Инсулин

Инсулин – это гормон, секретируемый эндокринной частью поджелудочной железы. Он регулирует обмен углеводов, поддерживая глюкозу в крови на необходимом уровне, а также участвует в обмене жиров (липидов).

Синонимы русские

Гормон поджелудочной железы, регулятор обмена углеводов.

Синонимы английские

Insulin.

Метод исследования

Иммунохемилюминесцентный анализ.

Диапазон определения: 0,2 — 1000 мкЕд/мл.

Единицы измерения

МкЕд/мл (микроединица на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования.
• Полностью исключить прием лекарственных препаратов за сутки до исследования (по согласованию с врачом).
• Не курить в течение 3 часов до исследования.

Общая информация об исследовании

Инсулин синтезируется в бета-клетках эндокринной части поджелудочной железы. Его концентрация в крови напрямую зависит от концентрации глюкозы: после приема пищи в кровь попадает большое количество глюкозы, в ответ на это поджелудочная железа секретирует инсулин, который запускает механизмы перемещения глюкозы из крови в клетки тканей и органов. Также инсулин регулирует биохимические процессы в печени: если глюкозы становится много, то печень начинает запасать ее в виде гликогена (полимера глюкозы) или использовать для синтеза жирных кислот. Когда синтез инсулина нарушен и его вырабатывается меньше, чем необходимо, глюкоза не может попасть в клетки организма и развивается гипогликемия. Клетки начинают испытывать недостаток в основном субстрате, требующемся им для образования энергии, – в глюкозе. Если такое состояние является хроническим, то нарушается обмен веществ и начинают развиваться патологии почек, сердечно-сосудистой, нервной систем, страдает зрение. Заболевание, при котором наблюдается недостаток выработки инсулина, называется сахарным диабетом. Он бывает нескольких типов. В частности, тип первый развивается, когда поджелудочная железа не вырабатывает достаточное количество инсулина, тип второй связывают с потерей чувствительности клеток к воздействию на них инсулина. Второй тип наиболее распространен. Для лечения сахарного диабета на начальных этапах обычно используют специальную диету и препараты, которые либо усиливают выработку инсулина поджелудочной железой, либо стимулируют клетки организма к потреблению глюкозы за счет увеличения их чувствительности к данному гормону. В случае если поджелудочная железа совсем перестает продуцировать инсулин, требуется его введение с инъекциями. Повышенная концентрация инсулина в крови называется гиперинсулинемией. При этом содержание глюкозы в крови резко снижается, что может привести к гипогликемической коме и даже к смерти, так как от концентрации глюкозы напрямую зависит работа головного мозга. Поэтому очень важно контролировать уровень сахара при парентеральном введении препаратов инсулина и других лекарств, использующихся для лечения диабета. Повышенный уровень инсулина в крови также бывает обусловлен опухолью, секретирующей его в больших количествах, – инсулиномой. При ней концентрация инсулина в крови может повышаться в десятки раз в течение короткого времени. Заболевания, связанные с развитием сахарного диабета: метаболический синдром, патология надпочечников и гипофиза, синдром поликистозных яичников.

Для чего используется исследование?

• Для диагностики инсулином (опухолей поджелудочной железы) и для выяснения причин острой или хронической гипогликемии (вместе с тестом на глюкозу и на С-пептид).
• Для наблюдения за эндогенным инсулином, синтезируемым бета-клетками.
• Для выявления невосприимчивости к инсулину.
• Чтобы выяснить, когда пациентам, страдающим диабетом второго типа, требуется начать прием инсулина или гипогликемических препаратов.

Когда назначается исследование?

• При низком содержании глюкозы в крови и/или при симптомах гипогликемии: потливости, сильном сердцебиении, регулярном чувстве голода, помутнении сознания, неясности зрения, головокружении, слабости, при сердечных приступах.
• При необходимости выяснить, была ли инсулинома удалена удачно, а также вовремя диагностировать возможные рецидивы.
• При контроле за результатами трансплантации островковых клеток (посредством определения способности трансплантатов производить инсулин).

Что означают результаты?

Референсные значения: 2,6 — 24,9 мкЕд/мл.

Причины повышенного уровня инсулина:

• акромегалия,
• синдром Иценко – Кушинга,
• фруктозная или глюкозо-галактозная непереносимость,
• инсулинома,
• ожирение,
• невосприимчивость к инсулину, как при хроническом панкреатите (включая муковисцидоз) и при раке поджелудочной железы.

Что может влиять на результат?

Употребление таких препаратов, как кортикостероиды, леводопа, оральные контрацептивы, способствует повышению концентрации глюкозы.

«Ген долголетия» продлевает жизнь при нехватке пищи

Американские исследователи обнаружили ген, отвечающий за увеличение продолжительности жизни при жестком ограничении потребления калорий. Открытие позволяет по-новому взглянуть на феномен, известный на протяжении последних 70 лет.

В 30-х годах прошлого века ученые пришли к выводу, что существенное сокращение калорийности корма при сохранении базовых питательных элементов способно продлить жизнь лабораторных животных почти в полтора раза. Данный эффект был неоднократно подтвержден в опытах с круглыми червями, дрозофилами, а также млекопитающими — мышами, собаками и обезьянами, однако его причины долгое время оставались неизвестными. Влияние пониженного потребления калорий на замедление процессов старения у людей пока считается неподтвержденным. 

Ученым из американского Института биологических исследований Салка удалось обнаружить «ген долголетия» у круглых червей-нематод. Известно, что относительно короткий жизненный цикл этих существ значительно продлевается при ограничении питания. По мнению биологов, это явление представляет собой адаптационный механизм, помогающий животным пережить период бескормицы и дождаться оптимальных условий для продолжения рода.

Тем не менее, нематоды, лишенные гена под названием PHA-3, жили при ограничении питания ничуть не дольше, чем в нормальных условиях. Искусственная стимуляция экспрессии PHA-3, напротив, приводила к дополнительному увеличению продолжительности жизни червей.

Человек и другие млекопитающие обладают тремя генами, близкими по структуре к PHA-3. Данная группа генов регулирует синтез гормона поджелудочной железы глюкагона, отвечающего за поддержание уровня глюкозы в крови. Ранее замедление процессов старения было принято связывать с генами, регулирующими выработку и функции другого гормона поджелудочной железы – инсулина.

В ближайшее время ученые намерены исследовать функции генов, близких к PHA-3, у других видов животных. Если эти исследования приведут к аналогичным результатам, это может стать новым косвенным подтверждением эффективности популярных ныне низкокалорийных диет. В то же время исследователи не исключают, что открытие молекулярных механизмов эффекта долголетия рано или поздно приведет к разработке лекарств, позволяющих продлить жизнь без изнурительных диет.

Медицинский портал www.medportal.ru

Гормоны, регулирующие уровень глюкозы крови

К гормонам, регулирующим уровень глюкозы крови относятся:

Инсулин – гормон поджелудочной железы, снижающий уровень глюкозы крови. Он действует как ключ,  «открывающий двери» для глюкозы внутрь клетки. Инсулин имеет важное значение для организма и ему посвящен отдельный раздел «Инсулин и его значение для организма».

Глюкагон, адреналин, кортизол, гормон роста – гормоны, повышающие уровень глюкозы крови. Подробней о каждом из них далее в статье.

Зачем организму регулировать уровень глюкозы крови?

У людей без сахарного диабета организм способен регулировать уровень глюкозы крови в узких пределах, примерно между 4 и 7 ммоль/л. Когда уровень глюкозы крови падает ниже 3,5 – 4,0 ммоль/л, человек чувствует себя плохо. Снижение уровня глюкозы крови влияет на все реакции, происходящие в организме, таким образом организм пытается сказать мозгу, что у него осталось мало глюкозы. Организм старается высвободить глюкозу из имеющихся у него источников, а также создать глюкозу из жиров и белков (схема 1).

Схема 1.  Источник: Ragnar Hanas Type 1 Diabetes in Children and Adolescents

Мозг не может хранить глюкозу, поэтому он зависит от равномерной и непрерывной подачи глюкозы с током крови.

Мозг не может работать без адекватного снабжения его глюкозой.  

Интересно, что мозгу не нужен инсулин для перемещения глюкозы внутрь клетки, он относится к «инсулиннезависимым» органам. На первый взгляд это может показаться нелогичным, однако, в ситуациях, когда в организме низкий уровень глюкозы, продукция инсулина останавливается, тем самым сохраняя глюкозу для наиболее важных органов, а именно для головного мозга. Но если организм и дальше не получит глюкозу (если человек голодает), то мозг адаптируется и будет использовать другой источник энергии, в основном кетоны. 

Несмотря на то, что клетки головного мозга извлекают определенную энергию из кетонов, ее все равно меньше чем, когда они используют глюкозу.

Материал по теме:

С другой стороны, если у человека есть сахарный диабет и у него уровень глюкозы крови высокий, инсулиннезависимые клетки будут поглощать большое количество глюкозы, и в результате это приведет к их повреждению и, следовательно, нарушению функционирования органа в целом.

В то время как гормон инсулин снижает уровень глюкозы крови, группа гормонов (глюкагон, адреналин, кортизол, гормон роста) повышают его (схема 2). Низкий уровень глюкозы крови (гипогликемия) представляет собой серьезную угрозу для жизнедеятельности организма. Поэтому целая группа гормонов отвечает за повышение уровня глюкозы крови, также эта группа гормонов называется контринсулярными или контррегуляторными гормонами. А реакции организма, направленные на повышения уровня глюкозы крови, называются контррегуляторными реакциями. Помимо гормонов в контррегуляторных реакциях также участвует вегетативная нервная система.

Схема 2: Контррегуляторные гормоны. Источник: Ragnar Hanas Type 1 Diabetes in Children and Adolescents

Глюкагон

Глюкагон — это гормон, вырабатываемый поджелудочной железой, а именно альфа-клетками островков Лангерганса. 

Одной из функций печени является хранение глюкозы. Когда в крови много глюкозы, например, после приема пищи, глюкоза под воздействием инсулина заходит в клетки печени и хранится в них в виде гликогена. Как деньги, которые вы кладете на счет в банке, когда у вас их много (Рис.1).

Рис.1. Источник: Ragnar Hanas Type 1 Diabetes in Children and Adolescents

Когда уровень глюкозы крови снижается, например, через несколько часов после еды или ночью, то начинает действовать глюкагон. Он разрушает гликоген до глюкозы, которая затем поступает в кровь. Также и вы можете снять деньги в банке, если настали тяжелые времена  (рис. 2).

Рис. 2. Источник: Ragnar Hanas Type 1 Diabetes in Children and Adolescents

В течение дня человек ощущает чувство голода с интервалами примерно в 4 часа, в то время как в ночное время организм может находиться без пищи 8-10 часов. Это происходит потому, что ночью гликоген из печени под воздействием гормонов глюкагона и адреналина разрушается до глюкозы, которая поступает в кровь.

Людям с сахарным диабетом важно помнить, что если у них не будет запаса гликогена в печени, то глюкагон ночью не сможет повысить уровень глюкозы крови, следовательно, случится гипогликемия. Такое может возникнуть если вы не съели достаточное количество углеводов при занятиях спортом, и вашему организму пришлось тратить свои запасы гликогена днем. Также отсроченные гипогликемии (гипогликемии ночью) наступают после употребления алкоголя, так как алкоголь нейтрализует действие глюкагона.

Материал по теме:

Исследования показывают, что при сахарном диабете 1 типа не только снижается функция бета-клеток (производство инсулина), но также изменяется функция альфа-клеток. Нарушается способность поджелудочной железы производить адекватное количество глюкагона в ответ на гипогликемию. То есть наступает дисбаланс между инсулином и глюкагоном. В свою очередь, это приводит к нарушению контррегуляторного ответа на гипогликемию.

Также у людей с сахарным диабетом не снижается производство глюкагона, когда повышается уровень глюкозы крови. Это происходит потому, что инъекции инсулина делаются в подкожно-жировую клетчатку и к тому времени, когда инсулин дойдет до альфа-клеток поджелудочной железы, его концентрация будет низкой, и он не сможет подавить продукцию глюкагона. Следовательно, в дополнение к глюкозе, полученной из еды, в крови будет глюкоза из печени, полученная при распаде гликогена до глюкозы под воздействием глюкагона.

В настоящее время проходят исследования помпы, содержащие резервуары с инсулином и с глюкагоном, чтобы еще более точно имитировать уровень глюкозы крови у людей без сахарного диабета. В большей степени этот метод используется в исследованиях по разработке искусственной поджелудочной железы. Но есть и свои трудности, так как человеку с сахарным диабетом приходится контролировать не только введение инсулина, но и введение глюкагона, то есть создается в два раза больше проблем. Что, в свою очередь, может привести к синдрому эмоционального выгорания, снижению качества жизни и ухудшению гликемического контроля.

Инъекции глюкагона – это хорошее средство для купирования тяжелых гипогликемий. Тяжелая гипогликемия — это гипогликемия, потребовавшая помощи другого лица, а именно, если человек с сахарным диабетом потерял сознание, у него судороги или он не способен выпить или съесть продукты необходимые для купирования гипогликемии. Всем людям с сахарным диабетом на инсулинотерапии, а также их родственникам и друзьям необходимо иметь при себе глюкагон и знать, как им пользоваться.

Адреналин

Адреналин — гормон стресса, выделяемый надпочечниками (Рис.3).

Рис.3. Анатомическое расположение надпочечников и почек. 

Адреналин повышает уровень глюкозы крови, прежде всего, за счет разрушения гликогена в печени. Концентрация адреналина повышается, когда организм подвергается воздействию стресса, лихорадки или при ацидозе (например, при диабетическом кетоацидозе). Адреналин также снижает поглощение глюкозы клетками организма. Это может показаться вам странным, пока вы не вспомните, что все реакции организма при гипогликемии направлены на сохранение любой доступной глюкозы для мозга.

Человеческое тело изначально было создано для проживания в каменном веке. Если человек сталкивался с мамонтом или другим диким зверем, то у него оставалось два варианта бороться или бежать (рис 4). В обоих случаях дополнительное топливо, в виде глюкозы, было необходимо для организма. В нашем нынешнем образе жизни адреналин также выделяется, когда мы переживаем или испытываем страх. Но, по большей части, наши страхи вызваны пугающими новостями из телевизора или интернета, а они не требуют прилива дополнительной физической силы.

Рис. 4. Охота на оленя. Вальторта artyx.ru

У людей без сахарного диабета при возникновении стрессовой ситуации повышается продукция инсулина и уровень глюкозы остается в норме. А вот у людей с сахарным диабетом сложнее спрогнозировать реакцию уровня глюкозы крови на стресс. Так как у разных людей разный уровень стрессоустойчивости и в принципе разные обстоятельства вызывают страх. Следовательно, к коррекции доз инсулина надо подходить индивидуально.

Когда у человека с сахарным диабетом гипогликемия, то секреция адреналина может поднять уровень глюкозы крови, стимулируя распад гликогена в печени, но в тоже время адреналин вызывает повышенное потоотделение, беспокойство и сердцебиение, то есть симптомы гипогликемии.

Адреналин также стимулирует распад жиров до свободных жирных кислот, из которых могут создаваться кетоны в печени.

Кортизол

Кортизол является еще одним важным гормоном, который высвобождается надпочечниками (рис.3) в ответ на стресс и влияет на многие функции в организме, в том числе повышает уровень глюкозы крови.

Кортизол повышает уровень глюкозы крови путем синтеза глюкозы из белков (этот процесс называется глюконеогенез) и уменьшения поглощения глюкозы клетками организма. Кортизол также способствует расщеплению жиров до свободных жирных кислот, из которых могут создаваться кетоны.

Гормон роста

Гормон роста вырабатывается в гипофизе, который находится чуть ниже головного мозга (Рис. 5).

Рис.5. Источник: Ragnar Hanas Type 1 Diabetes in Children and Adolescents

Главной функцией гормона роста является стимуляция роста. Также он повышает уровень глюкозы крови путем снижения захвата глюкозы клетками организма. Гормон роста приводит к увеличению мышечной ткани и повышению распада жиров.

В период полового созревания, когда подростки быстро растут, у них вырабатывается большое количество гормона роста, следовательно, это приводит к повышению потребности в инсулине.

Феномен «утренней зари» или «dawn phenomenon»

У всех контринсулярных гормонов пик секреции приходится на предутренние часы. Таким образом у людей с сахарным диабетом 1 типа происходит повышение уровня глюкозы крови примерно с 3-4 до 7-8 часов утра, и они могут просыпаться утром с высоким уровнем глюкозы крови. Подробнее о феномене утренней зари здесь

Инсулин (Insulin) — узнать цены на анализ и сдать в Севастополе

Что такое инсулин (Insulin)?

Инсулин (Insulin) – это гормон, который вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы после приема пищи в ответ на повышение уровня глюкозы (сахара) в крови. Благодаря инсулину глюкоза, которая является основным источником энергии в организме, попадает во все клетки и сохраняется в некоторых органах «про запас». Таким образом, инсулин регулирует концентрацию глюкозы в крови. Также инсулин регулирует обмен липидов.

При недостатке инсулина или в случае, когда клетки не реагируют на его действие (инсулинорезистентности), уровень глюкозы в крови увеличивается, а клетки не дополучают необходимого питания. В итоге нарушается функция сердечно-сосудистой и нервной систем (вплоть до инфаркта и инсульта), почек (вплоть до хронической почечной недостаточности и необходимости гемодиализа), сетчатки глаза (вплоть до потери зрения). Сахарный диабет бывает двух типов: при 1-ом типе поджелудочная железа не вырабатывает достаточное количество инсулина (для лечения пациенту необходимо постоянно получать этот гормон в виде инъекций), при 2-ом типе – инсулина вырабатывается больше нормы, но клетки к нему резистентны (для лечения необходимо выяснить причину и нормализовать действие гормона).

Для чего определяют уровень инсулина в крови?

Определение уровня инсулина используют для обнаружения причин гипогликемии – сниженной концентрации глюкозы крови. Это состояние является жизнеугрожающим, поскольку от уровня глюкозы в значительной степени зависит питание головного мозга. Гипогликемия может сопровождаться такими симптомами, как неожиданная слабость, головокружение, потеря сознания, учащенное сердцебиение, чувство голода, беспокойство, раздражительность, потливость, иногда проявляется агрессией.

Исследование уровня инсулина может быть дополнено анализами на уровень С-пептида, глюкозы натощак и при нагрузке (в том числе глюкозотолерантным тестом), уровнем гликированного гемоглобина, оценкой инсулинорезистентности.

При каких заболеваниях повышается уровень инсулина в крови?

Уровень инсулина повышается при инсулиноме (опухоли из бета-клеток поджелудочной железы, продуцирующей слишком большое количество гормона), сахарном диабете 2-го типа (инсулиннезависимом), ожирении, метаболическом синдроме (сочетании инсулинорезистентности, ожирения и артериальной гипертонии – повышения кровяного давления), заболеваниях печени, при эндокринологических заболеваниях, сопровождающихся повышением концентрации кортизала в крови (болезнь и синдром Иценко – Кушинга), акромегалии (заболевании, при котором гипофиз выделяет избыточное количество гормона роста, или соматотропина), миотонической дистрофии (наследственной патологии, при которой снижается мышечный тонус и происходит атрофия мышц), генетически обусловленной непереносимости фруктозы и/или галактозы.

Уровень инсулина может снижаться при поражении поджелудочной железы (панкреатите, панкреонекрозе, аутоиммунном поражении, онкологическом поражении, изменениях при муковисцидозе и т.д.) и при снижении функции гипофиза – гипопитуитаризме.

Почему результат анализа может быть некорректным?

На концентрацию инсулина в крови оказывают влияние инъекции инсулина, прием гипогликемических средств, а также многих других лекарственных препаратов, например, глюкокортикоидов, леводопы, оральных контрацептивов и т.д. В любом случае необходимо сообщить врачу, назначившему анализ о получаемой терапии, чтобы интерпретация результатов анализа была максимально точной.

Пределы обнаружения: 1,0-3300 мкЕд/мл.

Правила подготовки к анализу крови для определения Инсулина 

Строго натощак после ночного периода голодания от 8 до 14 часов. 

Накануне исследования необходимо исключить повышенные психоэмоциональные и физические нагрузки (спортивные тренировки), приём алкоголя, за час до исследования – курение. 

С общими рекомендациями для подготовки к исследованиям можно ознакомиться здесь>>.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Трактовка результатов определения уровня Инсулина в сыворотке крови  

Единицы измерения: мкЕд/мл.

Альтернативные единицы: мЕд/л, пмоль/л.

Пересчет единиц: мЕд/л = мкЕд/мл; пмоль/л х 0,138 = мкЕд/мл.

Референсные значения: 2,7 — 10,4 мкЕд/мл*. 

* референсные значения зависят от технологии теста, актуальные референсные значения приведены в распечатке результата.

Приведённые референсные значения соотносятся с состоянием натощак после ночного периода голодания у здоровых нетучных людей с индексом массы тела (ИМТ) до 30 кг/м². ИМТ= (вес, кг)/(рост, м)².

Повышение значений

1. Инсулинома. 
2. Инсулиннезависимый диабет (тип 2). 
3. Болезни печени. 
4. Акромегалия. 
5. Синдром Кушинга. 
6. Миотоническая дистрофия. 
7. Семейная непереносимость фруктозы и галактозы. 
8. Ожирение. 
9. Прием инсулина или гипогликемических препаратов. 
10. Лекарственная интерференция: ацетогексамид, альбутерол, аминокислоты, глюконат кальция (новорожденные), хлорпропамид, ципрогептадин (не больные диабетом), даназол, фруктоза, глюкагон, глюкоза, гормон роста, леводопа (при лечении паркинсонизма), медроксипрогестерон, ниацин (высокие дозы), пероральные контрацептивы, панкреозимин (в/в введение), фентоламин (инфузия), преднизолон, хинидин, секретин (в/в), спиронолктон, сахароза, тербуталин, толазамид, толбутамид.

Революционные перемены в эндокринологии | Панков

Эндокринология первоначально зародилась как наука о железах внутренней секреции, которые являются высокоспециализированными органами и выполняют четко очерченные физиологические функции. У этих органов отсутствуют протоки, которые выводят секрет в полости тела, и они направляют синтезируемые ими активные вещества в кровяное русло, которые с кровью распространяются по всему телу и регулируют функции разных органов. В результате успешных исследований первой половины прошлого века довольно быстро был идентифицирован ряд эндокринных желез, в состав которых вошли надпочечники, половые железы (тестикулы и яичники) и щитовидная железа, секретирующие в кровь небелковые (стероидные и тиреоидные) гормоны, а также поджелудочная, паращитовидная железы, плацента и др. Почти сразу же был выявлен центральный орган внутренней секреции — гипофиз, вырабатывающий белковые тропные гормоны (АКТГ, ЛГ, ФСГ, соматотропин, пролактин, тиреотропный гормон и др.), которые проявляют свое действие на периферии и контролируют секрецию гормонов периферическими железами внутренней секреции. Интересно, что все эндокринные органы, функционирующие независимо от гипофиза, сами секретируют в кровь гормоны белковой природы. Поджелудочная железа вырабатывает инсулин и глюкагон, паращитовидная железа — паратгормон, а плацента — хорионические гонадотропин и соматомаммотропин.

Вскоре было показано, что функция гипофиза регулируется и управляется гормонами гипоталамуса, который связан с гипофизом портальной системой сосудов. Продукты секреции гипоталамуса (тиролиберин, гонадолиберин, соматолиберин и др.) через портальную систему сосудов поступают в гипофиз и регулируют его гормональную активность. Нейрогипофиз, или задняя доля гипофиза, представляет собой вырост гипоталамуса, но морфологически он соединен в единый орган с аденогипофизом. Гормоны нейрогипофиза окситоцин и вазопрессин синтезируются в гипоталамусе, по его нейронам поступают в заднюю долю гипофиза, где накапливаются и секретируются в кровь в зависимости от возникающих потребностей организма. Сложившаяся и утвердившаяся общая схема эндокринной регуляции [1] просуществовала практически неизмененой вплоть до середины 90-х годов прошлого столетия. Однако довольно быстро были открыты гормоны, которые секретируются не традиционными железами внутренней секреции, а другими органами. Оказалось, что почки выделяют в кровь ренин и ангиотензин, регулирующие АД, но это воспринималось специалистами-эндокринологами как некое исключение из общего правила.

Примерно 4 года назад мировая общественность отмечала 100-летнюю годовщину открытия первого гормона — адреналина, секретируемого в кровь мозговым слоем надпочечников. Вскоре было показано существование его аналога норадреналина. Однако адреналин в то время еще не называли гормоном. Впервые термин «гормон» ввели Бейлис и Стейнбек в 1902 г., и гормоном стали называть секретин, вырабатываемый желудком [3]. Интересно, что термин «гормон» впервые был введен для названия вещества, секретируемого в кровь не традиционным эндокринным органом, а клетками желудка.

