отзывы и инструкция, выход из голодания

Терапевт Марва Оганян голодание лечебное разработала по собственной методике. Она является автором нескольких книг на эту тематику, где подробно описывается, как проводить и чем помогают голодания по Оганян. Лечебное голодание, считает автор методики — это естественное воздействие на организм, очень полезное для восстановления сил и очищения. После процедуры, если проводить ее правильно, обеспечить соответствующий грамотный выход, можно значительно улучшить здоровье.

Многие аспекты, какое выбрать лечебное голодание, устанавливаются индивидуально. Но по методике Оганян 21 день нужно отказывать от пищи, чтобы обеспечить естественное и эффективное очищение организма. Для проведения процедуры не нужно будет полностью отказываться на этот период от еды и воды. Можно пить свежие соки, отвары различных трав.

Интересно! Доктор Оганян считается, что однодневное голодание или многодневный процесс не приносит организму вред, а, наоборот, помогает естественным путем излечиться от многих болезней. Поможет ли активированный уголь очистить организм?

Особенности методики


Голодание по методу Марвы Оганян является естественной методикой для очистки организма, оно оказывает лечебное воздействие. С помощью такого метода чистки можно вывести из организма слизь, песок, вредные вещества из ЖКТ и внутренних органов. Такая чистка позволяет предотвратить развитие многие болезней, которые возникают у человека только по причине того, что организм отравляется шлаками и токсинами, постепенно, но верно.

Это условное голодание по Оганян подразумевает не только соблюдение питьевой диеты в течение определенного времени, от еды придется вовсе отказаться, но также постановку очистительных клизм. Состав смеси для такой клизмы — это просто вода необходимой температуры, но результаты чистки значительны. В рацион питьевого питания на период чистки может входить также вода с медом. Но лучше этот напиток оставить на период, когда осуществляется должный выход из голодания.

В чем эффективность такой системы очистки организма:


* Благодаря длительному отказу от еды останавливается процесс пищеварения, то есть, разгружаются органы пищеварительной системы. Благодаря этому организм получает дополнительную энергию для проведения естественной чистки.

* Обязательно нужно принимать отвары на основ трав, улучшающих очистительные процессы, способствующие питанию клеток организма. Травы всасываются желудком быстро и пищеварительной системе не приходится дополнительно напрягаться. Питательные вещества трав и их целебные активные компоненты активируют ферменты, что позволяет вывести токсины в лимфу, потом в толстый кишечник и вон из организма.

* Дополнительные очистительные клизмы помогают полностью опорожнить кишечник, нормализовать его естественную микрофлору.

Каких принципов придерживаться


Чтобы проводить самостоятельно недельное голодание по Марве Оганян, более длительный или короткий отказ от пищи, нужно понимать, что именно делать. Дополнительно предварительно стоит проконсультироваться с врачом. Проводить очистительную процедуру следует, согласно инструкции, вечером около 19.00.

Чтобы очистить ЖКТ нужно будет растворить 50 граммов сульфата магния, который еще называется английской солью, в трех четвертях стакана кипяченой воды. Запивать раствор лимонным соком с мёдом. Если имеется язва, то вместо соли пить отвар сенны или же касторовое масло. Сразу после употребления лечь на правый бок, положить в область печени теплую грелку на полчаса. Потом в течение часа принять еще пять стаканов раствора, спать лечь около девяти вечера.

На следующий день встать по будильнику в семь утра и первым делом сделать себе очистительную клизму. Терапевт Оганян пишет в своих книгах, что клизму нужно будет проводить каждый день в течение всего периода голодания. В клизму заливать два литра воды 38 градусов тепла, в которой растворена маленькая ложка соды и большая ложка крупной соли.

Совет! Клизма становится в коленно-локтевом положении, повторить введение раствора не менее трех раз в течение одной процедуры. Такой подход обеспечит полное промывание кишечника.

Когда кишечник будет полностью очищен от возможных остатков пищи в нем, то можно будет приступать к тому, чтобы пить отвары и соки. Этот подход уникален и, судя по отзывам и результатам, по уверению самого автора методики, он позволяет достичь невероятных результатов очищения и укрепления, исцеления организма.

Как готовить отвар


Имеются также конкретные рецепты как готовить настои, в обязательном порядке они должны соблюдать, чтобы не была снижена эффективность чистки. Для приготовления лекарственного отвара в равных пропорциях нужно взять ромашку и шалфей (оказывают обезболивающее и антибактериальное действие), календулу и зверобой (вяжущее действие), споры и толокнянку, шиповник, а также тысячелистник и чабрец (оказывают слабительное и мочегонное действие). Желчегонным действием в составе отвара будет обладать крапива, корень солодки поможет нормализовать обменные процессы, а корень валерианы поможет дополнительно избавиться от паразитов.

Чтобы оздоровить организм и очистить его, нужно взять четыре ложки смеси трав и залить двумя литрами кипятка, настоять тридцать минут. Можно для вкуса добавить сок лимона и мед. Тут важно обращать внимание на возможные аллергические реакции на травы в составе и по необходимости заменять их или полностью исключать.

Этот отвар по рассматриваемой методике нужно принимать каждый час, но не превышать норму двух литров в течение суток. Чтобы устранить чувство голода, отвар можно заменять свежими соками овощей или фруктов (выжимать самостоятельно и тут же пить): яблоки, свекла, морковь, цитрусовые фрукты, капуста, редька. Каждый день можно пить не более трех стаканов сока, по необходимости разводить водой.

Схема голодания


Медицинской практикой не установлены точные сроки проведения такого лечебного голодания, оно рекомендовано длиться от 5 до 21 дня. Многое зависит от состояния здоровья человека, от целей, которые он ставит перед собой. К побочных эффектам проведения процедуры, особенно, в первый ее день, можно отнести тошноту и даже приступы рвоты, появление налета на языке, выделение гноя из носа, кашель с отхождением мокроты.

Эта симптоматика показывает, что организм начал процесс своего естественного очищения. Голодовку продолжать до тех пор, пока данные симптомы не исчезнут. Крайне важно помнить о правильном выходе из голодания, которое должно длиться столько же дней, сколько длилась чистка. Придерживаться щадящей диеты без мясных и молочных продуктов. Переходить на твердую пищу постепенно. Чтобы женщина вышла успешно из голодовки, это касается и мужчин тоже, все правила нужно соблюдать строго. Еще один метод — голодание по Суворину.

Врачи традиционной медицины подчеркивают тот факт, что голодовка, особенно, длительная — это стрессовое состояние для организма и такая метода без докторского контроля и разрешения может быть опасной. Но, если все сделать правильно, то в итоге получится оздоровить организм, укрепить его защитные силы, омолодить органы и системы.

Дневник голодающего. Условное голодание по М.В. Оганян №1_июль 2018 г.

Перелопатив множество отзывов перед тем, как приступить к УГ, готова была к сильным обострениям болезней с температурой))), но на деле, все прошло относительно спокойно (во всяком случае на первой неделе).
✔️Вес: вошла в УГ с весом 42 кг 😱 (потеряла 5 кг за 2 предыдущих месяца подключив практику еженедельных 36-часовых голоданий на фоне растительного питания). В итоге потеряла 1 кг за первые сутки и за 7 дней вес не изменился🙌
✔️Вход в голодание: сделала все по инструкции с сульфатом магния, травяным чаем и грелкой. К стати, купила для сбора все рекомендованные травы (многие взаимозаменяемы), кроме солодки, хмеля и шалфея (поскольку эти растения нужно принимать с осторожностью при наличии эндометриоза или других гормонозависимых болезней женской половой системы, т.к. данные травы имеют в составе эстрогеноподобные фитогормоны. У меня как раз есть подозрение на внутренний эндометриоз и есть плачевный опыт после применения данных трав). И включила в состав эхинацею (для иммунитета) и курильский чай (противогрибковые, противомикробные, противовоспалительные свойства). Курильский чай включила, чтобы немного усмирить кандиду, поскольку при УГ разрешается употреблять мед (и его уходит достаточно много), что является отлично пищей для грибка…
✔️Первый день был самым тяжелым, разболелась голова и присутствовал голод. ✔️Все остальные дни по 7-й включительно — были относительно одинаковы в плане реакции организма: ✔️Первые дни по утрам болела голова и были признаки интоксикации, проходило все к обеду и поднималась энергия после занятий йогой. ✔️Временами побаливал кишечник (хронический колит), немного тянул желчный (дискинезия), на второй день чуточку поныл желудок (вылеченный травами лет 5 назад гастрит). ✔️Пару раз тянули суставы, но в то же время, стали более мягкими, растяжка стала в удовольствие (несмотря на регулярные занятия йогой на протяжении почти 2 лет, растяжка давалась всегда с трудом (суставы с детсва очень скованны)).

На второй день на ладони вылезла экзема, но она быстро подсохла, это от большого количества меда и лимона (напомню, у меня с детства была аллергия на цитрусовые, позже появилась на мед, но недавно обнаружила что могу пить цитрусовые соки и есть мед без реакций (это после изменения питания 1,5 года назад)). Ноги пару дней назад покрылись маленькими синяками, особенно в местах, где у меня были капиллярные звездочки (признак варикозного расширения вен » мне раньше уже говорили, что у меня есть признаки варикоза в органах брюшины и малого таза и плюсом капиллярные звездочки на ногах). Кстати, от медово-лимонного отвара стали очень чувствительны зубы, пришлось снизить количество меда (также купила натуральную пасту с глиной в фитоаптке, стало лучше). И да, паразитов, о которых все говорят, не видела…. возможно потому что водичка после клизм (пардон за интимные подробности) выходит всегда грязно-желтой (много желчи) и разглядеть там никого не удается 🙂 (еще я пила противопаразитарный порошок (о котором писала в посте про лисички) в течение 2 месяцев до УГ)… в любом случае, планирую на выходе провести противогрибковый и антипаразитарный курс (сейчас составляю свою программу и докупаю компоненты). Кстати, именно после голодания, когда иммунитет на высоте, нужно проводить подобные курсы (подтверждение также нашла у Филонова С.И.). Хочется ли есть? Нет, не особо, но если и возникает небольшое чувство голода — помогает горячий травяной чай с медом и лимоном, именно горячий (примерно 57-58 градусов (до 60 градусов можно растворять мед и лимонный сок, они не теряют полезных свойств), так как горячее успокаивает перестальтику (а холодное / теплое, наоборот разогревает аппетит). М. Оганян также советовала пить именно горячий чай, так как полезные вещества должны сразу всасываться в кровь при прохождении по ЖКТ, а не омывать его на всем пути, здесь важно, чтобы полезные вещества быстро проникали в клетки организма.

Настроение: переменчивое.
Уровень энергии: скачет (увеличивается к обеду, снижается к вечеру). Ограничения: никаких ограничений, занимаюсь запланированными делами (в энергосберегающем режиме). Решила, что выход начну с 15 дня, но выход хочу провести длительный — неделю на соках и может вконце недели подключу смузи.
Интересно Вам будет прочитать об основных принципах борьбы с кандидой при помощи натуропатии? Если да, пишите. Я сейчас структурирую всю найденную мной информацию на эту тему и составляю для себя программу.

Отчет за вторую неделю УГ по М. Оганян.
✔️Начну с веса: в первую неделю, как я уже и писала, ушел 1 кг за первый день, далее вес не менялся. Вначале второй недели ушел еще 1 кг, но ВЕРНУЛСЯ! на 13-й день;)), итого, потеря в весе: 1 кг за 2 недели, что не может не радовать 😉. Съедено (выпито с травяным чаем) 1,5 литра меда и выпито лимонного сока примерно из 1 кг лимонов или больше.
✔️Вторая неделя прошла отлично, на 8-й день примерно была слабость с утра, но последующие дни — вообще никаких негативных ощущений, кроме быстрой утомляемости. Я могла бы голодать еще 1-2 недели, как минимум, но хочется успеть еще поесть фруктов и сезонных овощей🙃.
✔️Паразитов так и не видела, но разглядеть что-либо в 🚽, пардон, невозможно. Надеюсь, хоть часть их меня благополучно покинула (хотя с таким количеством мёда — сомнительно 🤨).
✔️Экзема на ладони пару раз обострялась и снова подсыхала.
✔️Появились новые синяки на ногах.
✔️Сегодня вылезла простуда на губе.
✔️Вывод: планирую голодать по данной методике еще, и лучший сезон, на мой взгляд — весна.
✔️На 11-й день подключила закапывание в нос сока из клубня цикламена, разведённого 1:15, вначале очень жгло 😢(у меня хронические болезни носоглотки).
✔️Сегодня 15-й день, начала выход с добавлением процеженного апельсиново-грейпфруктового сока, разведенного водой. После сока в желудке тяжесть 😒. Сократила употребление меда (хотела убрать вовсе, но после продолжительной прогулки, обессиленная, подсластила травяной чай — для пополнения сил глюкозой, помогло;)), поскольку начинаю готовиться к противогрибковой и антипаразитарной программе. Через пару дней перестану процеживать сок из цитрусовых и возможно подключу яблочно-морковно-кабачковый сок. Травяной чай буду продолжать пить. Да, еще поставила капустный квас. Буду пить для заселения кишечника полезной микрофлорой. По поводу антипаразитарки и антикандидной программы, напишу отдельно. И, да, кстати, через недельку снова планирую подключить еженедельный 36-часовой СГ.
Вроде бы все. Всем добра;)

Отзыв по голоданию. Реальная история

Находясь в туре по Тибету, преодолевая бескрайние просторы этого прекрасного уголка земли, я всё же нашёл время написать эти строки и поделиться историей, которая длилась 20 лет. Именно столько лет назад по молодецкой глупости я разогнал машину под проливным дождём и, не справившись с управлением, на повороте вылетел с дороги и угодил в столб. Благо, со мной в машине никого не было, потому что, когда я очнулся, столб был на месте коробки переключения скоростей. Можно сказать, мне повезло — вышел из машины сам, довезли до больницы, где мне только наложили несколько швов на подбородок и губы. Что же произошло потом? Опухоль на лице прошла, швы сняли, губы приняли прежний вид, но с небольшой поправкой, внутри верхней губы образовался маленький шарик; по моему мнению, это был кровяной сгусток — такие гематомы иногда случаются при ушибах. Зачем я это описал? Терпение — ответ ниже.

Спустя десять лет в мою жизнь пришла йога. Окунулся в неё с головой, и после 3 лет практики, как я сейчас понимаю, со мной случилась благая травма, и нужно было аккуратно практиковать дальше и накапливать энергию. Но тогда знаний не хватило, и это меня застопорило на долгие годы. Практику постепенно забросил и аккуратно вернулся в прежнее социальное русло со всеми вытекающими последствиями.

Со временем ощущение, что занимаюсь не своим делом, иду не в ту сторону и не своим путём, как будто проживаю не свою жизнь, только усиливалось. Стал искать информацию, читать, смотреть, нащупывать выход, и постепенно мои поиски вывели меня на сайт клуба OUM.RU. Картинка начала складываться, нашёл то, что искал. Статьи единомышленников, большая библиотека книг, программы обучения, туры по местам силы и большое количество аудио- и видеоматериалов на темы саморазвития помогли мне найти ответы на вопросы, которые долгое время не давали покоя.

Черпая знания из источников, размещённых на сайте клуба, я заинтересовался информацией о различных методах очищения организма. Вдохновившись книгой М.В. Оганян «Экологическая медицина», решил на практике проверить её метод и две недели соблюдал режим условного голодания. Результаты были потрясающие — и на уровне тела, и на уровне сознания. Но цель этой статьи не в описании бонусов такой чистки, а в рассказе о результатах второй процедуры очищения, которую провёл спустя полгода.

Условное голодание длилось также 14 дней. По окончанию, примерно через неделю, внутри верхней губы появились неприятные ощущения, похожие на нарыв или воспаление. С каждым днём они становились более ощутимыми, и постепенно верхняя губа опухла и появился нарост похожий на корку заживающей раны. Ещё через пару дней корка увеличилась и выглядела достаточно странно. Была гладкой, очень твёрдой и красного цвета. Я уже позвонил знакомому хирургу и записался на приём, чтобы он подсказал, что там у меня, но вечером того же дня ногтем постучал по образовавшейся болячке, и каково же было моё удивление, когда звук удара напомнил мне … звон стекла! Картинка в голове сложилась очень быстро, как у вас сейчас сложились эти строки с первым абзацем. Внутри губы 20 лет лежал осколок лобового стекла машины, на которой я разбился!

И сейчас под действием сил организма и моей помощи ему в виде условного голодания, этот кусочек сдвинулся с места и стал выходить наружу, выдавливаться, как паста из тюбика. Организм очень аккуратно, без единой капли крови, вытолкнул наружу стекло — маленький кубик размером 6 на 6 миллиметров с очень острыми краями! В последние два дня очень хотелось его сковырнуть, он уже практически висел на губе, как украшение. Но помог телу ещё в течении одного дня самому завершить начатое и затем аккуратно отделил висевшее стекло от губы, как созревший плод с ветки. Болезненные ощущения прошли, и в течении следующего дня образовавшееся углубление на губе затянулось и стало ровным, как будто ничего и не было. За день до этого были сделаны фотографии.

Осмысливая произошедший факт, не перестаю удивляться возможностям, заложенным природой в нашем теле. Можно только догадываться, что скрыто у нас в сознании, разуме, душе, если в теле столько ресурсов…

Если бы подобный случай произошёл со мной раньше, то я сразу бы устремился «причинять добро всем нечистым» и вдохновлять всех на подобные ограничения в еде ради очищения. Сегодня, понимая, что большинство этот случай просто позабавит, пишу эти строки для тех, кто раздумывает, надо или нет проходить голодание, или готовится к этому, но не решается по разным причинам начать; для тех, кому нужны реальные подтверждения, что правильное очищение способно совершать такие «чудеса»; а также в помощь тем, для кого это станет последней каплей, чтобы не просто говорить об этом, а сделать!

Желаю всем разумности и здравомыслия на выбранном пути!

«Кивач» — Очищение организма на клеточном уровне. Клиника и санаторий

«Признанное совершенство 5 звезд»

Клиника «Кивач» получила звание «Признанное совершенство 5 звезд» по международной модели EFQM. Это означает, что в клинике процессы обслуживания, лечения, развития, планирования и управления инновациями организованы совершенно и соответствуют образу идеальной модели Европейского фонда управления качеством.

Специализация. Очищение организма (детокс)

На протяжении 25-ти лет клиника занимается очищением организма (детоксом) по специально разработанным программам. Эти программы позволяют избавить организм не только от токсинов, но и от инфекций, которые являются причиной значительной части заболеваний.

Очищение происходит на клеточном уровне, что приводит к восстановлению естественного физиологического баланса, обновлению тканей, нормализации функций всех органов и систем. В результате повышается иммунитет, снижается вес, появляется активность и энергия, усиливается работоспособность.

Во время программы можно пройти комплекс диагностических мероприятий (Check Up) и посетить врачей-специалистов.

Уникальные методы

В клинике применяются уникальные методы диагностики и лечения. Спектральная фототерапия, квантовая эндовазальная терапия, лимфотропная терапия и другие. Эти методы демонстрируют высокую эффективность.

Арсенал клиники постоянно пополняется перспективными медицинскими разработками, инновационными препаратами и материалами.

Пластическая хирургия и косметология

Клиника предлагает своим пациентам более 100 косметологических процедур и более 20 разновидностей пластических операций. Применение косметологических и хирургических методов на фоне очищения организма позволяет добиться наилучших результатов. Усиливается эффект от косметологических процедур и вдвое сокращается реабилитационный период после пластических операций.

Обслуживание премиум-класса

Качество обслуживания, лечения и организационные процессы в клинике получили звание «Признанное совершенство 5 звезд» по международной модели EFQM.
Лечение в клинике проводится стационарно. Пациентам предоставляются номера с уровнем комфортабельности премиум-класса.

Ресторан клиники обеспечивает полноценное, здоровое, сбалансированное питание по авторским рецептам. Пациент окружен заботой и вниманием медицинского и обслуживающего персонала.

Клиника «Кивач» – это лечебное учреждение, сочетающее высокие медицинские стандарты и обслуживание премиум-класса.

чистка организма уксусом яблочным

чистка организма уксусом яблочным

чистка организма уксусом яблочным

>>>ПЕРЕЙТИ НА ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ >>>

Что такое чистка организма уксусом яблочным?

Ежедневная дозировка препарата для всех одна и составляет 20 капель. Однако длительность лечения напрямую зависит от возраста заболевшего. Паразитологи не советуют использовать «Бактефорт» больше месяца. Более длительный прием может привести к возникновению аллергии. Добавка не считается токсичной, но ее прием не рекомендуется тем, у кого выявлены хронические проблемы в работе желудочно-кишечного тракта или желчного пузыря. Детский возраст, индивидуальная непереносимость и период кормления грудью также являются однозначным противопоказанием к приему капель от паразитов «Бактефорт».

Эффект от применения чистка организма уксусом яблочным

Я кстати тоже пропила бактефорт. Но честно без назначения врача. Просто нашла у себя признаки заразы и решила что нужно действовать! Поэтому и выбрала безопасный препарат с максимально натуральным составом!

Мнение специалиста

Для быстрого избавления от паразитов следует принимать Bactefort по инструкции, которая прилагается к каждой упаковке со средством. Принимать капли следует ежедневно, два раза в сутки, на протяжении разного количества дней для пациентов разного возраста. Так, для детей младше 6 лет курс составляет 10, от 6 до 12 лет — 20, и для взрослых людей — 30 календарных дней. При этом дозировка препарата остается одинаковой для всех пациентов — 20 капель на 100 мл воды. Капли следует тщательно размещать в воде приятной комнатной температуры и выпить за полчаса до приема пищи. Процедуру повторяют каждое утро и вечер.

Как заказать

Для того чтобы оформить заказ чистка организма уксусом яблочным необходимо оставить свои контактные данные на сайте. В течение 15 минут оператор свяжется с вами. Уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 3-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Отзывы покупателей:

Даша

Средство Бактефорт помогает устранить паразитов и инфекции, вызванные присутствием вредоносных микроорганизмов. Они абсолютно безопасны, просты в использовании. Средство имеет безопасный состав, поэтому может использоваться без назначения врача. Состав и инструкция по применению изложены на сайте с информацией о Bactefort. Препарат помогает противостоять вирусной инфекции.

Фекла Павловна

Давно еще перепробовала много разных средств от глистов, но эффекта как такового я не видела. Тогда снова стала сдавать анализы, что бы подтвердить или откинуть мои сомнения, но ни чего не было обнаружено. Через некоторое время я снова решила для своей же профилактики пропить препараты от паразитов, так как стремительно теряла в весе, и не было как такового аппетита. Много нашла информации о препарате на сайте, об эффективности препаратов. Меня больше интересовало средство «Бактефорт», и я решилась его опробовать на себе. Как оказалось принимать его не так уж и сложно, главное по инструкции. После того как пропила курс, заметила что понемногу стала прибавлять в весе, и для полного успокоения пропила еще раз через пол года, в общем то препарат сам не плохой, побочных эффектов от «Бактефорт», как таковых я не почувствовала.

Бактефорт – хороший натуральный препарат. Еего стоит попить хотя бы ради профилактики. Явных признаков паразитов не было, но меня мучили постоянные головные боли и по утрам я уже просыпалась уставшей, к тому же иногда печень «передавала приветы»… решила почистить организм этими капельками, недели через две-три стало намного легче. Где купить чистка организма уксусом яблочным? Для быстрого избавления от паразитов следует принимать Bactefort по инструкции, которая прилагается к каждой упаковке со средством. Принимать капли следует ежедневно, два раза в сутки, на протяжении разного количества дней для пациентов разного возраста. Так, для детей младше 6 лет курс составляет 10, от 6 до 12 лет — 20, и для взрослых людей — 30 календарных дней. При этом дозировка препарата остается одинаковой для всех пациентов — 20 капель на 100 мл воды. Капли следует тщательно размещать в воде приятной комнатной температуры и выпить за полчаса до приема пищи. Процедуру повторяют каждое утро и вечер.



