинов.Диабет. 2015; 64 (7): 2310–8. pmid: 26106188.
29. 29.
    Меллс JE, Анания FA. Роль желудочно-кишечных гормонов в метаболизме липидов в печени. Semin Liver Dis. 2013. 33 (4): 343–57. pmid: 24222092; PubMed Central PMCID: PMC3956077.
30. 30.
    Друкер Д. Д., Юста Б. Физиология и фармакология энтероэндокринного гормона глюкагоноподобного пептида-2. Annu Rev Physiol. 2014; 76: 561–83. pmid: 24161075.
31. 31.
    Наук М.А., Эль-Уаглиди А., Габрис Б., Хакинг К., Холст Дж. Дж., Дикон К.Ф. и др.Секреция инкретиновых гормонов (GIP и GLP-1) и инкретиновый эффект после перорального приема глюкозы у родственников первой степени родства пациентов с диабетом 2 типа. Regul Pept. 2004. 122 (3): 209–17. pmid: 15491793.
32. 32.
    Vollmer K, Holst JJ, Baller B, Ellrichmann M, Nauck MA, Schmidt WE, et al. Предикторы концентрации инкретина у субъектов с нормальной, нарушенной и диабетической толерантностью к глюкозе. Диабет. 2008. 57 (3): 678–87. pmid: 18057091.
33. 33.
    Линдгрен О., Карр Р.Д., Холст Дж. Дж., Дикон К.Ф., Арен Б.Диссоциированный ответ гормона инкретина на потребление белка по сравнению с потреблением жира у субъектов с ожирением. Диабет ожирения Metab. 2011; 13 (9): 863–5. pmid: 21554523.
34. 34.
    Карр Р.Д., Ларсен М.О., Винзелл М.С., Джелик К., Линдгрен О., Дикон К.Ф. и др. Инкретин и островковые гормональные реакции на потребление жиров и белков у здоровых мужчин. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 295 (4): E779–84. pmid: 18612044.
35. 35.
    Сяо С., Даш С., Моргантини С., Льюис Г.Ф. Новые и появляющиеся регуляторы секреции липопротеинов кишечника.Атеросклероз. 2014. 233 (2): 608–15. pmid: 24534456.
36. 36.
    Абумрад Н.А., Дэвидсон Н.О. Роль кишечника в гомеостазе липидов. Физиологические обзоры. 2012. 92 (3): 1061–85. Epub 2012/07/20. pmid: 22811425; PubMed Central PMCID: PMC3589762.
37. 37.
    Сяо С., Даш С., Моргантини С., Паттерсон Б.В., Льюис Г.Ф. Ситаглиптин, ингибитор ДПП-4, резко подавляет секрецию частиц липопротеинов кишечника у здоровых людей. Диабет. 2014. 63 (7): 2394–401. pmid: 24584549; PubMed Central PMCID: PMC4066342.
38. 38.
    Meier JJ, Gethmann A, Gotze O, Gallwitz B, Holst JJ, Schmidt WE, et al. Глюкагоноподобный пептид 1 устраняет постпрандиальный рост концентраций триглицеридов и снижает уровни неэтерифицированных жирных кислот у людей. Диабетология. 2006. 49 (3): 452–8. pmid: 16447057.
39. 39.
    Tremblay AJ, Lamarche B, Kelly I., Charest A, Lepine MC, Droit A, et al. Влияние терапии ситаглиптином на кинетику богатых триглицеридами липопротеинов у пациентов с диабетом 2 типа.Диабет ожирения Metab. 2014; 16 (12): 1223–9. pmid: 25059982.
40. 40.
    Друкер DJ. Расшифровка метаболических сообщений из кишечника стимулирует терапевтические инновации: лекция Бантинга 2014 года. Диабет. 2015; 64 (2): 317–26. pmid: 25614665.
41. 41.
    Мейер Дж. Дж., Наук М. А., Потт А., Хайнце К., Гетце О., Булут К. и др. Глюкагоноподобный пептид 2 стимулирует секрецию глюкагона, усиливает всасывание липидов и подавляет секрецию желудочного сока у людей. Гастроэнтерология. 2006. 130 (1): 44–54.pmid: 16401467.
42. 42.
    Дэш С., Сяо С., Моргантини С., Коннелли П.В., Паттерсон Б.В., Льюис Г.Ф. Глюкагоноподобный пептид-2 регулирует высвобождение хиломикронов из кишечника. Гастроэнтерология. 2014; 147 (6): 1275–84.e4. pmid: 25173752.
43. 43.
    Hsieh J, Longuet C, Maida A, Bahrami J, Xu E, Baker CL, et al. Глюкагоноподобный пептид-2 увеличивает всасывание липидов в кишечнике и продукцию хиломикронов через CD36. Гастроэнтерология. 2009; 137 (3): 997–1005, e1–4. pmid: 19482026.
44. 44.
    Hsieh J, Trajcevski KE, Farr SL, Baker CL, Lake EJ, Taher J и др. Глюкагоноподобный пептид 2 (GLP-2) стимулирует постпрандиальную продукцию хиломикронов и постабсорбтивное высвобождение пулов накопления триглицеридов в кишечнике посредством индукции передачи сигналов оксида азота у самцов хомячков и мышей. Эндокринология. 2015. 156 (10): 3538–47. pmid: 26132919.
45. 45.
    Demignot S, Beilstein F, Morel E. Липопротеины, богатые триглицеридами, и цитозольные липидные капли в энтероцитах: ключевые игроки в физиологии кишечника и метаболических нарушениях.Биохимия. 2014; 96: 48–55. pmid: 23871915.
46. 46.
    Робертсон, доктор медицины, Паркс М., Уоррен Б.Ф., Фергюсон Д.Д., Джексон К.Г., Джуэлл Д.П. и др. Мобилизация жировых запасов энтероцитов пероральной глюкозой у людей. Кишечник. 2003. 52 (6): 834–9. pmid: 12740339.
47. 47.
    Чавес-Хореги Р.Н., Мэттес Р.Д., Паркс Э.Дж. Динамика всасывания жира и влияние ложного кормления на постпрандиальную липему. Гастроэнтерология. 2010. 139 (5): 1538–48. Epub 2010/05/25. pmid: 20493191; PubMed Central PMCID: PMC2948783.
48. 48.
    Duca FA, Sakar Y, Covasa M. Модулирующая роль питания с высоким содержанием жиров на желудочно-кишечные сигналы при ожирении. J Nutr Biochem. 2013; 24 (10): 1663–77. pmid: 24041374.

.