Следует отметить, что исследование гормонов желудочно-кишечного тракта развивалось очень быстрыми темпами и часто опережало изучение гормонов традиционных эндокринных органов. В результате, кроме секретина, были выделены и исследованы гастрин, панкреозимин, холецистокинин, бомбезин, вещество Р, вазоактивный интестинальный пептид, нейротензин и десятки других соединений [2]. Одним из последних интересных гормонов желудочно-кишечного тракта стал гре- лин, регулирующий соматотропную функцию гипофиза.

Удивительный факт, который часто поражал специалистов, заключался в том, что как только открывали новый гормон пищеварительного тракта, всегда находились исследователи, которые сразу же показывали присутствие этого гормона в различных структурах мозга [2]. Сделанные открытия длительное время не находили удовлетворительного объяснения или какой-либо разумной интерпретации, и ученые их просто констатировали, не углубляясь в детальное обсуждение возникшей проблемы. Впоследствии появлялись специалисты, которые рассматривали мозг также как эндокринный орган, способный секретировать гормоны, что подтверждалось секрецией разных гормонов гипоталамусом — одним из отделов мозга. Так эндокринология постепенно превращалась в науку о свойствах и роли гормональных веществ, регулирующих различные физиологические функции.

Открытие лептина

Постепенно и неуклонно круг эндокринных органов расширялся очень быстрыми темпами. Выдающиеся достижения последнего десятилетия свидетельствуют, что интересным эндокринным органом является подкожная жировая клетчатка, которая секретирует в кровь лептин, играющий важную роль в организме [3, 7, И, 17]. Большую часть своих эффектов лептин осуществляет через воздействие на нейроны мозга, но может оказывать и прямое действие на периферические органы. При дефиците лептина или при нарушении молекулярных механизмов его действия в организме повышается аппетит, снижается энергетический обмен, развивается ожирение, блокируется эффективность действия эндогенного инсулина и других гормонов, возникает сахарный диабет, нарушается репродуктивная функция, у женских особей развивается поликистоз яичников, задерживается рост тела и выявляются другие формы патологии. Если эти формы патологии были вызваны дефицитом лептина, то введение гормона восстанавливает нарушенные функции до нормы. Более трудной задачей является исправление патологии, которая связана не с отсутствием лептина, а с недостаточностью его рецепторов или с неспособностью эндогенного гормона выполнять физиологические функции. Наука пока не знает эффективных подходов к исправлению нарушений, которые ассоциируются не с недостатком гормонов, а с повреждением рецепторов или других проводников гормонального действия [3,11,17].

Следует отметить, что жировая ткань секретирует в кровь не только лептин. Она вырабатывает адипонектин, при дефиците которого, как и при недостаточности лептина, нарушается функционирование эндогенного инсулина, снижается его регулирующее действие на углеводный обмен и обостряются патологические процессы, развивающиеся при сахарном диабете [14].

Гормоны сердечно-сосудистой системы

Гормоны вырабатываются не только жировой тканью и, помимо известных эндокринных органов, они секретируются в кровь также органами и тканями сердечно-сосудистой системы. Сегодня можно иногда услышать заявления о том, что сердце не выполняет каких-либо физиологических функций, кроме обеспечения организма кровью, которая доставляет питательные вещества и кислород, необходимые для нормального обмена веществ, и удаляет конечные продукты обмена. Мягко выражаясь, такое утверждение является глубоким заблуждением. В настоящее время показано, что сердце и сосуды секретируют в кровь большое количество гормонов, совершенно необходимых для нормальной жизни [12]. Предсердия и желудочки, например, синтезируют по крайней мере 3 натрийуретических гормона (НУГ), которые, судя по их названию, призваны стимулировать выделение из организма ионов натрия. Однако более глубокие исследования выявили совершенно неожиданные формы их биологического действия. Одним из интересных эффектов стало вызываемое этими гормонами расширение сосудов и снижение АД-

Помимо влияния на кровяное русло, вновь открытые гормоны проявляли многие другие свойства. Например,чрезвычайная экспрессия гена одного из НУГ (а именно НУГ В) у трансгенных животных, помимо влияния на АД, оказывает стимулирующее действие на рост костной ткани и вызывает такое быстрое разрастание скелета, что кости не помещаются в нормально растущем теле и возникают различного рода искривления и деформации [12]. Все это доказывает, что в нормально развивающемся организме сердце участвует в эндокринной регуляции роста скелета и костной ткани.

Другой НУГ (НУГ А) имеет прямое отношение к различного рода патологиям сердечно-сосудистой системы. Его концентрация увеличивается при врожденных пороках сердца и злокачественной гипертонии. При этом выявляется четкая зависимость между тяжестью заболевания и степенью повышения уровня циркулирующего в крови НУГ.

Сердце секретирует многие другие гормональные вещества, которые тоже регулируют давление. К ним относятся, в частности, адреномедуллин и белок, родственный паратиреоидному гормону [4, 8, 12]. Как и НУГ, эти соединения вызывают расширение сосудов и снижают АД. Интересно, что экспрессия генов гормонов сердца увеличивается при возрастании давления на сердечную мышцу или при простом ее физическом растяжении, т. е. при развитии гипертонии сердце выделяет в кровь гормоны, которые вызывают расширение сосудов и снижают давление. Какие механизмы лежат в основе такой активации экспрессии генов, пока остается загадкой, однако можно видеть, что она проявляется как естественный компенсаторный процесс, в результате которого повышение АД увеличивает нагрузку на стенки сердечных сосудов и запускает гормональные реакции, вызывающие снижение давления. Возможность существования подобного механизма саморегуляции подозревал еще И. П. Павлов, когда занимался исследованием сердечно-сосудистой системы, однако выяснение точных биохимических механизмов, лежащих в основе такой регуляции, в тот период еще представляло слишком большие трудности.

Важную роль в регуляции жизненных процессов играют гормоны эндотелия кровеносных сосудов (эндотелины). Один из таких гормонов, эндотелии-1, вызывает сильное сокращение сосудов в 100 раз активнее, чем норадреналин [12]. Он причастен ко многим формам патологии сердечно-сосудистой системы и других органов. Концентрация эндоте- лина-1 резко увеличивается при легочной гипертонии, врожденных пороках сердца, гипертрофии миокарда, ишемических повреждениях. В отличие от эндотелина-1 эндотелины 2 и 3 вызывают не сокращение, а расширение сосудов и снижают АД; их действие осуществляется через стимуляцию образования в стенках сосудов оксида азота (NO) — известного вазодилататора [8, 12].

Помимо влияния на сосуды эндотелины регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток, синтез белков, иммунные процессы и секрецию го- монов другими органами. Они участвуют в регуляции репродукции путем активации секреции гонадотропинов гипофизом, но проявляют также прямое влияние на сокращение матки и скорость кровотока через половые органы. Поэтому сердце и кровеносные сосуды являются эндокринными органами и регулируют гемодинамику, рост скелета, репродукцию, иммунитет и другие физиологические процессы.

В связи с этим, вероятно, является заблуждением уверенность в том, что искусственные органы типа искусственного сердца или искусственной почки способны в полной мере компенсировать нарушения физиологических процессов, вызванные повреждением этих органов. На самом деле они заменяют только одну из функций сердца или почек, оставляя нарушенными многие другие, в том числе эндокринные. Высказанный постулат подтверждается тем, что почти все пациенты, присоединенные к искусственным органам, как правило, умирают, если развившиеся у них патологические процессы не удается компенсировать более адекватными и более эффективными методами.

Открытие грелина

Заслуживает внимания новый гормон желудочно-кишечного тракта грелин [16]. В 1992 г. в гипофизе был идентифицирован рецептор, для которого были неизвестны природные лиганды или гормоны, но с ним связывались синтетические пептидные и непептидные препараты и активировали секрецию гипофизом соматотропина и стимулировали рост тела. Многие из исследованных пептидных активаторов были гомологичны метэнкефали- ну, но в отличие от него не оказывали обезболивающего действия. Интересно, что признанный гипоталамический стимулятор секреции гормона роста соматолиберин совсем не связывался с новым рецептором и осуществлял свое действие через другой рецептор.

Японские исследователи предприняли серию попыток выделить природный лиганд нового рецептора из разных тканей [15]. Естественно, они начали работу с гипоталамуса, вполне обоснованно полагая, что именно этот отдел мозга — основной регулятор функции гипофиза — должен быть главным источником подобного гормона. Однако все попытки получить активный препарат из мозга были тщетными, природный лиганд нового рецептора в гипоталамусе отсутствовал. Исследование других органов и тканей показало, что искомое соединение в наибольшем количестве синтезируется желудком, секретируется в кровь и стимулирует секрецию гипофизом гормона роста. Сразу же была установлена структура гормона, проведен химический синтез и подробно исследованы его биологические свойства. Новый пептид был назван грели- ном, и вскоре было показано, что он синтезируется также в других органах, включая гипоталамус, но в значительно меньшем количестве. Специальные расчеты показывают, что более 80% циркулирующего грелина синтезируется и секретируется в кровь желудочно-кишечным трактом, тогда как вклад других органов не превышает 20%. Грелин активирует секрецию гормона роста и осуществляет свое действие, по крайней мере частично, в синергизме с известными гормонами гипоталамуса. Помимо непосредственной активации секреции гормона роста, грелин увеличивает эффективность действия соматолиберина, синтезируемого в гипоталамусе, и снижает тормозящее влияние соматостатина на секрецию гормона роста. В результате все эффекты грелина суммируются, приводят к значительному повышению содержания соматотропина в крови и заметно активируют рост тела.

Вместе с тем грелин стимулирует секрецию гипофизом не только гормона роста, но и пролактина и АКТГ [16]. Поэтому он может иметь прямое отношение к таким формам патологии, как гиперпролактинемия и болезнь Иценко—Кушинга, которые часто развиваются у человека, однако этиология и патогенез этих заболеваний, несмотря на многочисленные исследования, остаются не до конца понятными. Вполне возможно, что чрезмерная секреция грелина желудком может быть одной из вероятных причин развития подобных форм патологии.

Во взаимодействии с инсулином и лептином грелин регулирует энергетический и углеводный обмен. Однако в отличие от лептина и инсулина он не снижает, а повышает аппетит, увеличивает потребление пищи, активирует синтез липидов и вызывает развитие ожирения в результате активации действия орексигенных и торможения анорекси- генных нейропептидов. Наиболее высокая концентрация грелина выявляется у пациентов с сидро- мом Прадера—Вилли, страдающих ожирением [16]. При других формах патологии, сочетающихся с избыточным накоплением массы тела, увеличение концентрации грелина обычно менее выражено. Большую часть рассмотренных эффектов грелин, как и лептин, осуществляет через центральную нервную систему путем воздействия на нейроны вентромедиальной области гипоталамуса, где гематоэнцефалический барьер является не таким высоким, как в других отделах мозга, и в меньшей степени препятствует проникновению гормонов в структуры мозга.

Как можно видеть, грелин является одним из новых гормонов желудочно-кишечного тракта, к которым можно отнести и инсулин, поскольку он секретируется в кровь [3-клетками поджелудочной железы.

Гормоны и центральная нервная система

Как было отмечено в начале статьи, гормоны желудочно-кишечного тракта довольно быстро обнаруживаются в мозге, где идентифицирован и инсулин. Какую функцию инсулин и другие гормоны выполняют в нейронах, пока остается загадкой. Можно провести лишь некую аналогию с разной ролью проопиомеланокортина (ПОМК) в зависимости от места биосинтеза этого белкового предшественника. Когда ПОМК синтезируется в передней доле гипофиза, из него образуется АКТГ, который с кровью поступает в кору надпочечников и стимулирует секрецию кортикостероидов, регулирующих важные физиологические функции. Когда ПОМК синтезируется в нейронах гипоталамуса, он подвергается более глубокому расщеплению, и из него высвобождаются а-меланостимулирующий гормон и другие меланокортины, которые являются проводниками действия лептина в синапсах нейронов, уменьшают чувство голода, потребление пищи и препятствуют развитию ожирения [6]. Проводниками каких биологических эффектов и каких лигандов в нейронах мозга являются инсулин и другие гормоны и какие функции они регулируют в нервной системе, науке еще предстоит исследовать.

В зависимости от места синтеза в различных органах гормоны могут выполнять эндокринную, паракринную, аутокринную или нейрокринную функции. Поэтому гормоны являются основными средствами коммуникации между органами и тканями, поддерживают постоянные контакты этих органов с нервной системой и объединяют их в единое целое, именуемое живым организмом [2, 11]. Независимо от формы регуляции молекулярные механизмы действия гормонов во всех случаях остаются одинаковыми. При действии в различных тканях гормоны связываются с рецепторами, запускают каскад реакций, которые активируют или тормозят экспрессию генов, и индуцируют другие биохимические реакции. Конечные проявления действия гормонов зависят не только от самого гормона, но и от особенностей специализации и функционирования каждой ткани, и вызываемые ими эффекты могут существенно различаться при действии гормонов в мышцах, печени, мозге, жировой ткани или половых органах [13].

Активному изучению этой проблемы способствуют новые эффективные методы, разработанные в современной медико-биологической науке [5, 9, 13]. К этим методам относится, в частности, нокаутирование генов, которое блокирует экспрессию генов и тормозит биосинтез кодируемых генами белков. Совершенно естественно, что нокаутирование генов инсулина или инсулиноподобного ростового фактора, как и ликвидация генов рецепторов этих гормонов во всем теле, приводит к быстрой гибели животных, поскольку отсутствие кодируемых этими генами белков во всем организме оказывается несовместимым с поддержанием нормальной жизни. Поэтому выдающимся достижением стала разработка технологии ликвидации генов не во всем теле, а избирательное их повреждение только в отдельных органах или тканях [5, 9, 13]. Блокада экспрессии генов только в отдельных органах вызывает серьезные нарушения, но подопытные животные продолжают жить, что позволяет исследовать их более тщательно.

Тканеспецифическое нокаутирование генов рецептора инсулина

В настоящей публикации нет необходимости подробно останавливаться на деталях разработанных методов, поскольку они являются довольно сложными, и можно просто провести анализ конкретных результатов, полученных в ходе таких исследований, ограничиваясь в основном работами по нокаутированию гена рецептора инсулина в разных органах [9, 13]. Подробное обсуждение этих данных было представлено 1 сентября 2004 г. Ronald С. Kahn на 12-м Международном эндокринологическом конгрессе в Лиссабоне в пленарной лекции «Дальнейшие исследования патогенеза диабета на животных с нокаутированными генами» [13].

При ликвидации, например, гена рецептора инсулина только в мышечной ткани, скорее всего, можно было ожидать развития сахарного диабета, поскольку мышцы являются основными потребителями глюкозы, и прекращение этого процесса должно было бы вызвать гипергликемию. Однако концентрации глюкозы и инсулина в крови при отсутствии рецептора инсулина в мышцах сохраняются на нормальном уровне, и у животных не проявляются никакие другие нарушения углеводного обмена [5, 13]. Создается впечатление, что когда глюкоза теряет способность проникать в мышечные ткани, мышцы просто переключаются с использования углеводов на потребление жирных кислот в качестве основного источника энергии. Поэтому, когда действие инсулина нарушается только в мышцах, а его регуляция углеводного обмена во всех других тканях сохраняется, животные выглядят вполне нормальными, правда, с некоторыми отклонениями.

Инсулин, как известно, относится к небольшой группе гормонов, которые в отличие от многих других оказывают не жиромобилизующее, а липогенное действие, т. е. инсулин стимулирует не распад, а синтез жиров в организме. Поэтому у животных с нокаутированным геном инсулинового рецептора только в мышцах сохраняется нормальная чувствительность печени и жировой ткани к действию инсулина. Под действием инсулина циркулирующая глюкоза свободно проникает в печень и жировую ткань, где подвергается обычному обмену, но поскольку она поступает в эти органы в избытке из-за неспособности мышц использовать глюкозу в энергетическом обмене, большая ее часть трансформируется в жирные кислоты и накапливается в форме триглицеридов. Распад жиров увеличивает поступление жирных кислот в кровь, повышает их концентрацию и способствует активному использованию жиров мышцами в энергетическом обмене [5, 13].

Ожирение у таких животных отличается некоторыми особенностями. Оно выражается не в гипертрофии, т. е. в увеличении размеров клеток, а в гиперплазии адипоцитов, т. е. в возрастании их количества, что сохраняет нормальную (сниженную) секрецию ими лептина, и концентрация лептина в крови не повышается, как обычно при ожирении, а остается в пределах нормы. С другой стороны, жировые клетки увеличивают секрецию адипонекти- на, который стимулирует чувствительность тканей к действию инсулина и препятствует развитию диабета [13].

Сформировавшийся фенотип напоминает состояние предиабета у человека, при котором у мышц также снижается способность использовать углеводы в энергетическом обмене, и они переключаются на обмен жиров, что стимулирует биосинтез жирных кислот в печени и увеличивает накопление жировых запасов во всем теле при отсутствии других нарушений, свойственных сахарному диабету.

Иная картина развивается после нокаутирования гена рецептора инсулина в печени. При дефиците рецептора в этом органе развивается тяжелая форма инсулинорезистентности, увеличивается концентрация циркулирующего инсулина и нарушается толерантность к глюкозе [5, 9, 13]. Поскольку в печени отсутствует рецептор, инсулин теряет способность стимулировать поступление глюкозы — основного питательного продукта — в печень, что замедляет ее рост, уменьшает размеры и приводит к нарушению нормальной функции. Поэтому развитие невосприимчивости печени к действию инсулина вызывает более существенные изменения углеводного обмена, близкие к тем, которые наблюдаются при сахарном диабете, чем аналогичные повреждения гена рецептора инсулина в мышечной ткани.

Интересные и совсем неожиданные результаты получены после ликвидации гена инсулинового рецептора в жировой ткани, которая сама является эндокринным органом и секретирует в кровь гормоны, влияющие на чувствительность органов к действию инсулина. Кроме лептина, жировая ткань вырабатывает адипонектин, повышенная секреция которого увеличивает чувствительность к действию инсулина и повышает эффективность его гормональной регуляции. Поэтому лептин и адипонектин являются важными факторами нормальной регуляции углеводного обмена и других физиологических функций инсулином. При отсутствии рецептора инсулина в жировой ткани у животных наблюдается значительное (более чем вдвое) уменьшение жировых запасов. Подобные изменения вполне ожидаемы, поскольку в отсутствие рецептора инсулин теряет способность стимулировать поступление глюкозы в жировую ткань, уменьшает ее трансформацию в липиды и снижает накопление жиров в подкожной жировой клетчатке. Даже при искусственной стимуляции потребления пищи, когда животные начинают много есть, не происходит заметного увеличения массы тела. У них сохраняется нормальная толерантность к глюкозе и не наблюдается других нарушений обмена веществ. Поразительно, но нокаутирование гена рецептора инсулина в жировой ткани оказывает положительное и благоприятное воздействие. У подопытных животных снижается смертность и увеличивается продолжительность жизни [13]. Если половина интактных особей обычно умирают в возрасте 30 мес, то через такой же промежуток времени более 80% подопытных животных, у которых отсутствует рецептор инсулина в жировой ткани, продолжают жить. Абсурд, но получается, что нарушение действия инсулина на жировую ткань при сохранении его активности в других органах даже полезно, оказывает положительное действие и увеличивает жизнеспособность организма.

Более слабые изменения наблюдаются после нокаутирования гена инсулинового рецептора в эндотелиальных клетках. Первоначально предполагалось, что нарушение функции эндотелия и потеря им чувствительности к действию инсулина должны были препятствовать проникновению глюкозы и нарушать транспорт сахаров через сосудистую стенку. Однако проведенные исследования такое предположение не подтвердили. Уровни инсулина и глюкозы в крови при отсутствии рецептора инсулина в эндотелии остаются нормальными. По внешнему виду и другим показателям, таким как продолжительность жизни, репродукция, функция кровеносной системы, экспериментальные животные не отличаются от здоровых особей. Самое заметное их отличие выражается в снижение в 2 раза уровня циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов, секреция которого в нормальных условиях стимулируется инсулином, а уменьшение его концентрации способствует торможению васкуляризации и препятствует развитию ретинопатии, ангиопатии и других сосудистых осложнений, обычно наблюдаемых при сахарном диабете вследствие избыточного введения экзогенного инсулина [13].

Новым чувствительным к действию инсулина органом является мозг, в который глюкоза способна проникать и подвергаться нормальному обмену даже в отсутствие инсулина. Тем не менее ген рецептора инсулина активно экспрессируется в нейронах и участвует в регуляции роста и дифференцировки нервных тканей, а нарушение функции инсулинового рецептора в мозге приводит у человека к нервно-дегенеративным заболеваниям типа болезни Паркинсона. Интересно, что в гипоталамусе ген рецептора экспрессируется в тех же клетках, где синтезируется рецептор лептина, и в действиях двух гормонов (инсулина и лептина) на мозг обнаруживается много общего. Оба гормона стимулируют экспрессию гена ПОМК и снижают экспрессию гена белка, родственного белку Агути, вызывая, таким образом, снижение чувства голода и уменьшение потребления пищи. Естественно, что после нокаутирования гена рецептора инсулина в мозге блокируется проведение гормонального сигнала инсулина в гипоталамусе, у животных повышается аппетит, они начинают потреблять больше пищи и набирают массу. У них развиваются некоторые проявления инсулинорезистентности и повышается концентрация циркулирующего инсулина, но при сохранении действия инсулина на другие ткани сахарный диабет у них не развивается [13].

Специальные опыты показывают, что ген рецептора инсулина активно экспрессируется не только в нейронах, но и в р-клетках поджелудочной железы. Поэтому р-клетки, которые секретируют инсулин в кровь, в то же время сами являются мишенью действия инсулина. При отсутствии рецептора инсулин теряет способность стимулировать проникновение глюкозы в р-клетки, в результате чего задерживается рост р-клеток, блокируется возрастание секреции инсулина в ответ на гипергликемию и изменяется общая регуляция углеводного обмена. У животных нарушается толерантность к глюкозе, у 20% таких особей развивается сахарный диабет.

Интересно, что эти данные, впервые полученные на экспериментальных животных, подтверждаются исследованиями на человеке, проведение которых представляет значительные трудности. Тем не менее они были выполнены, и экспрессия гена инсулинового рецептора в р-клетках пациентов, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, оказалась на 75% сниженной по сравнению с экспрессией этого гена у здоровых лиц [13]. Рассмотренные результаты убедительно показывают, что у человека определенные формы диабета могут развиваться в результате потери чувствительности р- клеток к действию инсулина, которая приводит к уменьшению способности р-клеток поглощать глюкозу и реагировать адекватным повышением секреции инсулина в ответ на развивающуюся гипергликемию.

Заключительные замечания

Рассмотренные результаты исследования молекулярной генетики сахарного диабета вселяют определенную надежду на близкий прогресс в решении этой проблемы и предвещают возможный сдвиг ее с «мертвой точки». Нахождение исследований сахарного диабета в состоянии «мертвой точки» подтверждается тем, что рост количества таких больных во всем мире незначительно отстает от роста числа научно-исследовательских учреждений и количества ученых, занятых изучением этой проблемы.

Тем не менее последние достижения современной эндокринологии позволяют по-новому взглянуть на особенности развития этой науки в наши дни, и начало нового столетия отмечается выдающимися достижениями медико-биологической науки. В качестве примеров можно привести расшифровку полной нуклеотидной последовательности генома человека, достижения в изучении трансгенных животных и клонировании живых организмов, включая клонирование млекопитающих. Заслуживают также внимания успехи в исследовании стволовых клеток и их использовании для лечения некоторых форм патологии и т. д. Сегодня появляются специалисты, которые считают, что если прошлое столетие было веком физики, то наступившее вполне может стать веком биологии и медицины [10]. Предсказывать, как будут развиваться медикобиологические науки в будущем, — довольно неблагодарное занятие. История и наука, как правило, потешаются над подобными прогнозами ученых и очень часто их опровергают. Одно из таких предсказаний, когда-то очень популярное, звучало так: «один ген — один фермент», но от него в результате успешного развития науки практически ничего не осталось.

Поэтому нет необходимости предсказывать, что произойдет с биологией в наступившем столетии. Скорее всего, с ней произойдет то же, что случилось с физикой в прошлом веке. Физика, как известно, началась с исследований Резерфорда электронов и структуры атома, в которых активное участие принимал российский ученый Петр Капица. В конечном итоге достижения физики воплотились в радио и телевидение, атомные и водородные бомбы, межконтинентальные баллистические ракеты и полеты в космос, компьютеры и Интернет, мобильную связь и многое другое, что прочно вошло в наш быт, жизнь и работу [4]. В медицине и биологии они воплотились в компьютерные томографы, УЗИ, искусственные органы и автоматические секвенаторы аминокислотных и нуклеотидных последовательностей. Нечто подобное можно ожидать при успешном развитии медико-биологических наук в наступившем веке, а во что это воплотится конкретно, покажет будущее.