Очищение организма яблочным уксусом, пожалуй, самый простой и дешевый способ. Для чистки организма яблочным уксусом лучше использовать домашний уксус, либо натуральный яблочный уксус из магазина, который не. Яблочный уксус — отличное противовоспалительное средство, и поэтому его чаще рекомендуют именно для проблемной и жирной кожи. . Чистка организма уксусом (способы). Вы должны знать, что уксус действует только в небольших количествах. Для читки организма уксус всегда используют в. Очищение яблочным уксусом. Яблочный уксус используется как заправка для салатов, ингредиент для соусов и теста. На его лечебные свойства обратили внимание только под конец существования СССР. Неделя очищения яблочным уксусом — это неделя здоровья для вашего организма. . Для выполнения такой чистки необходимо будет провести курс клизм. Готовятся они так. На 2 литра кипяченой остывшей воды необходима 1 ст.л. яблочного уксуса. Этот раствор необходимо поместить в кружку Эсмарха. Очищение организма яблочным уксусом, пожалуй, самый простой и дешевый способ. Для чистки организма яблочным уксусом лучше использовать домашний уксус, либо натуральный яблочный уксус из магазина, который не. Очищение организма яблочным уксусом народные лечебники рекомендуют проводить осенью. . Вы лечите свой организм и при этом худеете. Поскольку яблочный уксус эффективно борется с жировыми отложениями, то такое очищение принесет пользу вашему организму и уберет лишние килограммы. Неделя очищения яблочным уксусом — это неделя здоровья для вашего организма. . Для выполнения такой чистки необходимо будет провести курс клизм. Готовятся они так. На 2 литра кипяченой остывшей воды необходима 1 ст.л. яблочного уксуса. Этот раствор необходимо поместить в кружку Эсмарха. Очищение организма яблочным уксусом, пожалуй, самый простой и дешевый способ. Для чистки организма яблочным уксусом лучше использовать домашний уксус, либо натуральный яблочный уксус из магазина, который не содержит в себе химических добавок (читайте этикетку). Кислоты связываются с.

http://www3.grupoct.com.br/dev/grupo_ct/arquivos/ochishchenie_organizma_chistka_pecheni_lechenie_allergii5831.xml

http://eeprinting.com/app/webroot/img/limonnaia_chistka_organizma8373.xml



http://tbm-mova.by/images_from_html_editor/kak_zaparivat_oves_dlia_chistki_organizma5258.xml

http://shopsoccer.co.kr/files/fckeditor/chistka_organizma_na_nedeliu5733.xml


Я кстати тоже пропила бактефорт. Но честно без назначения врача. Просто нашла у себя признаки заразы и решила что нужно действовать! Поэтому и выбрала безопасный препарат с максимально натуральным составом!


чистка организма уксусом яблочным


Ежедневная дозировка препарата для всех одна и составляет 20 капель. Однако длительность лечения напрямую зависит от возраста заболевшего. Паразитологи не советуют использовать «Бактефорт» больше месяца. Более длительный прием может привести к возникновению аллергии. Добавка не считается токсичной, но ее прием не рекомендуется тем, у кого выявлены хронические проблемы в работе желудочно-кишечного тракта или желчного пузыря. Детский возраст, индивидуальная непереносимость и период кормления грудью также являются однозначным противопоказанием к приему капель от паразитов «Бактефорт».


Марва Оганян очищение организма считает необходимой гигиенической процедурой. Здесь личный отзыв с советами после проведения условного голодания 14 дней. Главное — психологическая подготовка. С методикой очищения организма по методу Марвы Оганян я познакомилась в интернете, когда искала способы, как очистить организм. Марва Оганян считает, что таким образом приостанавливается процесс пищеварения и организм начинает . Интересоваться разными отзывами и возражениями по методу Марвы я начала уже после того, как уже стала голодать. Очищение организма по Марве Оганян | Голодание провели с женою: отзывы, подробное . Марва Оганян очищение организма рекомендует начинать с приёма в первые . Так как чистка проходит на отваре трав с добавлением мёда и лимона, то чувство голода возникает редко и мысли о еде не сводят тебя с ума. Марва Оганян — отрицательные отзывы. интересный отзыв про Марву Оганян прислали: Елена: С Оганян не все однозначно. Валентин Николаев как-то в личной беседе нам рассказывал, что не раз были случаи, когда людям. завтра начинаем голодание на 21 день по Марве Оганян, а это отвар из 12 трав три литра в сутки с соком лимона и медом и по три клизмы в день. Наши друзья, которые всё это проходили (имеющие опыт и длительных голоданий также), говорят, что это. Все отзывы автора. 53. Отзыв: Голодание — Условное голодание по Методике Марвы Оганян. . Многие после чистки становятся сыроедами или веганами. Но то, что возвращаться к обычному традиционному питанию точно мне не хочется. Хочется чего-то лёгкого, чтобы не перегружать желудок. Вступить. Оганян отзывы. Рискнула. Очищение организма по Оганян. Катеринка • Все записи пользователя в сообществе. . Прочитав уже не одну книгу М.В.Оганян рискнула начать очищение доченьки, т.к. проблем со здоровьем у нас хватает, в. Сегодня я решила начать очищение своего организма по методике Марвы Оганян. На самом деле, я не сторонник голодания, вообще всегда темы голодовок обходила стороной.Так как лишним весом особо не страдала, да и на здоровье тьфу тьфу не жалуюсь. Максимум, на что меня хватало — это не есть 36 часов.

Геморрой, трещины прямой кишки | Клиника восстановительного лечения Sante

Мы рассматриваем организм как единую систему. Причиной заболеваний сердечно-сосудистой системы является нарушение согласованной работы внутренних органов и системы саморегуляции (эндокринной, иммунной, нервной систем).

В результате неправильной работы внутренних органов нарушается кровообращение в геморроидальных венозных скоплениях, что приводит к варикозному расширению геморроидальных вен прямой кишки и способствует развитию дистрофических изменений в соединительнотканных и мышечных структурах, которые закрепляют геморроидальные узлы внутри анального канала.

Для восстановления здоровья необходимо выявить слабую систему, запустить процесс саморегуляции и самовосстановления, наладить правильную работу внутренних органов.

Методы диагностики и лечения, применяемые в нашей клинике, позволяют выявить причину нарушений и восстановить правильную работу организма.

В основе данного заболевание лежит нарушение работы внутренних органов, поэтому на первом этапе необходимо провести полную ВРТ-диагностику организма, которая позволяет увидеть функциональную слабость одной из систем и причинно-следственные связи данного нарушения.

Зная глубинные причины заболевания у конкретного пациента, доктор выбирает стратегию лечения, подбирает необходимые методики и определяет их последовательность.

В лечении данного заболевания мы не используем лекарственные средства.

Все методики, используемые в нашей клинике, направлены на устранение причин заболевания, а не на снятие симптомов.

Мы не боремся с болезнями, мы восстанавливаем здоровье.

Основной методикой лечения является СКЭНАР-терапия, которая позволяет воздействовать непосредственно на причину заболевания. Метод СКЭНАР-терапии запускает процессы самовосстановления организма, что позволяет восстанавливать работу внутренних органов без каких-либо побочных эффектов.
 

В зависимости от причин нарушения и индивидуальных особенностей течения заболевания в процесс лечения могут быть включены следующие методики:

Лечебное голодание

Данная методика позволяет восстановить правильную работу внутренних органов и нормализовать обмен веществ. При лечебном голодании мобилизуются защитные силы организма, происходит внутреннее очищение на клеточном уровне, повышается способность клеток к регенерации, клетки стремительно обновляются.

Кишечный лаваж

Процедуры кишечного лаважа способствуют коррекции физико-химических показателей крови, гемодинамики, нормализации водно-электролитного и кислотно-основного баланса и обмена веществ и обеспечивают детоксикацию организма на клеточном уровне.

Длительность лечения определяется индивидуально в зависимости от степени нарушений и исходного состояния организма.

Голодание для похудения: отзывы, результаты, принципы

Похудеть, голодая, — на первый взгляд, что может быть логичнее? Но организм человека — отлаженный механизм, не терпящий экстремального вмешательства. Где искать золотую середину: чтобы и добиться эффекта стройности, и не навредить себе? Посмотрим, как это делают именитые гуру диетологии и их последователи.

Можно ли похудеть, если голодать — что говорят авторы разных методик?

По Брэггу, Оганян, Николаеву, сухое, ступенчатое, комбинированное — результаты голодания для похудения по этим и другим методикам подробно описаны в специальной литературе и популярных источниках.

В традиционной медицине голоданием лечат нарушения пищеварения, сердечную недостаточность, артриты, гипертонию, мигрень, нервные расстройства и ряд других болезней. Но речь чаще всего идет не о полном запрете продуктов, а о концепции РДТ — разгрузочно-диетической терапии. Она включает три этапа: подготовка, разгрузка (собственно лечебное голодание) и восстановление.

Говоря об истории применения данного оздоровительного метода: лечебное голодание для похудения, нельзя не вспомнить, как на вопрос, можно ли похудеть, если голодать, отвечали корифеи диетологии.

Поль Брэгг эффективность своей теории доказал на личном примере: еженедельно он оставался без пищи сутки, а то и больше, сохраняя завидную физическую активность и ясность ума. В 95 лет он погиб, занимаясь виндсерфингом, и поразил патологоанатомов состоянием внутренних органов, достойным юноши.

Герберт Шелтон, тоже американец, в своей клинике излечил многих соотечественников по схожей методике: строгой диетой и раздельным питанием. Еще одно известное имя заокеанской диетологии — Норман Уокер, проповедник и практик сокового голодания.

В православной России церковь поощряла длительные и короткие посты — тоже своеобразный диетический культ, от которого впоследствии отказались в ущерб здоровью нации. Позже профессор Ю.С. Николаев доказал возможность лечения голодом ряда тяжелых болезней, включая психические. А в «перестроечной» Белоруссии Г.А. Войтович успешно лечил голоданием детишек, пострадавших от радиации после аварии в Чернобыле.

В чем секрет столь действенных результатов голодания для похудения и излечения? Просто организм, испытывая стресс от нехватки питательных веществ, начинает спешно расходовать имеющиеся запасы. И как мудрый «хозяин», прежде всего пускает «в топку» наименее полезные накопления: жировые отложения, шлаки, а то и новообразования.

По методу профессора Николаева

Влажное (полное) лечение с помощью голода рекомендовано профессором Ю.С. Николаевым. Под запретом — алкоголь и табак, кофе, большинство медицинских препаратов. Зато настоятельно рекомендуются занятия спортом, прогулки на воздухе – все, что результаты голодания для похудения усиливает.

Без пищи, но при наличии воды человек может продержаться порядка месяца, но научные медицинские разработки столь длительные сроки отрицают по причине избыточной стрессовой нагрузки. Оптимальным по авторитетным отзывам о голодании для похудения и укрепления иммунитета считается срок от 7 до 20 дней, и то после предварительной подготовки и только под наблюдением врача.

Медработники измеряют пульс и давление, ведут контроль мочевыделения, измеряя и объем мочи, и исследуя ее состав. Если токсинов в моче слишком много, эксперимент приходится временно прекращать: это сигнал о том, что организм испытывает чрезмерные нагрузки. Все данные фиксируются в истории болезни. Затем обязательно следует восстановительный этап РДТ.

Сухое голодание для похудения

Самые эффективные диеты — это, скорее, целостные системы, становящиеся образом жизни. Но порой требуется быстро убрать несколько килограммов перед неким знаковым событием. Тогда на помощь приходят экстремальные методики, где быстрый результат достигается за счет интенсификации процесса. Сухое голодание для похудения — один из таких экспресс методов. Подразделяют полный и частичный вариант.

В первом случае вода вообще на день-три изгоняется из употребления, даже наружные контакты под запретом. При частичном разрешается хотя бы чистить зубы, полоскать ротовую полость, принимать ванны, что помогает избавляться от шлаков еще и через кожные покровы. Абсолютное исключение воды и пищи в случае строгого сухого голодания нужно, чтобы жиры в отсутствие воды расщеплялись быстрее.

Другие виды лечебного голодания для похудения и оздоровления

Ступенчатое, фракционное, комбинированное — другие достаточно распространенные виды голодания, используемые в практике официальной медицины.

При ступенчатом варианте после разгрузочного периода в 5-7 дней наступает восстановительный, он вдвое короче собственно голодания. Затем снова возврат к разгрузке и последующему восстановлению. Таких ступеней требуется 3-4. Показан такой вид диеты тем, кто страдает комплексом хронических болезней или просто не готов к длительным срокам голодания.

Фракционное питание тоже цикличное, только более длительное – около двух месяцев, но здесь разгрузка, напротив, вдвое короче восстановления. Комбинированная методика предполагает чередование сухого и влажного периодов голодания.

Побочные эффекты

В отзывах о голодании для похудения нередко сетуют на побочные эффекты этого процесса. Одно из наиболее опасных осложнений: понижение уровня сахара в крови до критического, что может привести к головокружению и тошноте, обморокам, а в тяжелых случаях доведет до комы.

Стресс — вечный спутник голода, а нередко он сопровождается еще и такими неприятными физиологическими явлениями, как нарушения деятельности ЖКТ с запорами, болями в желудке, анемией, обезвоживанием. При острой нехватке питательных веществ организм использует не только жировые запасы, но и разрушает мышечную ткань.

Замедление обмена веществ, усиление чувства голода тоже неизменно сопутствуют голоданию. А это — мощные провокаторы набора веса! 

Алексис Оганян из Reddit Уходит в отставку, чтобы помочь «обуздать расовую ненависть»

Муж соучредителя Reddit Серены Уильямс Алексис Оганян ушел из правления компании, потому что он «отец, который должен иметь возможность отвечать своей черной дочери, когда она спрашивает: «Что ты сделал?»

Основатель технологий, который делит двухлетнюю дочь Алексис Олимпию Оганян-младшую со своей звездой тенниса женой, сделал шокирующее заявление в видео, загруженном на его страницу в Instagram около полудня пятницы.

В кадрах он говорит, что уходит в отставку «ради меня, моей семьи и моей страны», чтобы его место в совете директоров мог занять черный кандидат, и чтобы он мог сосредоточиться на помощи «обузданию расовой принадлежности». ненавидеть’.

Этот шаг был предпринят после того, как на этой неделе компания столкнулась с негативной реакцией, когда она разослала открытое письмо персоналу в связи с протестами Black Lives Matter.

Бывший генеральный директор Reddit Эллен Пао раскритиковала компанию, заявив, что она «монетизирует превосходство белых», в то время как два ее крупнейших субреддита устроили блэкаут и призвали руководство уйти, если они не решат «фанатизм» на платформе.

Соучредитель Reddit Алексис Оганян ушел из правления компании, потому что он «отец, которому нужно иметь возможность отвечать своей черной дочери, когда она спрашивает:« Что ты делал? »»

«Пятнадцать лет назад я был соучредителем. Reddit как место, где люди могут найти общность и чувство принадлежности », — говорит Оганян в опубликованном в пятницу видео.

«Давно пора поступить правильно. Я делаю это для себя, для своей семьи и для моей страны ».

Оганян продолжает: «Я говорю это как отец, которому нужно уметь отвечать своей черной дочери, когда она спрашивает:« Что ты сделал? »

Он говорит, что надеется, что компания наймет чернокожего, чтобы заменить его в совете директоров, и обещает использовать свои будущие доходы от акций Reddit для «служения черному сообществу».

«Итак, я ушел с поста члена правления Reddit, я призвал их занять мое место чернокожим кандидатом, и я буду использовать будущие доходы от моих акций Reddit для служения черному сообществу, главным образом для обуздания расовой ненависти. и я начинаю с обещания выделить 1 миллион долларов на кампанию Колина Каперника «Знай свои права», — говорит он.

«Я считаю, что отставка на самом деле может быть актом руководства со стороны людей, находящихся у власти прямо сейчас. Всем, кто борется за исправление нашей сломанной нации: не останавливайтесь ».

Оганян произвел шокирующее заявление в видео, загруженном на его страницу в Instagram около полудня пятницы

Основатель и инвестор технологий женат на теннисной звезде Серене Уильямс, и у них есть двухлетняя дочь Алексис Олимпия Оганян-младшая ( изображены вместе)

КРАТКАЯ ИСТОРИЯ REDDIT И ЕГО СКАНДАЛОВ

2005 — Reddit был основан соседями по комнате в колледже Стивом Хаффманом и Алексис Оганян в июне 2005 года.Позже он сливается с компанией Infogami Аарона Шварца под новым названием Not a Bug.

2006 — Издательский гигант Condé Nast покупает Reddit менее чем за 20 миллионов долларов. Точная цена никогда не подтверждалась.

2007 — Аарон Шварц покидает фирму.

2009 — Два соучредителя Оганян и Хаффман покинули компанию, открыв новые предприятия Breadpig и Hipmunk соответственно.

2011 — Reddit становится операционно независимым от Condé Nast. Платформа подверглась критике за размещение субреддита под названием jailbait с изображением несовершеннолетней девушки.Reddit закрывает сабреддит.

2013 — Субреддит под названием «findbostonbombers» ошибочно идентифицирует ряд людей как подозреваемых в бомбардировках Бостона.

2014 — После пяти лет отсутствия в компании Оганян и Хаффман вернулись в Reddit. Оганян стал постоянным исполнительным председателем, а Хаффман — генеральным директором.

2015 — Reddit вводит политику борьбы с преследованием, позволяющую пользователям сообщать о плохом поведении на платформе. Субреддит the_donald был создан пользователями, когда Дональд Трамп объявил, что баллотируется в президенты.

2018 — Субреддит MillionDollarExtreme был забанен за нарушение политики Reddit в отношении материалов с насилием, которые часто носят расистский, гомофобный и трансфобный характер.

2020 — Оганян покидает компанию.

Уильямс поделилась постом в своих социальных сетях, в котором говорилось, что она «гордится» своим мужем.

«Я так горжусь вашей приверженностью не только мне, но и« нам »», — написала она в Твиттере вместе с ретвитом поста своего мужа.

В другом твите она написала: «Важно иметь разные взгляды на любых досках.Так горжусь тобой, Алексис. Я знаю, что Олимпия тоже будет ».

Шокирующая новость появилась всего через несколько дней после того, как бывший генеральный директор Reddit Эллен Пао раскритиковала компанию, опубликовав открытое письмо к персоналу, осуждающее расизм после смерти чернокожего Джорджа Флойда от рук белого полицейского в Миннеаполисе на прошлой неделе.

Пао сообщил технологической компании в своем твиттере во вторник, сказав, что компания «поддерживает и монетизирует превосходство белых и ненавидит их на протяжении всего дня».

«Я обязан вас предупредить: вам следовало закрыть r / the_donald вместо того, чтобы усиливать его ненависть, расизм и насилие.Так много всего того, что сейчас происходит, лежит у ваших ног », — написал Пао, исполнявший обязанности генерального директора с конца 2014 по середину 2015 года.

«Вы не можете сказать BLM, когда Reddit поддерживает и монетизирует превосходство белых и ненависть в течение всего дня».

Ее возмущение возникло в ответ на то, что соучредитель и нынешний генеральный директор Стив Хаффман, известный на платформе как / u / spez, отправил в понедельник письмо персоналу в ответ на смерть Флойда и протесты Black Lives Matter по всей Америке, которые призывают к положить конец жестокости полиции и расизму против афроамериканцев.

«Мы не терпим ненависти, расизма и насилия, и, хотя у нас есть работа, чтобы бороться с ними на нашей платформе, наши ценности ясны», — написала Хаффман в письме, которое также было опубликовано в социальных сетях.

Reddit также столкнулся с негативной реакцией со стороны двух своих крупнейших субреддитов, поскольку многие компании подвергаются критике за то, что они, казалось, вскочили на подножку критики расизма, не предпринимая никаких действий в своих компаниях для искоренения проблемы.

Субреддиты НФЛ и НБА взорвали ответ технической фирмы и участвовали в 24-часовом отключении электроэнергии вместе с движением Black Lives Matter.

Любой, кто заходил на сайты, сталкивался с сообщением, призывающим руководство Reddit уйти в отставку, если они не могут справиться с ненавистью на платформе.

Уильямс поделилась постом в своих аккаунтах в социальных сетях, в котором говорилось, что она «очень гордится вашей приверженностью не только мне, но и« нам »»

Оганян с дочерью Алексис Олимпия. Он сказал, что уходит в отставку «ради меня, моей семьи и моей страны», так что его место в правлении может занять черный кандидат

Уильямс с Алексис Олимпия.Звезда тенниса еще не прокомментировал публично новость

«Reddit уже много лет проводит политику расистов / u / spez. Это привело к постоянной борьбе с расизмом, усиленной преклонением колен в послании Black Lives Matter », — говорится в сообщении на сабреддите NFL.

Затем сайт направил руководству Reddit ряд запросов, в том числе о политике против фанатизма, способе сообщать о субреддитах на основе их контента и «деплатформинге активных участников ненавистных субреддитов через их основную учетную запись и альты».

Добавил, что если запросы не будут выполнены, то они требуют отставки руководства компании.

Аналогичным сообщением поделился сабреддит NBA.

Шокирующая новость пришла через несколько дней после того, как бывший генеральный директор Reddit Эллен Пао раскритиковала компанию за «разжигание» ненависти и расизма

Ее гнев пришел в ответ на то, что нынешний генеральный директор Стив Хаффман, известный на платформе как / u / spez, отправил письмо. сотрудникам в понедельник в ответ на смерть Флойда и протесты Black Lives Matter по всей Америке

Два субреддита составляют одни из крупнейших сообществ Reddit.

Reddit уже давно подвергается критике за размещение на своей платформе расистских форумов, и за эти годы был вынужден закрыть несколько субреддитов.

«the_donald», о котором Пао упомянула в своем твите, существует на сайте с тех пор, как Дональд Трамп объявил, что он баллотируется в президенты в 2015 году, и хорошо известен своими расистскими и женоненавистническими материалами.

Reddit решил «изолировать» сабреддит в июне 2019 года, что означает, что пользователи должны согласиться на просмотр его контента, который, по его словам, многие сочтут «очень оскорбительным или расстраивающим», но сабреддит продолжает оставаться активным.

Оганян стал соучредителем Reddit, дискуссионного веб-сайта и сети сообществ, вместе с Хаффманом еще в 2005 году.

Они продали его издательскому дому Condé Nast в 2006 году за сумму от 10 до 20 миллионов долларов.

Сейчас это один из крупнейших веб-сайтов в мире.

Сосудистая дисфункция при диабете и ожирении: внимание к каналам TRP

Abstract

Суперсемейство транзиторного рецепторного потенциала (TRP) состоит из разнообразной группы неселективных катионных каналов, которые имеют широкое распространение в тканях и участвуют во многих физиологических процессах, включая сенсорное восприятие, секреция гормонов, сужение сосудов / вазорелаксация и модуляция клеточного цикла.В кровеносных сосудах каналы TRP присутствуют в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках сосудов, периваскулярной жировой ткани (PVAT) и периваскулярных сенсорных нервах, и эти каналы участвуют в регуляции сосудистого тонуса, пролиферации сосудистых клеток, проницаемости сосудистой стенки и ангиогенез. Кроме того, дисфункция каналов TRP связана с кардиометаболическими заболеваниями, такими как диабет и ожирение. К сожалению, распространенность диабета и ожирения во всем мире растет, становясь важной проблемой общественного здравоохранения.Эти состояния были связаны, что подчеркивает, что ожирение является фактором риска диабета 2 типа. Кроме того, оба кардиометаболических заболевания связаны с общим расстройством — сосудистой дисфункцией. В этом обзоре мы кратко рассматриваем общие аспекты TRP-каналов и акцентируем внимание на TRPC (каноническом или классическом), TRPV (ваниллоидном), TRPM (меластатин) и TRPML (муколипин), которые, как было показано, вовлечены в сосудистую систему. изменения диабета и ожирения или потенциально связаны с сосудистой дисфункцией.Следовательно, выяснение функциональных и молекулярных механизмов, лежащих в основе роли TRP-каналов в сосудистой дисфункции при диабете и ожирении, важно для предотвращения сосудистых осложнений и повреждения органов-мишеней, обеспечивая дополнительную терапевтическую мишень при лечении этих метаболических заболеваний.

Ключевые слова: каналов TRP, сосудистая дисфункция, диабет, ожирение, TRPC, TRPM, TRPML, TRPV

Введение

Сахарный диабет и ожирение характеризуются системными биохимическими и биологическими отклонениями, включая метаболические нарушения, повышенный окислительный стресс (Pandey и другие., 2010; Fülöp et al., 2014; D’souza et al., 2016) и повышенных циркулирующих уровнях воспалительных маркеров (Panagiotakos et al., 2005; Taha et al., 2019). Ожирение — это состояние, связанное с непропорциональной массой тела для роста с чрезмерным накоплением жировой ткани (González-Muniesa et al., 2017). Более того, ожирение представляет собой самый сильный фактор риска развития диабета 2 типа (Censin et al., 2019) и является частой сопутствующей патологией среди диабетиков 2 типа (Fajarini and Sartika, 2019). С другой стороны, сахарный диабет можно разделить на множество подтипов, которые можно охарактеризовать и идентифицировать по наличию гипергликемии (Всемирная организация здравоохранения, 2019).