Роль бета-клеток в регуляции гомеостаза глюкозыв норме и при сахарном диабете 2 типа | Аметов

Сахарный диабет представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, высокой инвалидизацией больных и необходимостью создания системы специализированной помощи. В настоящее время во всем мире насчитывается 250 млн больных сахарным диабетом, а по прогнозу экспертов ВОЗ уже в 2025 году число лиц, страдающих этим заболеванием, составит около 380 млн человек.

Сахарный диабет 2 типа (СД2) составляет 85–90% от общего количества больных диабетом. Он, как правило, развивается у лиц старше 40-летнего возраста. Более 80% этих пациентов имеют избыточный вес или ожирение и ведут малоподвижный образ жизни.

Согласно общепринятому мнению (Gerich J., 2000), СД2 является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных и приобретенных факторов.

Риск развития СД2 возрастает от 2 до 6 раз при наличии диабета у родителей или ближайших родственников. В настоящее время наличие генетической основы для развития этого заболевания не вызывает никаких сомнений. Причем, генетические детерминанты при СД2 имеют еще более важный характер, чем при СД1. Однако говоря о практически 100% генетической основе данного заболевания, следует отметить, что в настоящее время первичный генетический дефект, ответственный за развитие СД2, до конца не установлен. Необходимо помнить, что генетика этого заболевания сложна, и очевидно речь идет о комбинированном полигенном расстройстве, за исключением диабета MODY, редких генетических дефектов рецепторов инсулина и СД1 с поздним началом (LADA), составляющих только около 15% фенотипов СД2 (Fajans S., 1989; Taylor S., 1992; Turner R. с соавт., 1999).

Длительное время применительно к этому заболеванию существовало ошибочное мнение, что это легкая форма диабета, при которой осложнения могут и не возникать, что цели терапии могут быть не столь жесткими, а ожирение лучше всего игнорировать поскольку мы не умеем лечить это заболевание. В настоящее время ученые твердо убеждены, что речь идет о тяжелом хроническом, постоянно прогрессирующем заболевании, составляющем 85–90% от общего количества больных диабетом. Заболевания, при котором в момент установления диагноза более 50% больных уже имеют поздние осложнения диабета.

Согласно исследованию CODE-2 прямые расходы для обеспечения 10 млн больных в Европе составили 29 млрд Евро. Было подсчитано, что обеспечение пациентов пероральными сахароснижающими препаратами составляет почти 4% от всех затрат на здравоохранение. Было также отмечено, что наличие микро- и макрососудистых осложнений увеличивает расходы на диабет более чем в 3 раза.

Следует особо подчеркнуть, что 21 декабря 2006 года на 61 сессии Генеральной Ассамблеи ООН была принята Резолюция Организации Объединенных наций по сахарному диабету, в которой было сказано: «Сахарный диабет приобрел черты неинфекционной эпидемии и является четвертым заболеванием после ВИЧ-инфекции, туберкулеза и малярии, и стал реальной угрозой для здоровья человечества».

В последние годы основные усилия ученых были сконцентрированы на изучении островковых клеток поджелудочной железы. Было установлено, что поджелудочная железа у человека содержит от 1 до 3 млн островковых клеток, что составляет около 1% от общей массы панкреатической ткани.

В свою очередь, островковая клетка является самостоятельным органом, предназначенным для производства и секреции инсулина в необходимое время и в необходимых количествах.

Островок имеет 200 µ в диаметре и содержит 3000–5000 клеток, из которых b-клетки составляют 70%.

Каждая b-клетка содержит 10 000 секреторных гранул (0,2 µ в диаметре).

В каждой грануле содержатся кристаллы инсулина. Каждый кристалл содержит около 200 000 молекул инсулина.

b-клетки сообщаются друг с другом – они электрически сопряжены по принципу елочной гирлянды.

• 
  Чем больше инсулина нужно произвести, тем большее число соседних клеток включается в это процесс.

• 
  Несмотря на кажущуюся идентичность b-клеток, среди них выделены «водители ритма», отличающиеся от остальных.

Однако наряду с b-клетками, островок содержит и другие типы клеток (табл. 1).

Хорошо известно, что практически все перечисленные в таблице гормоны играют важную роль в регулировании гомеостаза глюкозы, хотя наиболее изученными являются, вне сомнения, b-клетки.

В своей замечательной статье, опубликованной в журнале Lancet (1969) Джон Хендерсон отметил: «100 лет тому назад П.Лангерганс очень скромно написал, что он обнаружил в поджелудочной железе кролика некоторые бледные (палевые) пятна, которые на протяжении многих лет являлись предметом устойчивого внимания и удивления исследователей: их окрашивали и делили, вводили пациентам и давали вместе с пищей, их маркировали, пытались сосчитать, их извлекали и выделяли, их пытались истощать и, наоборот, стимулировать, и все-таки до сих пор неясно, почему они должны существовать в таком виде» (цит. Malaisse W.J., 2001).

Известно, что b-клетка поджелудочной железы у человека содержит более 10 000 секреторных гранул. Исследования кинетики экзоцитоза в различных эндокринных клетках и нейронах позволили сделать вывод, что секреторные гранулы, содержащие инсулин, существуют в виде так называемого общего функционального пула.

В настоящее время убедительно доказано (Barg S. Et al, 2002), что только около 50 секреторных гранул (0,5 %) из более чем 10 000 способны к немедленному высвобождению и фактически составляют пул моментального острого реагирования.

Важно отметить, что секреция инсулина зависит от количества высвободившихся гранул. Также считается, что в норме в результате 1-й фазы высвобождается 50–100 секреторных гранул инсулина, а в результате 2-й фазы выделяется, в среднем, около 40 гранул инсулина. Кроме того на пике первой фазы инсулиновой секреции b-клетка высвобождает гранулы с приблизительной скоростью: одна гранула каждые 3 секунды. В течение второй фазы поддерживаемой инсулиновой секреции b-клетка высвобождает гранулы со скоростью: одна гранула каждые 10 секунд.

В настоящее время появились убедительные доказательства (S.Bonner-Weir, 2001) того, что b-клетки поджелудочной железы существуют в организме человека в динамическом состоянии. Установлено, что структуральные параметры b-кле­ток позволяют им меняться в течение жизни за счет процессов репликации, неогенеза, изменения объема клеток и, наконец, смерти b-клеток в результате апоптоза или некроза.

Было показано, что в течение всей жизни существует рост b-клеток, а наряду с постоянным обновлением могут происходить потери, что включается в понятие «кругооборот b-клеток».

Важно отметить, что в любой момент времени b-клетки могут быть в различной возрастной категории, а любые ограничения репликации и неогенеза b-клеток могут повлечь за собой нарушение гомеостаза глюкозы.

И, пожалуй, самое главное – существуют дополнительные компенсаторные возможности, необходимые для поддержания гомеостаза глюкозы. В этой связи абсолютно правомочным звучит термин «пластичность» эндокринной части поджелудочной железы, которая определяется как способность массы b-клеток адаптироваться к потребностям организма в инсулине (Bernard-Kargar C., 2001). В этой связи необходимо отметить, что резервные способности у массы b-клеток значительно больше, чем об этом думали и знали ранее.

В настоящее время и в связи с изучением особенностей патогенеза СД2, и с получением неудачных результатов лечения данного заболевания, что было продемонстрировано в рамках исследования UKPDS, особое внимание ученых привлекает изучение массы функционирующих b-клеток в норме и при СД2.

Известно, что увеличение массы b-клеток может происходить в результате увеличения количества b-клеток (гиперплазия) или в результате увеличения объема отдельных b-клеток (гипертрофия). В то же время изменение массы b-клеток может быть определено как разница между скоростью образования новых клеток и скоростью их смерти.

Таким образом, скорость образования новых b-клеток поджелудочной железы может определяться двумя факторами:

• 
  скоростью репликации существующих b-клеток ;

• 
  скоростью неогенеза b-клеток из стволовых клеток предшественников.

Известно, что гибель b-клеток может происходить в результате некроза или апоптоза.

За некоторым исключением, большинство исследований, выполненных на ауто­псии, убедительно показывают снижение массы b-клеток на 40–60% у больных СД2. Наибольший интерес представляют данные Kloppel (1985), который обнаружил, что наибольшая масса b-клеток поджелудочной железы имеет место у лиц с ожирением и без диабета, а наименьшая масса b-клеток была у лиц с СД2, но без ожирения. У последних было обнаружено снижение массы b-клеток на 50%.

Другими словами, уменьшение массы b-клеток поджелудочной железы может способствовать снижению резервных возможностей в отношении секреции инсулина.

Следует особо подчеркнуть, что нарушение пластичности b-клеток параллельно снижению массы обуславливает нарушение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой. В то же время инсулиновая секреция в ответ на другие стимулы может быть абсолютно нормальной.

Заслуживает внимания также факт, свидетельствующий о том, что нарушение толерантности к глюкозе часто совпадает со снижением способности b-клеток к репликации.

Остается открытым вопрос, является ли этот дефект результатом генетической предрасположенности или измененного метаболизма за счет влияния факторов окружающей среды. Хотя оба эти предположения не являются взаимоисключающими.

Хорошо известно, что в организме человека существует инсулинопосредованный захват глюкозы (ИОЗГ) и инсулиннеопосредованный захват глюкозы (ИНОЗГ). В базальном состоянии (натощак) преобладает ИНОЗГ, отвечающий практически за 70% (!) общего распределения глюкозы в организме человека (рис. 1).

В норме скорость секреции распределения глюкозы составляет 2 мг/кг/мин. В этом случае ИНОЗГ составит 1,4 мг/кг/мин (70%), а ИОЗГ будет равен 0,6 мг/кг/мин (30%).

Известно, что уровень глюкозы натощак отражает баланс между продукцией глюкозы и распределением глюкозы в тканях. В связи с этим снижение распределения, как правило, не приводит к значительному повышению уровня глюкозы натощак. В то же время повышение продукции глюкозы печенью является фактором, непосредственно отвечающим за развитие гипергликемии натощак.

В случае повышения продукции глюкозы печенью до 2,6 мг/кг/мин требуется увеличение ИОЗГ в 2 раза (до величины 1,2 мг/кг/мин), что позволит контролировать распределение глюкозы в тканях равным продукции глюкозы печенью, не изменяя уровень глюкозы натощак.

В норме, для того, чтобы увеличить в 2 раза ИОЗГ, требуется менее, чем двукратное увеличение секреции инсулина. Напротив, при СД2 для того, чтобы повысить ИОЗГ в 2 раза, необходимо увеличить уровень инсулина в 5–6 раз.

В связи с наличием инсулинорезистентности пациенты с СД2 требуют значительно больших количеств инсулина, чтобы повысить ИОЗГ, и в этом случае точка зрения о недостаточной функции b-клеток поджелудочной железы получает свое подтверждение.

При СД2 неспособность к увеличению ИОЗГ, по причине или выраженной инсулинорезистентности, или ограничений в плане секреции инсулина, создает метаболический фундамент, который позволяет даже относительно незначительному повышению продукции глюкозы печенью вызвать прямое и пропорциональное повышение уровня глюкозы натощак.

Известно, что инсулин действует, способствуя организации запасов глюкозы в виде гликогена. Несмотря на то, что бо’льшая часть глюкозы необходима для других тканей, например, тканей головного мозга, этот процесс происходит, в основном, в скелетных мышцах.

Организация запасов глюкозы в первую очередь мышечной тканью частично объясняется тем, что эта ткань способна абсорбировать глюкозу достаточно быстро и в больших количествах, препятствуя развитию постпрандиальной гипергликемии в физиологических условиях. Причем колебания постпрандиального уровня глюкозы являются важной составляющей общей гипергликемии.

В идеале, оценивая функцию b-клеток, мы должны точно определить, какое количество инсулина выделяется в ответ на адекватные стимулы. Таким образом, общее количество выделенного инсулина будет результатом функции определенного количества b-клеток, а также средним показателем секреции инсулина на одну b-клетку. Получить эти данные у человека прямым образом невозможно, так как масса b-клеток определяется только на аутопсии, а инсулин в циркуляции крови не является прямым отражением функции b-клеток в связи с тем, что около 50% секретированного инсулина «очищается» во время его первого прохождения через печень.

В последние годы интерес ученых вновь сконцентрировался на исследованиях, посвященных различным типам секреции инсулина.

Известно, что секреция инсулина у человека в зависимости от физиологического смысла, делится на 3 варианта:

1. Базальная секреция.

2. Двухфазная секреция.

3. Пульсовая секреция.

В физиологических условиях существует постоянная базальная секреция инсулина, имеющая место даже в отсутствие экзогенных стимулов. Базальная секреция выполняет роль фундамента, обеспечивая возможности реализации различных механизмов действия инсулина в плане регуляции гомеостаза глюкозы, и не только. Кроме того, известно, что базальная секреция инсулина обеспечивает баланс между скоростью продукции глюкозы печенью и периферическим захватом глюкозы глюкозозависимыми тканями в течение ночи и в течение длительного периода между приемами пищи.

Группа Lang et al (1979) впервые сообщили о наличии острых осцилляций в секреции инсулина. В настоящее время считается, что так называемый пульсовый характер секреции инсулина занимает от 8 до 14 минут, с амплитудой колебаний 1,6 mед/мл, при средних значениях 4,6 mед/мл. Необходимо отметить, что в физиологических условиях пульсовая секреция инсулина четко коррелирует с колебаниями уровней С-пептида, а конкурентные циклы глюкозы в плазме появляются за 2 минуты до начала инсулиновой волны и имеют среднюю амплитуду колебаний в пределах 1 мг%. Было показано, что наряду с циклическим характером секреции инсулина, С-пептида и глюкозы практически таким же образом ведут себя глюкагон и секретин, имеющие также пульсовый характер секреции с периодичностью 10 минут. Считается, что пульсирующий характер секреции инсулина отражает внутреннюю электрическую активность b-клеток и осцилляторные изменения процессов гликолиза в b-клетках.

Определенный интерес представляют данные о том, что при определении совпадения пиков секреции инсулина с пиками глюкозы в контрольной группе они совпадали в 70% случаев, а у больных СД2 – всего в 46% случаев.

В ряде исследований было показано также, что пульсовый характер секреции более эффективен, чем непрерывное выделение инсулина применительно к подавлению продукции глюкозы печенью или, наоборот, стимуляции утилизации глюкозы тканями.

Особое место в исследованиях занимает информация, касающаяся двухфазности секреции в норме и патологии.

Установлено, что выделение инсулина происходит двухфазным образом, характеризующимся наличием острых пиков, продолжающихся в среднем в течение 10 минут (первая фаза), с последующим постепенным повышением выделения инсулина (вторая фаза).

Существует точка зрения, что эти две фазы в секреции фактически представляют два различных внутриостровковых пула инсулина. Первый пул, или пул немедленного реагирования, представляет собой в количественном отношении около 5–7% внутриостровкового содержания инсулина. Речь идет о гранулах инсулина, находящихся максимально близко к мембране b-клетки и считается, что именно этот быстровыделяемый пул обеспечивает первую, раннюю фазу в секреции инсулина.

Второй пул, или пул инсулина, готовый к употреблению, для выделения которого необходима аденозинтрифосфат-зависимая мобилизация инсулинсодержащих гранул, перемещающихся постепенно в первый пул, с последующим экзоцитозом, фактически представляет 93–95% запасов инсулина, содержащихся в b-клетках.

Несомненно, что обе фазы в секреции инсулина являются важными в поддержании нормального гомеостаза глюкозы. Однако значительно большее внимание в настоящее время уделяется значению именно первой фазы инсулиновой секреции. Предполагается, что это и есть главная детерминанта в «раннем» выделении инсулина в течение первых 30 минут после приема пищи или глюкозы.

Хорошо известно, что в физиологических условиях инсулин является главным гормональным регулятором распределения глюкозы. Доклинические и клинические исследования свидетельствуют, что амилин и инкретины дополняют эффекты инсулина путем регулирования скорости поступления глюкозы в кровоток.

В целом, необходимо особо отметить, что гомеостаз глюкозы представляет собой комплексный процесс, находящийся под контролем многих гормонов, включая инсулин, глюкагон, глюкагоноподобный пептид (ГПП-1) и амилин.

Важно отметить, что противоположно инсулину действует глюкагон, существенно стимулируя повышение продукции глюкозы печенью. При СД2 отмечено увеличение объема a-клеток, выделяющих глюкагон. Более того, в отличие от здоровых лиц, уровень глюкагона в ответ на нагрузку глюкозой остается стабильно повышенным.

Таким образом, при СД2 имеется не только прогрессирующее нарушение инсулиносекреции на уровне b-клеток поджелудочной железы и сниженная чувствительность к инсулину на уровне тканей-мишеней, но и нарушение функ­ции a-клеток поджелудочной железы в плане секреции глюкагона.

Амилин является нейроэндокринным гормоном, состоящим из 37 аминокислот. Амилин секретируется панкреатическими b-клетками параллельно инсулину в ответ на поступление пищи. Интересно отметить, что профиль амилина в циркуляции крови аналогичен секреции инсулина. У здоровых лиц уровень амилина в плазме крови натощак – 4 пикомоль/л, а после еды достигает величины 25 пикомоль/л.

Важное значение имеют данные, свидетельствующие о том, что в постпрандиальном периоде амилин помогает регулировать появление глюкозы в циркуляции путем 3-х основных механизмов (рис. 2):

• 
  подавление постпрандиальной секреции глюкагона;

• 
  замедление опустошения желудка;

• 
  уменьшение поступления пищи.

С учетом того, что амилин является продуктом секреции b-клеток поджелудочной железы, отмечается абсолютный дефицит его при СД1 и относительный или абсолютный дефицит у пациентов с СД2.

Амилин человека имеет такие физико-химические характеристики, которые не позволяют использовать его в качестве фармакологического препарата, в частности, плохую растворимость и склонность к агрегации. Это привело к разработке прамлинтида – препарата, который является аналогом человеческого амилина, созданным путем замены пролина на 25 Ala, 28 Ser и 29 Ser.

Клинические исследования у пациентов с сахарным диабетом убедительно показали, что прамлинтид имеет эффекты, идентичные амилину человека в физиологических условиях: подавление секреции глюкагона, замедление опустошения желудка и уменьшение поступления пищи, что приводит в финале и к снижению веса.

Гормоны желудочно-кишечного тракта. Инкретины

В литературе имеются данные, свидетельствующие о важной роли таких гормонов желудочно-кишечного тракта, как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид или желудочный ингибирующий пептид (ГИП). Эти гормоны получили название инкретины. Их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновый эффект». «Инкре­тиновый эффект» был впервые описан в 1960 году, и приписывается пептидным гормонам, которые секретируются К- и L-клетками кишечника в ответ на прием пищи.

Наиболее популярным и наиболее изученным в настоящее время является ГПП-1.

ГПП-1 является посттрансляционным продуктом гена проглюкагона, членом суперсемейства глюкагона, в которое входят такие пептидные гормоны, как глюкагон, глюкагоноподобный пептид 1, глюкагоноподобный пептид 2, желудочный ингибирующий пептид и экзендин-4.

ГПП-1 продуцируется энтеро-эндокринными L-клетками тонкого кишечника, и регуляция его секреции из эндокринных клеток ЖКТ осуществляется с помощью нескольких внутриклеточных сигналов, включая протеинкиназу А, протеинкиназу С и кальций. Многочисленные экспериментальные работы продемонстрировали, что секреция ГПП-1 контролируется нутриентами, а также невральными и эндокринными факторами. Следует отметить, что плазменные базальные уровни ГПП-1 у человека находятся в пределах от 5 до 10 пмоль/л, и повышаются после приема пищи до 50 пмоль/л.

В исследованиях Kieffer T.Y, 1999, Drucker D.J., 1998, Massimo S.P., 1998, было показано, что ГПП-1 секретируется в ответ на прием смешанной пищи и таких отдельных нутриентов, как глюкоза, жирные кислоты и пищевые волокна. Так, пероральный прием глюкозы у человека приводил к двухфазному увеличению ГПП-1 в плазме, тогда как внутривенные инфузии глюкозы имели минимальный эффект. В связи с тем, что большинство L-клеток, продуцирующих ГПП-1, расположены в дистальных отделах тонкого кишечника, быстрое повышение уровня ГПП-1 в плазме, наблюдаемое после приема пищи, может быть обусловлено непрямыми стимулирующими эффектами. В связи с чем было сделано предположение о наличии проксимально-дистальной петли, которая передает нутриент-стимулирующие сигналы из проксимальных отделов кишечника через невральные и эндокринные эффекты к дистальным L-клеткам.

Таким образом, двухфазная секреция ГПП-1, кажется, может происходить за счет интеграции гормональных и невральных факторов, которые стимулируют раннее выделение ГПП-1 (10–15 мин), а прямой нутриентный контакт с L-клетками стимулирует вторую фазу (30–60 мин) секреции ГПП-1.

Определенный интерес представляют данные о том, что эффект действия ГПП-1 проявляется путем мощного усиления, подобно взрыву (вспышке) секреции инсулина. Однако введение ГПП-1 не влияет на частоту и амплитуду пульсовой секреции инсулина (Porksen W., 1998)

Было установлено, что действие ГПП-1 не ограничивается только усилением экзоцитоза секреторных гранул, содержащих инсулин, из b-клеток, а как следует из данных, представленных в табл. 2, ГПП-1 влияет также и на a-клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона, что в свою очередь ограничивает постпрандиальное повышение глюкозы.

В физиологических условиях период полужизни циркулирующего биологически активного ГПП-1 меньше, чем 2 минуты. Такой короткий период полужизни ГПП-1 в плазме обусловлен протеазной активностью фермента дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV). ДПП-IV широко экспрессируется во многих тканях и органах, включая поджелудочную железу, ЦНС, сосудистую сеть эндотелия тонкого кишечника, находящегося в непосредственной близости к месту секреции ГПП-1.

Говоря о нарушении инкретинового эффекта при СД2, важно подчеркнуть, что при этом заболевании секреция ГПП-1 снижена на 20–30% при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия. В то же время следует подчеркнуть, что секреция ГИП при сахарном диабете не меняется, однако установлено снижение его стимулирующего влияния на b-клетки поджелудочной железы.

Причины этих нарушений окончательно не установлены, хотя большинство исследователей приходит к заключению, что нарушение секреции ГПП-1 очевидно является следствием СД2.

Таким образом, регулирование гомеостаза глюкозы представляет собой комплексный многофакторный и многоуровневый процесс, в котором принимают активное участие целый ряд глюкорегуляторных гормонов (табл. 2).

Возвращаясь к обсуждению роли b-клеток в патогенезе СД2, следует отметить, что в норме b-клетки быстро адаптируются к снижению чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей, повышая секрецию инсулина и предотвращая развитие гипергликемии натощак. При СД2 гипергликемия может развиваться тогда, когда скорость поступления глюкозы в циркуляцию крови будет превышать скорость захвата глюкозы тканями. Другими словами, гипер­гликемия может развиваться или за счет того, что повышено выделение глюкозы, или за счет того, что снижена утилизация глюкозы тканями, и, наконец, гипергликемия может развиваться вследствие комбинации этих дефектов.

Вне всякого сомнения, эти факторы тесно связаны друг с другом, хотя кажется абсолютно ясным, что без нарушенной секреции инсулина не может развиваться гипергликемия и, таким образом, b-клетки и их функция являются «сердцем» данной проблемы.

Те, кто верит в первичность инсулинорезистентности, предполагают, что во время преддиабетического состояния, когда толерантность к глюкозе в норме, уже имеет место снижение чувствительности к инсулину, и компенсаторное увеличение секреции инсулина обеспечивает нормальную толерант­ность к глюкозе.

Прогрессирование нарушенной толерантности к глюкозе развивается вследствие усиления инсулинорезистентности без соответствующей компенсации в плане повышения секреции инсулина. И, наконец, нарушенная толерантность к глюкозе превращается в развернутую клинику СД2 в результате разрушения b-клеток в связи с имевшей место в течение многих лет гиперинсулинемии. Примером такого возможного развития событий является гестационный диабет.

Напротив, те, кто верит в первичность нарушенной секреции инсулина предполагают, что преддиабетическое состояние связано с субклиническим дефектом b-клеток, но секреция инсулина пока еще достаточна, чтобы поддержать нормальную толерантность к глюкозе. Нарушение толерантности развивается потому, что к этому состоянию присоединяется инсулинорезистентность, а клиника сахарного диабета развивается и в силу усиления дефекта секреции инсулина и/или в случае усиления инсулинорезистентности.

Наиболее очевидной является проблема сохранения достаточной массы b-клеток и функции для того, чтобы справиться со всем тем, что таит в себе инсулинорезистент­ность. Причем наиболее поразительный дефект, имеющий место при СД2 – это потеря острой (первой) фазы глюкозо-стимулированной секреции инсулина. В этой связи важное значение имеют адаптация и декомпенсация b-клеток в процессе развития сахарного диабета. С одной стороны, существует ряд путей и возможностей к удачной адаптации и это приведет к увеличению массы b-клеток поджелудочной железы и усилению секреции инсулина. С другой стороны, существуют различные данные, предполагающие, что b-клетки, подвергаясь воздействию диабетогенных факторов, теряют свою дифференцировку, что приводит к потере специализированных функций, в частности, это относится к выпадению первой фазы в секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой.

В связи с вышеизложенным, особый интерес представляет исследование G.C.Weir et al, 2001, в котором представлены 4 гипотетических фазы разрушения b-клеток.

Гипотетическая фаза 1: успешная адаптация к повышенным требованиям

Справляясь с инсулинорезистентностью, масса b-клеток увеличивается, обеспечивая секрецию необходимого количества инсулина для того, чтобы контролировать уровень глюкозы в диапазоне нормы. В этом случае масса b-клеток определяется как равновесие между неогенезом островков, репликацией b-клеток и апоптозом b-клеток. Во время этого периода в связи со способностью b-клеток к адаптации в ответ на воздействие таких факторов как ожирение и/или первичная (генетическая) инсулинорезистентность, функция b-клеток остается абсолютно нормальной. Важно отметить, что наряду с гипертрофией b-клеток в этих случаях имеет место снижение порога чувствительности к глюкозе, что позволяет обеспечивать нормальную секрецию инсулина.

Гипотетическая фаза 2: умеренная декомпенсация

Ранними признаками дисфункции b-клеток поджелудочной железы как при СД1, так и при СД2 являются: повышение уровня глюкозы натощак (выше чем 5,6 ммоль/л) и потеря острой первой фазы в секреции инсулина при уровнях глюкозы в пределах 6,4 ммоль/л (G.C. Weir et al, 2000). Таким образом, выраженные нарушения в секреции инсулина могут быть выявлены ранее, чем установлен диагноз сахарного диабета. Очевидно, что невозможность контролировать уровень инсулина строго в пределах нормы коррелирует с недостаточными возможностями b-клеток к увеличению их массы в соот­ветствии с возросшими требованиями. С учетом того факта, что секреция инсулина не нарушена в ответ на другие стимулы, например, аргинин, можно представить, что в данном случае запасы инсулина хорошо сохраняются и предположительно страдает в большей степени секреторный механизм, а не синтез инсулина.

Гипотетическая фаза 3: тяжелая декомпенсация

На этой стадии имеют место повышенные значения глюкозы, полностью соответствующие диабетическим уровням. За исключением гипертрофии b-клеток, как правило, островковые клетки выглядят вполне нормально. Отмечаются тяжелые нарушения в острой фазе секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой. Необходимо отметить, что секреция инсулина на другие стимулы также нарушена. Отмечается дегрануляция b-клеток, что указывает не только на нарушенную секрецию, но и на нарушения синтеза инсулина.

Несмотря на все эти изменения, функция b-клеток и масса b-клеток могут быть сохранены в течение длительного времени, что позволяет в сумме секретировать инсулин в количествах, достаточных, чтобы предотвращать развитие метаболической декомпенсации с тяжелой гипергликемией и кетозом.

Гипотетическая фаза 4: декомпенсация, сопровождающаяся повреждением структуры b-клеток

Необходимо отметить, что структуральные изменения b-клеток еще окончательно не установлены. Причем возможна ситуация, когда имеются нарушения функции b-клетки при том, что структура еще не нарушена. И, напротив, возможно сочетание нарушенной структуры с нормальной функцией b-клеток. Говоря о нарушениях структуры, наиболее очевидным является откладывание амилоида у больных СД2. Известно, что амилоидные волокна могут деструктивно влиять на b-клетки, но очень мало известно о механизмах, ответственных за их образование. Кроме того, у больных СД2 возможно депонирование гликогена, что может вызывать дегенерацию b-клеток. Жировые включения, обнаруженные в b-клетках, дают возможность говорить о липотоксичности. Также при СД2 обнаруживают фиброз островков, хотя механизм образования фиброза изучен крайне слабо. Так как достаточно сложно сделать количественный перенос этого быстропротекающего процесса на хроническую ситуацию применительно к развитию сахарного диабета. В этой связи, наряду с апоптозом b-клеток, очевидно в плане развития СД2 важную роль играют определенные ограничения в неогенезе и репликации b-клеток поджелудочной железы.

Таким образом, накоплены данные, которые позволяют по-новому оценить роль b-клеток в регуляции гомеостаза глюкозы в норме и при сахарном диабете 2 типа. Остается надеяться на разработку принципиально новых методов и подходов к управлению этим тяжелым прогрессирующим заболеванием.

Всемирный день борьбы с диабетом > Версия для печати

14 ноября Всемирный день борьбы с диабетом
Сахарный диабет -это серьезное заболевание эндокринной системы. На сегодняшний день темпы его распространения не могут не пугать: так по статистике около 6% населения земного шара страдают от этой болезни. Врачи единодушно заявляют о необходимости превентивных мер. Профилактика сахарного диабета в 21 веке — это уже не рекомендация, а жесткая необходимость.
Диабет проявляется высоким уровнем сахара крови из-за недостаточного воздействия инсулина.
Этот гормон, который выделяет наша поджелудочная железа, регулирует обмен веществ, в первую очередь углеводов. При диабете по причине недостаточного воздействия инсулина проявляется сложное нарушение обменных процессов, вследствие чего повышается содержание сахара и кетоновых тел (продукты неправильного сгорания жиров) в крови, сахар выводится с мочой.
Наличие диабета означает, что в Вашем организме инсулин не вырабатывается вообще или вырабатывается в количествах, недостаточных Вашему организму.
Инсулин — это гормон, который продуцируется клетками поджелудочной железы и поступает в кровь. Это «швейцар», позволяющий сахару (глюкозе, образующейся при переваривании пищи) войти в клетки, где он превращается в энергию для нужд организма.
Инсулин также предотвращает выброс печенью большого количества сахара в кровь. При диабете возникают проблемы по использованию и контролю уровня сахара в организме. Когда сахар не может войти в клетку, его содержание в крови возрастает, провоцируя появление симптомов диабета. Через некоторое время высокий уровень сахара в крови может привести к осложнениям диабета, таким, как инфекции, кровоизлияния во внутренних органах, расстройства функций почек, инсульт, ишемическая болезнь сердца (стенокардия), поражение ступней ног.
Сахарный диабет 1 типа
Сахарный диабет 1 типа называют инсулинзависимым (ИЗСД). ИЗСД возникает, когда b-клетки поджелудочной железы прекращают вырабатывать инсулин. Люди с диабетом 1 типа обычно моложе 30 лет, худощавы, заболевание возникает у них внезапно и быстро приводит к ухудшению состояния — кетоацидозу. Никто точно не знает причину появления диабета 1 типа, но врачи уверены в том, что на появление ИЗСД влияют следующие факторы:
семейная предрасположенность к ИЗСД; вирусы, поражающие поджелудочную железу; проблема с защитными силами организма (иммунной системой), которые разрушают клетки поджелудочной железы, продуцирующие инсулин.
Симптомы сахарного диабета 1 типа — повышенная жажда; усиленное мочеотделение; потеря веса; сильный голод; усталость; слабость.
Если у Вас сахарный диабет 1 типа, то основу лечения составляют регулярные инъекции инсулина, дозы которого подбираются индивидуально с учётом Вашего питания, физических нагрузок. Увеличивать или уменьшать дозы инсулина Вы сможете сами после обучения в «Школе диабета». При этом Вы должны контролировать уровень сахара в крови от 3 до 8 раз в сутки.
Сахарный диабет 2 типа называемый инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), встречается наиболее часто.
Фактически 90% людей с диабетом имеют диабет этого типа.

Если у Вас диабет 2 типа, клетки поджелудочной железы производят недостаточное количество инсулина и/или Ваш организм не может адекватно реагировать на тот инсулин, который вырабатывается. Это обычно случается с людьми старше 40 лет; имеющим избыточный вес; семейную предрасположенность к сахарному диабету; имели диабет во время беременности.
Хотя многие люди не чувствуют симптомов, что затрудняет выявление заболевания, однако наиболее часто с ИНСД ассоциируются следующие признаки: сильная жажда; усиленное мочеотделение; усталость; раздражительность; ухудшение («затуманивание») зрения; онемение или зуд и покалывание в ногах или руках; плохо заживающие язвы и инфекции на коже.
Сахарный диабет 2 типа часто обнаруживается во время лечения другой болезни, при диспансеризации или во время госпитализации, не связанной с диабетом.
Если у Вас сахарный диабет 2 типа, то основное лечение включает в себя определенный режим питания и физические упражнения. Кроме того, некоторые люди с сахарным диабетом 2 типа должны принимать таблетки или делать инъекции инсулина, или комбинировать и то, и другое.
За 9 месяцев текущего года состоит на диспансерном учете у врача эндокринолога КГБУЗ «Таймырская межрайонная больница» с сахарным диабетом 1 типа 29 жителей Таймыра, 485 с диабетом 2-го типа, впервые выявлены только сначала 2018 года 37 человек.
Основным фактором, который предрасполагает к развитию болезни — наследственность. Если кто из ближайших родственников страдает от сахарного диабета, велик риск поражения. Вероятность передачи болезни от матери — 3-7 %, от отца — 10%. Если страдают оба родителя — риск возрастает до 70 %.
Даже если вы или ваши близкие попадете в группу риска — это не повод отчаиваться. Современные методы профилактики сахарного диабета позволят вести нормальный образ жизни — и при этом существенно снизить риск развития этого опасного заболевания.

1. Правильное питание. Нужно постараться уменьшить потребление углеводов, чтобы не перегружать поджелудочную железу (которая, напомним, выделяет инсулин), а так же уменьшить количество потребляемых ежедневно калорий, чтобы сохранить хорошую форму. Для профилактики диабета нужно свести к минимуму, или вовсе изъять из меню легкоусвояемые углеводы, такие как сахар и любые продукты, содержащие сахар (печенье, ненатуральные соки).
Основой питания должны стать сложные углеводы и еда, включающие растительные волокна. Следует ограничить потребление макаронных изделий, пряных, острых, копченых блюд. Восполнить дефицит сладких продуктов можно с помощью сахарозаменителей — лучшим выбором будет стевиозид.

2. Ежедневные физические нагрузки. Для профилактики сахарного диабета врачи рекомендуют регулярно ходить пешком, кататься на велосипеде, заниматься и другими видами спорта — танцами, плаванием, футболом.

3. Сохранять душевное равновесие. Поскольку регулярные стрессы являются одной из причин развития болезни, профилактика сахарного диабета включает контроль за эмоциональным состоянием. Желательно как можно меньше общаться с отрицательно настроенными людьми, избегать стрессовых ситуаций.

4. Регулярно проходить медицинское обследование. Для людей, состоящих в группе риска, профилактика диабета обязательно включает сдачу анализов как минимум раз в полгода.
Осведомлен — значит, вооружен!

По материалам врача эндокринолога Е.С. Поротовой

Пищеварительный процесс: какова роль вашей поджелудочной железы в пищеварении?

Ваша поджелудочная железа играет большую роль в пищеварении. Он расположен внутри вашего живота, сразу за животом. Это примерно размером с вашу руку. Во время пищеварения ваша поджелудочная железа вырабатывает соки поджелудочной железы, называемые ферментами. Эти ферменты расщепляют сахар, жиры и крахмал. Поджелудочная железа также помогает пищеварительной системе, вырабатывая гормоны. Это химические посланники, которые проходят через вашу кровь. Гормоны поджелудочной железы помогают регулировать уровень сахара в крови и аппетит, стимулируют кислотность желудочного сока и сообщают желудку, когда нужно опорожняться.

Ферменты поджелудочной железы

Ваша поджелудочная железа вырабатывает натуральные соки, называемые ферментами поджелудочной железы, для расщепления пищи. Эти соки проходят через поджелудочную железу по протокам. Они попадают в верхнюю часть тонкой кишки, называемую двенадцатиперстной кишкой. Каждый день ваша поджелудочная железа вырабатывает около 8 унций пищеварительного сока, наполненного ферментами. Это разные ферменты:

• Липаза. Этот фермент работает вместе с желчью, которую вырабатывает печень, и расщепляет жиры в вашем рационе.Если у вас недостаточно липазы, ваше тело будет иметь проблемы с усвоением жира и важных жирорастворимых витаминов (A, D, E, K). Симптомы плохого всасывания жиров включают диарею и жирный стул.

• Протеаза. Этот фермент расщепляет белки в вашем рационе. Это также помогает защитить вас от микробов, которые могут жить в вашем кишечнике, таких как определенные бактерии и дрожжи. Непереваренные белки у некоторых людей могут вызывать аллергические реакции.

• Амилаза. Этот фермент помогает расщеплять крахмал до сахара, который ваше тело может использовать для получения энергии. Если у вас недостаточно амилазы, вы можете получить диарею из-за непереваренных углеводов.

Гормоны поджелудочной железы

Многие группы клеток вырабатывают гормоны внутри поджелудочной железы. В отличие от ферментов, которые попадают в пищеварительную систему, гормоны попадают в кровь и передают сообщения другим частям пищеварительной системы. Гормоны поджелудочной железы включают:

• Инсулин. Этот гормон вырабатывается в клетках поджелудочной железы, известных как бета-клетки. Бета-клетки составляют около 75% гормональных клеток поджелудочной железы. Инсулин — это гормон, который помогает организму использовать сахар для получения энергии. Без достаточного количества инсулина уровень сахара в крови повышается, и у вас развивается диабет.

• Глюкагон. Альфа-клетки составляют около 20% клеток поджелудочной железы, вырабатывающих гормоны. Они производят глюкагон. Если уровень сахара в крови становится слишком низким, глюкагон помогает поднять его, посылая в печень сообщение о высвобождении накопленного сахара.

• Гастрин и амилин. Гастрин в основном вырабатывается в G-клетках желудка, но часть вырабатывается и в поджелудочной железе. Он стимулирует ваш желудок вырабатывать желудочную кислоту. Амилин производится в бета-клетках и помогает контролировать аппетит и опорожнение желудка.

Общие проблемы с поджелудочной железой и пищеварением

Диабет, панкреатит и рак поджелудочной железы — три распространенные проблемы, поражающие поджелудочную железу. Вот как они могут повлиять на пищеварение:

• Диабет. Если ваши бета-клетки поджелудочной железы не вырабатывают достаточно инсулина или ваше тело не может использовать инсулин, вырабатываемый поджелудочной железой, у вас может развиться диабет. Диабет может вызвать гастропарез — снижение двигательной функции пищеварительной системы. Диабет также влияет на то, что происходит после пищеварения. Если у вас недостаточно инсулина и вы едите пищу с высоким содержанием углеводов, уровень сахара может повыситься и вызвать такие симптомы, как голод и потеря веса. В долгосрочной перспективе это может привести, помимо других проблем, к заболеваниям сердца и почек.

• Панкреатит. Панкреатит возникает при воспалении поджелудочной железы. Часто это очень болезненно. При панкреатите пищеварительные ферменты поджелудочной железы атакуют поджелудочную железу и вызывают сильную боль в животе. Основная причина острого панкреатита — желчные камни, блокирующие общий желчный проток. Слишком много алкоголя может вызвать панкреатит, который не проходит. Это называется хроническим панкреатитом. Панкреатит влияет на пищеварение, потому что ферменты недоступны.Это приводит к диарее, потере веса и недоеданию. Около 90% поджелудочной железы должны перестать работать, чтобы вызвать эти симптомы.

• Рак поджелудочной железы. Около 95% случаев рака поджелудочной железы начинается в клетках, вырабатывающих ферменты для пищеварения. Недостаток ферментов поджелудочной железы для нормального пищеварения очень распространен при раке поджелудочной железы. Симптомы могут включать потерю веса, потерю аппетита, расстройство желудка и жирный стул.

Поджелудочная железа важна для переваривания пищи и управления потреблением сахара для получения энергии после пищеварения.Если у вас есть какие-либо симптомы нарушения пищеварения поджелудочной железы, такие как потеря аппетита, боли в животе, жирный стул или потеря веса, позвоните своему врачу.

Регуляция гомеостаза глюкозы поджелудочной железой

Реферат

Чтобы обеспечить нормальное функционирование организма, человеческий организм зависит от жесткого контроля уровня глюкозы в крови. Это достигается за счет сложной сети различных гормонов и нейропептидов, выделяемых в основном мозгом, поджелудочной железой, печенью, кишечником, а также жировой и мышечной тканью.В этой сети поджелудочная железа представляет собой ключевого игрока, секретируя инсулин, снижающий уровень сахара в крови, и его оппонент глюкагон. Однако нарушения взаимодействия участвующих гормонов и пептидов могут привести к метаболическим нарушениям, таким как сахарный диабет 2 типа (СД2), распространенность которого, сопутствующие заболевания и медицинские расходы приобретают огромные масштабы. Следовательно, крайне важно раскрыть и понять механизмы, лежащие в основе различных взаимодействий, чтобы улучшить существующие антидиабетические методы лечения и лекарства, с одной стороны, и разработать новые терапевтические подходы, с другой.Этот обзор суммирует взаимодействие поджелудочной железы с различными другими органами и тканями, которые поддерживают гомеостаз глюкозы. Кроме того, будут обсуждаться антидиабетические препараты и их влияние на сигнальные пути, лежащие в основе сети.

Поджелудочная железа — экзокринный и эндокринный орган

Поджелудочная железа играет ключевую роль в регуляции переваривания макроэлементов и, следовательно, метаболизма / энергетического гомеостаза путем высвобождения различных пищеварительных ферментов и гормонов поджелудочной железы. Он расположен за желудком в левой верхней части брюшной полости и разделен на голову, тело и хвост.Большая часть этого секреторного органа состоит из ацинарных — или экзокринных — клеток, которые выделяют панкреатический сок, содержащий пищеварительные ферменты, такие как амилаза, липаза поджелудочной железы и трипсиноген, в протоки, то есть основной проток поджелудочной железы и добавочный проток поджелудочной железы. Напротив, гормоны поджелудочной железы высвобождаются эндокринным путем, то есть путем прямой секреции в кровоток. Эндокринные клетки сгруппированы вместе, образуя так называемые островки Лангерганса, которые представляют собой небольшие островковые структуры в экзокринной ткани поджелудочной железы, составляющие только 1-2% всего органа (). ¹ Существует пять различных типов клеток, выделяющих различные гормоны из эндокринной системы: α-клетки, продуцирующие глюкагон, ² , которые составляют 15–20% от общего числа островковых клеток; β-клетки, продуцирующие амилин, С-пептид и инсулин, ² , на долю которых приходится 65–80% всех клеток; γ-клетки, продуцирующие полипептид поджелудочной железы (PP), ³ , которые составляют 3-5% от общего количества островковых клеток; соматостатин-продуцирующие δ-клетки, ² , которые составляют 3–10% от общего числа клеток; и-клетки, продуцирующие грелин, ⁴ , которые составляют <1% от общего количества островковых клеток.У каждого из гормонов разные функции. Глюкагон увеличивает уровень глюкозы в крови, а инсулин снижает его. ⁵ Соматостатин подавляет высвобождение как глюкагона, так и инсулина, ⁶ , тогда как РР регулирует экзокринную и эндокринную секреционную активность поджелудочной железы. ^{3, 7} В совокупности эти гормоны регулируют гомеостаз глюкозы у позвоночных, как более подробно описано ниже. Хотя островки имеют схожий клеточный состав у разных видов, то есть у человека, крысы и мыши, их цитоархитектура сильно различается.Хотя островки у грызунов в основном состоят из β-клеток, расположенных в центре с другими типами клеток на периферии, островки человека содержат взаимосвязанные α- и β-клетки. ^{2, 8}

Анатомическая организация поджелудочной железы. Экзокринная функция поджелудочной железы обеспечивается ацинарными клетками, которые секретируют пищеварительные ферменты в верхний отдел тонкой кишки через проток поджелудочной железы. Его эндокринная функция включает секрецию различных гормонов из разных типов клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.На микрофотографии показаны островки поджелудочной железы. LM × 760 (микрофотография предоставлена ​​Медицинской школой Риджентс Мичиганского университета © 2012). По материалам Human Anatomy and Physiology, ресурса OpenStax College. ⁴⁰⁴

За счет различных гормонов, особенно глюкагона и инсулина, поджелудочная железа поддерживает уровень глюкозы в крови в очень узком диапазоне 4–6 мМ. Это сохранение достигается за счет противоположного и сбалансированного действия глюкагона и инсулина, называемого гомеостазом глюкозы.Во время сна или между приемами пищи, когда уровень глюкозы в крови низкий, глюкагон высвобождается из α-клеток, что способствует гликогенолизу в печени. Кроме того, глюкагон стимулирует печеночный и почечный глюконеогенез, повышая уровень эндогенной глюкозы в крови ⁹ во время длительного голодания. Напротив, секреция инсулина β-клетками стимулируется повышенными уровнями экзогенной глюкозы, например, после еды. ¹⁰ После стыковки со своим рецептором на мышечной и жировой ткани инсулин обеспечивает инсулинозависимый захват глюкозы этими тканями и, следовательно, снижает уровень глюкозы в крови, удаляя экзогенную глюкозу из кровотока (). ^{11, 12, 13} Кроме того, инсулин способствует гликогенезу, ^{14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26} липогенез ^{27, 28} и включение аминокислоты в белки; ²⁹ Таким образом, это анаболический гормон, в отличие от катаболической активности глюкагона.

Поддержание уровня глюкозы в крови глюкагоном и инсулином. Когда уровень глюкозы в крови низкий, поджелудочная железа секретирует глюкагон, который увеличивает уровень эндогенной глюкозы в крови за счет гликогенолиза.После еды, когда уровень экзогенной глюкозы в крови высок, высвобождается инсулин, чтобы вызвать захват глюкозы в инсулинозависимой мышечной и жировой тканях, а также для стимулирования гликогенеза.

Сигнальный путь секреции инсулина

Эндокринные клетки секретируют свои соответствующие гормоны в ответ на внешние сигналы, такие как потребление питательных веществ или стресс, через гуморальные, нервные или гормональные пути передачи сигналов. Основной молекулярный процесс, который преобразует стимул в фактическое высвобождение гормона, называется связью стимул-секреция, которая известна как зависимый от стимула экзоцитоз определенного вещества, например, стимулируемое глюкозой высвобождение инсулина β-клетками. ³⁰

В β-клетках основным стимулом для высвобождения инсулина является повышенный уровень глюкозы в крови после еды. ¹⁰ Циркулирующая глюкоза в крови поглощается облегчающим переносчиком глюкозы GLUT2 (SLC2A2), который расположен на поверхности β-клеток. Попав внутрь клетки, глюкоза подвергается гликолизу, в результате чего образуется аденозинтрифосфат (АТФ), что приводит к увеличению отношения АТФ / АДФ. Это измененное соотношение затем приводит к закрытию АТФ-чувствительных K ⁺ -каналов (K _ATP -каналов).В нестимулированных условиях эти каналы открыты, чтобы гарантировать поддержание потенциала покоя, транспортируя положительно заряженные K ⁺ -ионы вниз по градиенту их концентрации из клетки. После закрытия последующее уменьшение величины направленного наружу тока K ⁺ вызывает деполяризацию мембраны с последующим открытием зависимых от напряжения Ca ⁺ -каналов (VDCC). Повышение внутриклеточной концентрации кальция в конечном итоге запускает слияние инсулинсодержащих гранул с мембраной и последующее высвобождение их содержимого. ³¹ Весь секреторный процесс является двухфазным, первая фаза достигает пика примерно через 5 минут после стимуляции глюкозой, при этом большая часть инсулина высвобождается во время этой первой фазы. Во второй, несколько более медленной, фазе секретируется оставшийся инсулин. ^{32, 33, 34} Инсулин хранится в больших везикулах с плотным ядром, которые набираются вблизи плазматической мембраны после стимуляции, так что инсулин легко доступен. ^{35, 36} Ключевыми молекулами, которые опосредуют слияние инсулинсодержащих крупных везикул с плотным ядром, являются синаптосомно-связанный белок 25 кДа (SNAP-25), синтаксин-1 и синаптобревин 2 (или связанный с везикулами мембранный белок VAMP2), все из которых принадлежат к суперсемейству растворимых N -этилмалеимид-чувствительных белков рецепторов (SNAP) рецепторных белков (SNARE).Вместе с Sec1 / Munc18-подобными (SM) белками они образуют так называемый комплекс SNARE. ³⁷ Чтобы инициировать слияние, синаптобревин 2, везикула (v-) SNARE, которая интегрирована в мембрану везикулы, сливается с мишенью (t-) SNAREs syntaxin-1 и SNAP-25, которые расположены в мембрана клетки-мишени, ^{38, 39} с несогласованным (munc) -18 млекопитающих, играющим ключевую регуляторную роль (). ^{40, 41}

Стимулированное глюкозой высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы.Экзогенная глюкоза поглощается GLUT2 и подвергается гликолизу внутри клетки. Повышенные уровни аденозинтрифосфата (АТФ) изменяют соотношение АТФ / АДФ, что, в свою очередь, приводит к закрытию АТФ-чувствительных каналов K ⁺ . Последующая деполяризация мембраны открывает зависимые от напряжения Ca ²⁺ -каналы в ответ на повышение внутриклеточных уровней кальция, что в конечном итоге запускает секрецию инсулина после слияния везикул с мембраной.