К сожалению, распространенность этих кардиометаболических нарушений растет во всем мире (Abarca-Gómez et al., 2017; International Diabetes Federation, 2019). Кроме того, очевидно, что диабет и ожирение связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (Ärnlöv et al., 2010; Einarson et al., 2018). Более того, эти кардиометаболические нарушения были связаны с общим состоянием: сосудистой дисфункцией (Schofield et al., 2002; Oltman et al., 2006; Sivitz et al., 2007; Farb et al., 2014). Например, люди с диабетом и ожирением могут страдать от нарушения функционального эндотелия (Steinberg et al., 1996; Doupis et al., 2011) и / или повышенной вазоконстрикции (Hogikyan et al., 1999; Cardillo et al., 2002). ; Weil et al., 2011; Schinzari et al., 2015), что приводит к сосудистым осложнениям. В настоящее время существует большое количество исследований, описывающих механизмы сосудистой дисфункции, которые включают измененную экспрессию и / или активность каналов транзиторного рецепторного потенциала (TRP), что является обычным явлением, наблюдаемым при гипертонии (Mathar et al., 2010; Alves-Lopes et al., 2020), атеросклероз (Wei et al., 2013; Zhao et al., 2016), легочная гипертензия (Yu et al., 2004; Yang et al., 2012) и отек легких (Jian et al., al., 2008; Thorneloe et al., 2012). Следовательно, эти каналы могут служить дополнительными мишенями для лечения этих сосудистых заболеваний. Кроме того, каналы TRP участвуют в диабете (Evans et al., 2009; Lu et al., 2014; Monaghan et al., 2015; Zhang et al., 2015) и ожирении (Zhang et al., 2007; Lee et al., 2015; Sun et al., 2019; Ottolini et al., 2020) болезни. Суперсемейство TRP состоит из разнообразной группы неселективных катионных каналов, которые у млекопитающих делятся на шесть подсемейств, которые классифицируются как: канонические или классические (TRPC), ваниллоидные (TRPV), меластатин (TRPM), анкирин (TRPA), муколипин. (TRPML) и полицистин (TRPP) (Montell, 2005; Ramsey et al., 2006). Кроме того, это суперсемейство распределено по различным тканям организма, таким как кровеносные сосуды (Mita et al., 2010; Gao et al., 2020), сердце (Andrei et al., 2016), головного мозга (Tóth et al., 2005) и мочевого пузыря (Yu et al., 2011) и других.

В этом контексте взаимосвязь между TRP-каналами, диабетом и ожирением продолжает привлекать все большее внимание. В этом обзоре мы кратко рассматриваем общие характеристики каналов TRP и сосредотачиваемся на TRPC, TRPV, TRPM и TRPML, которые, как было показано, могут быть вовлечены в сосудистую дисфункцию при диабете и ожирении.

Обзор диабета и ожирения

По оценкам, в 2019 году в мире от диабета пострадали 463 миллиона человек.По оценкам Международной федерации диабета, к 2030 году будет 578 миллионов взрослых людей с диабетом, а к 2045 году — 700 миллионов. К сожалению, высокая распространенность диабета в мире продолжает расти без каких-либо признаков стабилизации (International Diabetes Federation, 2019).

Точно так же в мире растет распространенность ожирения. Общее число девочек, страдающих ожирением, выросло с 5 миллионов в 1975 году до 50 миллионов, а количество мальчиков увеличилось с 6 миллионов в 1975 году до 74 миллионов в 2016 году.Кроме того, число взрослых женщин с ожирением выросло с 69 миллионов в 1975 году до 390 миллионов, а число мужчин выросло с 31 миллиона в 1975 году до 281 миллиона в 2016 году (Abarca-Gómez et al., 2017). Кроме того, с 2017 по 2018 год распространенность ожирения в Соединенных Штатах составляла 42,4%, а распространенность тяжелого ожирения среди взрослых составляла 9,2% (Hales et al., 2020). Исследование Sonmez et al. (2019) продемонстрировали высокую распространенность ожирения у пациентов с диабетом 2 типа, где только 10% пациентов с диабетом 2 типа имели нормальный индекс массы тела (ИМТ), в то время как остальные пациенты имели либо избыточный вес (31%), либо ожирение (59%). %).

По оценкам, в 2016 году во всем мире от неинфекционных заболеваний (НИЗ) умерло 41 миллион человек, что составляет 71% всех смертей. Сердечно-сосудистые заболевания (17,9 миллиона смертей), рак (9,0 миллиона смертей), хронические респираторные заболевания (3,8 миллиона смертей) и диабет (1,6 миллиона смертей) были четырьмя основными причинами смертей, связанных с НИЗ. Повышение показателей смертности от диабета связано с растущей распространенностью ожирения и другими факторами (Всемирная организация здравоохранения, 2020).

Ожирение связано с повышенным риском различных хронических заболеваний, включая диабет 2 типа, ишемическую болезнь сердца, инсульт и ожирение печени (Censin et al., 2019). Более того, диабет тесно связан с нефропатией, ретинопатией, невропатией (Nathan et al., 2015; Garofolo et al., 2019) и эректильной дисфункцией (Kouidrat et al., 2017; Carrillo-Larco et al., 2018). Эти заболевания связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, повышенной смертностью, низким качеством жизни (Silveira et al., 2020), а также увеличение финансового бремени для систем здравоохранения. Поэтому диабет и ожирение считаются важными проблемами глобального общественного здравоохранения (Hex et al., 2012).

Сосудистые осложнения диабета и ожирения

Диабет 2 типа связан с возникновением микрососудистых осложнений, таких как нефропатия, ретинопатия и невропатия, а также макрососудистыми осложнениями, включая ишемическую болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания (Litwak et al., 2013 ; Косибород и др., 2018). Исследование van Wijngaarden et al. (2017) продемонстрировали, что более широкое и продолжительное воздействие гипергликемии увеличивает риск микрососудистых и макрососудистых осложнений у пациентов с диабетом 2 типа (van Wijngaarden et al., 2017). Для сравнения, интенсивный контроль глюкозы значительно снизил неблагоприятные исходы, связанные с крупными макрососудистыми или микрососудистыми событиями (Patel et al., 2008). Более того, ожирение и сахарный диабет 2 типа у подростков предрасполагают эту группу к более высокому риску сосудистых заболеваний (Ryder et al., 2020). Кроме того, люди с избыточным весом и ожирением имели повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, инсульт и сердечная недостаточность (Ärnlöv et al., 2010). Кроме того, существует несколько факторов, которые способствуют сосудистой дисфункции, связанной с диабетом. Было показано, что хроническая гипергликемия нарушает эндотелий-зависимую вазодилатацию при диабете (Mäkimattila et al., 1996). Было показано, что повышенные конечные продукты гликирования (AGE) вызывают эндотелиальную дисфункцию (Xu B.et al., 2003; Ren et al., 2017). Точно так же повышенный окислительный стресс может снизить биодоступность оксида азота (NO) (Nassar et al., 2002; Cho et al., 2013), в то время как повышенный пероксинитрит может инактивировать эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) (Chen et al., 2010; Cassuto и др., 2014). Кроме того, увеличивалась сократимость сосудов (Xie et al., 2006; Matsumoto et al., 2014; Lubomirov et al., 2019), увеличивалось сосудистое воспаление (Zhang et al., 2008; Ku and Bae, 2016) и стимулировалось эндотелиальное восстановление. апоптоз клеток (Sheu et al., 2005, Sheu et al., 2008) могут взаимодействовать, вызывая сосудистую дисфункцию (). При ожирении существуют ключевые процессы, которые взаимодействуют друг с другом и приводят к нарушению функции сосудов. Эти процессы включают усиление сократимости сосудов (Boustany-Kari et al., 2007; Weil et al., 2011), усиление симпатического контроля за сужением сосудов (Haddock and Hill, 2011), повышенный окислительный стресс (La Favor et al., 2016), повышенный пероксинитрит (Mason et al., 2011; Gamez-Mendez et al., 2015), дисфункция периваскулярной жировой ткани (PVAT) (Ma et al., 2010; Bussey et al., 2016), повышенной активности аргиназы (которая может снизить биодоступность L-аргинина и NO) (Johnson et al., 2015; Bhatta et al., 2017) и усиление сосудистого воспаления (Yao et al., 2017; ). И диабет, и ожирение имеют общие механизмы, которые приводят к повреждению сосудов. Таким образом, выяснение механизмов, лежащих в основе сосудистой дисфункции при этих кардиометаболических заболеваниях, необходимо для обеспечения дополнительных терапевтических целей в профилактике и лечении этих кардиометаболических заболеваний.Интересно, что изменения в экспрессии и / или функции TRP-каналов могут вносить вклад в эти патологические состояния, делая эти каналы перспективными терапевтическими мишенями.

Дисфункция сосудов при диабете и ожирении. Патофизиологические факторы, приводящие к сосудистой дисфункции у (A) пациентов с сахарным диабетом и (B) пациентов с ожирением. AGE, конечные продукты с улучшенным гликированием; eNOS, эндотелиальная синтаза оксида азота; NO, оксид азота; PVAT, периваскулярная жировая ткань.

Каналы TRP

Суперсемейство TRP было первоначально обнаружено в исследовании Drosophila melanogaster , где в ответ на яркий свет мутанты Drosophila вели себя как слепые, в то время как мухи дикого типа сохраняли ориентацию на зрительные подсказки.Таким образом, в мутировавшем глазу световая реакция была кратковременной при постоянном освещении (Cosens and Manning, 1969). Этот мутант был известен как TRP из-за временного ответа на продолжительное интенсивное освещение, выполненного Минке и его коллегами (Minke et al., 1975). После этих сообщений была описана молекулярная характеристика гена Drosophila TRP (Montell and Rubin, 1989).

Кроме того, общей чертой суперсемейства TRP является его тетрамерная структура, где каждая субъединица состоит из шести трансмембранных сегментов, порообразующей области между сегментами S5 – S6 и цитоплазматическими амино- и карбоксильными концами (для общего объяснения см. обзоры: Earley and Brayden, 2015; Hof et al., 2019). Геномы млекопитающих кодируют 28 различных белковых субъединиц TRP, и это суперсемейство делится на шесть подсемейств на основе гомологии аминокислотной последовательности и включает: TRPC (Wes et al., 1995; Liu et al., 2008), TRPV (Caterina et al. , 1997; Smith et al., 2002), TRPM (Tsavaler et al., 2001; Fujiwara and Minor, 2008), TRPA (Story et al., 2003; Cvetkov et al., 2011), TRPP (Mochizuki et al. , 1996; Giamarchi et al., 2010) и TRPML (Sun et al., 2000; Zeevi et al., 2010).

Суперсемейство TRP состоит из разнообразной группы катионных каналов, большинство из которых неселективны и проницаемы для Ca ²⁺ (Gonzalez-Perrett et al., 2001; Feng et al., 2014; Sierra-Valdez et al., 2018). Было показано, что эти каналы участвуют во многих физиологических процессах, таких как реакция на болезненные раздражители (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000), восполнение запасов внутриклеточного кальция (Rosado et al., 2002), сужение сосудов. / вазорелаксация (Freichel et al., 2001; Dietrich et al., 2005), секреция гормонов (Togashi et al., 2006; Cheng et al., 2007), модуляция клеточного цикла (Lee et al., 2011; Tajeddine and Gailly, 2012), сенсорное восприятие (Kichko et al., 2018) и другие. Это суперсемейство демонстрирует множество механизмов активации, таких как связывание лиганда (Janssens et al., 2016), температура (McKemy et al., 2002), эндогенные химические медиаторы (Beck et al., 2006), напряжение (Matta and Ahern, 2007), рецепторы, связанные с G-белком (Boulay et al., 1997) и рецепторы тирозинкиназ (Xu H. et al., 2003; Vazquez et al., 2004), среди других стимулов.

В кровеносных сосудах каналы TRP присутствуют в эндотелиальных клетках (Ching et al., 2011), гладкомышечных клетках сосудов (VSMC) (Johnson et al., 2009), PVAT (Sukumar et al., 2012), периваскулярные сенсорные нервы (Zygmunt et al., 1999) и перициты (Tóth et al., 2005), и эти каналы участвуют в регуляции сосудистого тонуса ( Pórszász et al., 2002; Qian et al., 2007; Earley et al., 2009), пролиферация сосудистых клеток (Zhang et al., 2018), проницаемость сосудистой стенки (Tiruppathi et al., 2002; Paria et al., 2004) и ангиогенез (Hamdollah Zadeh et al., 2008; Ge et al., 2009). Кроме того, существует большое количество исследований, описывающих участие белков TRP в различных патофизиологических состояниях.Мы фокусируемся на изменении экспрессии и / или активности каналов TRPC, TRPV, TRPM и TRPML, которые способствуют сосудистой дисфункции при ожирении и диабетических состояниях или потенциально связаны с сосудистыми изменениями.

Каналы TRP, участвующие в сосудистых осложнениях диабета и ожирения

Роль TRPC в сосудистой сети в условиях диабета и ожирения

Подсемейство TRPC состоит из семи белков, известных как TRPC1 — TRPC7 (см. Обзор Clapham et al., 2001; Путни, 2005; Дитрих и др., 2010; Mederos y Schnitzler et al., 2018). Каналы TRPC могут образовывать гомо- и гетеротетрамеры (Hofmann et al., 2002; Strübing et al., 2003). Более того, появляется все больше свидетельств того, что члены TRPC-каналов могут образовывать каналы, управляемые рецепторами (ROC) (Soboloff et al., 2005; Peppiatt-Wildman et al., 2007; Tai et al., 2008; Inoue et al., 2009; Itsuki et al., 2014) и хранилищами каналов (SOC) (Groschner et al., 1998; Freichel et al., 2001; Xu and Beech, 2001; Xu et al., 2006; Ши и др., 2016).

TRPC1, TRPC3, TRPC4, TRPC5 и TRPC6 экспрессируются в VSMC (Wang et al., 2004; Evans et al., 2009; Inoue et al., 2009; Mita et al., 2010) и эндотелиальных клетках (Yip et al., 2004; Gao et al., 2012; Sundivakkam et al., 2012). Каналы TRPC участвуют в регуляции сосудистого тонуса посредством различных сигнальных путей. Например, активация каналов TRPC1 и TRPC3 в VSMC может вызвать деполяризацию и сужение сосудов (Reading et al., 2005; Wölfle et al., 2010). Альтернативно, каналы TRPC1 могут быть связаны с активированными Ca ²⁺ K ⁺ (BK _Ca ) каналами большой проводимости в VSMC, косвенно активируя гиперполяризацию клеток (Kwan et al., 2009). Кроме того, стимуляция TRPC1, TRPC3 и TRPC4 в эндотелиальных клетках может вызывать вазодилатацию за счет увеличения эндотелиального Ca ²⁺ с последующей генерацией NO (Freichel et al., 2001; Huang et al., 2011; Qu et al. , 2017) и / или активация TRPC3 может вызывать вазодилатацию, опосредованную эндотелий-зависимым фактором гиперполяризации (EDHF) (Kochukov et al., 2014). Однако только несколько исследований продемонстрировали участие TRPC-каналов в сосудистой сети диабетических животных и людей, и ни в одном исследовании не изучалась роль TRPC в ожирении.

Evans et al. (2009) показали, что индуцированный ангиотензином-II (Ang-II) приток Ca ²⁺ был значительно увеличен в культивируемых аортальных VSMC крыс Goto-Kakizaki (GK), модели диабета 2 типа, по сравнению с клетками из Wistar. -Киото (WKY) контрольные крысы. Экспрессия белков TRPC1 и TRPC5 была сходной, в то время как экспрессия белка TRPC4 была значительно увеличена, а экспрессия белка TRPC6 была значительно снижена в GK по сравнению со значениями WKY.В GK-VSMC индуцированный Ang-II приток Ca ²⁺ был более чувствителен к ингибиторам притока кальция 2-аминоэтоксидифенилборату (2-APB) и кофеину, которые действуют через ингибирование инозитола 1,4,5- рецептор трифосфата (IP ₃ R). Поскольку TRPC1 может быть активирован с помощью механизма связывания IP ₃ R, этот результат предполагает возможную повышенную активацию механизмов, вносящих вклад в активность TRPC1. Авторы этого исследования предположили, что повышенный приток кальция, вызванный Ang-II, был вызван изменением активности TRPC1 / 4/5 у диабетических крыс (Evans et al., 2009). Однако 2-APB и кофеин являются неселективными ингибиторами, и поэтому общее отсутствие селективных фармакологических инструментов для каналов TRPC является ограничением исследования. Кроме того, 2-APB и кофеин нельзя рассматривать как специфические реагенты для оценки активности TRPC1. Следовательно, использование животных с нокаутом или нокаутом гена может предложить ценную альтернативу для изучения специфических функций каналов TRPC в регуляции сосудистого тонуса в условиях диабета. Однако ограничение этого подхода состоит в том, что когда один канал TRPC подавляется или нокаутируется, он может быть компенсирован другими TRPC, как показано Dietrich et al.(2005). Следовательно, эти препятствия затрудняют правильные выводы о роли TRPC-каналов на ожирение и диабет.

Исследование Chung и его коллег предоставило первые доказательства того, что TRPC1, TRPC4 и TRPC6 информационная РНК (мРНК) и белки присутствуют в подкожной вене человека, и уровни их экспрессии модулируются диабетом типа II. Авторы продемонстрировали, что вызванное циклопиазоновой кислотой (CPA) сокращение подкожной вены было сильнее в сосудах у диабетиков, чем у недиабетиков, что позволяет предположить, что повышенная сократимость при диабете человека может быть частично связана с участием Ca ²⁺ , поступающего через SOC.Кроме того, в SOC могут быть задействованы каналы TRPC. Хотя экспрессия мРНК TRPC4 была повышена, уровни белка существенно не отличались по сравнению с сосудами, не страдающими диабетом. Уровни мРНК TRPC1 и TRPC6 в диабетических условиях были аналогичны контролю, однако экспрессия белка была снижена в диабетических венах. Даже несмотря на то, что экспрессия белка TPRC была снижена в образцах для диабетиков, усиленное CPA-индуцированное сокращение в диабетических венах могло быть связано с повышенной активностью TRPC, что приводило к более емкому входу Ca ²⁺ (Chung et al., 2009).

Mita и его коллеги продемонстрировали, что мРНК и белки TRPC1, TRPC3 и TRPC6 экспрессируются в каудальных артериях крыс Wistar. Однако в дополнение к экспрессии этих каналов TRPC, TRPC4 также экспрессировался на чрезвычайно низких уровнях у крыс GK. Кроме того, у крыс GK наблюдалось значительное увеличение экспрессии белка каналов TRPC1 и TRPC6 или появление экспрессии канала TRPC4, но не TRPC3, по сравнению с крысами Wistar, что связано с уменьшением индуцированных циразолином или CPA сокращений GK ( Mita et al., 2010).

Эти авторы продемонстрировали, что уровни экспрессии и функции TRPC каналов изменяются при диабете (). Однако результаты этих исследований неоднородны, поэтому эти расхождения могут быть объяснены рядом факторов, в том числе: вариациями метаболического профиля животных с диабетом, отдельными стадиями диабета и типом исследованных артерий и вен. Тем не менее, in vivo значимость этих результатов не была показана.Кроме того, в будущих исследованиях следует более полно изучить роль TRPCs в ожирении.

ТАБЛИЦА 1

каналов TRP, участвующих в сосудистых осложнениях диабета и ожирения.

mRNA

сосудистые исследования

в модели диабета и / или ожирения

902 Evans et al. (2009)

902 у крыс с сахарным диабетом

902

Без изменений16

60 индуцированная циразолином или циклопиазоновой кислотой приток мена у крыс с сахарным диабетом ²⁺

60 был снижен у крыс с сахарным диабетом

60

60 приток TRPC 902 был снижен у крыс с сахарным диабетом

60 TRPC. не был обнаружен у крыс Wistar, но был обнаружен у крыс GK.

902 902 Без изменений

без изменений

al.(2009)

60.

и др. (2015)

Роль TRPM2 в сосудистой сети в условиях диабета и ожирения

TRPM2 активируется H ₂ O ₂ (Hara et al., 2002), аденозин-5′-дифосфорибоза (АДФ-рибоза) (Heiner et al., 2003; Yu et al., 2017), никотиновая кислота-адениндинуклеотидфосфат (NAADP) (Beck et al., 2006), Ca ²⁺ (McHugh et al., 2003) и температура (35–47 ° C) (Togashi et al., 2006; Kashio et al., 2012; Kashio and Tominaga, 2017), а аденозинмонофосфат (AMP) ( Beck et al., 2006; Lange et al., 2008), а кислый pH — отрицательные регуляторы (Du et al., 2009; Starkus et al., 2010). Этот канал выражен в VSMC (Yang et al., 2006) и эндотелиальных клеток сосудов (Hecquet et al., 2008), и он проницаем для Ca ²⁺ , Na ⁺ (Perraud et al., 2001; Sano et al., 2001; Kraft et al. , 2004) и K ⁺ (Sano et al., 2001). Более того, физиологические варианты сплайсинга TRPM2, включая полноразмерный TRPM2 (TRPM2-L) и короткий вариант сплайсинга (TRPM2-S), были идентифицированы в эндотелиальных клетках (Hecquet and Malik, 2009; Hecquet et al., 2014) и VSMC (Ян и др., 2006).

TRPM2 участвует в проницаемости эндотелия, что продемонстрировано H ₂ O ₂ -индуцированный приток Ca ²⁺ через каналы TRPM2, что приводит к гипер проницаемости эндотелия (Hecquet et al., 2008). Более того, H ₂ O ₂ активирует TRPM2, чтобы вызвать избыточный приток Ca ²⁺ , что приводит к перегрузке Ca ²⁺ и, следовательно, к гибели клеток в эндотелиальных клетках сосудов (Sun et al., 2012). Более того, избыточная продукция ROS активирует каналы TRPM2, приводя к притоку Ca ²⁺ через TRPM2, что индуцирует миграцию и пролиферацию VSMC, что способствует неоинтимальной гиперплазии (Ru et al., 2015).

Есть лишь несколько исследований, которые демонстрируют изменения в экспрессии и / или функции канала TRPM2, связанные с диабетом и ожирением.В легочных артериях у гипергликемических худых крыс Zucker (LZ), леченных стрептозотоцином (STZ) (диабет I типа), изоформа канала TRPM2-L была снижена по сравнению с контролем. Напротив, уровни сосудистого супероксида, активность НАДФН-оксидазы (NOX) и коэффициент капиллярной фильтрации легких (Kf) выше у крыс LZ, получавших STZ. Интересно, что ингибирование канала TRPM2 снижает Kf легких у крыс с диабетом, но не влияет на Kf у контрольных животных. Авторы этого исследования предположили, что у крыс с гипергликемией повышенный окислительный стресс активирует канал TRPM2 и повышает Kf легочного эндотелия.Снижение экспрессии TRPM2-L из-за хронической гипергликемии может быть связано с чрезмерным воздействием супероксида и последующим подавлением, опосредованным отрицательной обратной связью. Это усиливало опосредованное активацией TRPM2 увеличение Kf, что может способствовать повышенной восприимчивости к легочным осложнениям, наблюдаемым у лиц с диабетом I типа. В совокупности необходимы дополнительные исследования для определения чувствительности легочного канала TRPM2 в контрольных моделях и моделях животных с диабетом с использованием электрофизиологических и фармакологических инструментов (Lu et al., 2014; ).