На сегодняшний день было показано, что многочисленные изоформы SNARE, включая синтаксин-1, -3 и -4, SNAP-25 и -23, а также синтаптобревины 2 и 3 (VAMP2 и 3), участвуют в стимулировании глюкозой. секреция инсулина, ^{42, 43, 44, 45, 46} , тогда как VAMP8, несущественный белок SNARE для стимулированной глюкозой секреции инсулина, играет роль в регуляции секреции инсулина, усиленной глюкагоноподобным пептидом-1. ⁴⁷ В дополнение к белкам SNARE и SM, сенсор кальция необходим для инициации слияния мембран. Было показано, что синаптотагмины, которые высоко экспрессируются в нейронах и эндокринных клетках, участвуют в процессах экзоцитоза, зависимых от Ca ²⁺ . На сегодняшний день идентифицировано 17 синаптотагминов (Syts 1–17), и только восемь из них, а именно Syt-1, -2, -3, -5, -6, -7, -9 и -10, способны связывать кальций. ⁴⁸ Вслед за связыванием Ca ²⁺ синаптотагмины образуют комплекс с SNARE, чтобы облегчить и запустить процесс слияния везикул с мембраной.Среди семейства синаптотагминов Syt-3, -5, -7, -8 и -9 участвуют в экзоцитозе инсулина. ^{49, 50, 51, 52}

Внешние факторы, влияющие на секрецию гормона поджелудочной железы

Связь метаболизма и цАМФ

Связь стимул-секреция, запускаемая глюкозой, представляет собой устоявшуюся парадигму секреции инсулина β-клетками и включает большое количество различных факторов. модуляторы, которые запускают, усиливают или ингибируют секрецию инсулина, стимулированную глюкозой, в первую очередь через рецепторы, связанные с G-белком (GPCR).Наиболее традиционным внешним фактором, инициирующим секрецию инсулина, является глюкоза. В дополнение к своей триггерной функции глюкоза также индуцирует пути, которые усиливают секрецию инсулина за счет связывания метаболизм-цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) или инкретиновых гормонов глюкагоноподобного пептида (GLP) -1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP). ³¹ Связывание метаболизм-цАМФ относится к сигнальному каскаду, который происходит после преобразования АТФ, который генерируется во время внутриклеточного метаболизма глюкозы, в цАМФ аденилатциклазой (AC), ⁵³ , который, в свою очередь, активирует протеинкиназу A (PKA) ⁵⁴ и регулируемые цАМФ факторы обмена гуаниновых нуклеотидов, также называемые обменным белком, непосредственно активируемым цАМФ (Epac) 2. ^{55, 56} Хотя активация Epac2 усиливает секрецию инсулина, мобилизуя кальций из внутренних запасов для повышения уровней Ca ^{2+ 57, 58} и контролируя плотность гранул вблизи плазматической мембраны, ⁵⁹ активированная PKA оказывает свое влияние. эффекты путем модуляции активности канала K _ATP ^{60, 61} и кальциевого канала ^{62, 63} посредством фосфорилирования, тем самым увеличивая количество высокочувствительных к Ca ²⁺ инсулинсодержащих гранул ⁶⁴ и вероятность высвобождение секреторных пузырьков из легко высвобождаемого пула, ⁶⁵ соответственно.

Инкретины GLP-1 и GIP

Кишечные гормоны GLP-1 и GIP, которые секретируются энтероэндокринными L-клетками ⁶⁶ и K-клетками, ⁶⁷ соответственно, на глюкозе, ^{66, 68} фруктоза, ⁶⁹ аминокислота ⁷⁰ и свободная жирная кислота (FFA) ^{71, 72} при приеме внутрь также усиливают высвобождение инсулина за счет так называемого инкретинового эффекта. Этот эффект описывает наблюдение, что перорально, но не внутривенно вводимая глюкоза усиливает секрецию инсулина, запуская секрецию GLP-1 и GIP; ^{73, 74, 75} результирующее усиление секреции инсулина может составлять до 50% от общего высвобождения.Основной механизм включает связывание GLP-1 и GIP с их GPCR (GLP-1R и GIPR), оба из которых экспрессируются в β-клетках поджелудочной железы. ⁷⁶ Связывание вызывает конформационное изменение структуры рецепторов с последующим обменом гуанозиндифосфата на гуанозинтрифосфат и последующей диссоциацией α-субъединицы G _s от рецепторов. Эта субъединица, в свою очередь, активирует аденилатциклазу для преобразования АТФ в цАМФ, тем самым стимулируя сигнальный путь цАМФ, описанный выше. ^{77, 78, 79, 80, 81, 82} Кроме того, GLP-1 увеличивает внутриклеточные концентрации кальция за счет мобилизации Ca ²⁺ из рианодин-чувствительных хранилищ ^{83, 84} или, аналогично GIP, воздействуя на напряжение зависимые Ca ²⁺ -каналы, ⁸⁵ , тем самым усиливая высвобождение инсулина. ^{85, 86, 87} Недавние исследования также показали, что агонисты GLP-1R, такие как эксендин-4 ⁸⁸ , индуцируют PKA-опосредованное фосфорилирование Snapin или Synaptotagmin-7, что, в свою очередь, усиливает GSIS за счет взаимодействия Snapin с SNAP. -25 ⁸⁹ или путем непосредственного увеличения высвобождения инсулина, запускаемого глюкозой и Ca ²⁺ . ⁹⁰

Свободные жирные кислоты

СЖК не только стимулируют секрецию инкретина, но также, как известно, модулируют высвобождение инсулина посредством метаболизма жирных кислот. Хотя длинноцепочечные FFA увеличивают секрецию инсулина, короткоцепочечные FFA ингибируют ее. Связывание и последующее взаимодействие длинноцепочечных FFA с рецептором свободных жирных кислот, связанным с G-белком (FFAR) 1, в β-клетках поджелудочной железы приводит к активации фосфолипазы C. PLC затем гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат ( PIP ₂ ) в диацилглицерин и инозитол-1,4,5-трифосфат (IP ₃ ), причем последний стыкуется с кальциевым каналом в эндоплазматическом ретикулуме.Последующее высвобождение Ca ²⁺ в цитозоль увеличивает внутриклеточную концентрацию Ca ²⁺ , что в конечном итоге запускает секрецию инсулина. ^{91, 92, 93, 94} Напротив, короткоцепочечные СЖК ингибируют стимулируемую глюкозой секрецию инсулина из-за снижения окисления глюкозы и, соответственно, снижения отношения АТФ / АДФ. ⁹⁵ Другим ингибитором высвобождения инсулина является стресс, в частности норэпинефрин (норадреналин), вырабатываемый в ответ на стресс. ⁹⁶ Норэпинефрин связывается со своими α ₂ -адренергическими рецепторами, которые связаны с GPCR, что приводит к ингибированию AC, а также к гиперполяризации.Это предотвращает повышение цитозольной концентрации Ca ²⁺ и, как следствие, секрецию инсулина. ^{97, 98}

Взаимодействие между островками поджелудочной железы и другими органами

Ось мозг-островок

Подобно тому, как инсулин оказывает свое воздействие на другие органы и ткани, другие органы взаимодействуют с поджелудочной железой, чтобы модулировать секрецию инсулина (). Одним из этих взаимодействующих органов является мозг, который представляет собой общую ось мозг-островок, которая взаимодействует с поджелудочной железой и наоборот.Поджелудочная железа сильно иннервируется парасимпатическими ^{99, 100} и симпатическими ^{100, 101} нервными волокнами вегетативной нервной системы. В то же время рецепторы инсулина широко распространены в головном мозге, включая гипоталамус, кору головного мозга, мозжечок ¹⁰² и образование гиппокампа ¹⁰³ у людей, а также обонятельные и лимбические области, ^{104, 105} гипоталамус ¹⁰⁶ — в частности перивентрикулярное ядро ​​ ¹⁰⁷ и дугообразное ядро ​​ ^{108, 109} — гиппокамп и сосудистое сплетение ¹⁰⁵ в мозге крысы.Было показано, что поражения в различных областях мозга влияют на секрецию гормонов поджелудочной железы. Разрушение вентромедиального гипоталамуса приводит не только к гиперсекреции инсулина ^{110, 111, 112} из-за потери опосредованного вентромедиальным гипоталамусом ингибирующего воздействия на β-клетки поджелудочной железы ¹¹³ , но также и к более высоким уровням глюкагона. ^{111, 112} Секреция глюкагона также может модулироваться гипоталамическим нейротрофическим фактором головного мозга ¹¹⁴ через эфферентные нервы, ¹¹⁵ , тогда как система меланокортина напрямую снижает уровни базального инсулина, стимулируя симпатические нервные волокна через α-адренорецепторы. ¹¹⁶ Действуя через α-адренорецепторы, ¹¹⁷ норэпинефрин также подавляет секрецию инсулина, ⁹⁶ , что является важным аспектом реакции «бей или беги». Нейротрансмиттер нейропептид Y (NPY), который в основном экспрессируется в симпатических нервных волокнах вегетативной нервной системы, также замедляет высвобождение инсулина, ^{118, 119} , а потеря ингибирующего действия NPY приводит к повышенной базальной и стимулируемой глюкозой секреции инсулина. а также в увеличении массы островков. ¹²⁰ Связывание NPY с его GPCR Y ₁ заставляет активированную α-субъединицу G _i блокировать активацию аденилатциклазы, что, в свою очередь, ингибирует путь цАМФ. ¹²¹ Кроме того, было показано, что ингибирование, опосредованное NPY, не зависит от G _βγ — и Ca ²⁺ . ¹²² В дополнение к хорошо известному стимулятору инсулина ацетилхолину, который проявляет свои эффекты через мускариновые рецепторы M ₃ , ¹²³ меланинконцентрирующий гормон, вазоактивный кишечный пептид (VIP), его близкий родственник гипофизарный аденилатциклаза-активирующий полипептид ( PACAP) и пептид, высвобождающий гастрин, также способствуют высвобождению инсулина, а в случае VIP ¹²⁴ и PACAP ¹²⁵ высвобождение глюкагона.Различные нейропептиды проявляют свое действие различными путями, включая путь киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) / Akt, и модуляцию притока Ca ²⁺ (меланин-концентрирующий гормон), ¹²⁶ цАМФ и, в меньшей степени, , Передача сигналов PI3K (VIP и PACAP), ^{127, 128} передача сигналов мускариновых / β-адренорецепторов, передача сигналов PI3K / PKC и мобилизация Ca ²⁺ из внутриклеточных хранилищ (пептид, высвобождающий гастрин). ^{129, 130}

Взаимодействие поджелудочной железы с мозгом, печенью, кишечником, а также жировой и мышечной тканью.Поджелудочная железа взаимодействует с мозгом, печенью, кишечником, жировой и мышечной тканью в очень сложной сети через различные гормоны, нейротрансмиттеры и цитокины. BNDF, нейротрофический фактор головного мозга; ХЦК, холецистокинин; GIP, глюкозозависимый инсулинотропный пептид; GLP-1, глюкагоноподобный пептид 1; GRP, пептид, высвобождающий гастрин; ИЛ-6, интерлейкин 6; MCH, гормон, концентрирующий меланин; NPY, нейропептид Y; PACAP, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза; ПОМК, проопиомеланокортин; VIP, вазоактивный кишечный пептид.

Точно так же высвобождение инсулина стимулируется так называемой головной фазой, которая представляет собой условный рефлекс повышенной секреции гормона, называемый ответом на инсулиновую фазу головной фазы, ¹³¹ , даже при отсутствии питательных веществ / глюкозы в качестве триггера, ^{132, 133, 134} , например, при ожидании приема пищи, чтобы подготовить организм к адекватной реакции на поступающие питательные вещества. ¹³⁵ Более того, инсулиновый ответ в головной фазе имеет решающее значение для обеспечения нормального постпрандиального контроля уровня глюкозы. ¹³⁶ Было обнаружено, что нервный механизм, лежащий в основе инсулиновой реакции головной фазы, включает холинергические и нехолинергические процессы ¹³⁶ , а также дорсальный комплекс блуждающего нерва, расположенный в продолговатом мозге. ¹³⁷ И наоборот, инсулин, высвобождаемый в ответ на прием пищи, попадает в мозг через гематоэнцефалический барьер ¹³⁸ , чтобы уменьшить потребление пищи ^{139, 140} за счет стимуляции проопиомеланокортиновых нейронов гипоталамуса ¹⁴¹ и инициирования сигнального пути PI3K. ¹⁴² в этих про-опиомеланокортиновых нейронах. ¹⁴³ В отличие от своего проопиомеланокортин-стимулирующего действия, инсулин подавляет экспрессию NPY ¹⁴⁴ в нейронах, связанных с агути-пептидом (AgRP / NPY), которые, как известно, секретируют орексигенные нейропептиды NPY ^{145, 146, 147} и AgRP. ^{148, 149} Как периферическая, так и центральная передача сигналов инсулина нарушены при ожирении или диабетическом состоянии. ^{150, 151, 152, 153, 154}

Ось печень – островок

Вторая группа представляет ось печень – островок.Печень играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы, накапливая (гликогенез) или высвобождая (гликогенолиз / глюконеогенез) глюкозу при взаимодействии с инсулином и глюкагоном, соответственно. Связывание глюкагона с его печеночным GPCR вызывает сигнальный каскад, описанный в разделе «Внешние факторы, влияющие на секрецию гормона поджелудочной железы», что в конечном итоге приводит к активации PKA, которая, в свою очередь, стимулирует два процесса; один способствует гликогенолизу / глюконеогенезу, а другой ингибирует гликолиз / гликогенез. ^{155, 156} Гликогенолиз — это многоступенчатый процесс, который включает PKA-опосредованное фосфорилирование киназы фосфорилазы, ¹⁵⁷ отщепление глюкозо-1-фосфата (G-1-P) от гликогена с помощью активированной гликогенфосфорилазы a ¹⁵⁸ и преобразование G-1-P в G-6-P, ¹⁵⁹ в конечном итоге приводит к фосфату и свободной глюкозе. Глюконеогенез в печени стимулируется PKA-опосредованным фосфорилированием белка, связывающего элемент ответа цАМФ, который, в свою очередь, активирует коактиватор рецептора-γ, активируемый пролифератором пероксисом (PGC) -1. ¹⁶⁰ Вместе с ядерным фактором гепатоцитов (HNF) -4, PGC-1 индуцирует транскрипцию фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ¹⁶¹ , которая катализирует превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват, лимитирующую стадию глюконеогенеза. За этим следует обратный гликолиз, во время которого стимуляция бифункциональной PFK-2 / FBPase-2 приводит к усилению глюконеогенеза за счет отмены отключенной фруктозо-1,6-бисфосфатазы (FBPase) -1, что способствует последовательному превращению субстратов в G-6-P, а также для подавления гликолиза. ^{162, 163} Гликолиз дополнительно ингибируется PKA-опосредованной инактивацией пируваткиназы, ^{164, 165, 166} , что приводит к образованию глюкозы вместо пирувата. Кроме того, было обнаружено, что глюкагон подавляет экспрессию гена пируваткиназы, а также усиливает деградацию мРНК пируваткиназы. ^{167, 168} Наконец, PKA-индуцированная инактивация печеночной гликогенсинтазы ^{169, 170, 171} снижает синтез гликогена и одновременно увеличивает пул глюкозы в печени.

Как противник глюкагона, инсулин стимулирует гликолиз за счет повышенной экспрессии гена печеночной глюкокиназы, ^{14, 15} , ключевого фермента, который превращает глюкозу в G-6-P. Это увеличение опосредуется белком, связывающим регуляторный элемент стерола-1c ¹⁵ , и требует отсутствия цАМФ. ¹⁴ Кроме того, инсулин инактивирует гликогенфосфорилазу и киназу гликогенсинтазы (GSK) -3 ¹⁷² через путь PI3K, который, в свою очередь, активирует гликогенсинтазу. ^{18, 19, 20} Второй специфический для печени эффект инсулина заключается в подавлении экспрессии генов фосфоенолпируваткарбоксикиназы и G-6-Pase; первый — нарушением ассоциации белка, связывающего элемент ответа цАМФ, и РНК-полимеразы II с промотором гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ²³ , тогда как для подавления G-6-P требуется PKBα / Akt и фактор транскрипции вилки (FOXO1), ^{24, 25} , экспрессия которого снижается за счет ингибирования GSK-3. ²⁶

На печень действуют не только инсулин и глюкагон; Факторы, производные гепатоцитов, наоборот, влияют на поджелудочную железу и / или секрецию инсулина. Хотя предполагалось, что HNF3β играет ключевую роль в транскрипции гена гомеобокса 1 поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки (pdx1 или инсулиновый промоторный фактор 1 (IPF-1)), фактора транскрипции, регулирующего развитие поджелудочной железы ^{173, 174, 175} , это потеря HNF1α. что приводит к почти полной отмене секреции инсулина, вероятно, из-за снижения реакции на внутриклеточный кальций.Эти данные подтверждают важность HNF1α в поддержании функции β-клеток ¹⁷⁶ и его участие в развитии диабета у молодых людей в зрелом возрасте (MODY3). ¹⁷⁷

Гепатокин бетатрофин, также известный как TD26, вызывающий повторное питание индуцированного жира и печени (RIFL), липазина или ангиопоэтин-подобного (ANGPTL) 8, был впервые идентифицирован как фактор, который управляет пролиферацией β-клеток и, таким образом, увеличивает Масса β-клеток в мышиной модели инсулинорезистентности. ¹⁷⁸ Последующие исследования, однако, не выявили нарушений гомеостаза глюкозы ¹⁷⁹ или экспансии β-клеток у мышей с нокаутом Angptl8 . ¹⁸⁰ Более того, бетатрофин не влияет на репликацию человеческих β-клеток, что ставит под сомнение его полезность в терапии диабета. ¹⁸¹ Это подтверждается тем фактом, что уровни бетатрофина выше у пациентов с СД2: ^{182, 183, 184} , хотя в одном исследовании они были ниже. ¹⁸⁵ Однако, скорее всего, это связано с техническими проблемами. ¹⁸⁶

Ось кишечник – островок

Другой важной осью является ось кишечник – островок. Кишечник высвобождает различные гормоны при приеме питательных веществ, включая GLP-1 и GIP, которые связываются со своими соответствующими рецепторами на β-клетках поджелудочной железы, чтобы усилить секрецию инсулина, как описано в разделе «Внешние факторы, влияющие на секрецию гормонов поджелудочной железы».Кроме того, оба гормона оказывают панкреатические эффекты, такие как экспрессия гена инсулина, стимулированная GLP-1, ^{77, 187} инкретин-индуцированный неогенез β-клеток, пролиферация ^{188, 189, 190, 191} и выживаемость, ¹⁹² профилактика апоптоза β-клеток в целом ^{193, 194} и в ответ на глюколипотоксичность. ¹⁹⁵ Экстрапанкреатическое действие GLP-1 включает подавление эндогенной продукции глюкозы ¹⁹⁶ / гликогенолиз, ¹⁹⁷ секреция глюкагона, ^{197, 198} аппетит, ^{199, 200} задержка опорожнения желудка ^{198, 199} и улучшенная чувствительность β-клеток к инсулину ^{199, 201, 202} и удаление глюкозы, ^{203, 204} , тогда как GIP положительно влияет на липид ^{205, 206, 207} и метаболизм в костях. ^{208, 209, 210, 211} Таким образом, GLP-1 и GIP опосредуют секрецию инсулина и, одновременно, инсулин модулирует высвобождение GIP ²¹² и GLP-1; последние происходят через путь PI3K / Akt- и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPKK или MEK) / ERK1 / 2. ²¹³ Важность этого взаимодействия также демонстрируется дефектными реакциями на инсулин и последующей непереносимостью глюкозы у GLP-1R ^{— / —} и GIPR ^{— / —} мышей ^{214, 215, 216 , 217, 218} , а также в патогенезе СД2. ^{219, 220, 221, 222, 223}

Помимо инкретинов, существуют так называемые декретины, а именно лимостатин и нейромедин U (NmU), которые секретируются во время голодания для подавления высвобождения инсулина. NmU, (нейро) пептид, который опосредует сокращение гладких мышц матки (отсюда и «U»), был впервые выделен из спинного мозга свиньи. ²²⁴ Дальнейшие исследования экспрессии мРНК, однако, показали, что NmU высоко экспрессируется в желудочно-кишечном тракте (GI) с самыми высокими уровнями, обнаруженными в верхних отделах GI, то есть в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке. ^{225, 226} В структуре желудочно-кишечного тракта NmU в основном локализован в подслизистых и миэнтериальных клетках, ^{227, 228} , что указывает на его возможное участие в нейрональном контроле функции желудочно-кишечного тракта. ²²⁹ В дополнение к этому, NmU, вероятно, регулирует секрецию инсулина; связанный с G-белком рецептор NmU 1 (NmUR1) экспрессируется в островках поджелудочной железы, и его имитация дозозависимо снижает высвобождение инсулина. ^{230, 231} Основной механизм включает одновременное высвобождение соматостатина — известного модулятора секреции инсулина ⁶ — при активации NmUR1. ²³² Совсем недавно проведенное исследование показало ²³¹ , что пептидный гормон лимостатин, который экспрессируется в Drosophila melanogaster, также снижает секрецию инсулина, а его отсутствие вызывает гиперинсулинемию, гипогликемию и ожирение. Более того, нокдаун ортолога NmUR мухи не только воспроизводит последствия дефицита лимостатина, но и снижает его способность подавлять инсулин. Высвобождение лимостатина инициируется истощением запасов пищи и, следовательно, может представлять собой новый механизм модуляции секреции инсулина во время голодания.

Другими гормонами желудочно-кишечного тракта, которые взаимодействуют с поджелудочной железой, являются гастрин и холецистокинин (ХЦК). Гастрин, который секретируется G-клетками желудка и двенадцатиперстной кишки, действует как фактор роста островков вместе с трансформирующим фактором роста-α, способствуя дифференцировке протоковых клеток-предшественников ²³³ и регенерации β-клеток, а также путем усиления островковая масса трансдифференцированной экзокринной ткани поджелудочной железы. ²³⁴ Кроме того, он индуцирует экспрессию генов глюкагона в α-клетках. ²³⁵ Аналогично тем же линиям, CCK, который синтезируется и высвобождается из I-клеток двенадцатиперстной кишки, усиливает базальную, глюкозо- ^{236, 237} и индуцированную аминокислотами секрецию инсулина, ²³⁸ и увеличивает секрецию глюкагона. ^{237, 239} Ключевая роль CCK в модулировании гомеостаза глюкозы отражается в постпрандиальной гипергликемии, которая возникает из-за снижения уровней CCK в плазме при инсулиннезависимом сахарном диабете. ²⁴⁰

Еще одним важным фактором, связанным с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, СД2 и СД 1 типа (СД1), является микробиота кишечника.У пациентов с ожирением, СД2 и СД1 наблюдаются изменения в составе их микробиоты, которые могут инициировать и / или способствовать развитию соответствующего расстройства. Недавние открытия связали аберрантный микробиом, который обычно представлен уменьшенным разнообразием, включая меньшее количество продуцирующих бутират (было показано, что бутират вызывает выработку муцина и, следовательно, целостность кишечника) и бактерий, разлагающих муцин, ²⁴¹ , с развитием аутоиммунитета при СД1. ²⁴² Измененный состав микробиоты также может способствовать ожирению ^{243, 244} , а также к T2DM ^{245, 246, 247} и «коррекции» антибиотиками, ²⁴⁸ пробиотиков ²⁴⁹ или пребиотиков, последний из которых вызывая увеличение GLP-1, стимулированное короткоцепочечными FFA, ²⁵⁰ может улучшить состояние заболевания. ²⁵¹

Адипоциты / миоциты — ось островков

С одной стороны, взаимодействие инсулина с жировой и мышечной тканями в значительной степени основано на облегчении инсулино-зависимого захвата глюкозы через транспортер глюкозы 4 (GLUT4). ^{11, 12, 13} С другой стороны, адипокины и миокины, секретируемые из жировой и мышечной ткани, соответственно, модулируют высвобождение инсулина. Как часть так называемой адипоинсулярной оси, ²⁵² лептин, самый известный адипокин, в основном действует на свои рецепторы в дугообразном ядре гипоталамуса, подавляя прием пищи и контролируя гомеостаз всего тела. ²⁵³ Однако экспрессия мРНК лептинового рецептора (Ob-R) также наблюдалась в островках поджелудочной железы ²⁵⁴ , и ее стимуляция вызывала снижение секреции инсулина ^{255, 256, 257} из-за активации каналов K _ATP , что, в свою очередь, предотвратило приток Ca ^{2+ 258} и последующий сигнальный путь. Кроме того, было показано, что лептин подавляет экспрессию гена инсулина, ^{259, 260} , что представляет собой петлю отрицательной обратной связи. Напротив, инсулин усиливает экспрессию гена ob и секрецию лептина. ^{261, 262, 263, 264} Точно так же инсулин модулирует экспрессию адипонектина, другого хорошо известного адипокина, содержание его рецептора в жировой и мышечной ткани ^{265, 266} , а также его секрецию. ^{267, 268} Адипонектин не только участвует в метаболизме глюкозы и жирных кислот ²⁶⁹ , но также предотвращает апоптоз β-клеток и индуцирует экспрессию и высвобождение гена инсулина; ²⁷⁰ последний опосредован путем ERK / Akt в одном исследовании ²⁷⁰ и путем AMPK в другом исследовании. ²⁷¹ Другие адипокины, такие как апелин, ^{272, 273} , хемерин, ^{274, 275, 276} , оментин, ^{277, 278} , резистин ²⁷⁹ и висфатин, ^{280, 281} , также напрямую взаимодействуют с инсулин, тогда как ретинол-связывающий белок 4, фактор некроза опухоли-α и васпин связаны с инсулином косвенным образом. ²⁸² Помимо секреции адипокинов адипоцитами, миоциты выделяют цитокины, которые называются миокинами. Фактор роста фибробластов-21 представляет собой широко экспрессируемый белок с широким механизмом действия, включая регуляцию метаболизма углеводов и жирных кислот ²⁸³ , и может рассматриваться как миокин из-за его секреции мышечными клетками. ²⁸⁴ Фактор роста фибробластов-21 регулируется инсулином ²⁸⁵ через сигнальный путь PI3K / Akt1. ²⁸⁶ Было показано, что интерлейкин (IL) -6, который является одновременно адипокином и миокином, ²⁸⁷ влияет на поджелудочную железу, контролируя экспрессию мРНК проглюкагона, а также секрецию глюкагона. Он также увеличивает пролиферацию α-клеток и массу островков, одновременно защищая поджелудочную железу от апоптоза, вызванного метаболическим стрессом. ²⁸⁸ Кроме того, IL-6 увеличивает продукцию GLP-1 из проглюкагона в α-клетках поджелудочной железы и его секрецию α-клетками и L-клетками кишечника, что в конечном итоге приводит к опосредованному GLP-1 увеличению секреции инсулина. ²⁸⁹

Регулирование секреции инсулина как средство лечения диабета

Из-за все еще распространяющейся во всем мире эпидемии СД2 существует острая потребность в (новых) противодиабетических препаратах и ​​методах лечения, которые более эффективны и имеют меньше побочных эффектов. эффекты. В настоящее время наиболее часто используемые препараты можно разделить на агенты, усиливающие секрецию инсулина (стимуляторы секреции, такие как сульфонилмочевины (SU) и миметики инкретина), сенсибилизирующие органы-мишени инсулина (например, метформин из класса бигуанидов или тиазолидиндионов) или снижают всасывание глюкозы из ЖКТ (ингибиторы желудочно-кишечной α-глюкозидазы).Различные методы лечения направлены на разные проблемы и стадии СД2 и могут быть назначены в комбинации для достижения синергетического эффекта.

Sulfonylureas

Ингибиторы и сенсибилизаторы A-глюкозидазы не нацелены на поджелудочную железу или саму секрецию инсулина, а вместо этого нацелены на восходящие (замедленное всасывание глюкозы в кишечнике) или последующие (улучшенная чувствительность к инсулину) процессы. Напротив, стимуляторы секреции инсулина напрямую регулируют высвобождение инсулина. SU являются первыми широко применяемыми пероральными антигипергликемическими препаратами.На сегодняшний день существует два поколения агентов: ацетогексамид, хлорпропамид, толазамид и толбутамид, которые составляют первое поколение, и глибенкламид / глибурид, гликлазид, глимепирид, глипизид и гликидон, которые составляют второе поколение. В наши дни СУ первого поколения используются редко, поскольку прием толбутамида был связан с увеличением летальных сердечных событий. ^{290, 291} Что еще более важно, SU второго поколения более эффективны из-за модификаций структуры их боковых цепей, что приводит к улучшенному сродству SUR, сопровождаемому более низкими эффективными уровнями в плазме, что, в свою очередь, может снизить нежелательные взаимодействия лекарство-белок .

Все SU разделяют центральную магистраль SU, но различаются своими боковыми цепями. Несмотря на различную фармакокинетику, они работают одинаково, а именно запускают высвобождение эндогенного инсулина путем блокирования каналов K _ATP и, следовательно, активации пути передачи сигналов инсулина. Точнее, SU связываются с субъединицей рецептора сульфонилмочевины (SUR) канала K _ATP с высоким сродством. ^{292, 293} SUR вместе с порообразующей субъединицей Kir6.x образует гетеро-октамерный комплекс, состоящий из четырех внутренних Kir6.x субъединицы, окруженные четырьмя субъединицами SUR (стехиометрия 4: 4). ^{294, 295} Более того, разные изоформы двух субъединиц экспрессируются в зависимости от тканеспецифической экспрессии каналов K _ATP : SUR1 и Kir6.2 экспрессируются в поджелудочной железе и головном мозге, ²⁹⁶ Kir6. 2 и SUR2A экспрессируются в сердце и скелетных мышцах, ²⁹⁷ , тогда как SUR2B экспрессируются в головном мозге и гладких мышцах, ²⁹⁸ и Kir6.1 и SUR2B экспрессируются в гладких мышцах сосудов. ²⁹⁹ Хотя SU связываются как с SUR, так и с Kir6.2, взаимодействия с последним имеют низкое сродство ^{300, 301} , и, следовательно, для лечения диабета используются только агенты, взаимодействующие с SUR. В дополнение к их способу действия в качестве ингибиторов каналов K _ATP , было показано, что SU улучшают захват глюкозы в инсулинозависимых тканях и удаление глюкозы, а также снижают гликогенолиз / глюконеогенез в печени. ^{302, 303, 304}

В отличие от SU, инактивирующих K _ATP -каналы путем связывания с субъединицей SUR1, ATP закрывает их, взаимодействуя с Kir6.2. ³⁰⁵ Более того, хотя связывания только одной молекулы АТФ достаточно, чтобы полностью закрыть канал, ³⁰⁶ ингибирование SU является неполным, поскольку канал все еще может открываться, даже когда SU связаны с SUR1. ²⁹⁹ Тем не менее, SU второго поколения снижают гликированный гемоглобин или HbA _1c , которые представляют средние концентрации глюкозы в плазме с течением времени и, таким образом, служат диагностическим критерием для сахарного диабета, на 1,0–2,0%. Помимо увеличения веса, связанного с анаболическими эффектами повышенной секреции инсулина, основным побочным эффектом SU является гипогликемия ^{307, 308} из-за избыточных уровней циркулирующего инсулина и из-за того, что SU вызывают секрецию инсулина в глюкозонезависимой среде. манера. ³⁰⁹

Хотя они не являются SU per se , меглитиниды, то есть репаглинид и натеглинид, имеют общий механизм действия по ингибированию каналов K _ATP . ³¹⁰ Однако меглитиниды и некоторые SU второго поколения, например глибенкламид, взаимодействуют как с изоформами SUR1, так и с изоформами SUR2A или B. ³¹¹ Несмотря на возможный недостаток этого обобщенного связывания, которое может вызывать нежелательные эффекты на другие типы каналов K _ATP , например, в сердце, ³¹² меглитиниды, а именно натеглинид, имеют более раннее начало действия и более высокая скорость диссоциации рецептора сульфонилмочевины, ^{313, 314, 315} , что приводит к снижению риска гипогликемии. ³¹⁶ Подобно СУ, меглитиниды также вызывают увеличение веса. ^{317, 318}

Миметики инкретина

Другая группа стимуляторов секреции инсулина состоит из инкретинов GLP-1 и GIP. Поскольку оба инкретина быстро инактивируются ферментом дипептидилпептидаза IV (DPP-IV), ³¹⁹ их применение в лечении СД2 сосредоточено на модифицированных аналогах ^{320, 321, 322, 323, 324, 325} или агонистах рецепторов, в том числе -известный эксенатид короткого действия. ^{326, 327, 328} Агонисты длительного действия: экзенатид LAR, ^{329, 330} , лираглутид ^{331, 332} и ликсисенатид ^{333, 334, 335} в настоящее время исследуются. Однако, исходя из липогенетических свойств ^{205, 206, 207} GIP, недостаточного потенцирующего действия инсулина у пациентов с T2DM ^{220, 336} и возможного ухудшения эффекта GIP, ^{337, 338} основное внимание уделяется GLP-1. аналоги / агонисты рецепторов для лечения СД2. Действуя на свой рецептор, GLP-1 индуцирует сигнальный каскад, описанный в разделе «Внешние факторы, влияющие на секрецию гормона поджелудочной железы», что приводит к его главному эффекту: усилению секреции инсулина.Помимо снижения уровней HbA _1C , аналоги / агонисты рецепторов GLP-1 способствуют снижению веса и, что более важно, не вызывают гипогликемии, как это делают SU, ^{326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334} из-за глюкозозависимого механизма действия и механизма саморегуляции GLP-1. ^{68, 336, 339} Когда уровень глюкозы в крови снижается до физиологического уровня, GLP-1 неспособен увеличивать секрецию инсулина, тем самым предотвращая гипогликемию. ^{79, 340} Кроме того, GLP-1 (аналоги / агонисты рецепторов) оказывает дополнительное панкреатическое и экстрапанкреатическое действие, как упомянуто в разделе «Взаимодействие между островками поджелудочной железы и другими органами».Хотя GLP-1 (аналоги / агонисты рецепторов) проявляет некоторые незначительные побочные эффекты, включая тошноту, рвоту или желудочно-кишечные расстройства, ^{326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335} полезные свойства перевешивают отрицательные эффекты, и, таким образом, GLP-1 является многообещающим антидиабетическим агентом.

Сенсибилизаторы инсулина

Метформин, который обычно является наиболее широко используемым противодиабетическим препаратом первой линии, ³⁴¹ является так называемым (инсулиновым) сенсибилизатором. Он не только снижает выработку глюкозы в печени из-за гликогенолиза / глюконеогенеза ³⁴² , но также увеличивает поглощение глюкозы периферическими тканями, такими как скелетные мышцы, путем активации 5′-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK-α2). ³⁴³ Кроме того, он поддерживает потерю веса ³⁴⁴ за счет снижения потребления пищи. ³⁴⁵ Что касается его эффектов на функцию β-клеток, было показано, что метформин увеличивает экспрессию гена инсулина ³⁴⁶ , возможно, за счет накопления в ядре pdx1 и его последующего улучшения ДНК-связывающей активности. ³⁴⁷ Интересно, что метформин оказывает противоположные эффекты на пролиферацию β-клеток и / или апоптоз; с одной стороны, он подавляет пролиферацию β-клеток и усиливает апоптоз посредством AMPK-зависимого и опосредованного аутофагией механизма ³⁴⁸ после индуцированной метформином активации c-Jun-N-концевой киназы и каспазы-3. ³⁴⁹ С другой стороны, метформин снижает апоптоз, опосредованный каспазой-3 и -8, в изолированных островках пациентов с СД 2 типа ³⁵⁰ и защищает от индуцированных липотоксичностью дефектов β-клеток. ^{348, 351}

Другие члены группы сенсибилизаторов включают тиазолидиндионы (или глитазоны). В настоящее время доступен только пиоглитазон; троглитазон был снят с продажи в 2000 году, а розиглитазон был снят с продажи в 2010 году из-за токсичности для печени, лекарственного гепатита ^{352, 353, 354} и повышенного риска сердечно-сосудистых событий, соответственно. ³⁵⁵ Их механизм действия включает активацию рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), фактора ядерной транскрипции, который высоко экспрессируется в жировой ткани, и последующую регуляцию генов, участвующих в метаболизме глюкозы и жиров. ^{356, 357, 358} Способствуя липогенезу, FFA удаляются из кровотока, после чего клетки становятся зависимыми от глюкозы как энергетического субстрата. Однако усиленный липогенез также приводит к увеличению веса, наблюдаемому у пациентов с СД2, принимающих тиазолидиндион. ³⁵⁹ В отличие от метформина, пиоглитазон предотвращает (вызванный окислительным стрессом) апоптоз ^{360, 361} , снижая экспрессию генов, способствующих апоптозу, одновременно увеличивая экспрессию антиапоптотических и антиоксидантных генов. Однако это может зависеть от болезненного состояния. ^{362, 363} Кроме того, пиоглитазон увеличивает массу β-клеток за счет активации генов дифференцировки / пролиферации клеток. ³⁶⁴ Хотя они имеют частично разные механизмы действия, обе группы сенсибилизаторов вызывают снижение уровня HbA _1c на 1.5–2,0%.

Ингибиторы A-глюкозидазы

Ингибиторы A-глюкозидазы, такие как акарбоза, миглитол и воглибоза, не только замедляют расщепление крахмала на глюкозу в тонком кишечнике, но также снижают его биодоступность, что приводит к снижению уровня глюкозы, поступающей в кровоток и, следовательно, ослабленные скачки глюкозы после приема пищи. ^{365, 366, 367, 368, 369, 370} Кроме того, они поддерживают потерю веса ^{371, 372} и улучшают кровяное давление, ³⁷³ чувствительность к инсулину ^{367, 368} и уровни триглицеридов. ^{369, 370} Подобно пиоглитазону, ингибиторы α-глюкозидазы ослабляют уменьшение массы β-клеток, что может отсрочить начало диабета. ^{374, 375, 376} Поскольку ингибиторы α-глюкозидазы лишь незначительно снижают уровни HbA _1c (0,5–1,0%), они обычно используются только на ранней стадии СД2, то есть при нарушении толерантности к глюкозе или в комбинации с другими препаратами. наркотики. ³⁷⁷

Выводы и перспективы

Поджелудочная железа играет ключевую роль в поддержании нормального уровня глюкозы в крови путем производства и высвобождения инсулина и глюкагона.Эти противники взаимодействуют не только друг с другом через внутриостровковую ось инсулина ^{378, 379, 380, 381} , но также и с другими органами / тканями, то есть мозгом, печенью, кишечником, а также инсулинозависимыми жировыми и мышечными тканями. ткани. В целом оси островок-орган / ткани, описанные здесь, образуют очень сложную сеть, которая включает, помимо прочего, различные сигнальные молекулы, то есть нейропептиды (нейротрофический фактор головного мозга, NPY, меланин-концентрирующий гормон, гастрин-рилизинг-пептид). , VIP и PACAP), гепатокины (бетатрофин и HNF), энтероэндокринные гормоны (инкретины GLP-1 и GIP, декретины NmU и лимостатин, гастрин и CCK), а также адипокины (лептин и адипонектин) и миокины (фактор роста фибробластов). 21 и IL-6), которые в основном взаимодействуют через сигнальные пути GPCR, такие как каскад цАМФ.При хорошем здоровье хорошо функционирующие взаимодействия между всеми задействованными органами и тканями обеспечивают гомеостаз глюкозы. Однако нарушение секреции и / или чувствительности к инсулину может привести к метаболическим заболеваниям, таким как СД2. По данным Американской диабетической ассоциации, СД2 и инсулиннезависимый сахарный диабет характеризуются инсулинорезистентностью, гипергликемией и относительной недостаточностью инсулина. Кроме того, T2DM связан с воспалением низкой степени, ^{382, ​​383} сердечно-сосудистыми заболеваниями, ^{384, 385} нефропатией ^{386, 387} и изменениями секреции различных гормонов, включая IL-6, IL-18, некрозом опухоли. фактор-α, ³⁸⁸ адипонектин и лептин, ³⁸⁹ нейропептидов, ³⁹⁰ грелин ^{391, 392} и инкретины GLP-1 и GIP. ^{219, 220, 221, 222, 223} Хотя изменения образа жизни ³⁹³ и потеря веса ³⁹⁴ обращают вспять СД2 на ранних стадиях, когда инсулин все еще секретируется, пациенты с СД2 могут стать зависимыми от антидиабетических препаратов на более поздних стадиях. В настоящее время существует три класса агентов: секретаторы инсулина, сенсибилизаторы инсулина и ингибиторы α-глюкозидазы, все из которых имеют разные механизмы действия и, следовательно, нацелены на разные стадии и симптомы СД2. Лечение, которое модулирует высвобождение инсулина при условии соответствующей чувствительности органов-мишеней к инсулину, кажется многообещающим подходом.Текущие исследования открывают новые молекулы, ферменты и взаимодействия, которые, среди прочего, участвуют в сигнальных путях, лежащих в основе секреции инсулина, и, вероятно, представят новые терапевтические подходы. Стратегии, нацеленные на эти молекулы-посредники, могут включать, помимо прочего, кальциевый сенсор Syt-7, ^{90, 395} , SNARE-ассоциированный белок Snapin, ⁸⁹ , t -SNARE SNAP-25, ³⁹⁶ циклин-зависимая киназа (Cdk) 5, ³⁹⁷ рианодиновый рецептор (RyR) 2, ³⁹⁸ фактор обмена нуклеотидов и внутриклеточный датчик цАМФ Epac2, ^{57, 58, 59, 399} несогласованные белки млекопитающих (munc) 13 ^{400 , 401} и munc18 ^{40, 41} , а также Ras-родственные белки (Rab) 3A ⁴⁰² и 27A. ⁴⁰³

Поджелудочная регуляция гомеостаза глюкозы

Abstract

Чтобы обеспечить нормальное функционирование организма, человеческий организм зависит от жесткого контроля уровня глюкозы в крови. Это достигается за счет сложной сети различных гормонов и нейропептидов, выделяемых в основном мозгом, поджелудочной железой, печенью, кишечником, а также жировой и мышечной тканью. В этой сети поджелудочная железа представляет собой ключевого игрока, секретируя инсулин, снижающий уровень сахара в крови, и его оппонент глюкагон.Однако нарушения взаимодействия участвующих гормонов и пептидов могут привести к метаболическим нарушениям, таким как сахарный диабет 2 типа (СД2), распространенность которого, сопутствующие заболевания и медицинские расходы приобретают огромные масштабы. Следовательно, крайне важно раскрыть и понять механизмы, лежащие в основе различных взаимодействий, чтобы улучшить существующие антидиабетические методы лечения и лекарства, с одной стороны, и разработать новые терапевтические подходы, с другой. Этот обзор суммирует взаимодействие поджелудочной железы с различными другими органами и тканями, которые поддерживают гомеостаз глюкозы.Кроме того, будут обсуждаться антидиабетические препараты и их влияние на сигнальные пути, лежащие в основе сети.

Поджелудочная железа — экзокринный и эндокринный орган

Поджелудочная железа играет ключевую роль в регуляции переваривания макроэлементов и, следовательно, метаболизма / энергетического гомеостаза путем высвобождения различных пищеварительных ферментов и гормонов поджелудочной железы. Он расположен за желудком в левой верхней части брюшной полости и разделен на голову, тело и хвост. Большая часть этого секреторного органа состоит из ацинарных — или экзокринных — клеток, которые выделяют панкреатический сок, содержащий пищеварительные ферменты, такие как амилаза, липаза поджелудочной железы и трипсиноген, в протоки, то есть основной проток поджелудочной железы и добавочный проток поджелудочной железы.Напротив, гормоны поджелудочной железы высвобождаются эндокринным путем, то есть путем прямой секреции в кровоток. Эндокринные клетки сгруппированы вместе, образуя так называемые островки Лангерганса, которые представляют собой небольшие островковые структуры в экзокринной ткани поджелудочной железы, составляющие только 1-2% всего органа (). ¹ Существует пять различных типов клеток, выделяющих различные гормоны из эндокринной системы: α-клетки, продуцирующие глюкагон, ² , которые составляют 15–20% от общего числа островковых клеток; β-клетки, продуцирующие амилин, С-пептид и инсулин, ² , на долю которых приходится 65–80% всех клеток; γ-клетки, продуцирующие полипептид поджелудочной железы (PP), ³ , которые составляют 3-5% от общего количества островковых клеток; соматостатин-продуцирующие δ-клетки, ² , которые составляют 3–10% от общего числа клеток; и-клетки, продуцирующие грелин, ⁴ , которые составляют <1% от общего количества островковых клеток.У каждого из гормонов разные функции. Глюкагон увеличивает уровень глюкозы в крови, а инсулин снижает его. ⁵ Соматостатин подавляет высвобождение как глюкагона, так и инсулина, ⁶ , тогда как РР регулирует экзокринную и эндокринную секреционную активность поджелудочной железы. ^{3, 7} В совокупности эти гормоны регулируют гомеостаз глюкозы у позвоночных, как более подробно описано ниже. Хотя островки имеют схожий клеточный состав у разных видов, то есть у человека, крысы и мыши, их цитоархитектура сильно различается.Хотя островки у грызунов в основном состоят из β-клеток, расположенных в центре с другими типами клеток на периферии, островки человека содержат взаимосвязанные α- и β-клетки. ^{2, 8}

Анатомическая организация поджелудочной железы. Экзокринная функция поджелудочной железы обеспечивается ацинарными клетками, которые секретируют пищеварительные ферменты в верхний отдел тонкой кишки через проток поджелудочной железы. Его эндокринная функция включает секрецию различных гормонов из разных типов клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.На микрофотографии показаны островки поджелудочной железы. LM × 760 (микрофотография предоставлена ​​Медицинской школой Риджентс Мичиганского университета © 2012). По материалам Human Anatomy and Physiology, ресурса OpenStax College. ⁴⁰⁴

За счет различных гормонов, особенно глюкагона и инсулина, поджелудочная железа поддерживает уровень глюкозы в крови в очень узком диапазоне 4–6 мМ. Это сохранение достигается за счет противоположного и сбалансированного действия глюкагона и инсулина, называемого гомеостазом глюкозы.Во время сна или между приемами пищи, когда уровень глюкозы в крови низкий, глюкагон высвобождается из α-клеток, что способствует гликогенолизу в печени. Кроме того, глюкагон стимулирует печеночный и почечный глюконеогенез, повышая уровень эндогенной глюкозы в крови ⁹ во время длительного голодания. Напротив, секреция инсулина β-клетками стимулируется повышенными уровнями экзогенной глюкозы, например, после еды. ¹⁰ После стыковки со своим рецептором на мышечной и жировой ткани инсулин обеспечивает инсулинозависимый захват глюкозы этими тканями и, следовательно, снижает уровень глюкозы в крови, удаляя экзогенную глюкозу из кровотока (). ^{11, 12, 13} Кроме того, инсулин способствует гликогенезу, ^{14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26} липогенез ^{27, 28} и включение аминокислоты в белки; ²⁹ Таким образом, это анаболический гормон, в отличие от катаболической активности глюкагона.

Поддержание уровня глюкозы в крови глюкагоном и инсулином. Когда уровень глюкозы в крови низкий, поджелудочная железа секретирует глюкагон, который увеличивает уровень эндогенной глюкозы в крови за счет гликогенолиза.После еды, когда уровень экзогенной глюкозы в крови высок, высвобождается инсулин, чтобы вызвать захват глюкозы в инсулинозависимой мышечной и жировой тканях, а также для стимулирования гликогенеза.

Сигнальный путь секреции инсулина

Эндокринные клетки секретируют свои соответствующие гормоны в ответ на внешние сигналы, такие как потребление питательных веществ или стресс, через гуморальные, нервные или гормональные пути передачи сигналов. Основной молекулярный процесс, который преобразует стимул в фактическое высвобождение гормона, называется связью стимул-секреция, которая известна как зависимый от стимула экзоцитоз определенного вещества, например, стимулируемое глюкозой высвобождение инсулина β-клетками. ³⁰

В β-клетках основным стимулом для высвобождения инсулина является повышенный уровень глюкозы в крови после еды. ¹⁰ Циркулирующая глюкоза в крови поглощается облегчающим переносчиком глюкозы GLUT2 (SLC2A2), который расположен на поверхности β-клеток. Попав внутрь клетки, глюкоза подвергается гликолизу, в результате чего образуется аденозинтрифосфат (АТФ), что приводит к увеличению отношения АТФ / АДФ. Это измененное соотношение затем приводит к закрытию АТФ-чувствительных K ⁺ -каналов (K _ATP -каналов).В нестимулированных условиях эти каналы открыты, чтобы гарантировать поддержание потенциала покоя, транспортируя положительно заряженные K ⁺ -ионы вниз по градиенту их концентрации из клетки. После закрытия последующее уменьшение величины направленного наружу тока K ⁺ вызывает деполяризацию мембраны с последующим открытием зависимых от напряжения Ca ⁺ -каналов (VDCC). Повышение внутриклеточной концентрации кальция в конечном итоге запускает слияние инсулинсодержащих гранул с мембраной и последующее высвобождение их содержимого. ³¹ Весь секреторный процесс является двухфазным, первая фаза достигает пика примерно через 5 минут после стимуляции глюкозой, при этом большая часть инсулина высвобождается во время этой первой фазы. Во второй, несколько более медленной, фазе секретируется оставшийся инсулин. ^{32, 33, 34} Инсулин хранится в больших везикулах с плотным ядром, которые набираются вблизи плазматической мембраны после стимуляции, так что инсулин легко доступен. ^{35, 36} Ключевыми молекулами, которые опосредуют слияние инсулинсодержащих крупных везикул с плотным ядром, являются синаптосомно-связанный белок 25 кДа (SNAP-25), синтаксин-1 и синаптобревин 2 (или связанный с везикулами мембранный белок VAMP2), все из которых принадлежат к суперсемейству растворимых N -этилмалеимид-чувствительных белков рецепторов (SNAP) рецепторных белков (SNARE).Вместе с Sec1 / Munc18-подобными (SM) белками они образуют так называемый комплекс SNARE. ³⁷ Чтобы инициировать слияние, синаптобревин 2, везикула (v-) SNARE, которая интегрирована в мембрану везикулы, сливается с мишенью (t-) SNAREs syntaxin-1 и SNAP-25, которые расположены в мембрана клетки-мишени, ^{38, 39} с несогласованным (munc) -18 млекопитающих, играющим ключевую регуляторную роль (). ^{40, 41}

Стимулированное глюкозой высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы.Экзогенная глюкоза поглощается GLUT2 и подвергается гликолизу внутри клетки. Повышенные уровни аденозинтрифосфата (АТФ) изменяют соотношение АТФ / АДФ, что, в свою очередь, приводит к закрытию АТФ-чувствительных каналов K ⁺ . Последующая деполяризация мембраны открывает зависимые от напряжения Ca ²⁺ -каналы в ответ на повышение внутриклеточных уровней кальция, что в конечном итоге запускает секрецию инсулина после слияния везикул с мембраной.