Участие TRP в ответах сосудов в норме, при диабете и ожирении. (A) На рисунке показаны возможные механизмы, которые могут объяснить сосудорасширяющее влияние каналов TRPV1, TRPV4, TRPM2 и TRPML1, присутствующих в сосудистой сети. Активация канала TRPV1 вызывает высвобождение CGRP из чувствительных нервов. CGRP связывается с рецептором CGRP, вызывая повышенные уровни цАМФ, который активирует PKA и способствует расслаблению VSMC. Активация TRPV1 в эндотелиальных клетках способствует притоку Ca ²⁺ и фосфорилированию eNOS и индуцирует продукцию NO.NO активная растворимая гуанилилциклаза, катализирующая превращение GTP в cGMP и активная PKG. NO / cGMP / PKG активирует BK _Ca , что приводит к расслаблению гладких мышц. Кроме того, специфическое взаимодействие TRPV4 с K _Ca 2.3 в эндотелиальных клетках способствует вазодилатации, вероятно, через путь EDHF. Более того, H ₂ O ₂ -индуцированный приток Ca ²⁺ через TRPM2-каналы в эндотелиальных клетках приводит к эндотелиальной проницаемости.TRPML1 тесно связан с RyR2. Активация TRPML1 вызывает сигналы Ca ²⁺ от LELs, которые впоследствии могут быть усилены CICR от SR через RyR2, чтобы вызвать искры Ca ²⁺ , что приводит к активности канала BK _Ca , что приводит к мембранной активности. гиперполяризация, релаксация VSMC. (B) На рисунке показаны возможные изменения в каналах TRPV1, TRPV4 и TRPM2 в условиях диабета. Диабетические состояния способствуют снижению вызванного капсаицином высвобождения CGRP и снижению плотности периваскулярных TRPV1.Более того, высокий уровень глюкозы снижает экспрессию TRPV1 и фосфорилирование PKA в эндотелиальных клетках. Кроме того, гипергликемия является решающим фактором снижения экспрессии TRPV4 и нарушает зависимую от эндотелия вазодилатацию. Кроме того, повышенный окислительный стресс активирует канал TRPM2 и приводит к повышенной проницаемости эндотелия. Кроме того, чрезмерное воздействие супероксида способствовало подавлению отрицательной обратной связи канала TRPM2. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, изменяются ли активность и / или экспрессия TRPML1 в сосудистой сети во время диабета. (C) На рисунке показаны возможные изменения в каналах TRPV1 и TRPM2 при ожирении. Нарушение вазодилатации артерий, вызванное капсаицином, связано со снижением экспрессии белка TRPV1 и притока катионов в эндотелиальные клетки в условиях ожирения. Повышенный окислительный стресс, присутствующий при ожирении, модулирует канал TRPM2, что приводит к повышенной активности этого канала. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, изменяются ли активность и / или экспрессия TRPV4 и TRPML1 в сосудистой сети во время ожирения.TRPV1, временный рецепторный потенциал ваниллоида типа 1; TRPV4, временный рецепторный потенциал ваниллоидного типа 4; TRPM2, временный рецепторный потенциал меластатина типа 2; TRPML1, временный рецепторный потенциал муколипина типа 1; VSMC, гладкомышечные клетки сосудов; NO, оксид азота; EDHF, гиперполяризующий фактор эндотелия; eNOS, эндотелиальная синтаза оксида азота; BK _Ca , большая проводимость Ca ²⁺ -активированный канал K ⁺ ; К _Ca 2.3, изоформа Ca ²⁺ -чувствительный к каналу K ⁺ с низкой проводимостью (SK _Ca ). PKG, протеинкиназа G; цГМФ, циклический гуанозин-3 ‘, 5′-монофосфат; GTP, гуанозин-5’-трифосфат; SR, саркоплазматический ретикулум; IP ₃ R, Инозитол-1,4,5-трифосфатный рецептор; RyR2, рианодиновые рецепторы 2 типа; цАМФ, циклический аденозинмонофосфат; ПКА, протеинкиназа А; CGRP, пептид, родственный гену кальцитонина; Рецептор CGRP, рецептор пептида, родственного гену кальцитонина; CICR — высвобождение кальция, индуцированное кальцием; LELs, поздние эндосомы и лизосомы; H ₂ O ₂ , Пероксид водорода.

Исследование, проведенное Sun et al. (2019) продемонстрировали, что экспрессия TRPM2 значительно увеличилась как в первичных эндотелиальных клетках аорты мышей, так и в эндотелии аорты у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров (HFD, 60 ккал% жира). Кроме того, предварительная инкубация ингибитора TRPM2 N — (п-амилциннамоил) антраниловой кислоты (20 мкМ) снижает индуцированную инсулином нарушенную релаксацию в аорте мышей, получавших HFD. Точно так же нокдаун TRPM2 уменьшал резистентность эндотелия к инсулину и улучшал эндотелий-зависимую вазодилатацию у мышей с ожирением.Авторы предположили, что свободная жирная кислота индуцирует H ₂ O ₂ активацию TRPM2, тем самым усугубляя эндотелиальную инсулинорезистентность. Следовательно, подавление или фармакологическое ингибирование каналов TRPM2 может способствовать лечению эндотелиальной дисфункции, связанной с состоянием окислительного стресса (Sun et al., 2019;). Оба этих исследования показали, что повышенный окислительный стресс, присутствующий при диабете и ожирении, модулирует канал TRPM2 (), что приводит к повышенной активности канала.В этом контексте снижение экспрессии TRPM2-L в сосудах в легких у диабетических животных, как показано Лу и др., Происходит из-за отрицательной обратной связи.

Роль TRPV1 в сосудистой сети в условиях диабета и ожирения

каналов TRPV1 экспрессируются в эндотелиальных клетках (Yang et al., 2010), VSMC (Kark et al., 2008), периваскулярных сенсорных нервах (Zygmunt et al. , 1999; Breyne, Vanheel, 2006) и перициты (Tóth et al., 2005). Каналы TRPV1 присутствуют в кровеносных сосудах, таких как эпиневральные артериолы (Davidson et al., 2006), аорте (Ohanyan et al., 2011; Sun et al., 2013), брыжеечной (Sun et al., 2013; Zhang et al., 2015) и коронарной артерии (Bratz et al., 2008). Эти каналы активируются множеством стимулов, включая тепло (∼42–51 ° C) (Tominaga et al., 1998; Cesare et al., 1999), анандамид (Zygmunt et al., 1999) и экзогенные агонисты, такие как капсаицин и резинифератоксин (Caterina et al., 1997), а также низкий pH, который действует как сенсибилизирующий агент (Tominaga et al., 1998; Cesare et al., 1999). TRPV1 представляет собой неселективный катионный канал, проницаемый для K ⁺ , Na ⁺ , Ca ²⁺ и Mg ²⁺ (Caterina et al., 1997).

Активация TRPV1 капсаицином способствует высвобождению нейротрансмиттеров, таких как пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP) (Zygmunt et al., 1999; Wang et al., 2006), из капсаицин-чувствительных нервов, в дополнение к NO из эндотелиальных клеток. клетки (Yang et al., 2010; Ching et al., 2011), которые могут диффундировать к соседним VSMC и вызывать релаксацию. В гладкомышечных клетках из артериол скелетных мышц, полученных от крыс и мышей, стимуляция TRPV1 вызывает повышение внутриклеточной концентрации Ca ²⁺ , что приводит к сужению сосудов (Czikora et al., 2012). Следовательно, активация TRPV1 может вызывать различные эффекты на сосудистую сеть (сужение сосудов, расширение сосудов или отсутствие эффекта), которые могут быть уникальными для каждого сосудистого русла. Например, ожидается, что артерии с иннервацией сенсорных нейронов и без сосудистой экспрессии TRPV1 будут расширяться в ответ на активацию TRPV1. Однако артерии с повышенной экспрессией TRPV1 в гладких мышцах и без явной сенсорной нейрональной иннервации сжимаются в ответ на ту же стимуляцию TRPV1 (Kark et al., 2008; Tóth et al., 2014). Более того, активация TRPV1 капсаицином индуцировала зависимые от концентрации двухфазные эффекты, при которых низкая концентрация капсаицина вызывала дилатацию, в то время как более высокая концентрация приводила к сужению сосудов твердой мозговой оболочки (Dux et al., 2003) и артериол скелетных (musculus gracilis) мышц (Kark и др., 2008).

Многочисленные доказательства подтверждают гипотезу о том, что изменение экспрессии и / или функции TRPV1 связано с сосудистой дисфункцией при диабете и ожирении.TRPV1 является наиболее изученным каналом TRP в сосудистой сети в этих метаболических условиях. На людях исследование Marche et al. (2017) оценили проводимость кожных сосудов (CVC) в ответ на тепло с помощью зонда для нагрева кожи, нагретого до 44 ° C, для оценки вызванной теплом вазодилатации. Локальный индуцированный теплом ранний пик опосредуется через каналы TRPV1, расположенные на сенсорных нервах. Таким образом, значительно сниженная пиковая реакция на локальную тепловую гиперемию может указывать на снижение активности каналов TRPV1 на уровне кожи у пациентов с диабетом 1 типа по сравнению с контрольными субъектами.Это исследование показало, что микрососудистый ответ, запускаемый каналами TRPV1, снижен у пациентов с диабетом 1 типа (Marche et al., 2017).

Zhang et al. (2015) исследовали фармакологические эффекты капсаицина на брыжеечные артерии крыс Sprague-Dawley с индуцированным СТЗ диабетом. Вызванная капсаицином вазодилатация была нарушена в брыжеечных артериях крыс с диабетом. Кроме того, экспрессия TRPV1 была снижена в препарате для лечения диабета по сравнению с контрольной группой. Авторы указали, что ослабленная экспрессия CGRP и TRPV1 способствует ослаблению опосредованного капсаицином дилатации диабетических брыжеечных артерий (Zhang et al., 2015). В соответствии с предыдущими исследованиями, капсаицин-индуцированная релаксация резистентности брыжеечных артерий была заметно снижена у тучных крыс Zucker (OZ; генетическая модель ожирения) по сравнению с крысами LZ. Однако экспрессия белка рецептора TRPV1 была сходной у крыс LZ и OZ. Авторы предполагают, что ослабленный сосудистый эффект анандамида в артериях на этой модели ожирения может включать снижение активации нервных окончаний С-волокон, и это может способствовать сосудистой дисфункции, наблюдаемой у крыс OZ (Lobato et al., 2013). Однако одна проблема, связанная с этой моделью, связана с тем, что мутация гена fa (причина ожирения у крыс OZ) не распространена среди людей.

Кроме того, исследование Dux et al. (2007) оценили нейрогенную сенсорную вазодилатацию, опосредованную рецептором TRPV1, у диабетических крыс. У контрольных и получавших инсулин диабетических животных капсаицин (10 ^–7 M) вызывал усиление менингеального кровотока, но у 6-недельных крыс с STZ-индуцированным диабетом капсаицин способствовал уменьшению кровотока.Напротив, капсаицин в более высокой концентрации (10 ^–5 М) вызывал вазоконстрикцию, которая является ненейрогенной реакцией и была аналогичной у контрольных животных и животных с диабетом. Авторы продемонстрировали снижение вызванного капсаицином высвобождения CGRP и снижение плотности периваскулярных и стромальных TRPV1-иммунореактивных нервных волокон твердой мозговой оболочки крыс с диабетом, предполагая, что недостаточная вазодилататорная функция менингеальных сенсорных нервов может способствовать более высокой заболеваемости. головных болей у диабетиков из-за нарушения гомеостаза тканей, которое может вызвать дополнительную активацию и / или сенсибилизацию ноцицепторов менингеальных сосудов (Dux et al., 2007). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли эта гипотеза быть подтверждена. Уместно подчеркнуть тот факт, что диабетические крысы, получавшие инсулин, восстанавливали сосудорасширяющую реакцию и вызванное капсаицином высвобождение CGRP, указывая на то, что нарушения, наблюдаемые у диабетических животных, могут быть связаны с диабетическим состоянием, вызванным STZ, а не с токсическим действием этот препарат. Более того, важно отметить, что текущие данные демонстрируют, что экспрессия и / или активность каналов TRPV1 в периваскулярных сенсорных нервах снижается в этих условиях.

Напротив, в модели ожирения местное введение капсаицина (100 нМ) в твердую мозговую оболочку способствовало усилению менингеального кровотока у крыс Sprague – Dawley, получавших диету с высоким содержанием жира и сахарозы (HFHS) (диета начиналась с В возрасте 6 недель и продолжалось в течение 20 недель; 45% от общего количества калорий в виде жира) по сравнению с крысами, получавшими обычную диету. Однако введение капсаицина в дозе 10 мкМ вызывало большее снижение менингеального кровотока у тучных животных по сравнению с контролем. Таким образом, применение капсаицина с помощью твердой мозговой оболочки приводило к значительно более высоким вазодилататорным и сосудосуживающим ответам у тучных животных по сравнению с контрольной группой.Более того, эта животная модель ожирения характеризовалась увеличением высвобождения CGRP в ответ на обе концентрации введенного капсаицина, что предполагает большее TRPV1-опосредованное высвобождение CGRP из менингеальных афферентных нервов, вероятно, из-за сенсибилизации рецептора TRPV1. Эта сенсибилизация может быть следствием увеличения провоспалительных цитокинов и уровней окислительного стресса. Изменения в TRPV1-опосредованных сосудистых реакциях и высвобождении CGRP могут быть связаны с повышенной восприимчивостью к головной боли у лиц с ожирением (Marics et al., 2017). Более того, Dux et al. (2007) и Marics et al. (2017) продемонстрировали разные результаты по нейрогенной сенсорной вазодилатации, опосредованной рецептором TRPV1, между диабетом и ожирением, указывая на то, что разные механизмы могут вносить вклад в модуляцию каналов TRPV1 при каждом заболевании.

Guarini et al. (2012) показали, что опосредованное капсаицином увеличение миокардиального кровотока (MBF) с помощью контрастной эхокардиографии миокарда было снижено у мышей db / db, модели диабета типа II и ожирения.Точно так же релаксация, вызванная капсаицином, ослаблялась в коронарных микрососудах мышей с диабетом. Интересно, что pH миокарда был более кислым у мышей с диабетом, чем у контрольных мышей, а pH-опосредованная релаксация ослаблялась в коронарных микрососудах у мышей TRPV1 ^{(- / -)} и db / db. Авторы предположили, что каналы TRPV1 напрямую регулируют MBF, а нарушение каналов TRPV1 может вносить вклад в сосудистую дисфункцию, которая обычно наблюдается при диабете. Как описано ранее, снижение pH является стимулом для активации TRPV1.Исследование Guarini et al. (2012) демонстрируют возможную десенсибилизацию TRPV1 в ситуациях длительного воздействия кислой среды. Необходимо дальнейшее исследование длительной кислой среды на десенсибилизацию TRPV1.

Последующее исследование этой группы показало, что острое воздействие H ₂ O ₂ усиливало опосредованный капсаицином коронарный кровоток (CBF), с использованием той же методологии, которая была описана Guarini et al. (2012), ответы и капсаицин-индуцированное расширение коронарных микрососудов у контрольных мышей, но H ₂ O ₂ имел слабый потенцирующий эффект на капсаицин-опосредованные ответы у мышей с нокаутом db / db и TRPV1.Однако после чрезмерного воздействия H ₂ O ₂ ответы CBF и микрососудов у контрольных мышей напоминали ослабленные ответы, наблюдаемые у мышей с нокаутом TRPV1 и db / db. Автор указал, что индуцированное H ₂ O ₂ увеличение CBF частично обеспечивается за счет каналов TRPV1. Более того, длительное воздействие H ₂ O ₂ нарушает TRPV1-зависимую передачу сигналов коронарных сосудов, что может вызывать нарушения перфузии внутри тканей, наблюдаемые при диабете (DelloStritto et al., 2016).

Sun et al. (2013) продемонстрировали, что культивируемые эндотелиальные клетки, которые подвергаются воздействию высокого уровня глюкозы (30 ммоль / л), снижают экспрессию TRPV1 и фосфорилирование протеинкиназы A (PKA) по сравнению с контрольными клетками, и что эти эффекты были отменены введением капсаицина. (1 мкмоль / л). Точно так же в аорте и брыжеечных артериях мышей db / db экспрессия TRPV1 и фосфорилирование PKA были снижены, но уровень разобщающего белка 2 (UCP2) был значительно выше по сравнению с мышами дикого типа.После диетического введения 0,01% капсаицина в течение 14 недель активация TRPV1 вызывала фосфорилирование PKA и повышала уровень экспрессии UCP2 у мышей с диабетом. Более того, капсаицин уменьшал оксидативный стресс сосудов и повышал уровень NO у мышей db / db. Авторы пришли к выводу, что активация TRPV1 капсаицином может ослаблять индуцированную гипергликемией эндотелиальную дисфункцию посредством механизма, включающего PKA и UCP2-опосредованный антиоксидантный эффект (Sun et al., 2013). Если этот вывод верен, то он укажет на возможную цель для будущих исследований хронического лечения агонистами TRPV1 при диабете и ожирении, оценивая, могут ли эти агонисты ослаблять или предотвращать сосудистую дисфункцию.Кроме того, эти исследования демонстрируют новые возможности рекомендаций по питанию, богатому капсаицином, для дополнительной помощи в лечении пациентов с диабетом.

Аналогичным образом, Bratz et al. (2008) продемонстрировали индуцированное капсаицином вазодилатацию коронарных артерий у тучных свиней Осабау (диеты обеспечивались в течение 24 недель; 46% общего количества ккал из жира), связанное со сниженной экспрессией белка TRPV1 и притоком катионов в эндотелиальные клетки. С другой стороны, экспрессия мРНК канала TRPV1 была увеличена у тучных свиней по сравнению с худой контрольной группой.Авт. Пришли к выводу, что передача сигналов по каналу TRPV1 снижается при метаболическом синдроме и этот нарушенный путь может вносить вклад в эндотелиальную дисфункцию и развитие болезни коронарных артерий (Bratz et al., 2008). Эти данные подтверждают мнение о том, что снижение экспрессии канала TRPV1 и приток Ca ²⁺ в эндотелиальные клетки способствует недостаточной вазодилататорной реакции, что способствует эндотелиальной дисфункции, связанной с диабетом и ожирением.

Вместе эти исследования подтверждают модель, в которой активация каналов TRPV1 эндотелиальными клетками и периваскулярными сенсорными нервами вызывает расширение сосудов.Этот механизм может быть нарушен во время диабета и ожирения, способствуя сосудистой дисфункции, связанной с этими состояниями, что приводит к более высокой частоте головных болей, ишемической болезни сердца и нарушения перфузии тканей.

Однако Pamarthi et al. (2002) продемонстрировали, что индуцированное капсаицином зависимое от концентрации расслабление ветвей II и III брыжеечных артерий и плотность нервов CGRP были сходными у крыс с диабетом Цукера (ZDF), модели диабета типа II, и генетического контроля.Крысы ZDF проявляют ожирение, тяжелую гипергликемию, раннюю гиперинсулинемию и дислипидемию. Более того, ожирению способствует мутация рецептора лептина fa (Pamarthi et al., 2002), но, как описано ранее, это не частая причина ожирения среди людей.

Напротив, Davidson et al. (2006) сообщили, что капсаицин индуцировал зависящую от концентрации вазоконстрикцию эпиневральных артериол седалищного нерва у крыс Sprague-Dawley, заключая, что вазоконстрикция, вероятно, была вызвана высвобождением нейропептида Y (NPY), содержащегося в нервах, которые иннервируют эти артериолы.Однако вазоконстрикция капсаицина была значительно снижена у крыс с длительным диабетом. Этот измененный ответ коррелировал со сниженной экспрессией TRPV1 в эпиневральных артериолах у диабетических крыс (Davidson et al., 2006). Более того, настоящие данные показывают, что экспрессия и / или активность каналов TRPV1 в сенсорных нервах, которые иннервируют эти артериолы, снижены при диабетическом состоянии. В целом эти результаты согласуются с выводами, опубликованными Хэддоком и Хиллом (2011).На животной модели ожирения капсаицин (10 мкМ) способствовал значительному усилению нервно-опосредованной вазоконстрикции, вызванной стимуляцией 10 Гц малых брыжеечных артерий из групп, получавших пищу с высоким содержанием жиров (диеты начинались в возрасте 6 недель и были предусмотрены для 20–24 недели (содержание 43% калорий в виде жира) и нормальной диеты, хотя эффект был сильнее у контрольных крыс (Haddock and Hill, 2011). Из результатов ясно, что общие факторы между ожирением и диабетом могут модулировать канал TRPV1, что приводит к снижению вазоконстрикции.Необходимы дополнительные исследования для изучения того, какие конкретные механизмы взаимодействуют с модуляцией TRP-каналов при каждом заболевании.

Исследование Оганяна и др. (2011) показали, что капсаицин вызывает повышение среднего артериального кровяного давления (САД) у мышей, но у мышей db / db это повышение ослабляется. Кроме того, мышам давали блокатор ганглиев, гексаметоний, для оценки основных действий капсаицина и устранения корректировок рефлексов. Кроме того, этот сниженный прессорный ответ, вызванный капсаицином, коррелировал со сниженной экспрессией аортального белка TRPV1 у мышей db / db.Более того, культивированные эндотелиальные клетки аорты крупного рогатого скота, подвергшиеся воздействию капсаицина, увеличивали продукцию эндотелина, а ингибирование рецептора эндотелина A (ET _A ) снижало опосредованное капсаицином повышение уровня MAP. На основании этих результатов авторы указали, что каналы TRPV1 участвуют в регуляции сосудистой реактивности и системного давления посредством продукции эндотелина, что приводит к активации сосудистых рецепторов ET _A . Следовательно, снижение экспрессии сосудистых каналов TRPV1 может способствовать дисфункции сосудов при диабете.Авторы предполагают, что это уменьшение каналов TRPV1 может способствовать сенсибилизации сосудосуживающих путей и уменьшению функциональной гиперемии, присутствующей у диабетических пациентов (Ohanyan et al., 2011). Ограничением этого исследования было использование сосудов проводимости вместо сосудов сопротивления для оценки экспрессии белка TRPV1. Более того, дальнейшие исследования должны оценить, могут ли вещество P и NPY участвовать в опосредованном капсаицином прессорном ответе.

Маршалл и его коллеги обнаружили, что гипертония и гипертрофия сосудов наблюдались у мышей дикого типа, получавших HFD (диета в течение 12 недель с 3-недельного возраста; 35% жира из жира), но не у мышей с нокаутом TRPV1, получавших HFD, что указывает на то, что начало ремоделирования сосудов может иметь связь между TRPV1 и высоким кровяным давлением, вызванным ожирением.Более того, констрикторные и дилататорные реакции на фенилэфрин, CGRP и эндотелий-зависимый карбахол остались неизменными, что указывает на небольшую сосудистую дисфункцию в брыжеечной резистентной артерии в этой модели ожирения. Интересно, что авторы предоставили доказательства того, что мыши с нокаутом TRPV1 были защищены от гипертонии, вызванной ожирением, и гипертрофии сосудов (Marshall et al., 2013;). Однако важно отметить, что эти результаты отличаются от исследований, которые связывали снижение экспрессии или / и функции TRPV1 с ухудшением фенотипа.Более того, нет значительного изменения среднего артериального давления у мышей с нокаутом TRPV1, родственных мышам дикого типа, при нормальном питании. Это означает, что измененная активность TRPV1 может быть связана с компенсаторной реакцией, которая противодействует гипертензии в этой модели ожирения. У мышей HFD-дикого типа наблюдается слабое воспаление, снижение толерантности к глюкозе и повышенные уровни адипокина, которые могут быть связаны с модуляцией этого канала. Кроме того, нельзя исключить, что различные влияния каналов TRPV1 на сосудистую сеть зависят от тестируемой модели животного с диабетом или ожирением.Таким образом, для подтверждения этих наблюдений необходимы дополнительные исследования.

В совокупности эти данные показывают, что подавленная экспрессия канала TRPV1 связана с диабетическим состоянием (). На моделях животных с ожирением эти исследования продемонстрировали изменения в экспрессии и / или функции канала TRPV1, предполагая роль TRPV1 в условиях ожирения (). Тем не менее, данные, полученные в результате этих исследований, расходятся, что может быть оправдано использованием различных моделей ожирения на животных, наблюдаемых по различным составам диеты, продолжительности и возрасту начала диетического вмешательства, что может привести к различным метаболическим профилям и тяжести ожирения. .В дополнение к разным моделям использовались разные сосудистые русла, что затрудняет слияние выводов. В целом, эти данные демонстрируют, что в основном каналы TRPV1 в эндотелиальных клетках и периваскулярных сенсорных нервах изменяются при диабете и ожирении.

Роль TRPV4 в сосудистой сети в условиях диабета и ожирения

TRPV4 экспрессируется в аорте (Gao et al., 2020), брыжеечной (Ma et al., 2013), сонной (Hartmannsgruber et al., 2007) , легочный (Martin et al., 2012), церебральных базилярных (Han et al., 2018) и почечных (Soni et al., 2017) артериях, среди других, и он может присутствовать как в VSMC (Martin et al., 2012; Soni et al. , 2017) и эндотелий (Marrelli et al., 2007; Ma et al., 2013; Han et al., 2018). Широкий спектр стимулов может привести к активации TRPV4, включая тепло (> 27 ° C) (Güler et al., 2002; Watanabe et al., 2002b), гипоосмотические состояния (Liedtke et al., 2000; Strotmann et al., 2000; Alessandri-Haber et al., 2003), низкий pH и цитрат (Suzuki et al., 2003), 5,6-эпоксиэйкозатриеновая кислота (Watanabe et al., 2003) и сложные эфиры 4-α-форбола (Watanabe et al., 2002a, b). TRPV4 представляет собой неселективный катионный канал, проницаемый для Ca ²⁺ , Mg ²⁺ и K + (Voets et al., 2002), и он демонстрирует умеренную проницаемость для Ca ²⁺ (P _Ca / P _Na ∼6) (Strotmann et al., 2000; Voets et al., 2002; Watanabe et al., 2002a).

Более того, есть доказательства того, что TRPV4-опосредованная стимуляция Ca ²⁺ -чувствительных каналов K ⁺ промежуточной проводимости (IK _Ca ) и / или Ca ²⁺ -чувствительных K с низкой проводимостью ⁺ каналов (SK _Ca ) каналы могут способствовать вазодилатации, вероятно, через путь EDHF (Zhang et al., 2013; Han et al., 2018). Например, существует функциональное взаимодействие между TRPV4 и изоформой K _Ca 2.3, SK _Ca в эндотелиальных клетках (Sonkusare et al., 2012). Эта ассоциация играет ключевую роль в гиперполяризации и расслаблении гладких мышц (Ma et al., 2013; Lu et al., 2017; Huang et al., 2019). Кроме того, вход Ca ²⁺ через эндотелиальные каналы TRPV4 может запускать NO-зависимую вазодилатацию (Köhler et al., 2006; Marziano et al., 2017).

Экспрессия канала TRPV4, по-видимому, изменяется в условиях диабета и оказывает значительное влияние на регуляцию сосудистого тонуса. Ma et al. (2013) были первыми, кто продемонстрировал доказательства физического взаимодействия между TRPV4 и K _Ca 2.3 в эндотелиальных клетках брыжеечной артерии крысы. Уровни экспрессии TRPV4 и K _Ca 2.3 были снижены, а TRPV4-K _Ca 2.3-опосредованная релаксация была нарушена у крыс с STZ-индуцированным диабетом.Авт. Предположили, что снижение передачи сигналов TRPV4-K _Ca 2.3 может быть основным механизмом дисфункции EDHF у диабетических крыс (Ma et al., 2013).

Аналогичным образом экспрессия белка эндотелиального TRPV4 в сосудистой сети сетчатки была снижена у крыс с STZ-индуцированным диабетом по сравнению с контрольной группой того же возраста. Авторы предположили, что подавление TRPV4 каналов может способствовать нарушению эндотелий-зависимой релаксации и ретинопатии (Monaghan et al., 2015).Точно так же у мышей C57BLKS / J с диабетом, индуцированным db / db и STZ, уровни мРНК и белка TRPV4 были значительно снижены в аорте, что указывает на то, что гипергликемия является решающим фактором для снижения экспрессии TRPV4 и нарушает зависимую от эндотелия вазодилатацию, наблюдаемую в диабетические мыши (Gao et al., 2020).

Недавний отчет продемонстрировал, что ожирение, вызванное диетой (диеты начинаются в возрасте 6 недель и продолжаются до 20 недель; 60% от общего количества ккал из жира), связано с нарушением притока Ca ²⁺ через каналы TRPV4 и индуцированным расширением сосудов. мускариновой стимуляцией и GSK1016970A (агонист TRPV4) в резистентных мезентериальных артериях мышей.Повышенная активность индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и ферментов NOX1 в миоэндотелиальных проекциях (MEP) у мышей с ожирением вырабатывала более высокие уровни NO и супероксидных радикалов, что приводило к усиленному локальному образованию пероксинитрита и последующему окислению регуляторного белка AKAP150, нарушая AKAP150- Сигнализация канала TRPV4 на MEP. Точно так же вазодилатация была также ослаблена в артериях сетчатой ​​/ височной мышцы, а пероксинитрит вызывает нарушение активности эндотелиальных каналов TRPV4 в артериях у пациентов с ожирением.Ингибирование iNOS или снижение уровней пероксинитрита может быть стратегией восстановления активности канала TRPV4 и вазодилатации при ожирении (Ottolini et al., 2020).

Напротив, модель ожирения на мышах HFD (диета, начатая в возрасте 5 недель и продолжающаяся до возраста 6 месяцев; 60% от общего количества калорий приходится на жир), сосудорасширяющая функция, индуцированная мускариновой стимуляцией эндотелия и лежащего в основе эндотелия TRPV4 канал-опосредованный вход искры Ca ²⁺ не был затронут в резистентных мезентериальных артериях мышей с ожирением.Сосудорасширяющие ответы на GSK1016970A были сходными у мышей, получавших LFD и HFD. Точно так же не было изменения диаметра артерий, сжатых давлением, у мышей HFD или LFD в ответ на ингибирование TRPV4 (HC067047). Однако у этих тучных животных наблюдается дисфункция Ca ²⁺ Spark – BK _Ca , которая может быть связана с развитием гипертонии, связанной с ожирением (Greenstein et al., 2020;). Эти исследования Ottolini et al. (2020) и Greenstein et al.(2020) выполнили аналогичные подходы, используя брыжеечные артерии третьего порядка с давлением до 80 мм рт. В качестве альтернативы этим противоречивым результатам TRPV4 может играть компенсаторную роль, направленную на восстановление артериального давления в исследовании Greenstein et al. (2020) или дополнительные переменные, такие как продолжительность диеты, генетический дрейф и расхождения в микробиоме, могут быть связаны с различиями, обнаруженными в активности канала TRPV4.

В совокупности эти отчеты показывают, что подавленная экспрессия канала TRPV4 связана с нарушением вазорелаксации при диабете (). На животных моделях ожирения исследования продемонстрировали расходящиеся результаты (10), Ottolini et al. (2020) показали, что снижение функции каналов TRPV4 может способствовать гипертензии, вызванной ожирением, в то время как исследование Greenstein et al. (2020) не показали изменений в экспрессии и / или активности TRPV4, поэтому ожирение не влияло на мускариновый путь эндотелия / вазодилататор TRPV4.Более того, эти модели ожирения на мышах HFD имеют небольшую разницу в продолжительности диет. Совершенно очевидно, что для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования.

Потенциальная роль TRPML1 в сосудистой сети в условиях диабета и ожирения

TRPML — это последнее идентифицированное подсемейство TRP (Bargal et al., 2000; Bassi et al., 2000; Sun et al., 2000), состоящее из из трех членов, TRPML1, TRPML2 и TRPML3 (Venkatachalam et al., 2006; см. обзор Samanta et al., 2018).Каналы TRPML1 широко распространены, среди прочих расположены в легких, сердце, скелетных мышцах, плаценте (Bassi et al., 2000) и VSMC (Thakore et al., 2020). TRPML2 экспрессируется в глиомах (Morelli et al., 2016), лимфоидных и миелоидных тканях (Lindvall et al., 2005; Samie et al., 2009), а TRPML3 наиболее распространен в улитке, меланоциты в волосяных фолликулах кожи (Xu et al., 2007), вомероназальных и обонятельных рецепторных нейронах (Castiglioni et al., 2011). Более того, TRPML1 является единственным членом TRPML, присутствующим в гладкомышечных клетках церебральных и брыжеечных артерий (Thakore et al., 2020).

Каналы TRPML1 в основном локализованы на мембранах поздних эндосом и лизосом (LEL) (Pryor et al., 2006; Vergarajauregui and Puertollano, 2006; Dong et al., 2008), и они проницаемы для множества ионов, включая Ca ^{. 2+} , Na ⁺ , K ⁺ (LaPlante et al., 2002) и Fe ²⁺ (Dong et al., 2008). Более того, этот канал временно модулируется изменениями цитозольного Ca ²⁺ (LaPlante et al., 2002) и фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата [PI (3,5) P2] (Dong et al., 2010). Каналы TRPML1 участвуют в некоторых функциях клетки, включая аутофагию (Scotto Rosato et al., 2019), экзоцитоз (LaPlante et al., 2006; Samie et al., 2013), мембранный перенос (LaPlante et al., 2004) и H ^{. +} гомеостаз (Soyombo et al., 2006).

Zhang et al. (2006) показали, что лизосомы действуют как важнейший запас Ca ²⁺ и играют роль в мобилизации Ca ²⁺ в гладкомышечных клетках коронарных артерий и, следовательно, в сужении сосудов коронарных артерий.Таким образом, концентрация Ca ²⁺ в просвете лизосомы составляет ∼0,5 мМ, что выше, чем в цитозольном Ca ²⁺ при ∼100 нМ (Christensen et al., 2002). Кроме того, NAADP может избирательно провоцировать сигналы Ca ²⁺ только от связанного с лизосомами магазина Ca ²⁺ , который впоследствии может быть увеличен за счет индуцированного кальцием высвобождения кальция (CICR) из саркоплазматического ретикулума / эндоплазматического ретикулума через рианодиновый рецептор (Kinnear et al., 2004). Более того, TRPML1 может действовать как NAADP-чувствительный канал высвобождения Ca ²⁺ и опосредовать высвобождение Ca ²⁺ в лизосомы из печени у крыс (Zhang and Li, 2007) и из мышцы коронарной артерии крупного рогатого скота (Zhang et al., 2009).

Недавнее исследование Thakore et al. продемонстрировали, что TRPML1 тесно связан с рианодиновыми рецепторами 2 типа (RyR2), вызывая искры Ca ²⁺ в нативных артериальных миоцитах. Кроме того, каналы TRPML1, действующие выше RyR2, были решающими в спонтанной генерации искр Ca ²⁺ , что привело к активности канала BK _Ca , что привело к гиперполяризации мембраны, релаксации артериальных миоцитов и вазодилатации. Следовательно, мыши с дефицитом TRPML1 ( Mcoln1 ^{— / —} ) приводили к чрезмерной вазоконстрикции и гипертензии.Авторы пришли к выводу, что в физиологических условиях каналы TRPML1 инициируют искры Ca ²⁺ , тем самым уменьшая сократимость миоцитов для регулирования сосудистого сопротивления и артериального давления (Thakore et al., 2020). Эта работа обеспечивает непредсказуемые результаты, которые подтверждают нетрадиционную роль каналов TRPML1 в артериальных гладкомышечных клетках и гипертонии. Таким образом, мы предположили, что канал TRPML1 может играть потенциальную роль в сосудистой сети при диабете и ожирении.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, изменяются ли активность и / или экспрессия TRPML1 в сосудистой сети при кардиометаболических нарушениях, таких как ожирение и диабет, о которых пока нет в научной литературе.

Роль периваскулярной жировой ткани (PVAT) и активных форм кислорода (ROS) в сосудистой дисфункции

Периваскулярная жировая ткань находится в непосредственной близости с сосудистой сетью и окружает большинство кровеносных сосудов, включая аортальные (Azul et al., 2020), коронарный (Payne et al., 2009), плечевой (Rittig et al., 2008) и брыжеечной (Fésüs et al., 2007) артерии. PVAT считается активным эндокринным органом, производящим и высвобождающим множество биоактивных сигнальных молекул, таких как: супероксид (Gao et al., 2006), перекись водорода (Gao et al., 2007), фактор некроза опухоли-α (TNF-α). (Virdis et al., 2015), лептин (Gálvez-Prieto et al., 2012), адипонектин (Meijer et al., 2013), висфатин (Wang et al., 2009), ангиотензин (1-7) (Lee et al. al., 2009) и экзосомы (Zhao et al., 2019). При секреции в кровоток эти молекулы играют важную роль в функции сосудов, модулируя расширение сосудов эндотелий-независимыми и зависимыми путями (Dubrovska et al., 2004; Сальседо и др., 2007; Ямаваки и др., 2009, 2010). При ожирении и диабете дисфункция PVAT может вызывать повреждение сосудов за счет механизмов, которые включают повышенный уровень провоспалительных цитокинов, усиление окислительного стресса, прооксидантный / антиоксидантный дисбаланс (Greenstein et al., 2009; Ketonen et al., 2010; Gil- Ortega et al., 2014; Azul et al., 2020) и модификации секреторного профиля адипокина (Saxton et al., 2019).

Кроме того, АФК образуются как побочный продукт клеточного окислительного метаболизма, и они представляют собой реактивные молекулы, содержащие кислород, такие как перекись водорода, супероксид и гидроксильный радикал (Schieber and Chandel, 2014).На физиологическом уровне АФК играют важную роль в регуляции множества биологических явлений, включая пролиферацию (Arana et al., 2012) и ангиогенез (Wang et al., 2020), тогда как избыточные АФК (окислительный стресс) участвуют в нескольких патологических процессах. такие состояния, как ожирение (da Costa et al., 2017) и диабет (Coughlan et al., 2009). В результате окислительный стресс может вызывать дисфункцию сосудов, приводя к снижению биодоступности NO (Cho et al., 2013), повышенному образованию пероксинитрита, разобщению eNOS (Gamez-Mendez et al., 2015) и распространение VSMC (Zhou et al., 2016).

Таким образом, дисфункция PVAT и усиленный окислительный стресс, присутствующие при диабете и ожирении, способствуют повреждению сосудов (Greenstein et al., 2009; Ketonen et al., 2010; Gil-Ortega et al., 2014; Azul et al., 2020). Подчеркивая, что дисфункция PVAT может быть источником аномального образования ROS (Ketonen et al., 2010; Azul et al., 2020). Однако в литературе мало сообщений о прямом влиянии продуктов PVAT на TRP-каналы, несмотря на то, что окислительный стресс модифицирует экспрессию и / или активность TRP-каналов.Например, повышенный окислительный стресс способствует сверхактивации канала TRPM2 при диабете (Lu et al., 2014) и ожирении (Sun et al., 2019). Напротив, пероксинитрит вызывает нарушение активности эндотелиального канала TRPV4 за счет окисления регулирующего протеин-А-киназу, закрепляющего белок 150 (AKAP150) (Ottolini et al., 2020).

Кроме того, уровни лептина выше у тучных людей, чем у худых, лептин может вызывать гипертензию за счет усиления экспрессии канала TRPM7 в клетках клубочков сонного тела и увеличения активности TRPM7 (Shin et al., 2019). Более того, лептин может стимулировать канал TRPC, вызывая сужение сосудов в обнаженной эндотелием легочной артерии и грудной аорте (Gomart et al., 2017). Однако экзосомы, полученные из жировой ткани, могут снижать повышенную проницаемость легочного барьера, ингибируя путь TRPV4 / Ca ²⁺ при ожирении, индуцированном HFD (Yu et al., 2020). Кроме того, адипонектин может ингибировать экспрессию TRPV1 на центральных окончаниях, модулируя тепловую чувствительность при физиологических и невропатических болевых состояниях (Sun et al., 2018). Следовательно, биологически активные соединения, секретируемые PVAT, могут модулировать каналы TRP. Кроме того, секреторный профиль PVAT изменяется из-за ожирения и диабета, что может способствовать дисфункции сосудов.

Армения: Бурный 2016 год | Вестник Кавказа

Минувший год был очень тяжелым, напряженным и полным трагедий для всего мира. После кровопролитных боев в Сирии и Ираке, волны террористических атак в Европе и Турции, резонансного убийства посла России в Анкаре и крушения российского самолета Ту-154, направлявшегося в Сирию, политические события на Южном Кавказе сейчас находятся в поле зрения. фон.

Между тем, еще в апреле этого года две страны этого неспокойного региона, Армения и Азербайджан, фигурировали в заголовках ведущих СМИ. Ведь, как это обычно бывает, политики, эксперты и журналисты крупных держав вспоминают о том или ином регионе только после того, как в нем что-то «взрывается». То же самое произошло с Афганистаном до Ирака. То же самое произошло с Ираком до «арабской весны». То же самое произошло с Украиной до того, как война в Сирии достигла своего пика.

В апреле 2016 года в Карабахе что-то взорвалось.К счастью для армянского и азербайджанского народов, а также для России, возникший пожар был быстро потушен — Москва в очередной раз продемонстрировала, что это единственный игрок, который имеет возможность влиять на обе стороны нагорно-карабахского конфликта. Руководители генеральных штабов Армении и Азербайджана обсудили условия прекращения огня в российской столице. Четырехдневные столкновения между армянами и азербайджанцами привели к сотням жертв с обеих сторон. В результате Азербайджан захватил несколько стратегических высот и, по разным оценкам, от 8 (по армянским данным) до 20 (по азербайджанским данным) квадратных километров земли.«Линия Оганяна» была нарушена азербайджанцами, и сам Оганян после этого был уволен.

Была надежда, что после апреля международное сообщество будет пытаться найти решение конфликта более активно, но с тех пор мирный процесс не сдвинулся с места. Во время заседания Совета министров иностранных дел ОБСЕ в Гамбурге посредники не смогли даже договориться о встрече министров иностранных дел Мамедъярова и Налбандяна. Возможно, приоритеты мировых держав просто другие: в столкновениях и под бомбами в Сирии и Ираке ежедневно гибнут люди, такие же, как в ходе четырехдневных столкновений между Арменией и Азербайджаном.Кроме того, там идет огромная геополитическая борьба, а Запад пока что покинул Южный Кавказ. Однако есть и другая истина: легче предотвратить войну заранее, чем прекратить, когда она достигла сирийских масштабов. Но об этом факте обычно вспоминают только после того, как военные действия уже начались. Иногда кажется, что кризисные менеджеры планеты руководствуются логикой «не откладывать на завтра то, что можно сделать послезавтра».

Между тем, после апреля Армения кардинально изменилась.После прекращения стрельбы в Карабахе почти полностью сменилось военное руководство Армении — уволены заместитель министра обороны Мирзабекян, начальник Связи Мурадян, начальник военной разведки Карапетян. Министр обороны Сейран Оганян освобожден от должности в сентябре. Возможно, это решение было принято не из-за провала на карабахском фронте, а по внутриполитическим и внешнеполитическим причинам. Возможность возвращения Сейрана Оганяна в политику все чаще обсуждается в Армении.С тех пор армянская армия получила новое вооружение по льготной ссуде, предоставленной Россией. Российские солдаты выкатили комплексы «Искандер» во время военного парада в Ереване — правда, до сих пор никто не прояснил, русские они или армяне. В любом случае маловероятно, что они будут использованы в карабахской войне — если только не разразится новая война еще большего масштаба.

Определенные надежды в армянском обществе вызвало назначение в сентябре премьер-министром Карена Карапетяна — это своего рода беспартийный технократ из «Газпрома», задача которого — совершенствовать государственную машину, которая все чаще и чаще дает сбой.Доверие к новым людям в правительстве было настолько велико, что граждане даже были готовы простить новому министру здравоохранения из команды Левона Карапетяна его плохой армянский язык — ему просто нужно было проделать большую работу. Смогут ли Карен Карапетян и его команда изменить эту систему, часть которой у них есть, — вопрос сложный, судить пока рано. Но Карапетян вступил в партию довольно быстро — в конце ноября новоназначенный премьер-министр объявил о своем намерении вступить в правящую Республиканскую партию Армении (РПА), которая легко приняла нового кандидата.Это был не самый популярный его шаг, но, возможно, был необходим по политическим причинам. Можно предположить, что Карапетян получил карт-бланш от руководства страны на реализацию определенных мер по улучшению социального положения населения, и эти действия должны идти не в его личный политический банк, а, скорее, способствовать повышению рейтинга РПА. Но потонет запятнанная репутация РПА Карапетяна или нет? Например, будучи премьер-министром от Республиканской партии, он несет прямую ответственность за крайне непопулярную меру, принятую недавно — 1000 драмов было изъято из зарплаты для оказания помощи раненым солдатам или семьям погибших солдат.Этот закон вызвал возмущение у многих граждан — дело не в том, что армянам недостает патриотизма. Проблема в том, что люди не верят, что коррумпированные чиновники не возьмут деньги себе. Уже есть негативный пример абсолютно непрозрачной деятельности аналогичного фонда помощи армии «Мартик».

В Армении настало время предвыборных интриг. Олигарх Гагик Царукян объявил о своем возвращении в армянскую политику. Президент Серж Саргян назвал его «силой зла» в феврале 2015 года.Председатель партии «Процветающая Армения» Наира Зограбян пообещала, что Царукян вернется в политику в качестве оппозиционера, но люди ей не верят: олигарх не может быть частью оппозиции в армянских политических реалиях. Примечательно также, что вице-спикер парламента Армении от РПА Эдуард Шармазанов заговорил о Царукяне в примирительном тоне. То же самое произошло и с первым президентом Армении Левоном Тер-Петросяном, многие удивились, когда Шармазанов назвал его «умным и серьезным политиком».«На этом фоне в Ереване ходят слухи, что Царукян и Тер-Петросян помогут Саргсяну на будущих выборах в парламент Армении, сокрушив оппозиционный электорат и тем самым позволив РПА сохранить власть.

Есть еще несистемная оппозиция, о которой нельзя забывать. Вооруженный рейд группы Сасна Црер (Сорвиголовы Сасуна) и последующий захват ее членами полицейского участка в районе Эребуни Еревана показал опасную тенденцию в армянском обществе, которое довольно позитивно отреагировало на действия вооруженных людей — тенденцию население, чтобы оправдать политический экстремизм ради смены непопулярной власти.Массовые митинги в поддержку этой группы показали это, и депутат от партии «Наследие» Заруи Постанджян все еще пытается продвигать идею конституционного «права на восстание». Правительство Сержа Саргсяна сначала сделало ставку на силу и жестоко разогнало стихийный митинг, но позже решило действовать более осторожно и проявить сдержанность, просто изолировав территорию. Точные выстрелы снайперов, голод и истощение заставили смельчаков Сасуна сдаться.

Сказать, что 2016 год был успешным для Армении, было бы преувеличением.Тот факт, что в стране существует стабильность, несомненно, положительный момент, поскольку он оставляет возможность теоретических реформ и улучшения экономического роста. Но в 2016 году рост был не таким хорошим — вместо ожидаемых 2,2% ВВП вырос всего на 0,5%. Государственный долг страны вырос на 4%, а отношение совокупного долга к ВВП составляет 54%. По оценке Минфина Армении, это контролируемый уровень. Для сравнения: в России этот показатель составляет 15,1%, в Азербайджане — 20,1%, а в Казахстане — 24%.

Актуальные проблемы страны до сих пор не решены. Демографическая ситуация в Армении, где коэффициент рождаемости составляет 1,6 ребенка, что означает, что население не воспроизводит себя, остается проблемной. Еще один негативный фактор — отток работающей молодежи в другие страны, что также меняет демографическую структуру страны. Согласно опросам общественного мнения, около 44% опрошенных семей связывают нежелание иметь второго ребенка со сложной социально-экономической ситуацией в стране или даже с планами уехать из страны.В 2016 году впервые за 40 лет население Армении составило менее 3 миллионов человек.

Карабахский конфликт также не нашел решения, отвечающего интересам Армении — армянская дипломатия не смогла приблизиться к своей заветной цели — международному признанию Нагорного Карабаха как независимого государства. Ведущие страны мира не изменили своей позиции, а сама Армения в очередной раз не решилась принять резолюцию о признании так называемой Нагорно-Карабахской Республики, хотя такие планы неоднократно озвучивались с апреля.Очевидно, что нельзя требовать от других того, что не можете сделать сами — в этом смысле армянская дипломатия зашла в тупик.