На сегодняшний день было показано, что многочисленные изоформы SNARE, включая синтаксин-1, -3 и -4, SNAP-25 и -23, а также синтаптобревины 2 и 3 (VAMP2 и 3), участвуют в стимулировании глюкозой. секреция инсулина, ^{42, 43, 44, 45, 46} , тогда как VAMP8, несущественный белок SNARE для стимулированной глюкозой секреции инсулина, играет роль в регуляции секреции инсулина, усиленной глюкагоноподобным пептидом-1. ⁴⁷ В дополнение к белкам SNARE и SM, сенсор кальция необходим для инициации слияния мембран. Было показано, что синаптотагмины, которые высоко экспрессируются в нейронах и эндокринных клетках, участвуют в процессах экзоцитоза, зависимых от Ca ²⁺ . На сегодняшний день идентифицировано 17 синаптотагминов (Syts 1–17), и только восемь из них, а именно Syt-1, -2, -3, -5, -6, -7, -9 и -10, способны связывать кальций. ⁴⁸ Вслед за связыванием Ca ²⁺ синаптотагмины образуют комплекс с SNARE, чтобы облегчить и запустить процесс слияния везикул с мембраной.Среди семейства синаптотагминов Syt-3, -5, -7, -8 и -9 участвуют в экзоцитозе инсулина. ^{49, 50, 51, 52}

Внешние факторы, влияющие на секрецию гормона поджелудочной железы

Связь метаболизма и цАМФ

Связь стимул-секреция, запускаемая глюкозой, представляет собой устоявшуюся парадигму секреции инсулина β-клетками и включает большое количество различных факторов. модуляторы, которые запускают, усиливают или ингибируют секрецию инсулина, стимулированную глюкозой, в первую очередь через рецепторы, связанные с G-белком (GPCR).Наиболее традиционным внешним фактором, инициирующим секрецию инсулина, является глюкоза. В дополнение к своей триггерной функции глюкоза также индуцирует пути, которые усиливают секрецию инсулина за счет связывания метаболизм-цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) или инкретиновых гормонов глюкагоноподобного пептида (GLP) -1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP). ³¹ Связывание метаболизм-цАМФ относится к сигнальному каскаду, который происходит после преобразования АТФ, который генерируется во время внутриклеточного метаболизма глюкозы, в цАМФ аденилатциклазой (AC), ⁵³ , который, в свою очередь, активирует протеинкиназу A (PKA) ⁵⁴ и регулируемые цАМФ факторы обмена гуаниновых нуклеотидов, также называемые обменным белком, непосредственно активируемым цАМФ (Epac) 2. ^{55, 56} Хотя активация Epac2 усиливает секрецию инсулина, мобилизуя кальций из внутренних запасов для повышения уровней Ca ^{2+ 57, 58} и контролируя плотность гранул вблизи плазматической мембраны, ⁵⁹ активированная PKA оказывает свое влияние. эффекты путем модуляции активности канала K _ATP ^{60, 61} и кальциевого канала ^{62, 63} посредством фосфорилирования, тем самым увеличивая количество высокочувствительных к Ca ²⁺ инсулинсодержащих гранул ⁶⁴ и вероятность высвобождение секреторных пузырьков из легко высвобождаемого пула, ⁶⁵ соответственно.

Инкретины GLP-1 и GIP

Кишечные гормоны GLP-1 и GIP, которые секретируются энтероэндокринными L-клетками ⁶⁶ и K-клетками, ⁶⁷ соответственно, на глюкозе, ^{66, 68} фруктоза, ⁶⁹ аминокислота ⁷⁰ и свободная жирная кислота (FFA) ^{71, 72} при приеме внутрь также усиливают высвобождение инсулина за счет так называемого инкретинового эффекта. Этот эффект описывает наблюдение, что перорально, но не внутривенно вводимая глюкоза усиливает секрецию инсулина, запуская секрецию GLP-1 и GIP; ^{73, 74, 75} результирующее усиление секреции инсулина может составлять до 50% от общего высвобождения.Основной механизм включает связывание GLP-1 и GIP с их GPCR (GLP-1R и GIPR), оба из которых экспрессируются в β-клетках поджелудочной железы. ⁷⁶ Связывание вызывает конформационное изменение структуры рецепторов с последующим обменом гуанозиндифосфата на гуанозинтрифосфат и последующей диссоциацией α-субъединицы G _s от рецепторов. Эта субъединица, в свою очередь, активирует аденилатциклазу для преобразования АТФ в цАМФ, тем самым стимулируя сигнальный путь цАМФ, описанный выше. ^{77, 78, 79, 80, 81, 82} Кроме того, GLP-1 увеличивает внутриклеточные концентрации кальция за счет мобилизации Ca ²⁺ из рианодин-чувствительных хранилищ ^{83, 84} или, аналогично GIP, воздействуя на напряжение зависимые Ca ²⁺ -каналы, ⁸⁵ , тем самым усиливая высвобождение инсулина. ^{85, 86, 87} Недавние исследования также показали, что агонисты GLP-1R, такие как эксендин-4 ⁸⁸ , индуцируют PKA-опосредованное фосфорилирование Snapin или Synaptotagmin-7, что, в свою очередь, усиливает GSIS за счет взаимодействия Snapin с SNAP. -25 ⁸⁹ или путем непосредственного увеличения высвобождения инсулина, запускаемого глюкозой и Ca ²⁺ . ⁹⁰

Свободные жирные кислоты

СЖК не только стимулируют секрецию инкретина, но также, как известно, модулируют высвобождение инсулина посредством метаболизма жирных кислот. Хотя длинноцепочечные FFA увеличивают секрецию инсулина, короткоцепочечные FFA ингибируют ее. Связывание и последующее взаимодействие длинноцепочечных FFA с рецептором свободных жирных кислот, связанным с G-белком (FFAR) 1, в β-клетках поджелудочной железы приводит к активации фосфолипазы C. PLC затем гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат ( PIP ₂ ) в диацилглицерин и инозитол-1,4,5-трифосфат (IP ₃ ), причем последний стыкуется с кальциевым каналом в эндоплазматическом ретикулуме.Последующее высвобождение Ca ²⁺ в цитозоль увеличивает внутриклеточную концентрацию Ca ²⁺ , что в конечном итоге запускает секрецию инсулина. ^{91, 92, 93, 94} Напротив, короткоцепочечные СЖК ингибируют стимулируемую глюкозой секрецию инсулина из-за снижения окисления глюкозы и, соответственно, снижения отношения АТФ / АДФ. ⁹⁵ Другим ингибитором высвобождения инсулина является стресс, в частности норэпинефрин (норадреналин), вырабатываемый в ответ на стресс. ⁹⁶ Норэпинефрин связывается со своими α ₂ -адренергическими рецепторами, которые связаны с GPCR, что приводит к ингибированию AC, а также к гиперполяризации.Это предотвращает повышение цитозольной концентрации Ca ²⁺ и, как следствие, секрецию инсулина. ^{97, 98}

Взаимодействие между островками поджелудочной железы и другими органами

Ось мозг-островок

Подобно тому, как инсулин оказывает свое воздействие на другие органы и ткани, другие органы взаимодействуют с поджелудочной железой, чтобы модулировать секрецию инсулина (). Одним из этих взаимодействующих органов является мозг, который представляет собой общую ось мозг-островок, которая взаимодействует с поджелудочной железой и наоборот.Поджелудочная железа сильно иннервируется парасимпатическими ^{99, 100} и симпатическими ^{100, 101} нервными волокнами вегетативной нервной системы. В то же время рецепторы инсулина широко распространены в головном мозге, включая гипоталамус, кору головного мозга, мозжечок ¹⁰² и образование гиппокампа ¹⁰³ у людей, а также обонятельные и лимбические области, ^{104, 105} гипоталамус ¹⁰⁶ — в частности перивентрикулярное ядро ​​ ¹⁰⁷ и дугообразное ядро ​​ ^{108, 109} — гиппокамп и сосудистое сплетение ¹⁰⁵ в мозге крысы.Было показано, что поражения в различных областях мозга влияют на секрецию гормонов поджелудочной железы. Разрушение вентромедиального гипоталамуса приводит не только к гиперсекреции инсулина ^{110, 111, 112} из-за потери опосредованного вентромедиальным гипоталамусом ингибирующего воздействия на β-клетки поджелудочной железы ¹¹³ , но также и к более высоким уровням глюкагона. ^{111, 112} Секреция глюкагона также может модулироваться гипоталамическим нейротрофическим фактором головного мозга ¹¹⁴ через эфферентные нервы, ¹¹⁵ , тогда как система меланокортина напрямую снижает уровни базального инсулина, стимулируя симпатические нервные волокна через α-адренорецепторы. ¹¹⁶ Действуя через α-адренорецепторы, ¹¹⁷ норэпинефрин также подавляет секрецию инсулина, ⁹⁶ , что является важным аспектом реакции «бей или беги». Нейротрансмиттер нейропептид Y (NPY), который в основном экспрессируется в симпатических нервных волокнах вегетативной нервной системы, также замедляет высвобождение инсулина, ^{118, 119} , а потеря ингибирующего действия NPY приводит к повышенной базальной и стимулируемой глюкозой секреции инсулина. а также в увеличении массы островков. ¹²⁰ Связывание NPY с его GPCR Y ₁ заставляет активированную α-субъединицу G _i блокировать активацию аденилатциклазы, что, в свою очередь, ингибирует путь цАМФ. ¹²¹ Кроме того, было показано, что ингибирование, опосредованное NPY, не зависит от G _βγ — и Ca ²⁺ . ¹²² В дополнение к хорошо известному стимулятору инсулина ацетилхолину, который проявляет свои эффекты через мускариновые рецепторы M ₃ , ¹²³ меланинконцентрирующий гормон, вазоактивный кишечный пептид (VIP), его близкий родственник гипофизарный аденилатциклаза-активирующий полипептид ( PACAP) и пептид, высвобождающий гастрин, также способствуют высвобождению инсулина, а в случае VIP ¹²⁴ и PACAP ¹²⁵ высвобождение глюкагона.Различные нейропептиды проявляют свое действие различными путями, включая путь киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) / Akt, и модуляцию притока Ca ²⁺ (меланин-концентрирующий гормон), ¹²⁶ цАМФ и, в меньшей степени, , Передача сигналов PI3K (VIP и PACAP), ^{127, 128} передача сигналов мускариновых / β-адренорецепторов, передача сигналов PI3K / PKC и мобилизация Ca ²⁺ из внутриклеточных хранилищ (пептид, высвобождающий гастрин). ^{129, 130}

Взаимодействие поджелудочной железы с мозгом, печенью, кишечником, а также жировой и мышечной тканью.Поджелудочная железа взаимодействует с мозгом, печенью, кишечником, жировой и мышечной тканью в очень сложной сети через различные гормоны, нейротрансмиттеры и цитокины. BNDF, нейротрофический фактор головного мозга; ХЦК, холецистокинин; GIP, глюкозозависимый инсулинотропный пептид; GLP-1, глюкагоноподобный пептид 1; GRP, пептид, высвобождающий гастрин; ИЛ-6, интерлейкин 6; MCH, гормон, концентрирующий меланин; NPY, нейропептид Y; PACAP, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза; ПОМК, проопиомеланокортин; VIP, вазоактивный кишечный пептид.

Точно так же высвобождение инсулина стимулируется так называемой головной фазой, которая представляет собой условный рефлекс повышенной секреции гормона, называемый ответом на инсулиновую фазу головной фазы, ¹³¹ , даже при отсутствии питательных веществ / глюкозы в качестве триггера, ^{132, 133, 134} , например, при ожидании приема пищи, чтобы подготовить организм к адекватной реакции на поступающие питательные вещества. ¹³⁵ Более того, инсулиновый ответ в головной фазе имеет решающее значение для обеспечения нормального постпрандиального контроля уровня глюкозы. ¹³⁶ Было обнаружено, что нервный механизм, лежащий в основе инсулиновой реакции головной фазы, включает холинергические и нехолинергические процессы ¹³⁶ , а также дорсальный комплекс блуждающего нерва, расположенный в продолговатом мозге. ¹³⁷ И наоборот, инсулин, высвобождаемый в ответ на прием пищи, попадает в мозг через гематоэнцефалический барьер ¹³⁸ , чтобы уменьшить потребление пищи ^{139, 140} за счет стимуляции проопиомеланокортиновых нейронов гипоталамуса ¹⁴¹ и инициирования сигнального пути PI3K. ¹⁴² в этих про-опиомеланокортиновых нейронах. ¹⁴³ В отличие от своего проопиомеланокортин-стимулирующего действия, инсулин подавляет экспрессию NPY ¹⁴⁴ в нейронах, связанных с агути-пептидом (AgRP / NPY), которые, как известно, секретируют орексигенные нейропептиды NPY ^{145, 146, 147} и AgRP. ^{148, 149} Как периферическая, так и центральная передача сигналов инсулина нарушены при ожирении или диабетическом состоянии. ^{150, 151, 152, 153, 154}

Ось печень – островок

Вторая группа представляет ось печень – островок.Печень играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы, накапливая (гликогенез) или высвобождая (гликогенолиз / глюконеогенез) глюкозу при взаимодействии с инсулином и глюкагоном, соответственно. Связывание глюкагона с его печеночным GPCR вызывает сигнальный каскад, описанный в разделе «Внешние факторы, влияющие на секрецию гормона поджелудочной железы», что в конечном итоге приводит к активации PKA, которая, в свою очередь, стимулирует два процесса; один способствует гликогенолизу / глюконеогенезу, а другой ингибирует гликолиз / гликогенез. ^{155, 156} Гликогенолиз — это многоступенчатый процесс, который включает PKA-опосредованное фосфорилирование киназы фосфорилазы, ¹⁵⁷ отщепление глюкозо-1-фосфата (G-1-P) от гликогена с помощью активированной гликогенфосфорилазы a ¹⁵⁸ и преобразование G-1-P в G-6-P, ¹⁵⁹ в конечном итоге приводит к фосфату и свободной глюкозе. Глюконеогенез в печени стимулируется PKA-опосредованным фосфорилированием белка, связывающего элемент ответа цАМФ, который, в свою очередь, активирует коактиватор рецептора-γ, активируемый пролифератором пероксисом (PGC) -1. ¹⁶⁰ Вместе с ядерным фактором гепатоцитов (HNF) -4, PGC-1 индуцирует транскрипцию фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ¹⁶¹ , которая катализирует превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват, лимитирующую стадию глюконеогенеза. За этим следует обратный гликолиз, во время которого стимуляция бифункциональной PFK-2 / FBPase-2 приводит к усилению глюконеогенеза за счет отмены отключенной фруктозо-1,6-бисфосфатазы (FBPase) -1, что способствует последовательному превращению субстратов в G-6-P, а также для подавления гликолиза. ^{162, 163} Гликолиз дополнительно ингибируется PKA-опосредованной инактивацией пируваткиназы, ^{164, 165, 166} , что приводит к образованию глюкозы вместо пирувата. Кроме того, было обнаружено, что глюкагон подавляет экспрессию гена пируваткиназы, а также усиливает деградацию мРНК пируваткиназы. ^{167, 168} Наконец, PKA-индуцированная инактивация печеночной гликогенсинтазы ^{169, 170, 171} снижает синтез гликогена и одновременно увеличивает пул глюкозы в печени.

Как противник глюкагона, инсулин стимулирует гликолиз за счет повышенной экспрессии гена печеночной глюкокиназы, ^{14, 15} , ключевого фермента, который превращает глюкозу в G-6-P. Это увеличение опосредуется белком, связывающим регуляторный элемент стерола-1c ¹⁵ , и требует отсутствия цАМФ. ¹⁴ Кроме того, инсулин инактивирует гликогенфосфорилазу и киназу гликогенсинтазы (GSK) -3 ¹⁷² через путь PI3K, который, в свою очередь, активирует гликогенсинтазу. ^{18, 19, 20} Второй специфический для печени эффект инсулина заключается в подавлении экспрессии генов фосфоенолпируваткарбоксикиназы и G-6-Pase; первый — нарушением ассоциации белка, связывающего элемент ответа цАМФ, и РНК-полимеразы II с промотором гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ²³ , тогда как для подавления G-6-P требуется PKBα / Akt и фактор транскрипции вилки (FOXO1), ^{24, 25} , экспрессия которого снижается за счет ингибирования GSK-3. ²⁶

На печень действуют не только инсулин и глюкагон; Факторы, производные гепатоцитов, наоборот, влияют на поджелудочную железу и / или секрецию инсулина. Хотя предполагалось, что HNF3β играет ключевую роль в транскрипции гена гомеобокса 1 поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки (pdx1 или инсулиновый промоторный фактор 1 (IPF-1)), фактора транскрипции, регулирующего развитие поджелудочной железы ^{173, 174, 175} , это потеря HNF1α. что приводит к почти полной отмене секреции инсулина, вероятно, из-за снижения реакции на внутриклеточный кальций.Эти данные подтверждают важность HNF1α в поддержании функции β-клеток ¹⁷⁶ и его участие в развитии диабета у молодых людей в зрелом возрасте (MODY3). ¹⁷⁷

Гепатокин бетатрофин, также известный как TD26, вызывающий повторное питание индуцированного жира и печени (RIFL), липазина или ангиопоэтин-подобного (ANGPTL) 8, был впервые идентифицирован как фактор, который управляет пролиферацией β-клеток и, таким образом, увеличивает Масса β-клеток в мышиной модели инсулинорезистентности. ¹⁷⁸ Последующие исследования, однако, не выявили нарушений гомеостаза глюкозы ¹⁷⁹ или экспансии β-клеток у мышей с нокаутом Angptl8 . ¹⁸⁰ Более того, бетатрофин не влияет на репликацию человеческих β-клеток, что ставит под сомнение его полезность в терапии диабета. ¹⁸¹ Это подтверждается тем фактом, что уровни бетатрофина выше у пациентов с СД2: ^{182, 183, 184} , хотя в одном исследовании они были ниже. ¹⁸⁵ Однако, скорее всего, это связано с техническими проблемами. ¹⁸⁶

Ось кишечник – островок

Другой важной осью является ось кишечник – островок. Кишечник высвобождает различные гормоны при приеме питательных веществ, включая GLP-1 и GIP, которые связываются со своими соответствующими рецепторами на β-клетках поджелудочной железы, чтобы усилить секрецию инсулина, как описано в разделе «Внешние факторы, влияющие на секрецию гормонов поджелудочной железы».Кроме того, оба гормона оказывают панкреатические эффекты, такие как экспрессия гена инсулина, стимулированная GLP-1, ^{77, 187} инкретин-индуцированный неогенез β-клеток, пролиферация ^{188, 189, 190, 191} и выживаемость, ¹⁹² профилактика апоптоза β-клеток в целом ^{193, 194} и в ответ на глюколипотоксичность. ¹⁹⁵ Экстрапанкреатическое действие GLP-1 включает подавление эндогенной продукции глюкозы ¹⁹⁶ / гликогенолиз, ¹⁹⁷ секреция глюкагона, ^{197, 198} аппетит, ^{199, 200} задержка опорожнения желудка ^{198, 199} и улучшенная чувствительность β-клеток к инсулину ^{199, 201, 202} и удаление глюкозы, ^{203, 204} , тогда как GIP положительно влияет на липид ^{205, 206, 207} и метаболизм в костях. ^{208, 209, 210, 211} Таким образом, GLP-1 и GIP опосредуют секрецию инсулина и, одновременно, инсулин модулирует высвобождение GIP ²¹² и GLP-1; последние происходят через путь PI3K / Akt- и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPKK или MEK) / ERK1 / 2. ²¹³ Важность этого взаимодействия также демонстрируется дефектными реакциями на инсулин и последующей непереносимостью глюкозы у GLP-1R ^{— / —} и GIPR ^{— / —} мышей ^{214, 215, 216 , 217, 218} , а также в патогенезе СД2. ^{219, 220, 221, 222, 223}

Помимо инкретинов, существуют так называемые декретины, а именно лимостатин и нейромедин U (NmU), которые секретируются во время голодания для подавления высвобождения инсулина. NmU, (нейро) пептид, который опосредует сокращение гладких мышц матки (отсюда и «U»), был впервые выделен из спинного мозга свиньи. ²²⁴ Дальнейшие исследования экспрессии мРНК, однако, показали, что NmU высоко экспрессируется в желудочно-кишечном тракте (GI) с самыми высокими уровнями, обнаруженными в верхних отделах GI, то есть в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке. ^{225, 226} В структуре желудочно-кишечного тракта NmU в основном локализован в подслизистых и миэнтериальных клетках, ^{227, 228} , что указывает на его возможное участие в нейрональном контроле функции желудочно-кишечного тракта. ²²⁹ В дополнение к этому, NmU, вероятно, регулирует секрецию инсулина; связанный с G-белком рецептор NmU 1 (NmUR1) экспрессируется в островках поджелудочной железы, и его имитация дозозависимо снижает высвобождение инсулина. ^{230, 231} Основной механизм включает одновременное высвобождение соматостатина — известного модулятора секреции инсулина ⁶ — при активации NmUR1. ²³² Совсем недавно проведенное исследование показало ²³¹ , что пептидный гормон лимостатин, который экспрессируется в Drosophila melanogaster, также снижает секрецию инсулина, а его отсутствие вызывает гиперинсулинемию, гипогликемию и ожирение. Более того, нокдаун ортолога NmUR мухи не только воспроизводит последствия дефицита лимостатина, но и снижает его способность подавлять инсулин. Высвобождение лимостатина инициируется истощением запасов пищи и, следовательно, может представлять собой новый механизм модуляции секреции инсулина во время голодания.