% PDF-1.7
%
22452 0 объект
>
эндобдж

xref
22452 214
0000000016 00000 н.
0000005779 00000 н.
0000006058 00000 н.
0000006089 00000 н.
0000006151 00000 п.
0000006191 00000 п.
0000007037 00000 н.
0000007201 00000 н.
0000007374 00000 н.
0000007536 00000 н.
0000007742 00000 н.
0000007868 00000 н.
0000007994 00000 н.
0000008120 00000 н.
0000008246 00000 н.
0000008372 00000 н.
0000008499 00000 н.
0000008625 00000 н.
0000008752 00000 н.
0000008879 00000 п.
0000009006 00000 н.
0000009133 00000 п.
0000009260 00000 н.
0000009387 00000 п.
0000009513 00000 н.
0000009637 00000 н.
0000009763 00000 н.
0000009889 00000 н.
0000010016 00000 п.
0000010143 00000 п.
0000010270 00000 п.
0000010397 00000 п.
0000010523 00000 п.
0000010650 00000 п.
0000010776 00000 п.
0000010903 00000 п.
0000011030 00000 п.
0000011157 00000 п.
0000011284 00000 п.
0000011411 00000 п.
0000011538 00000 п.
0000011664 00000 п.
0000011790 00000 п.
0000011916 00000 п.
0000012042 00000 п.
0000012168 00000 п.
0000012316 00000 п.
0000012479 00000 п.
0000012649 00000 п.
0000012820 00000 п.
0000012991 00000 п.
0000013162 00000 п.
0000013333 00000 п.
0000013504 00000 п.
0000013675 00000 п.
0000013846 00000 п.
0000014017 00000 п.
0000014188 00000 п.
0000014278 00000 п.
0000014363 00000 п.
0000014454 00000 п.
0000014544 00000 п.
0000014634 00000 п.
0000014723 00000 п.
0000014813 00000 п.
0000014902 00000 п.
0000014992 00000 п.
0000015081 00000 п.
0000015171 00000 п.
0000015260 00000 п.
0000015350 00000 п.
0000015439 00000 п.
0000015528 00000 п.
0000015616 00000 п.
0000015705 00000 п.
0000015793 00000 п.
0000015882 00000 п.
0000015970 00000 п.
0000016059 00000 п.
0000016147 00000 п.
0000016236 00000 п.
0000016324 00000 п.
0000016413 00000 п.
0000016501 00000 п.
0000016589 00000 п.
0000016676 00000 п.
0000016764 00000 п.
0000016851 00000 п.
0000016939 00000 п.
0000017026 00000 п.
0000017114 00000 п.
0000017201 00000 п.
0000017289 00000 п.
0000017376 00000 п.
0000017464 00000 п.
0000017551 00000 п.
0000017639 00000 п.
0000017726 00000 п.
0000017814 00000 п.
0000017901 00000 п.
0000017989 00000 п.
0000018076 00000 п.
0000018165 00000 п.
0000018252 00000 п.
0000018340 00000 п.
0000018427 00000 п.
0000018515 00000 п.
0000018602 00000 п.
0000018689 00000 п.
0000018775 00000 п.
0000018862 00000 п.
0000018948 00000 п.
0000019035 00000 п.
0000019121 00000 п.
0000019208 00000 п.
0000019496 00000 п.
0000020566 00000 п.
0000020729 00000 п.
0000021195 00000 п.
0000021594 00000 п.
0000021940 00000 п.
0000022654 00000 п.
0000023234 00000 п.
0000023454 00000 п.
0000023559 00000 п.
0000023662 00000 п.
0000024264 00000 п.
0000032425 00000 п.
0000033108 00000 п.
0000033565 00000 п.
0000033867 00000 п.
0000034095 00000 п.
0000034177 00000 п.
0000034744 00000 п.
0000034961 00000 п.
0000035263 00000 п.
0000035338 00000 п.
0000037715 00000 п.
0000038749 00000 п.
0000039194 00000 п.
0000046929 00000 н.
0000047486 00000 п.
0000047894 00000 п.
0000049905 00000 н.
0000051886 00000 п.
0000053747 00000 п.
0000055550 00000 п.
0000055814 00000 п.
0000055912 00000 п.
0000057371 00000 п.
0000057599 00000 п.
0000057941 00000 п.
0000059748 00000 п.
0000061689 00000 п.
0000063745 00000 п.
0000064099 00000 п.
0000064244 00000 п.
0000066512 00000 п.
0000066792 00000 п.
0000067156 00000 п.
0000067273 00000 п.
0000069209 00000 п.
0000069445 00000 п.
0000069802 00000 п.
0000070367 00000 п.
0000070553 00000 п.
0000117574 00000 н.
0000154651 00000 н.
0000164559 00000 н.
0000164623 00000 н.
0000164889 00000 н.
0000165112 00000 н.
0000165221 00000 н.
0000165357 00000 н.
0000165517 00000 н.
0000165821 00000 н.
0000166157 00000 н.
0000166272 00000 н.
0000166445 00000 н.
0000166641 00000 н.
0000166893 00000 н.
0000167157 00000 н.
0000167402 00000 н.
0000167545 00000 н.
0000167678 00000 н.
0000167957 00000 н.
0000168110 00000 н.
0000168235 00000 н.
0000168477 00000 н.
0000168681 00000 н.
0000168858 00000 н.
0000169080 00000 н.
0000169212 00000 н.
0000169348 00000 н.
0000169596 00000 н.
0000169756 00000 н.
0000169966 00000 н.
0000170166 00000 п.
0000170341 00000 п.
0000170483 00000 н.
0000170625 00000 н.
0000170783 00000 н.
0000170981 00000 п.
0000171123 00000 н.
0000171293 00000 н.
0000171425 00000 н.
0000171555 00000 н.
0000171695 00000 н.
0000171827 00000 н.
0000171949 00000 н.
0000172083 00000 н.
0000172219 00000 н.
0000005590 00000 н.
0000004678 00000 н.
трейлер
] / Назад 6855707 / XRefStm 5590 >>
startxref
0
%% EOF

22665 0 объект
> поток
h ޴ UkHSQMuj, |.Pdxc2OQ ~ 2H _ «% $ 0G» + K%

Роль сиртуинов в митохондриальной функции и вызванной доксорубицином сердечной дисфункции

Антрациклиновые химиотерапевтические препараты, такие как доксорубицин, продолжают оставаться важным средством лечения многих видов рака. Благодаря улучшенному скринингу и терапии больше пациентов выживают и живут дольше после постановки диагноза рака. Однако антрациклины связаны как с краткосрочными, так и с долгосрочными кардиотоксическими эффектами. Вызванная доксорубицином митохондриальная дисфункция является центральным механизмом кардиотоксических эффектов доксорубицина, который способствует снижению уровней энергии сердца, увеличению продукции активных форм кислорода, апоптозу кардиомиоцитов и снижению сердечной функции.Сиртуины представляют собой протеиндеацетилазы, которые активируются низкими уровнями энергии и стимулируют выработку энергии за счет активации факторов транскрипции и ферментативных регуляторов метаболизма сердечной энергии. Кроме того, сиртуины активируют пути устойчивости к окислительному стрессу. SIRT1 и SIRT3 экспрессируются на высоком уровне в кардиомиоцитах. В этом обзоре исследуется функция сиртуинов в регуляции сердечной митохондриальной функции, с акцентом на их роль в сердечной недостаточности и на их влияние на кардиотоксичность, вызванную доксорубицином.Мы обсуждаем возможность активации сиртуина в сочетании с антрациклиновой химиотерапией для смягчения его кардиотоксических побочных эффектов без снижения противоопухолевой активности антрациклинов.

Ссылки

Абдель-Алим, С., эль-Мерзабани, М.М., Сайед-Ахмед, М., Тейлор, Д.А., и Лоу, Дж. Э. (1997). Острые и хронические эффекты адриамицина на окисление жирных кислот в изолированных сердечных миоцитах. J. Mol. Клетка. Кардиол. 29 , 789–797. Искать в Google Scholar

Ahn, B.Х., Ким, Х.С., Сонг, С., Ли, И.Х., Лю, Дж., Вассилопулос, А., Дэн, С.Х. и Финкель, Т. (2008). Роль митохондриальной деацетилазы Sirt3 в регулировании энергетического гомеостаза. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 105 , 14447–14452. Искать в Google Scholar

Alcendor, R.R., Kirshenbaum, L.A., Imai, S., Vatner, S.F., and Sadoshima, J. (2004). Регулятор тихой информации 2альфа, фактор долголетия и гистондеацетилаза класса III, является важным ингибитором эндогенного апоптоза в сердечных миоцитах.Circ. Res. 95 , 971–980. Искать в Google Scholar

Alcendor, RR, Gao, S., Zhai, P., Zablocki, D., Holle, E., Yu, X., Tian, ​​B., Wagner, T., Vatner, SF, and Садошима Дж. (2007). Sirt1 регулирует старение и устойчивость сердца к окислительному стрессу. Circ. Res. 100 , 1512–1521. Искать в Google Scholar

Alhazzazi, T.Y., Kamarajan, P., Joo, N., Huang, J.Y., Verdin, E., D’silva, N.J., and Kapila, Y.L. (2011). Сиртуин-3 (SIRT3), новая потенциальная терапевтическая мишень для лечения рака полости рта.Рак 117 , 1670–1678. Искать в Google Scholar

Allard, M.F. (2004). Метаболизм энергетических субстратов при гипертрофии сердца. Curr. Гипертоническая болезнь. Реп. 6 , 430–435. Искать в Google Scholar

Arena, E., D’Alessandro, N., Dusonchet, L., Geraci, M., Rausa, L., and Sanguedolce, R. (1979). Кинетика восстановления ДНК, РНК и белков в тканях мышей, получавших DOX. Arzneimittel-Forschung 29 , 901–902. Искать в Google Scholar

Arola, O.Дж., Сарасте, А., Пулкки, К., Каллайоки, М., Парвинен, М., и Войпио-Пулкки, Л.М. (2000). Острая кардиотоксичность DOX включает апоптоз кардиомиоцитов. Cancer Res. 60 , 1789–1792. Искать в Google Scholar

Ashraf, N., Zino, S., Macintyre, A., Kingsmore, D., Payne, A.P., George, W.D., and Shiels, P.G. (2006). Измененная экспрессия сиртуина связана с лимфоузловым раком молочной железы. Br. J. Cancer 95 , 1056–1061. Искать в Google Scholar

Bao, J., Lu, Z., Джозеф, Дж. Дж., Карабенчиов, Д., Даймонд, К. С., Панг, Л., Самсел, Л., Маккой, Дж. П., Леклер, Дж., Нгуен, П., и др. (2010a). Характеристика последовательности локализации митохондрий SIRT3 мыши и сравнение митохондриального обогащения и деацетилазной активности длинной и короткой изоформ SIRT3. J. Cell. Biochem. 110 , 238–247. Искать в Google Scholar

Бао, Дж., Скотт, И., Лу, З., Панг, Л., Даймонд, К.С., Джиус, Д., и Сак, М.Н. (2010b). SIRT3 регулируется избытком питательных веществ и модулирует чувствительность печени к липотоксичности.Свободный Радич. Биол. Med. 49 , 1230–1237. Искать в Google Scholar

Baur, JA, Pearson, KJ, Price, NL, Jamieson, HA, Lerin, C., Kalra, A., Prabhu, VV, Allard, JS, Lopez-Lluch, G., Lewis, K ., и другие. (2006). Ресвератрол улучшает здоровье и выживаемость мышей на высококалорийной диете. Природа 444 , 337–342. Искать в Google Scholar

Beadle, R.M. и Френно, М. (2010). Модификация утилизации миокардиального субстрата: новая терапевтическая парадигма при сердечно-сосудистых заболеваниях.Сердце 96 , 824–830. Искать в Google Scholar

Bell, E.L., Emerling, B.M., Ricoult, S.J., and Guarente, L. (2011). SirT3 подавляет индуцируемый гипоксией фактор 1альфа и рост опухоли, подавляя выработку митохондриальных АФК. Онкоген 30 , 2986–2996. Искать в Google Scholar

Benigni, A., Corna, D., Zoja, C., Sonzogni, A., Latini, R., Salio, M., Conti, S., Rottoli, D., Longaretti, L. , Cassis, P., et al. (2009). Нарушение рецептора Ang II типа 1 способствует долголетию мышей.J. Clin. Инвестировать. 119 , 524–530. Искать в Google Scholar

Berthiaume, J.M. and Wallace, K.B. (2007). Стойкие изменения профиля экспрессии генов сердца после хронического лечения DOX. Кардиоваск. Toxicol. 7 , 178–191. Искать в Google Scholar

Bharathi, SS, Zhang, Y., Mohsen, AW, Uppala, R., Balasubramani, M., Schreiber, E., Uechi, G., Beck, ME, Rardin, MJ, Vockley, J ., и другие. (2013). Белок сиртуин 3 (SIRT3) регулирует длинноцепочечную ацил-КоА-дегидрогеназу путем деацетилирования консервативных лизинов вблизи активного центра.J. Biol. Chem. 288 , 33837–33847. Искать в Google Scholar

Бьянки, К., Багнато, А., Пагги, М.Г., и Флориди, А. (1987). Влияние адриамицина на транспорт электронов в сердце, печени и митохондриях опухолей крыс. Exper. Мол. Патол. 46 , 123–135. Искать в Google Scholar

Biel, TG, Lee, S., Flores-Toro, JA, Dean, JW, Go, KL, Lee, MH, Law, BK, Law, ME, Dunn, WA, Zendejas, I., и другие. (2016). Сиртуин 1 подавляет митохондриальную дисфункцию ишемической печени мышей зависимым от митофузина 2 образом.Смерть клетки отличается. 23 , 279–290. Искать в Google Scholar

Bordoni, A., Biagi, P., and Hrelia, S. (1999). Нарушение метаболизма незаменимых жирных кислот как ключевой фактор повреждения, вызванного DOX, в культивируемых кардиомиоцитах крыс. Биохим. Биофиз. Acta 1440 , 100–106. Искать в Google Scholar

Bradshaw, P.T., Stevens, J., Khankari, N., Teitelbaum, S.L., Neugut, A.I., and Gammon, M.D. (2016). Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди выживших после рака груди.Эпидемиология 27 , 6–13. Искать в Google Scholar

Bugger, H., Schwarzer, M., Chen, D., Schrepper, A., Amorim, PA, Schoepe, M., Nguyen, TD, Mohr, FW, Khalimonchuk, O., Weimer, BC, et al. (2010). Протеомное ремоделирование митохондриальных окислительных путей при сердечной недостаточности, вызванной перегрузкой давлением. Кардиоваск. Res. 85 , 376–384. Искать в Google Scholar

Bui, A.L., Horwich, T.B., and Fonarow, G.C. (2011). Эпидемиология и профиль риска сердечной недостаточности.Nat. Rev. Cardiol. 8 , 30–41. Искать в Google Scholar

Cadete, VJ, Deschenes, S., Cuillerier, A., Brisebois, F., Sugiura, A., Vincent, A., Turnbull, D., Picard, M., McBride, HM, and Бурелль Ю. (2016). Формирование везикул митохондриального происхождения — это активный и физиологически значимый процесс контроля качества митохондрий в сердечной системе. J. Physiol. 594 , 5343–5362. Искать в Google Scholar

Cappetta, D., Esposito, G., Piegari, E., Russo, R., Чуффреда, Л.П., Ривеллино, А., Беррино, Л., Росси, Ф., Де Анжелис, А., и Урбанек, К. (2016). Активация SIRT1 ослабляет диастолическую дисфункцию за счет уменьшения сердечного фиброза в модели антрациклиновой кардиомиопатии. Int. J. Cardiol. 205 , 99–110. Искать в Google Scholar

Чан, Северная Каролина, Салазар, А.М., Фам, А.Х., Суэредоски, М.Дж., Колава, Нью-Джерси, Грэм, Р.Л., Хесс, С., и Чан, округ Колумбия (2011). Широкая активация убиквитин-протеасомной системы паркином имеет решающее значение для митофагии.Гм. Мол. Genet. 20 , 1726–1737. Искать в Google Scholar

Chatterjee, K., Zhang, J., Honbo, N., and Karliner, J.S. (2010). Кардиомиопатия DOX. Кардиол. 115 , 155–162. Искать в Google Scholar

Chen, Y., Zhang, J., Lin, Y., Lei, Q., Guan, K.L., Zhao, S., and Xiong, Y. (2011). Подавитель опухолей SIRT3 деацетилирует и активирует супероксиддисмутазу марганца для удаления ROS. EMBO Rep. 12 , 534–541. Искать в Google Scholar

Chen, J., Лонг, Дж. Б., Харриа, А., Овусу, К., Стейнгарт, Р. М., и Гросс, К. П. (2012). Частота сердечной недостаточности или кардиомиопатии после адъювантной терапии трастузумабом при раке груди. Варенье. Coll. Кардиол. 60 , 2504–2512. Искать в Google Scholar

Chen, T., Liu, J., Li, N., Wang, S., Liu, H., Li, J., Zhang, Y., and Bu, P. (2015). SIRT3 мыши ослабляет связанное с гипертрофией накопление липидов в сердце за счет деацетилирования LCAD. PLoS One 10 , e0118909. Искать в Google Scholar

Cheng, H.Л., Мостославский, Р., Сайто, С., Манис, Дж. П., Гу, Ю., Патель, П., Бронсон, Р., Аппелла, Э., Альт, Ф. У., и Чуа, К. Ф. (2003). Дефекты развития и гиперацетилирование р53 у мышей с дефицитом гомолога Sir2 (SIRT1). Proc. Natl. Акад. Sci. США 100 , 10794–10799. Искать в Google Scholar

Cheung, K.G., Cole, L.K., Xiang, B., Chen, K., Ma, X., Myal, Y., Hatch, G.M., Tong, Q., and Dolinsky, V.W. (2015). Белок сиртуин-3 (SIRT3) ослабляет вызванный DOX окислительный стресс и улучшает митохондриальное дыхание в кардиомиоцитах H9c2.J. Biol. Chem. 290 , 10981–10993. Поиск в Google Scholar

Choudhary, C., Kumar, C., Gnad, F., Nielsen, M.L., Rehman, M., Walther, T.C., Olsen, J.V., and Mann, M. (2009). Ацетилирование лизина нацелено на белковые комплексы и ко-регулирует основные клеточные функции. Наука 325 , 834–840. Искать в Google Scholar

Цимен, Х., Хан, М.Дж., Янг, Й., Тонг, К., Коч, Х., и Коц, E.C. (2010). Регулирование активности сукцинатдегидрогеназы с помощью SIRT3 в митохондриях млекопитающих.Биохимия 49 , 304–311. Искать в Google Scholar

Cini Neri, G., Neri, B., Bandinelli, M., Del Tacca, M., Danesi, R., and Riccardi, R. (1991). Кардиотоксичность антрациклина: влияние in vivo, и in vitro, на биохимические параметры и ультраструктуру сердца крысы. Онкология 48 , 327–333. Искать в Google Scholar

Дайтоку, Х., Хатта, М., Мацудзаки, Х., Аратани, С., Охшима, Т., Миягиши, М., Накадзима, Т., и Фукамидзу, А.(2004). Регулятор молчащей информации 2 усиливает опосредованную Foxo1 транскрипцию за счет своей деацетилазной активности. Proc. Natl. Акад. Sci. США 101 , 10042–10047. Искать в Google Scholar

Danz, E.D., Skramsted, J., Henry, N., Bennett, J.A., and Keller, R.S. (2009). Ресвератрол предотвращает кардиотоксичность DOX за счет стабилизации митохондрий и пути Sirt1. Свободный Радич. Биол. Med. 46 , 1589–1597. Искать в Google Scholar

de la Lastra, C.A. и Вильегас, И.(2007). Ресвератрол как антиоксидант и прооксидант: механизмы и клиническое значение. Biochem. Soc. Пер. 35 , 1156–1160. Ищите в Google Scholar

Detmer, S.A. and Chan, D.C. (2007). Функции и нарушения митохондриальной динамики. Nat. Rev. Mol. Клетка. Биол. 8 , 870–879. Искать в Google Scholar

Денст, Т., Питель, Г., Шреппер, А., Аморим, П., Фарбер, Г., Шингу, Ю., Мор, Ф.В., и Шварцер, М. (2010). Снижение скорости окисления субстрата ex vivo предсказывает начало сердечной недостаточности и сократительной дисфункции у крыс с перегрузкой давлением.Кардиоваск. Res. 86 , 461–470. Искать в Google Scholar

Dolinsky, V.W. и Дайк, Дж. Р. (2011). Ограничение калорийности и ресвератрол при сердечно-сосудистых заболеваниях и болезнях. Биохим. Биофиз. Acta 1812 , 1477–1489. Искать в Google Scholar

Долинский В.В., Роган, К.Дж., Сунг, М.М., Зордоки, Б.Н., Хайковский, М.Дж., Янг, М.Э., Джонс, Л.В., и Дайк, Дж. Р. (2013). Как аэробные упражнения, так и прием ресвератрола уменьшают повреждение сердца, вызванное DOX, у мышей.Являюсь. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 305 , E243 – E253. Искать в Google Scholar

Doroshow, J.H. (1983). Влияние антрациклиновых антибиотиков на образование кислородных радикалов в сердце крысы. Cancer Res. 43 , 460–472. Искать в Google Scholar

Du, J., Zhou, Y., Su, X., Yu, JJ, Khan, S., Jiang, H., Kim, J., Woo, J., Kim, JH, Choi , BH, и He, B. (2011). Sirt5 представляет собой НАД-зависимую протеин лизин демалонилазу и десукцинилазу. Наука 334 , 806–809.Ищите в Google Scholar

Датта, Д., Сюй, Дж., Дирайн, М.Л., и Левенбург, К. (2014). Ограничение калорийности в сочетании с ресвератролом вызывает аутофагию и защищает 26-месячные крысы от токсичности, вызванной доксорубицином. Свободный Радич. Биол. Med. 74 , 252–262. Искать в Google Scholar

Eidenschink, A.B., Schroter, G., Muller-Weihrich, S., and Stern, H. (2000). Метаболизм высокоэнергетических фосфатов в миокарде изменяется после лечения антрациклином в детстве.Кардиол у молодежи 10 , 610–617. Искать в Google Scholar

Ewer, M.S. и Эвер С. (2010). Кардиотоксичность противоопухолевых препаратов: что нужно знать кардиологу. Nat. Rev. Cardiol. 7 , 564–575. Искать в Google Scholar

Finley, LW, Carracedo, A., Lee, J., Souza, A., Egia, A., Zhang, J., Teruya-Feldstein, J., Moreira, PI, Cardoso, SM, Clish, CB, et al. (2011). SIRT3 противостоит перепрограммированию метаболизма раковых клеток посредством дестабилизации HIF1α.Cancer Cell 19 , 416–428. Ищите в Google Scholar

Furt, F. and Moreau, P. (2009). Важность метаболизма липидов для процессов слияния / деления внутриклеточных и митохондриальных мембран. Int. J. Biochem. Клетка. Биол. 41 , 1828–1836. Искать в Google Scholar

Gerhart-Hines, Z., Rodgers, JT, Bare, O., Lerin, C., Kim, SH, Mostoslavsky, R., Alt, FW, Wu, Z., and Puigserver, P. (2007). Метаболический контроль функции митохондрий мышц и окисления жирных кислот через SIRT1 / PGC-1alpha.EMBO J. 26 , 1913–1923. Искать в Google Scholar

Герц, М., Фишер, Ф., Нгуен, Г.Т., Лакшминарасимхан, М., Шутковски, М., Вейанд, М., и Стигборн, К. (2013). Ex-527 ингибирует сиртуины, используя их уникальный механизм деацетилирования, зависимый от NAD ⁺ . Proc. Natl. Акад. Sci. США 110 , E2772 – E2781. Искать в Google Scholar

Grillon, J.M., Johnson, K.R., Kotlo, K., and Danziger, R.S. (2012). Негистоновые лизин-ацетилированные белки при сердечной недостаточности.Биохим. Биофиз. Acta 1822 , 607–614. Искать в Google Scholar

Gupta, A., Akki, A., Wang, Y., Leppo, MK, Chacko, VP, Foster, DB, Caceres, V., Shi, S., Kirk, JA, Su, J ., и другие. (2012). Опосредованное креатинкиназой улучшение функции сердца мышей с недостаточностью сердца является причинным доказательством того, что сердце страдает нехваткой энергии. J. Clin. Инвестировать. 122 , 291–302. Искать в Google Scholar

Gupta, A., Rohlfsen, C., Leppo, M.K., Chacko, V.P., Wang, Y., Steenbergen, C., и Вайс, Р. (2013). Сверхэкспрессия креатинкиназы улучшает энергетику миокарда, сократительную дисфункцию и выживаемость при кардиотоксичности мышиного DOX. PLoS One 8 , e74675. Поиск в Google Scholar

Гурд, Б.Дж., Йошида, Ю., МакФарлан, Дж. Т., Холлоуэй, Г. П., Мойес, К. Д., Хейгенхаузер, Г. Дж., Спрайет, Л., и Бонен, А. (2011). Ядерная активность SIRT1, но не содержание белка, регулирует биогенез митохондрий в скелетных мышцах крысы и человека. Являюсь. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп.Physiol. 301 , R67 – R75. Искать в Google Scholar

Hafner, A.V., Dai, J., Gomes, A.P., Xiao, C.Y., Palmeira, C.M., Rosenzweig, A., and Sinclair, D.A. (2010). Регулирование mPTP посредством SIRT3-опосредованного деацетилирования CypD по лизину 166 подавляет возрастную гипертрофию сердца. Старение 2 , 914–923. Искать в Google Scholar

Хейгис, М.К., Дэн, К.Х., Финли, Л.В., Ким, Х.С., и Гиус, Д. (2012). SIRT3 — это подавитель митохондриальных опухолей: научная история, которая связывает аберрантные клеточные АФК, эффект Варбурга и канцерогенез.Cancer Res 72 , 2468–2472. Искать в Google Scholar

Halaschek-Wiener, J., Amirabbasi-Beik, M., Monfared, N., Pieczyk, M., Sailer, C., Kollar, A., Thomas, R., Agalaridis, G., Ямада С., Оливейра Л. и др. (2009). Генетическая изменчивость у здоровых пожилых людей. PLoS One 4 , e6641. Искать в Google Scholar

Hariharan, N., Maejima, Y., Nakae, J., Paik, J., Depinho, R.A., and Sadoshima, J. (2010). Деацетилирование FoxO с помощью Sirt1 играет важную роль в обеспечении аутофагии, вызванной голоданием, в сердечных миоцитах.Circ. Res. 107 , 1470–1482. Искать в Google Scholar

Hebert, AS, Dittenhafer-Reed, KE, Yu, W., Bailey, DJ, Selen, ES, Boersma, MD, Carson, JJ, Tonelli, M., Balloon, AJ, Higbee, AJ, и другие. (2013). Ограничение калорий и SIRT3 запускают глобальное перепрограммирование ацетилома митохондриального белка. Мол. Ячейка 49 , 186–199. Искать в Google Scholar

Hequet, O., Le, Q.H., Moullet, I., Pauli, E., Salles, G., Espinouse, D., Dumontet, C., Thieblemont, C., Arnaud, P., Antal, D., et al. (2004). Субклиническая поздняя кардиомиопатия после терапии DOX лимфомы у взрослых. J. Clin. Онкол. 22 , 1864–1871. Искать в Google Scholar

Hirschey, MD, Shimazu, T., Goetzman, E., Jing, E., Schwer, B., Lombard, DB, Grueter, CA, Harris, C., Biddinger, S., Ilkayeva, OR и др. (2010). SIRT3 регулирует митохондриальное окисление жирных кислот путем обратимого деацетилирования ферментов. Природа 464 , 121–125. Искать в Google Scholar

Hoshino, A., Мита, Ю., Окава, Ю., Ариёси, М., Иваи-Канаи, Э., Уэяма, Т., Икеда, К., Огата, Т., и Матоба, С. (2013). Цитозольный p53 ингибирует паркин-опосредованную митофагию и способствует митохондриальной дисфункции в сердце мыши. Nat. Commun. 4 , 2308. Искать в Google Scholar

Howitz, KT, Bitterman, KJ, Cohen, HY, Lamming, DW, Lavu, S., Wood, JG, Zipkin, RE, Chung, P., Kisielewski, A. , Zhang, LL, et al. (2003). Низкомолекулярные активаторы сиртуинов увеличивают продолжительность жизни Saccharomyces cerevisiae .Природа 425 , 191–196. Искать в Google Scholar

Hrelia, S., Fiorentini, D., Maraldi, T., Angeloni, C., Bordoni, A., Biagi, P.L., and Hakim, G. (2002). DOX вызывает раннее перекисное окисление липидов, связанное с изменениями транспорта глюкозы в культивируемых кардиомиоцитах. Биохим. Биофиз. Acta 1567 , 150–156. Искать в Google Scholar

Hsu, CP, Zhai, P., Yamamoto, T., Maejima, Y., Matsushima, S., Hariharan, N., Shao, D., Takagi, H., Oka, S., и Садошима Дж.(2010). Регулятор бесшумной информации 1 защищает сердце от ишемии / реперфузии. Тираж 122 , 2170–2182. Поиск в Google Scholar

Хуанг, W.Y., Cai, Y.Z., Xing, J., Corke, H., and Sun, M. (2008). Сравнительный анализ биоактивности четырех видов Polygonum. Planta Med. 74 , 43–49. Искать в Google Scholar

Hubbard, BP, Gomes, AP, Dai, H., Li, J., Case, AW, Considine, T., Riera, TV, Lee, JE, Yen, S., Lamming, DW, и другие. (2013).Доказательства общего механизма регуляции SIRT1 аллостерическими активаторами. Наука 339 , 1216–1219. Искать в Google Scholar

Ide, T., Tsutsui, H., Kinugawa, S., Utsumi, H., Kang, D., Hattori, N., Uchida, K., Arimura, KI, Egashira, K., и Такешита А. (1999). Митохондриальный электрон-транспортный комплекс I является потенциальным источником свободных радикалов кислорода в поврежденном миокарде. Circ. Res. 85 , 357–363. Искать в Google Scholar

Inuzuka, H., Gao, D., Финли, Л.В., Янг, В., Ван, Л., Фукусима, Х., Чин, Ю.Р., Чжай, Б., Шайк, С., Лау, А.В., и др. (2012). Зависимая от ацетилирования регуляция функции Skp2. Ячейка 150 , 179–193. Искать в Google Scholar

Ивахара, Т., Бонасио, Р., Нарендра, В., и Рейнберг, Д. (2012). SIRT3 функционирует в ядре, контролируя экспрессию генов, связанных со стрессом. Мол. Cell Biol. 32 , 5022–5034. Искать в Google Scholar

Jatoi, I., Chen, B.E., Anderson, W.F., and Rosenberg, P.С. (2007). Тенденции смертности от рака груди в США в зависимости от статуса рецепторов эстрогена и возраста на момент постановки диагноза. J. Clin. Онкол. 25 , 1683–1690. Искать в Google Scholar

Jeyaseelan, R., Poizat, C., Wu, H.Y., and Kedes, L. (1997). Молекулярные механизмы кардиомиопатии, вызванной DOX. Селективное подавление генов железо-серного белка Рейске, АДФ / АТФ транслоказы и фосфофруктокиназы связано с истощением АТФ в кардиомиоцитах крыс. J. Biol. Chem. 272 , 5828–5832.Искать в Google Scholar

Jin, S.M. и Юл, Р.Дж. (2012). Краткий обзор митофагии, опосредованной PINK1 и паркином. J. Cell Sci. 125 , 795–799. Искать в Google Scholar

Jones, L.W., Haykowsky, M.J., Swartz, J.J., Douglas, P.S., and Mackey, J.R. (2007). Ранняя терапия рака груди и сердечно-сосудистые травмы. J. Amer. Coll. Кардиол. 50 , 1435–1441. Искать в Google Scholar

Jullig, M., Hickey, A.J., Chai, C.C., Skea, G.L., Middleditch, M.J., Costa, S., Чунг, С.Ю., Филипс, А.Р., Купер, Г.Дж. (2008). В больном сердце закончилось топливо или изношенный двигатель работает на богатой смеси? Исследование митохондрий у старых крыс со спонтанной гипертонией. Протеомика 8 , 2556–2572. Искать в Google Scholar

Kanamori, H., Takemura, G., Goto, K., Tsujimoto, A., Ogino, A., Takeyama, T., Kawaguchi, T., Watanabe, T., Morishita, K. , Кавасаки М. и др. (2013). Ресвератрол обращает вспять процесс ремоделирования сердца с большими, давними инфарктами миокарда за счет усиления пути киназы АМФ, активирующего аутофагию.Являюсь. J. Pathol. 182 , 701–713. Искать в Google Scholar

Кан, П.Т., Чен, К.Л., Оганян, В., Лютер, Д.Дж., Месарош, Д.Г., Чилиан, В.М., и Чен, Ю.Р. (2015). Сверхэкспрессия супероксиддисмутазы 2 вызывает сверхнормальную сердечную функцию за счет усиления окислительно-восстановительной функции митохондрий и метаболического расширения. J. Mol. Клетка. Кардиол. 88 , 14–28. Искать в Google Scholar

Karamanlidis, G., Lee, C.F., Garcia-Menendez, L., Kolwicz, S.C., Jr., Suthammarak, W., Gong, G., Sedensky, M.M., Morgan, P.G., Wang, W., and Tian, ​​R. (2013). Дефицит митохондриального комплекса I увеличивает ацетилирование белка и ускоряет сердечную недостаточность. Cell Metab. 18 , 239–250. Искать в Google Scholar

Кавагути, Т., Такемура, Г., Канамори, Х., Такеяма, Т., Ватанабе, Т., Моришита, К., Огино, А., Цудзимото, А., Гото, К. , Маруяма Р. и др. (2012). Прежнее голодание снижает острую кардиотоксичность DOX за счет восстановления аутофагии в пораженных кардиомиоцитах.Кардиоваск. Res. 96 , 456–465. Искать в Google Scholar

Кавамура, Ю., Учидзима, Ю., Хорике, Н., Тонами, К., Нишияма, К., Амано, Т., Асано, Т., Курихара, Ю., и Курихара, Г. . (2010). Sirt3 защищает доимплантационные эмбрионы мышей, оплодотворенных in vitro, от вызванной окислительным стрессом задержки развития, опосредованной p53. J. Clin. Инвестировать. 120 , 2817–2828. Искать в Google Scholar

Kendrick, A.A., Choudhury, M., Rahman, S.M., McCurdy, C.E., Friederich, M., Ван Хов, Дж. Л., Уотсон, П. А., Бердси, Н., Бао, Дж., Джиус, Д. и др. (2011). Жирная печень связана со снижением активности SIRT3 и гиперацетилированием митохондриального белка. Biochem. J. 433 , 505–514. Искать в Google Scholar

Kim, SC, Sprung, R., Chen, Y., Xu, Y., Ball, H., Pei, J., Cheng, T., Kho, Y., Xiao, H., Xiao, L., et al. (2006). Субстратное и функциональное разнообразие ацетилирования лизина, выявленное протеомным исследованием. Мол. Cell 23, 607–618. Искать в Google Scholar

Kim, I., Родригес-Энрикес, С., Лемастерс, Дж. Дж. (2007). Избирательная деградация митохондрий митофагией. Arch. Biochem. Биофиз. 462 , 245–253. Искать в Google Scholar

Kim, HS, Patel, K., Muldoon-Jacobs, K., Bisht, KS, Aykin-Burns, N., Pennington, JD, van der Meer, R., Nguyen, P., Savage , J., Owens, KM, et al. (2010). SIRT3 — это локализованный в митохондриях опухолевый супрессор, необходимый для поддержания целостности митохондрий и метаболизма во время стресса. Cancer Cell 17, 41–52.Искать в Google Scholar

Китагава, К., Такеда, К., Сайто, К., Окамото, С., Макино, К., Маэда, Х., Итихара, Т. (2002). Различия в нарушении метаболизма жирных кислот между ишемическим миокардом и повреждением миокарда, вызванным DOX: оценка с использованием динамической ОФЭКТ BMIPP с анализом по методу Ратленда. J. Nucl. Med. 43 , 1286–1294. Искать в Google Scholar

Koentges, C., Pfeil, K., Schnick, T., Wiese, S., Dahlbock, R., Cimolai, M.C., Meyer-Steenbuck, M., Cenkerova, K., Hoffmann, M.M., Jaeger, C., et al. (2015). Дефицит SIRT3 нарушает митохондриальную и сократительную функции сердца. Basic Res. Кардиол. 110 , 36. Искать в Google Scholar

Kong, X., Wang, R., Xue, Y., Liu, X., Zhang, H., Chen, Y., Fang, F., and Chang, Ю. (2010). Сиртуин 3, новая мишень PGC-1alpha, играет важную роль в подавлении АФК и митохондриальном биогенезе. PLoS One 5 , e11707. Искать в Google Scholar

Kotamraju, S., Konorev, E.А., Джозеф, Дж., И Кальянараман, Б. (2000). Индуцированный DOX апоптоз в эндотелиальных клетках и кардиомиоцитах улучшается с помощью нитронных спиновых ловушек и эбселена. Роль активных форм кислорода и азота. J. Biol. Chem. 275 , 33585–33592. Искать в Google Scholar

Ladas, E.J., Jacobson, J.S., Kennedy, D.D., Teel, K., Fleischauer, A., and Kelly, K.M. (2004). Антиоксиданты и терапия рака: систематический обзор. J. Clin. Онкол. 22 , 517–528. Искать в Google Scholar

Lagouge, M., Argmann, C., Gerhart-Hines, Z., Meziane, H., Lerin, C., Daussin, F., Messadeq, N., Milne, J., Lambert, P., Elliott, P., et al. . (2006). Ресвератрол улучшает функцию митохондрий и защищает от метаболических нарушений, активируя SIRT1 и PGC-1α. Ячейка 127 , 1109–1122. Искать в Google Scholar

Lai, YC, Tabima, DM, Dube, JJ, Hughan, KS, Vanderpool, RR, Goncharov, DA, Croix, CMS, Garcia-Ocaña, A., Goncharova, EA, Tofovic, SP, et al. (2016). Активация SIRT3-AMP-активируемой протеинкиназы нитритом и метформином улучшает гипергликемию и нормализует легочную гипертензию, связанную с сердечной недостаточностью, с сохраненной фракцией выброса.Тираж 133 , 717–731. Искать в Google Scholar

Lambert, A.J. и Бранд, доктор медицины (2007). Исследования митохондрий и старения, 2006–2007 гг. Ячейка старения 6 , 417–420. Искать в Google Scholar

Lambert, A.J. и Бранд, доктор медицины (2009). Производство АФК митохондриями. Методы Мол. Биол. 554 , 165–181. Искать в Google Scholar

Ли, И.Х., Цао, Л., Мостославский, Р., Ломбард, Д.Б., Лю, Дж., Брунс, Н.Э., Цокос, М., Альт, Ф.В., и Финкель, Т.(2008). Роль НАД-зависимой деацетилазы Sirt1 в регуляции аутофагии. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 105, 3374–3379. Искать в Google Scholar

Lescai, F., Blanche, H., Nebel, A., Beekman, M., Sahbatou, M., Flachsbart, F., Slagboom, E., Schreiber, S., Sorbi, S. , Пассарино Г. и др. (2009). Человеческое долголетие и 11p15.5: исследование с участием 1321 долгожителя. Евро. J. Hum. Genet. 17 , 1515–1519. Искать в Google Scholar

Li, Y., Huang, T.T., Carlson, E.J., Melov, S., Урселл П.К., Олсон Дж.Л., Нобл Л.Дж., Йошимура М.П., ​​Бергер К., Чан П.Х. и др. (1995). Дилатационная кардиомиопатия и неонатальная летальность у мутантных мышей, лишенных супероксиддисмутазы марганца. Nat. Genet. 11 , 376–381. Искать в Google Scholar

Li, DL, Wang, ZV, Ding, G., Tan, W., Luo, X., Criollo, A., Xie, M., Jiang, N., May, H., Kyrychenko , В. и др. (2016). DOX блокирует аутофагический поток кардиомиоцитов, подавляя закисление лизосом. Тираж 133 , 1668–1687.Искать в Google Scholar

Liu, M.H., Shan, J., Li, J., Zhang, Y., and Lin, X.L. (2016). Ресвератрол подавляет кардиотоксичность, вызванную DOX, за счет активации сиртуина 1 в кардиомиоцитах H9c2. Exp. Ther. Med. 12 , 1113–1118. Искать в Google Scholar

Lombard, DB, Alt, FW, Cheng, HL, Bunkenborg, J., Streeper, RS, Mostoslavsky, R., Kim, J., Yancopoulos, G., Valenzuela, D., Murphy, A ., и другие. (2007). Гомолог Sir2 млекопитающих SIRT3 регулирует глобальное ацетилирование митохондриального лизина.Мол. Cell Biol. 27 , 8807–8814. Искать в Google Scholar

Лопасчук, Г.Д., Белке, Д.Д., Гэмбл, Дж., Итои, Т., и Шонекесс, Б.О. (1994). Регулирование окисления жирных кислот в сердце млекопитающих при здоровье и болезни. Биохим. Биофиз. Acta 1213 , 263–276. Искать в Google Scholar

Lou, Y., Wang, Z., Xu, Y., Zhou, P., Cao, J., Li, Y., Chen, Y., Sun, J., and Fu, L . (2015). Ресвератрол предотвращает вызванную DOX кардиотоксичность в клетках H9c2 за счет ингибирования стресса эндоплазматического ретикулума и активации пути Sirt1.Int. J. Mol. Med. 36 , 873–880. Искать в Google Scholar

Лу, Л., Ву, В., Янь, Дж., Ли, X., Ю, Х. и Ю, X. (2009). Вызванная адриамицином гибель аутофагических кардиомиоцитов играет патогенную роль в модели сердечной недостаточности на крысах. Int. J. Cardiol. 134 , 82–90. Искать в Google Scholar

Lu, T.M., Tsai, J.Y., Chen, Y.C., Huang, C.Y., Hsu, H.L., Weng, C.F., Shih, C.C., and Hsu, C.P. (2014). Подавление Sirt1 по мере старения при тяжелой сердечной недостаточности.J. Biomed. Sci. 21 , 57. Поиск в Google Scholar

Лу, З., Чен, Ю., Апонте, А.М., Батталья, В., Гучек, М., и Сак, М.Н. (2015). Длительное голодание определяет белок теплового шока 10 как субстрат сиртуина 3: выясняет новый механизм, связывающий ацетилирование митохондриального белка с укладкой и функцией фермента окисления жирных кислот. J. Biol. Chem. 290 , 2466–2476. Искать в Google Scholar

Marques-Aleixo, I., Santos-Alves, E., Mariani, D., Rizo-Roca, D., Padrao, A.I., Rocha-Rodrigues, S., Viscor, G., Torrella, J.R., Ferreira, R., Oliveira, P.J., et al. (2014). Физические упражнения до и во время лечения снижают субхроническую митохондриальную токсичность, вызванную DOX, и окислительный стресс. Митохондрия 20C , 22–33. Искать в Google Scholar

Masoud, WG, Ussher, JR, Wang, W., Jaswal, JS, Wagg, CS, Dyck, JR, Lygate, CA, Neubauer, S., Clanachan, AS, and Lopaschuk, GD (2014) ). Неспособные мышиные сердца неэффективно используют энергию и получают выгоду от улучшенного сочетания гликолиза и окисления глюкозы.Кардиоваск. Res. 101 , 30–38. Искать в Google Scholar

McMurray, J.J. и Пфеффер, М.А. (2005). Сердечная недостаточность. Ланцет 365 , 1877–1889. Искать в Google Scholar

Menna, P., Recalcati, S., Cairo, G., and Minotti, G. (2007). Введение в метаболические детерминанты кардиотоксичности антрациклинов. Кардиоваск. Toxicol. 7 , 80–85. Искать в Google Scholar

Mihm, M.J., Yu, F., Weinstein, D.M., Reiser, P.J., and Bauer, J.A.(2002). Внутриклеточное распределение пероксинитрита при кардиомиопатии DOX: доказательства избирательного нарушения миофибриллярной креатинкиназы. Br. J. Pharmacol. 135 , 581–588. Искать в Google Scholar

Monti, E., Prosperi, E., Supino, R., and Bottiroli, G. (1995). Зависимые от свободных радикалов повреждения ДНК участвуют в отсроченной кардиотоксичности, индуцированной адриамицином у крыс. Anticancer Res. 15 , 193–197. Искать в Google Scholar

Moulin, M., Piquereau, J., Mateo, P., Fortin, D., Rucker-Martin, C., Gressette, M., Lefebvre, F., Gresikova, M., Solgadi, A., Veksler, V., et al. (2015a). Половой диморфизм кардиотоксичности, опосредованной DOX: потенциальная роль ремоделирования энергетического метаболизма. Circ. Сердечная недостаточность. 8 , 98–108. Искать в Google Scholar

Moulin, M., Solgadi, A., Veksler, V., Garnier, A., Ventura-Clapier, R., and Chaminade, P. (2015b). Ремоделирование кардиолипина в зависимости от пола после лечения DOX. Биол. Половые различия. 6 , 20.Искать в Google Scholar

Мухаммед, Х., Рамасарма, Т., и Куруп, К.К. (1983). Ингибирование митохондриального окислительного фосфорилирования адриамицином. Биохим. Биофиз. Acta 722 , 43–50. Поиск в Google Scholar

Мюррей, А.Дж., Коул, М.А., Лигейт, К.А., Карр, К.А., Стаки, Д.Дж., Литтл, С.Е., Нойбауэр, С., и Кларк, К. (2008). Увеличение митохондриальных разобщающих белков, респираторное разобщение и снижение эффективности в сердце крысы с хроническим инфарктом. Дж.Мол. Клетка. Кардиол. 44 , 694–700. Искать в Google Scholar

Nakai, A., Yamaguchi, O., Takeda, T., Higuchi, Y., Hikoso, S., Taniike, M., Omiya, S., Mizote, I., Matsumura, Y. , Asahi, M., et al. (2007). Роль аутофагии кардиомиоцитов в базальном состоянии и в ответ на гемодинамический стресс. Nat. Med. 13 , 619–624. Искать в Google Scholar

Nakamura, K., Kusano, K.F., Matsubara, H., Nakamura, Y., Miura, A., Nishii, N., Banba, K., Nagase, S., Miyaji, K., Морита, Х. и др. (2005). Связь между оксидативным стрессом и систолической дисфункцией у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. J. Card. Неудача. 11 , 117–123. Искать в Google Scholar

Neubauer, S., Krahe, T., Schindler, R., Horn, M., Hillenbrand, H., Entzeroth, C., Mader, H., Kromer, EP, Riegger, GA, and Лакнер, К. (1992). ³¹ P Магнитно-резонансная спектроскопия при дилатационной кардиомиопатии и ишемической болезни сердца. Нарушение сердечного метаболизма высокоэнергетических фосфатов при сердечной недостаточности.Тираж 86 , 1810–1818 гг. Искать в Google Scholar

Neubauer, S., Horn, M., Pabst, T., Godde, M., Lubke, D., Jilling, B., Hahn, D., and Ertl, G. (1995). Вклад 31P-магнитно-резонансной спектроскопии в понимание болезни расширенной сердечной мышцы. Евро. Сердце J. 16 , 115–118. Искать в Google Scholar

Николай, К. и де Крюифф, Б. (1987). Влияние адриамицина на активность дыхательной цепи в митохондриях печени крысы, сердца крысы и сердца крупного рогатого скота.Доказательства преимущественного ингибирования комплексов III и IV. Биохим. Биофиз. Acta 892 , 320–330. Искать в Google Scholar

Николай, К., Ауэ, В.П., Силиг, Дж., Ван Эхтелд, К.Дж., Руигрок, Т.Дж., и де Крюйфф, Б. (1987). Эффекты противоракового препарата адриамицина на энергетический метаболизм сердца крысы, измеренные с помощью in vivo ³¹ P-ЯМР, и последствия для кардиотоксичности, индуцированной адриамицином. Биохим. Биофиз. Acta 929 , 5–13. Искать в Google Scholar

Nojiri, H., Симидзу, Т., Фунакоши, М., Ямагути, О., Чжоу, Х., Каваками, С., Охта, Ю., Сами, М., Татибана, Т., Исикава, Х. и др. (2006). Окислительный стресс вызывает сердечную недостаточность с нарушением митохондриального дыхания. J. Biol. Chem. 281 , 33789–33801. Искать в Google Scholar

Nysom, K., Holm, K., Lipsitz, SR, Mone, SM, Colan, SD, Orav, EJ, Sallan, SE, Olsen, JH, Hertz, H., Jacobsen, JR, et al. (1998). Связь между кумулятивной дозой антрациклина и поздней кардиотоксичностью при остром лимфобластном лейкозе у детей.J. Clin. Онкол. 16 , 545–550. Искать в Google Scholar

Обрзут, С., Тионгсон, Дж., Джамшиди, Н., Фан, Х.М., Хох, К., и Биргерсдоттер-Грин, У. (2010). Оценка метаболических фенотипов у пациентов с неишемической дилатационной кардиомиопатией, получающих сердечную ресинхронизирующую терапию. J. Cardiovasc. Пер. Res. 3 , 643–651. Искать в Google Scholar

Oka, S., Alcendor, R., Zhai, P., Park, J.Y., Shao, D., Cho, J., Yamamoto, T., Tian, ​​B., and Sadoshima, J.(2011). Комплекс PPARalpha-Sirt1 опосредует сердечную гипертрофию и недостаточность через подавление транскрипционного пути ERR. Cell Metab. 14 , 598–611. Искать в Google Scholar

Olson, R.D., MacDonald, J.S., vanBoxtel, C.J., Boerth, R.C., Harbison, R.D., Slonim, A.E., Freeman, R.W., and Oates, J.A. (1980). Регулирующая роль глутатиона и растворимых сульфгидрильных групп в токсичности адриамицина. J. Pharmacol. Exper. Терапия. 215 , 450–454. Искать в Google Scholar

Patnaik, J.Л., Байерс, Т., ДиГуисеппи, К., Дабелеа, Д., и Денберг, Т.Д. (2011). Сердечно-сосудистые заболевания конкурируют с раком груди как ведущая причина смерти пожилых женщин, у которых диагностирован рак груди: ретроспективное когортное исследование. Рак молочной железы Res. 13 , R64. Искать в Google Scholar

Pelikan, P.C., Weisfeldt, M.L., Jacobus, W.E., Miceli, M.V., Bulkley, B.H., and Gerstenblith, G. (1986). Острая кардиотоксичность DOX: функциональные, метаболические и морфологические изменения в изолированном перфузируемом сердце крысы.J. Cardiovasc. Pharmacol. 8 , 1058–1066. Поиск в Google Scholar

Perez, E.A., Suman, V.J., Davidson, N.E., Kaufman, P.A., Martino, S., Dakhil, S.R., Ingle, J.N., Rodeheffer, R.J., Gersh, B.J., and Jaffe, A.S. (2004). Эффект DOX плюс циклофосфамид на фракцию выброса левого желудочка у пациентов с раком груди в межгрупповом исследовании адъювантной группы N9831 Северо-Центральной группы лечения рака. J. Clin. Онкол. 22 , 3700–3704. Искать в Google Scholar

Perez, E.А., Суман, В.Дж., Дэвидсон, Н.Е., Следж, Г.В., Кауфман, П.А., Худис, К.А., Мартино, С., Гралоу, Дж. Р., Дахил, С. Р., Ингл, Дж. Н., и др. (2008). Анализ сердечной безопасности DOX и циклофосфамида с последующим введением паклитаксела с трастузумабом или без него в исследовании адъювантного рака груди N9831 North Central Cancer Treatment Group. J. Clin. Онкол. 26 , 1231–1238. Искать в Google Scholar

Пиллаи, В. Б., Сундаресан, Н. Р., Ким, Г., Гупта, М., Раджамохан, С. Б., Пиллаи, Дж. Б., Самант, С., Равиндра, П.В., Исбатан, А., и Гупта, М.П. (2010). Экзогенный НАД блокирует гипертрофический ответ сердца за счет активации пути SIRT3-LKB1-AMPK. J. Biol. Chem. 285 , 3133–3144. Искать в Google Scholar

Pillai, VB, Samant, S., Sundaresan, NR, Raghuraman, H., Kim, G., Bonner, MY, Arbiser, JL, Walker, DI, Jones, DP, Gius, D., и другие. (2015). Хонокиол блокирует и обращает вспять сердечную гипертрофию у мышей, активируя митохондриальную Sirt3. Nat. Commun. 6 , 6656.Искать в Google Scholar

Пиллаи, В.Б., Бинду, С., Шарп, В., Фанг, Й.Х., Ким, Г., Гупта, М., Самант, С., и Гупта, М.П. (2016). Sirt3 защищает митохондриальную ДНК от повреждений и блокирует развитие кардиомиопатии, вызванной DOX, у мышей. Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 310 , H962 – H972. Искать в Google Scholar

Pinder, M.C., Duan, Z., Goodwin, J.S., Hortobagyi, G.N., and Giordano, S.H. (2007). Застойная сердечная недостаточность у пожилых женщин, получающих адъювантную химиотерапию антрациклинами по поводу рака груди.J. Clin. Онкол. 25 , 3808–3815. Искать в Google Scholar

Писарро, М., Тронкосо, Р., Мартинес, Г.Дж., Чионг, М., Кастро, П.Ф., и Лавандеро, С. (2016). Базальная аутофагия защищает кардиомиоциты от токсичности, вызванной DOX. Токсикология 370 , 41–48. Искать в Google Scholar

Planavila, A., Dominguez, E., Navarro, M., Vinciguerra, M., Iglesias, R., Giralt, M., Lope-Piedrafita, S., Ruberte, J., and Villarroya , Ф. (2012). Дилатационная кардиомиопатия и митохондриальная дисфункция у мышей с дефицитом Sirt1: роль Sirt1-Mef2 во взрослом сердце.J. Mol. Cell Cardiol. 53 , 521–531. Поиск в Google Scholar

Pointon, A.V., Walker, T.M., Phillips, K.M., Luo, J., Riley, J., Zhang, S.D., Parry, J.D., Lyon, J.J., Marczylo, E.L., and Gant, T.W. (2010). DOX in vivo быстро изменяет экспрессию и трансляцию генов миокардиальной цепи переноса электронов, приводит к потере АТФ и активации каспазы 3. PLoS One 5 , e12733. Искать в Google Scholar

Porter, G.A., Urciuoli, W.R., Brookes, P.S., and Nadtochiy, S.М. (2014). Дефицит SIRT3 усугубляет ишемическое реперфузионное повреждение: последствия для старых сердец. Являюсь. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 306 , h2602 – h2609. Поиск в Google Scholar

Qiu, X., Brown, K., Hirschey, M.D., Verdin, E., and Chen, D. (2010). Ограничение калорий снижает окислительный стресс за счет активации SOD2, опосредованной SIRT3. Cell Metab. 12 , 662–667. Искать в Google Scholar

Rahman, M., Nirala, N.K., Singh, A., Zhu, L.J., Taguchi, K., Bamba, T., Фукусаки, Э., Шоу, Л.М., Ламбрайт, Д.Г., Ачарья, Дж. К. и др. (2014). Drosophila Sirt2 / SIRT3 млекопитающих деацетилирует АТФ-синтазу β и регулирует активность комплекса V. J. Cell Biol. 206 , 289–305. Искать в Google Scholar

Rardin, MJ, Newman, JC, Held, JM, Cusack, MP, Sorensen, DJ, Li, B., Schilling, B., Mooney, SD, Kahn, CR, Verdin, E., et al. al. (2013). Безмаркированная количественная протеомика ацетилома лизина в митохондриях позволяет идентифицировать субстраты SIRT3 в метаболических путях.Proc. Natl. Акад. Sci. США 110 , 6601–6606. Искать в Google Scholar

Ruan, Y., Dong, C., Patel, J., Duan, C., Wang, X., Wu, X., Cao, Y., Pu, L., Lu, D. , Шен Т. и др. (2015). SIRT1 подавляет кардиотоксичность, вызванную DOX, регулируя окислительный стресс и пути p38MAPK. Cell Physiol. Biochem. 35 , 1116–1124. Искать в Google Scholar

Sack, M.N., Rader, T.A., Park, S., Bastin, J., McCune, S.A., and Kelly, D.P. (1996). Экспрессия гена фермента окисления жирных кислот подавляется в больном сердце.Тираж 94 , 2837–2842. Искать в Google Scholar

Samant, S.A., Zhang, H.J., Hong, Z., Pillai, V.B., Sundaresan, N.R., Wolfgeher, D., Archer, S.L., Chan, D.C., and Gupta, M.P. (2014). SIRT3 деацетилирует и активирует OPA1 для регулирования динамики митохондрий во время стресса. Мол. Cell Biol. 34 , 807–819. Искать в Google Scholar

Сайед-Ахмед, М.М., Шоуман, С.А., Резк, Б.М., Халифа, М.Х., Осман, А.М., и Эль-Мерзабани, М.М. (2000). Пропионил-L-карнитин как потенциальное защитное средство против индуцированного адриамицином нарушения бета-окисления жирных кислот в изолированных митохондриях сердца.Pharmacol. Res. 41 , 143–150. Искать в Google Scholar

Schwer, B. and Verdin, E. (2008). Сохраненные метаболические регуляторные функции сиртуинов. Cell Metab. 7 , 104–112. Искать в Google Scholar

Schwer, B., Bunkenborg, J., Verdin, R.O., Andersen, J.S., and Verdin, E. (2006). Обратимое ацетилирование лизина контролирует активность митохондриального фермента ацетил-КоА-синтетазы 2. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103 , 10224–10229. Искать в Google Scholar

Seddon, M., Луи, Й.Х., и Шах, А.М. (2007). Окислительный стресс и редокс-сигналы при сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности. Сердце 93 , 903–907. Искать в Google Scholar

Серайдарян М.В., Артаза Л. и Гудман М.Ф. (1977). Адриамицин: действие на сердечные клетки млекопитающих в культуре. I. Население клеток и энергетический обмен. J. Mol. Cell Cardiol. 9 , 375–382. Искать в Google Scholar

Шнейвайс В., Мамедова Л., Зинман Т., Якобсон К., Шайнберг А.(2001). Активация аденозинового рецептора A (3) защищает от кардиотоксичности, вызванной DOX. J. Mol. Cell Cardiol. 33 , 1249–1261. Искать в Google Scholar

Signorelli, P. and Ghidoni, R. (2005). Ресвератрол как питательное вещество против рака: молекулярная основа, открытые вопросы и обещания. J. Nutr. Biochem. 16 , 449–466. Искать в Google Scholar

Sin, T.K., Yu, A.P., Yung, B.Y., Yip, S.P., Chan, L.W., Wong, C.S., Ying, M., Rudd, J.A., and Siu, P.M. (2014). Модулирующий эффект активации SIRT1, индуцированной ресвератролом, на Foxo1-ассоциированную апоптотическую передачу сигналов в стареющем сердце.J. Physiol. 592 , 2535–2548. Искать в Google Scholar

Sin, T.K., Tam, B.T., Yung, B.Y., Yip, S.P., Chan, L.W., Wong, C.S., Ying, M., Rudd, J.A., and Siu, P.M. (2015). Ресвератрол защищает от кардиотоксичности, вызванной DOX, в пожилом сердце с помощью оси SIRT1-USP7. J. Physiol. 593 , 1887–1899. Искать в Google Scholar

Singal, P.K. и Панагия, В. (1984). Прямое действие адриамицина на сарколемму сердца крыс. Res. Comm. Chem. Патол. Pharmacol. 43 , 67–77. Искать в Google Scholar

Sishi, B.J., Loos, B., van Rooyen, J., and Engelbrecht, A.M. (2013). Активация аутофагии способствует выживанию и снижает кардиотоксичность, вызванную DOX. Biochem. Pharmacol. 85 , 124–134. Искать в Google Scholar

Smuder, A.J., Kavazis, A.N., Min, K., and Powers, S.K. (2013). DOX-индуцированные маркеры миокардиальной аутофагической передачи сигналов у сидячих и тренированных животных. J. Appl. Physiol. 115 , 176–185.Искать в Google Scholar

Sol, E.M., Wagner, S.A., Weinert, B.T., Kumar, A., Kim, H.S., Deng, C.X., and Choudhary, C. (2012). Протеомные исследования ацетилирования лизина позволяют идентифицировать различные субстраты митохондриальной деацетилазы sirt3. PLoS One 7 , e50545. Искать в Google Scholar

Стэнли, У.С., Реккья, Ф.А., и Лопасчук, Г.Д. (2005). Метаболизм субстрата миокарда при нормальном и ослабленном сердце. Physiol. Ред. 85 , 1093–1129. Искать в Google Scholar

Sun, T., Ли, X., Zhang, P., Chen, W.D., Zhang, H.L., Li, D.D., Deng, R., Qian, X.J., Jiao, L., Ji, J., et al. (2015). Ацетилирование беклина 1 ингибирует созревание аутофагосом и способствует росту опухоли. Nat. Commun. 6 , 7215. Поиск в Google Scholar

Сундаресан, Н.Р., Самант, С.А., Пиллаи, В.Б., Раджамохан, С.Б., и Гупта, М.П. (2008). SIRT3 представляет собой чувствительную к стрессу деацетилазу кардиомиоцитов, которая защищает клетки от вызванной стрессом гибели клеток путем деацетилирования Ku70. Мол. Cell Biol. 28 , 6384–6401. Искать в Google Scholar

Sundaresan, N.R., Gupta, M., Kim, G., Rajamohan, S.B., Isbatan, A., and Gupta, M.P. (2009). Sirt3 блокирует сердечный гипертрофический ответ, усиливая Foxo3a-зависимые механизмы антиоксидантной защиты у мышей. J. Clin. Инвестировать. 119 , 2758–2771. Искать в Google Scholar

Sundaresan, NR, Bindu, S., Pillai, VB, Samant, S., Pan, Y., Huang, JY, Gupta, M., Nagalingam, RS, Wolfgeher, D., Verdin, E ., и другие.(2016). SIRT3 блокирует связанный со старением тканевый фиброз у мышей путем деацетилирования и активации киназы гликогенсинтазы 3β. Мол. Cell Biol. 36 , 678–692. Искать в Google Scholar

Swain, S.M., Whaley, F.S., and Ewer, M.S. (2003). Застойная сердечная недостаточность у пациентов, получавших DOX: ретроспективный анализ трех исследований. Рак 97 , 2869–2879. Ищите в Google Scholar

Taegtmeyer, H. (2000). Генетика энергетики: транскрипционные реакции сердечного метаболизма.Анна. Биомед. Англ. 28 , 871–876. Ищите в Google Scholar

Taegtmeyer, H. (2004). Сердечный метаболизм как мишень для лечения сердечной недостаточности. Тираж 110 , 894–896. Искать в Google Scholar

Tan-Chiu, E., Yothers, G., Romond, E., Geyer, CE, Ewer, M., Keefe, D., Shannon, RP, Swain, SM, Brown, A., Fehrenbacher, L., et al. (2005). Оценка сердечной дисфункции в рандомизированном исследовании, сравнивающем DOX и циклофосфамид с последующим приемом паклитаксела, с трастузумабом или без него в качестве адъювантной терапии при раке молочной железы с положительным лимфоузлом, гиперэкспрессирующим рецептор 2 эпидермального фактора роста человека 2: NSABP B-31.J. Clin. Онкол. 23 , 7811–7819. Искать в Google Scholar

Taneike, M., Yamaguchi, O., Nakai, A., Hikoso, S., Takeda, T., Mizote, I., Oka, T., Tamai, T., Oyabu, J. , Муракава Т. и др. (2010). Подавление аутофагии в сердце вызывает возрастную кардиомиопатию. Аутофагия 6 , 600–606. Искать в Google Scholar

Танно, М., Сакамото, Дж., Миура, Т., Симамото, К., и Хорио, Ю. (2007). Нуклеоцитоплазматическое перемещение НАД + -зависимой гистондеацетилазы SIRT1.J. Biol. Chem. 282 , 6823–6832. Искать в Google Scholar

Танно, М., Куно, А., Яно, Т., Миура, Т., Хисахара, С., Исикава, С., Симамото, К., и Хорио, Ю. (2010). Индукция супероксиддисмутазы марганца посредством ядерной транслокации и активации SIRT1 способствует выживанию клеток при хронической сердечной недостаточности. J. Biol. Chem. 285 , 8375–8382. Искать в Google Scholar

Tao, R., Coleman, M.C., Pennington, J.D., Ozden, O., Park, S.H., Jiang, H., Kim, H.S., Флинн, С.Р., Хилл, С., Макдональд, У.Х. и др. (2010). Sirt3-опосредованное деацетилирование эволюционно консервативного лизина 122 регулирует активность MnSOD в ответ на стресс. Мол. Ячейка 40 , 893–904. Искать в Google Scholar

Тонг, Дж., Гангули, П.К. и Сингал, П.К. (1991). Адренергические изменения миокарда на двух стадиях сердечной недостаточности из-за лечения адриамицином у крыс. Являюсь. J. Physiol. 260 , H909 – H916. Искать в Google Scholar

Urbonavicius, S., Wiggers, H., Боткер, H.E., Нильсен, T.T., Kimose, H.H., Østergaard, M., Lindholt, J.S., Vorum, H., and Honoré, B. (2009). Протеомный анализ определяет митохондриальные метаболические ферменты в качестве основных факторов, определяющих различные стадии разрушения миокарда человека. Acta Cardiol. 64 , 511–522. Искать в Google Scholar

van Dalen, E.C., Caron, H.N., Dickinson, H.O., and Kremer, L.C. (2005). Кардиозащитные вмешательства для онкологических больных, получающих антрациклины. Кокрановская база данных систематических обзоров (онлайн): CD003917.Искать в Google Scholar

Vassilopoulos, A., Pennington, JD, Andresson, T., Rees, DM, Bosley, AD, Fearnley, IM, Ham, A., Flynn, CR, Hill, S., Rose, KL, и другие. (2014). SIRT3 деацетилирует белки комплекса АТФ-синтазы F1 в ответ на стресс, вызванный питательными веществами и физической нагрузкой. Антиоксид. Редокс-сигнал 21 , 551–564. Поиск в Google Scholar

Винчигерра М., Сантини М.П., ​​Клейкомб В.К., Ладурнер А.Г. и Розенталь Н. (2010). Локальная изоформа IGF-1 защищает кардиомиоциты от гипертрофических и окислительных стрессов за счет активности SirT1.Старение 2 , 43–62. Поиск в Google Scholar

Фон Хофф, Д.Д., Лейард, М.В., Баса, П., Дэвис, Х.Л., фон Хофф, А.Л., Розенцвейг, М., и Муджа, Ф.М. (1979). Факторы риска застойной сердечной недостаточности, вызванной DOX. Анна. Междунар. Med. 91 , 710–717. Искать в Google Scholar

Wang, B., Yang, Q., Sun, Y.Y., Xing, Y.F., Wang, Y.B., Lu, X.T., Bai, W.W., Liu, X.Q., и Zhao, Y.X. (2014). Усиленный ресвератролом аутофагический поток уменьшает повреждение миокарда, вызванное окислительным стрессом, у мышей с диабетом.J. Cell Mol. Med. 18 , 1599–1611. Искать в Google Scholar

Weber, T.A. и Райхерт, А. (2010). Нарушение контроля качества митохондрий: старение с новой точки зрения. Exp. Геронтол. 45 , 503–511. Искать в Google Scholar

Webster, BR, Scott, I., Han, K., Li, JH, Lu, Z., Stevens, MV, Malide, D., Chen, Y., Samsel, L., Connelly, PS и др. (2013). Ограниченное ацетилирование митохондриального белка запускает митохондриальную аутофагию. J. Cell Sci. 126 , 4843–4849. Ищите в Google Scholar

Янг, Ю., Хаббард, Б.П., Синклер, Д.А., и Тонг, К. (2010). Характеристика вариантов транскрипта мышиного SIRT3 и соответствующих белковых продуктов. J. Cell Biochem. 111 , 1051–1058. Искать в Google Scholar

Yen, H.C., Oberley, T.D., Gairola, C.G., Szweda, L.I., and St Clair, D.K. (1999). Супероксиддисмутаза марганца защищает митохондриальный комплекс I от индуцированной адриамицином кардиомиопатии у трансгенных мышей.Arch. Biochem. Биофиз. 362 , 59–66. Искать в Google Scholar

Yu, J. and Auwerx, J. (2009). Роль сиртуинов в контроле метаболического гомеостаза. Анна. NY Acad. Sci. 1173 , E10 – E19. Искать в Google Scholar

Yu, W., Dittenhafer-Reed, K.E., and Denu, J.M. (2012). Белок SIRT3 деацетилирует изоцитратдегидрогеназу 2 и регулирует окислительно-восстановительный статус митохондрий. J. Biol. Chem. 287 , 14078–14086. Искать в Google Scholar

Yu, W., Гао, Б., Ли, Н., Ван, Дж., Цю, К., Чжан, Г., Лю, М., Чжан, Р., Ли, К., Цзи, Г. и др. (2016). Дефицит Sirt3 усугубляет диабетическую сердечную дисфункцию: роль митофагии, опосредованной Foxo3A-Parkin. Биохим. Биофиз. Acta. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2016.10.021. Искать в Google Scholar

Yue, Z., Ma, Y., You, J., Li, Z., Ding, Y., He, P., Lu, X., Jiang, J., Chen, S. , и Лю П. (2016). NMNAT3 участвует в защитном эффекте SIRT3 при гипертрофии сердца, вызванной Ang II. Exp. Cell Res. 347 , 261–273. Искать в Google Scholar

Zhang, Y.W., Shi, J., Li, Y.J., and Wei, L. (2009). Гибель кардиомиоцитов при кардиотоксичности, вызванной DOX. Arch. Иммунол. Ther. Exp. 57 , 435–445. Искать в Google Scholar

Zhang, C., Feng, Y., Qu, S., Wei, X., Zhu, H., Luo, Q., Liu, M., Chen, G., and Xiao, X. . (2011). Ресвератрол ослабляет DOX-индуцированный апоптоз кардиомиоцитов у мышей посредством SIRT1-опосредованного деацетилирования р53. Cardiovasc Res. 90 , 538–545.Искать в Google Scholar

Zhang, C.Z., Liu, L., Cai, M., Pan, Y., Fu, J., Cao, Y., and Yun, J. (2012). Низкая экспрессия SIRT3 коррелирует с плохой дифференцировкой и неблагоприятным прогнозом при первичной гепатоцеллюлярной карциноме. PLoS One 7 , e51703. Искать в Google Scholar

Zhang, Y., Bharathi, S.S., Rardin, M.J., Uppala, R., Verdin, E., Gibson, B.W., and Goetzman, E.S. (2015). SIRT3 и SIRT5 регулируют ферментативную активность и связывание кардиолипина ацил-КоА-дегидрогеназы с очень длинной цепью.PLoS One 10 , e0122297. Искать в Google Scholar

Zhang, C., Qu, S., Wei, X., Feng, Y., Zhu, H., Deng, J., Wang, K., Liu, K., Liu, M. , Zhang, H., et al. (2016). Подавление HSP25 усиливает ацетилирование p53 за счет диссоциации SIRT1 от p53 в результате DOX-индуцированного апоптоза клеток H9c2. Шапероны клеточного стресса 21 , 251–260. Искать в Google Scholar

Zhou, S., Heller, L.J., and Wallace, K.B. (2001). Вмешательство в кальций-зависимую биоэнергетику митохондрий в сердечных миоцитах, выделенных от крыс, получавших DOX.Toxicol. Прил. Pharmacol. 175 , 60–67. Искать в Google Scholar

Аквапарк Raging Waves — Обзоры. Обзор аквапарка Raging Waves.

1 год назад

Худший опыт, который у нас когда-либо был в аквапарке ….

Худший опыт, который у нас когда-либо был в аквапарке. Во-первых, мы приехали туда в 15:00, чтобы получить цену на полдня, просто чтобы узнать, что она применяется только в будние дни, о чем прямо не говорится на веб-сайте, поэтому мы перестали платить полную цену.Мы также закончили тем, что потратили первые 30 минут, прежде чем даже узнали об этом, просто стоя в очереди, так как все билетные кассы, которые мы закрыли на день, и у них был только один продавец, открытый для размещения сотен людей, которых мы все еще входит. Оказавшись, наконец, в парке, мы потратили еще 30 минут на то, чтобы установить шкафчики, так как только половина из них была доступна, а для тех, которые были открыты, только одна из двух машин, которые производили повязки на руку и назначенные шкафчики были в рабочем состоянии.Наконец-то мы готовы насладиться аквапарком к 16:00, теперь, когда остался всего час, некоторые из аттракционов мы уже закрываем. Мы тоже голодны, но многие закусочные тоже закрывались. В целом, только примерно две трети парка были в рабочем состоянии, а для всех основных горок ожидание заняло почти час. Итак, да, после всего этого нам всем буквально удалось сделать один слайд, и пора было идти. В довершение ко всему, мы настолько разочарованы нашим явно мрачным опытом, что решили поговорить со службой поддержки клиентов, полагая, что они, по крайней мере, попытаются превратить все это в неприятный опыт.К сожалению, эта надежда не могла быть дальше от реальности. Женщина, с которой мы говорили, почти не заботилась. По сути, она сказала, что это именно то, что вы собираетесь получить от аквапарка на заключительной неделе, и она ничего не могла и не могла с этим поделать. Она не предложила нам никакой компенсации. Ни части наших денег назад. Не проходит для очередного визита. Даже не ваучер на скидку на будущий визит. Ничего такого. Я не могу поверить, что при таких обстоятельствах с таким явно плохим опытом, что кто-то, отвечающий за их обслуживание клиентов, не мог придумать ни единой вещи, чтобы даже попытаться исправить это, даже не позаботился об этом.