Другими гормонами желудочно-кишечного тракта, которые взаимодействуют с поджелудочной железой, являются гастрин и холецистокинин (ХЦК). Гастрин, который секретируется G-клетками желудка и двенадцатиперстной кишки, действует как фактор роста островков вместе с трансформирующим фактором роста-α, способствуя дифференцировке протоковых клеток-предшественников ²³³ и регенерации β-клеток, а также путем усиления островковая масса трансдифференцированной экзокринной ткани поджелудочной железы. ²³⁴ Кроме того, он индуцирует экспрессию генов глюкагона в α-клетках. ²³⁵ Аналогично тем же линиям, CCK, который синтезируется и высвобождается из I-клеток двенадцатиперстной кишки, усиливает базальную, глюкозо- ^{236, 237} и индуцированную аминокислотами секрецию инсулина, ²³⁸ и увеличивает секрецию глюкагона. ^{237, 239} Ключевая роль CCK в модулировании гомеостаза глюкозы отражается в постпрандиальной гипергликемии, которая возникает из-за снижения уровней CCK в плазме при инсулиннезависимом сахарном диабете. ²⁴⁰

Еще одним важным фактором, связанным с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, СД2 и СД 1 типа (СД1), является микробиота кишечника.У пациентов с ожирением, СД2 и СД1 наблюдаются изменения в составе их микробиоты, которые могут инициировать и / или способствовать развитию соответствующего расстройства. Недавние открытия связали аберрантный микробиом, который обычно представлен уменьшенным разнообразием, включая меньшее количество продуцирующих бутират (было показано, что бутират вызывает выработку муцина и, следовательно, целостность кишечника) и бактерий, разлагающих муцин, ²⁴¹ , с развитием аутоиммунитета при СД1. ²⁴² Измененный состав микробиоты также может способствовать ожирению ^{243, 244} , а также к T2DM ^{245, 246, 247} и «коррекции» антибиотиками, ²⁴⁸ пробиотиков ²⁴⁹ или пребиотиков, последний из которых вызывая увеличение GLP-1, стимулированное короткоцепочечными FFA, ²⁵⁰ может улучшить состояние заболевания. ²⁵¹

Адипоциты / миоциты — ось островков

С одной стороны, взаимодействие инсулина с жировой и мышечной тканями в значительной степени основано на облегчении инсулино-зависимого захвата глюкозы через транспортер глюкозы 4 (GLUT4). ^{11, 12, 13} С другой стороны, адипокины и миокины, секретируемые из жировой и мышечной ткани, соответственно, модулируют высвобождение инсулина. Как часть так называемой адипоинсулярной оси, ²⁵² лептин, самый известный адипокин, в основном действует на свои рецепторы в дугообразном ядре гипоталамуса, подавляя прием пищи и контролируя гомеостаз всего тела. ²⁵³ Однако экспрессия мРНК лептинового рецептора (Ob-R) также наблюдалась в островках поджелудочной железы ²⁵⁴ , и ее стимуляция вызывала снижение секреции инсулина ^{255, 256, 257} из-за активации каналов K _ATP , что, в свою очередь, предотвратило приток Ca ^{2+ 258} и последующий сигнальный путь. Кроме того, было показано, что лептин подавляет экспрессию гена инсулина, ^{259, 260} , что представляет собой петлю отрицательной обратной связи. Напротив, инсулин усиливает экспрессию гена ob и секрецию лептина. ^{261, 262, 263, 264} Точно так же инсулин модулирует экспрессию адипонектина, другого хорошо известного адипокина, содержание его рецептора в жировой и мышечной ткани ^{265, 266} , а также его секрецию. ^{267, 268} Адипонектин не только участвует в метаболизме глюкозы и жирных кислот ²⁶⁹ , но также предотвращает апоптоз β-клеток и индуцирует экспрессию и высвобождение гена инсулина; ²⁷⁰ последний опосредован путем ERK / Akt в одном исследовании ²⁷⁰ и путем AMPK в другом исследовании. ²⁷¹ Другие адипокины, такие как апелин, ^{272, 273} , хемерин, ^{274, 275, 276} , оментин, ^{277, 278} , резистин ²⁷⁹ и висфатин, ^{280, 281} , также напрямую взаимодействуют с инсулин, тогда как ретинол-связывающий белок 4, фактор некроза опухоли-α и васпин связаны с инсулином косвенным образом. ²⁸² Помимо секреции адипокинов адипоцитами, миоциты выделяют цитокины, которые называются миокинами. Фактор роста фибробластов-21 представляет собой широко экспрессируемый белок с широким механизмом действия, включая регуляцию метаболизма углеводов и жирных кислот ²⁸³ , и может рассматриваться как миокин из-за его секреции мышечными клетками. ²⁸⁴ Фактор роста фибробластов-21 регулируется инсулином ²⁸⁵ через сигнальный путь PI3K / Akt1. ²⁸⁶ Было показано, что интерлейкин (IL) -6, который является одновременно адипокином и миокином, ²⁸⁷ влияет на поджелудочную железу, контролируя экспрессию мРНК проглюкагона, а также секрецию глюкагона. Он также увеличивает пролиферацию α-клеток и массу островков, одновременно защищая поджелудочную железу от апоптоза, вызванного метаболическим стрессом. ²⁸⁸ Кроме того, IL-6 увеличивает продукцию GLP-1 из проглюкагона в α-клетках поджелудочной железы и его секрецию α-клетками и L-клетками кишечника, что в конечном итоге приводит к опосредованному GLP-1 увеличению секреции инсулина. ²⁸⁹

Регулирование секреции инсулина как средство лечения диабета

Из-за все еще распространяющейся во всем мире эпидемии СД2 существует острая потребность в (новых) противодиабетических препаратах и ​​методах лечения, которые более эффективны и имеют меньше побочных эффектов. эффекты. В настоящее время наиболее часто используемые препараты можно разделить на агенты, усиливающие секрецию инсулина (стимуляторы секреции, такие как сульфонилмочевины (SU) и миметики инкретина), сенсибилизирующие органы-мишени инсулина (например, метформин из класса бигуанидов или тиазолидиндионов) или снижают всасывание глюкозы из ЖКТ (ингибиторы желудочно-кишечной α-глюкозидазы).Различные методы лечения направлены на разные проблемы и стадии СД2 и могут быть назначены в комбинации для достижения синергетического эффекта.

Sulfonylureas

Ингибиторы и сенсибилизаторы A-глюкозидазы не нацелены на поджелудочную железу или саму секрецию инсулина, а вместо этого нацелены на восходящие (замедленное всасывание глюкозы в кишечнике) или последующие (улучшенная чувствительность к инсулину) процессы. Напротив, стимуляторы секреции инсулина напрямую регулируют высвобождение инсулина. SU являются первыми широко применяемыми пероральными антигипергликемическими препаратами.На сегодняшний день существует два поколения агентов: ацетогексамид, хлорпропамид, толазамид и толбутамид, которые составляют первое поколение, и глибенкламид / глибурид, гликлазид, глимепирид, глипизид и гликидон, которые составляют второе поколение. В наши дни СУ первого поколения используются редко, поскольку прием толбутамида был связан с увеличением летальных сердечных событий. ^{290, 291} Что еще более важно, SU второго поколения более эффективны из-за модификаций структуры их боковых цепей, что приводит к улучшенному сродству SUR, сопровождаемому более низкими эффективными уровнями в плазме, что, в свою очередь, может снизить нежелательные взаимодействия лекарство-белок .

Все SU разделяют центральную магистраль SU, но различаются своими боковыми цепями. Несмотря на различную фармакокинетику, они работают одинаково, а именно запускают высвобождение эндогенного инсулина путем блокирования каналов K _ATP и, следовательно, активации пути передачи сигналов инсулина. Точнее, SU связываются с субъединицей рецептора сульфонилмочевины (SUR) канала K _ATP с высоким сродством. ^{292, 293} SUR вместе с порообразующей субъединицей Kir6.x образует гетеро-октамерный комплекс, состоящий из четырех внутренних Kir6.x субъединицы, окруженные четырьмя субъединицами SUR (стехиометрия 4: 4). ^{294, 295} Более того, разные изоформы двух субъединиц экспрессируются в зависимости от тканеспецифической экспрессии каналов K _ATP : SUR1 и Kir6.2 экспрессируются в поджелудочной железе и головном мозге, ²⁹⁶ Kir6. 2 и SUR2A экспрессируются в сердце и скелетных мышцах, ²⁹⁷ , тогда как SUR2B экспрессируются в головном мозге и гладких мышцах, ²⁹⁸ и Kir6.1 и SUR2B экспрессируются в гладких мышцах сосудов. ²⁹⁹ Хотя SU связываются как с SUR, так и с Kir6.2, взаимодействия с последним имеют низкое сродство ^{300, 301} , и, следовательно, для лечения диабета используются только агенты, взаимодействующие с SUR. В дополнение к их способу действия в качестве ингибиторов каналов K _ATP , было показано, что SU улучшают захват глюкозы в инсулинозависимых тканях и удаление глюкозы, а также снижают гликогенолиз / глюконеогенез в печени. ^{302, 303, 304}

В отличие от SU, инактивирующих K _ATP -каналы путем связывания с субъединицей SUR1, ATP закрывает их, взаимодействуя с Kir6.2. ³⁰⁵ Более того, хотя связывания только одной молекулы АТФ достаточно, чтобы полностью закрыть канал, ³⁰⁶ ингибирование SU является неполным, поскольку канал все еще может открываться, даже когда SU связаны с SUR1. ²⁹⁹ Тем не менее, SU второго поколения снижают гликированный гемоглобин или HbA _1c , которые представляют средние концентрации глюкозы в плазме с течением времени и, таким образом, служат диагностическим критерием для сахарного диабета, на 1,0–2,0%. Помимо увеличения веса, связанного с анаболическими эффектами повышенной секреции инсулина, основным побочным эффектом SU является гипогликемия ^{307, 308} из-за избыточных уровней циркулирующего инсулина и из-за того, что SU вызывают секрецию инсулина в глюкозонезависимой среде. манера. ³⁰⁹

Хотя они не являются SU per se , меглитиниды, то есть репаглинид и натеглинид, имеют общий механизм действия по ингибированию каналов K _ATP . ³¹⁰ Однако меглитиниды и некоторые SU второго поколения, например глибенкламид, взаимодействуют как с изоформами SUR1, так и с изоформами SUR2A или B. ³¹¹ Несмотря на возможный недостаток этого обобщенного связывания, которое может вызывать нежелательные эффекты на другие типы каналов K _ATP , например, в сердце, ³¹² меглитиниды, а именно натеглинид, имеют более раннее начало действия и более высокая скорость диссоциации рецептора сульфонилмочевины, ^{313, 314, 315} , что приводит к снижению риска гипогликемии. ³¹⁶ Подобно СУ, меглитиниды также вызывают увеличение веса. ^{317, 318}

Миметики инкретина

Другая группа стимуляторов секреции инсулина состоит из инкретинов GLP-1 и GIP. Поскольку оба инкретина быстро инактивируются ферментом дипептидилпептидаза IV (DPP-IV), ³¹⁹ их применение в лечении СД2 сосредоточено на модифицированных аналогах ^{320, 321, 322, 323, 324, 325} или агонистах рецепторов, в том числе -известный эксенатид короткого действия. ^{326, 327, 328} Агонисты длительного действия: экзенатид LAR, ^{329, 330} , лираглутид ^{331, 332} и ликсисенатид ^{333, 334, 335} в настоящее время исследуются. Однако, исходя из липогенетических свойств ^{205, 206, 207} GIP, недостаточного потенцирующего действия инсулина у пациентов с T2DM ^{220, 336} и возможного ухудшения эффекта GIP, ^{337, 338} основное внимание уделяется GLP-1. аналоги / агонисты рецепторов для лечения СД2. Действуя на свой рецептор, GLP-1 индуцирует сигнальный каскад, описанный в разделе «Внешние факторы, влияющие на секрецию гормона поджелудочной железы», что приводит к его главному эффекту: усилению секреции инсулина.Помимо снижения уровней HbA _1C , аналоги / агонисты рецепторов GLP-1 способствуют снижению веса и, что более важно, не вызывают гипогликемии, как это делают SU, ^{326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334} из-за глюкозозависимого механизма действия и механизма саморегуляции GLP-1. ^{68, 336, 339} Когда уровень глюкозы в крови снижается до физиологического уровня, GLP-1 неспособен увеличивать секрецию инсулина, тем самым предотвращая гипогликемию. ^{79, 340} Кроме того, GLP-1 (аналоги / агонисты рецепторов) оказывает дополнительное панкреатическое и экстрапанкреатическое действие, как упомянуто в разделе «Взаимодействие между островками поджелудочной железы и другими органами».Хотя GLP-1 (аналоги / агонисты рецепторов) проявляет некоторые незначительные побочные эффекты, включая тошноту, рвоту или желудочно-кишечные расстройства, ^{326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335} полезные свойства перевешивают отрицательные эффекты, и, таким образом, GLP-1 является многообещающим антидиабетическим агентом.

Сенсибилизаторы инсулина

Метформин, который обычно является наиболее широко используемым противодиабетическим препаратом первой линии, ³⁴¹ является так называемым (инсулиновым) сенсибилизатором. Он не только снижает выработку глюкозы в печени из-за гликогенолиза / глюконеогенеза ³⁴² , но также увеличивает поглощение глюкозы периферическими тканями, такими как скелетные мышцы, путем активации 5′-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK-α2). ³⁴³ Кроме того, он поддерживает потерю веса ³⁴⁴ за счет снижения потребления пищи. ³⁴⁵ Что касается его эффектов на функцию β-клеток, было показано, что метформин увеличивает экспрессию гена инсулина ³⁴⁶ , возможно, за счет накопления в ядре pdx1 и его последующего улучшения ДНК-связывающей активности. ³⁴⁷ Интересно, что метформин оказывает противоположные эффекты на пролиферацию β-клеток и / или апоптоз; с одной стороны, он подавляет пролиферацию β-клеток и усиливает апоптоз посредством AMPK-зависимого и опосредованного аутофагией механизма ³⁴⁸ после индуцированной метформином активации c-Jun-N-концевой киназы и каспазы-3. ³⁴⁹ С другой стороны, метформин снижает апоптоз, опосредованный каспазой-3 и -8, в изолированных островках пациентов с СД 2 типа ³⁵⁰ и защищает от индуцированных липотоксичностью дефектов β-клеток. ^{348, 351}

Другие члены группы сенсибилизаторов включают тиазолидиндионы (или глитазоны). В настоящее время доступен только пиоглитазон; троглитазон был снят с продажи в 2000 году, а розиглитазон был снят с продажи в 2010 году из-за токсичности для печени, лекарственного гепатита ^{352, 353, 354} и повышенного риска сердечно-сосудистых событий, соответственно. ³⁵⁵ Их механизм действия включает активацию рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), фактора ядерной транскрипции, который высоко экспрессируется в жировой ткани, и последующую регуляцию генов, участвующих в метаболизме глюкозы и жиров. ^{356, 357, 358} Способствуя липогенезу, FFA удаляются из кровотока, после чего клетки становятся зависимыми от глюкозы как энергетического субстрата. Однако усиленный липогенез также приводит к увеличению веса, наблюдаемому у пациентов с СД2, принимающих тиазолидиндион. ³⁵⁹ В отличие от метформина, пиоглитазон предотвращает (вызванный окислительным стрессом) апоптоз ^{360, 361} , снижая экспрессию генов, способствующих апоптозу, одновременно увеличивая экспрессию антиапоптотических и антиоксидантных генов. Однако это может зависеть от болезненного состояния. ^{362, 363} Кроме того, пиоглитазон увеличивает массу β-клеток за счет активации генов дифференцировки / пролиферации клеток. ³⁶⁴ Хотя они имеют частично разные механизмы действия, обе группы сенсибилизаторов вызывают снижение уровня HbA _1c на 1.5–2,0%.

Ингибиторы A-глюкозидазы

Ингибиторы A-глюкозидазы, такие как акарбоза, миглитол и воглибоза, не только замедляют расщепление крахмала на глюкозу в тонком кишечнике, но также снижают его биодоступность, что приводит к снижению уровня глюкозы, поступающей в кровоток и, следовательно, ослабленные скачки глюкозы после приема пищи. ^{365, 366, 367, 368, 369, 370} Кроме того, они поддерживают потерю веса ^{371, 372} и улучшают кровяное давление, ³⁷³ чувствительность к инсулину ^{367, 368} и уровни триглицеридов. ^{369, 370} Подобно пиоглитазону, ингибиторы α-глюкозидазы ослабляют уменьшение массы β-клеток, что может отсрочить начало диабета. ^{374, 375, 376} Поскольку ингибиторы α-глюкозидазы лишь незначительно снижают уровни HbA _1c (0,5–1,0%), они обычно используются только на ранней стадии СД2, то есть при нарушении толерантности к глюкозе или в комбинации с другими препаратами. наркотики. ³⁷⁷

Выводы и перспективы

Поджелудочная железа играет ключевую роль в поддержании нормального уровня глюкозы в крови путем производства и высвобождения инсулина и глюкагона.Эти противники взаимодействуют не только друг с другом через внутриостровковую ось инсулина ^{378, 379, 380, 381} , но также и с другими органами / тканями, то есть мозгом, печенью, кишечником, а также инсулинозависимыми жировыми и мышечными тканями. ткани. В целом оси островок-орган / ткани, описанные здесь, образуют очень сложную сеть, которая включает, помимо прочего, различные сигнальные молекулы, то есть нейропептиды (нейротрофический фактор головного мозга, NPY, меланин-концентрирующий гормон, гастрин-рилизинг-пептид). , VIP и PACAP), гепатокины (бетатрофин и HNF), энтероэндокринные гормоны (инкретины GLP-1 и GIP, декретины NmU и лимостатин, гастрин и CCK), а также адипокины (лептин и адипонектин) и миокины (фактор роста фибробластов). 21 и IL-6), которые в основном взаимодействуют через сигнальные пути GPCR, такие как каскад цАМФ.При хорошем здоровье хорошо функционирующие взаимодействия между всеми задействованными органами и тканями обеспечивают гомеостаз глюкозы. Однако нарушение секреции и / или чувствительности к инсулину может привести к метаболическим заболеваниям, таким как СД2. По данным Американской диабетической ассоциации, СД2 и инсулиннезависимый сахарный диабет характеризуются инсулинорезистентностью, гипергликемией и относительной недостаточностью инсулина. Кроме того, T2DM связан с воспалением низкой степени, ^{382, ​​383} сердечно-сосудистыми заболеваниями, ^{384, 385} нефропатией ^{386, 387} и изменениями секреции различных гормонов, включая IL-6, IL-18, некрозом опухоли. фактор-α, ³⁸⁸ адипонектин и лептин, ³⁸⁹ нейропептидов, ³⁹⁰ грелин ^{391, 392} и инкретины GLP-1 и GIP. ^{219, 220, 221, 222, 223} Хотя изменения образа жизни ³⁹³ и потеря веса ³⁹⁴ обращают вспять СД2 на ранних стадиях, когда инсулин все еще секретируется, пациенты с СД2 могут стать зависимыми от антидиабетических препаратов на более поздних стадиях. В настоящее время существует три класса агентов: секретаторы инсулина, сенсибилизаторы инсулина и ингибиторы α-глюкозидазы, все из которых имеют разные механизмы действия и, следовательно, нацелены на разные стадии и симптомы СД2. Лечение, которое модулирует высвобождение инсулина при условии соответствующей чувствительности органов-мишеней к инсулину, кажется многообещающим подходом.Текущие исследования открывают новые молекулы, ферменты и взаимодействия, которые, среди прочего, участвуют в сигнальных путях, лежащих в основе секреции инсулина, и, вероятно, представят новые терапевтические подходы. Стратегии, нацеленные на эти молекулы-посредники, могут включать, помимо прочего, кальциевый сенсор Syt-7, ^{90, 395} , SNARE-ассоциированный белок Snapin, ⁸⁹ , t -SNARE SNAP-25, ³⁹⁶ циклин-зависимая киназа (Cdk) 5, ³⁹⁷ рианодиновый рецептор (RyR) 2, ³⁹⁸ фактор обмена нуклеотидов и внутриклеточный датчик цАМФ Epac2, ^{57, 58, 59, 399} несогласованные белки млекопитающих (munc) 13 ^{400 , 401} и munc18 ^{40, 41} , а также Ras-родственные белки (Rab) 3A ⁴⁰² и 27A. ⁴⁰³

Поджелудочная регуляция гомеостаза глюкозы

Abstract

Чтобы обеспечить нормальное функционирование организма, человеческий организм зависит от жесткого контроля уровня глюкозы в крови. Это достигается за счет сложной сети различных гормонов и нейропептидов, выделяемых в основном мозгом, поджелудочной железой, печенью, кишечником, а также жировой и мышечной тканью. В этой сети поджелудочная железа представляет собой ключевого игрока, секретируя инсулин, снижающий уровень сахара в крови, и его оппонент глюкагон.Однако нарушения взаимодействия участвующих гормонов и пептидов могут привести к метаболическим нарушениям, таким как сахарный диабет 2 типа (СД2), распространенность которого, сопутствующие заболевания и медицинские расходы приобретают огромные масштабы. Следовательно, крайне важно раскрыть и понять механизмы, лежащие в основе различных взаимодействий, чтобы улучшить существующие антидиабетические методы лечения и лекарства, с одной стороны, и разработать новые терапевтические подходы, с другой. Этот обзор суммирует взаимодействие поджелудочной железы с различными другими органами и тканями, которые поддерживают гомеостаз глюкозы.Кроме того, будут обсуждаться антидиабетические препараты и их влияние на сигнальные пути, лежащие в основе сети.

Поджелудочная железа — экзокринный и эндокринный орган

Поджелудочная железа играет ключевую роль в регуляции переваривания макроэлементов и, следовательно, метаболизма / энергетического гомеостаза путем высвобождения различных пищеварительных ферментов и гормонов поджелудочной железы. Он расположен за желудком в левой верхней части брюшной полости и разделен на голову, тело и хвост. Большая часть этого секреторного органа состоит из ацинарных — или экзокринных — клеток, которые выделяют панкреатический сок, содержащий пищеварительные ферменты, такие как амилаза, липаза поджелудочной железы и трипсиноген, в протоки, то есть основной проток поджелудочной железы и добавочный проток поджелудочной железы.Напротив, гормоны поджелудочной железы высвобождаются эндокринным путем, то есть путем прямой секреции в кровоток. Эндокринные клетки сгруппированы вместе, образуя так называемые островки Лангерганса, которые представляют собой небольшие островковые структуры в экзокринной ткани поджелудочной железы, составляющие только 1-2% всего органа (). ¹ Существует пять различных типов клеток, выделяющих различные гормоны из эндокринной системы: α-клетки, продуцирующие глюкагон, ² , которые составляют 15–20% от общего числа островковых клеток; β-клетки, продуцирующие амилин, С-пептид и инсулин, ² , на долю которых приходится 65–80% всех клеток; γ-клетки, продуцирующие полипептид поджелудочной железы (PP), ³ , которые составляют 3-5% от общего количества островковых клеток; соматостатин-продуцирующие δ-клетки, ² , которые составляют 3–10% от общего числа клеток; и-клетки, продуцирующие грелин, ⁴ , которые составляют <1% от общего количества островковых клеток.У каждого из гормонов разные функции. Глюкагон увеличивает уровень глюкозы в крови, а инсулин снижает его. ⁵ Соматостатин подавляет высвобождение как глюкагона, так и инсулина, ⁶ , тогда как РР регулирует экзокринную и эндокринную секреционную активность поджелудочной железы. ^{3, 7} В совокупности эти гормоны регулируют гомеостаз глюкозы у позвоночных, как более подробно описано ниже. Хотя островки имеют схожий клеточный состав у разных видов, то есть у человека, крысы и мыши, их цитоархитектура сильно различается.Хотя островки у грызунов в основном состоят из β-клеток, расположенных в центре с другими типами клеток на периферии, островки человека содержат взаимосвязанные α- и β-клетки. ^{2, 8}

Анатомическая организация поджелудочной железы. Экзокринная функция поджелудочной железы обеспечивается ацинарными клетками, которые секретируют пищеварительные ферменты в верхний отдел тонкой кишки через проток поджелудочной железы. Его эндокринная функция включает секрецию различных гормонов из разных типов клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.На микрофотографии показаны островки поджелудочной железы. LM × 760 (микрофотография предоставлена ​​Медицинской школой Риджентс Мичиганского университета © 2012). По материалам Human Anatomy and Physiology, ресурса OpenStax College. ⁴⁰⁴

За счет различных гормонов, особенно глюкагона и инсулина, поджелудочная железа поддерживает уровень глюкозы в крови в очень узком диапазоне 4–6 мМ. Это сохранение достигается за счет противоположного и сбалансированного действия глюкагона и инсулина, называемого гомеостазом глюкозы.Во время сна или между приемами пищи, когда уровень глюкозы в крови низкий, глюкагон высвобождается из α-клеток, что способствует гликогенолизу в печени. Кроме того, глюкагон стимулирует печеночный и почечный глюконеогенез, повышая уровень эндогенной глюкозы в крови ⁹ во время длительного голодания. Напротив, секреция инсулина β-клетками стимулируется повышенными уровнями экзогенной глюкозы, например, после еды. ¹⁰ После стыковки со своим рецептором на мышечной и жировой ткани инсулин обеспечивает инсулинозависимый захват глюкозы этими тканями и, следовательно, снижает уровень глюкозы в крови, удаляя экзогенную глюкозу из кровотока (). ^{11, 12, 13} Кроме того, инсулин способствует гликогенезу, ^{14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26} липогенез ^{27, 28} и включение аминокислоты в белки; ²⁹ Таким образом, это анаболический гормон, в отличие от катаболической активности глюкагона.

Поддержание уровня глюкозы в крови глюкагоном и инсулином. Когда уровень глюкозы в крови низкий, поджелудочная железа секретирует глюкагон, который увеличивает уровень эндогенной глюкозы в крови за счет гликогенолиза.После еды, когда уровень экзогенной глюкозы в крови высок, высвобождается инсулин, чтобы вызвать захват глюкозы в инсулинозависимой мышечной и жировой тканях, а также для стимулирования гликогенеза.

Сигнальный путь секреции инсулина

Эндокринные клетки секретируют свои соответствующие гормоны в ответ на внешние сигналы, такие как потребление питательных веществ или стресс, через гуморальные, нервные или гормональные пути передачи сигналов. Основной молекулярный процесс, который преобразует стимул в фактическое высвобождение гормона, называется связью стимул-секреция, которая известна как зависимый от стимула экзоцитоз определенного вещества, например, стимулируемое глюкозой высвобождение инсулина β-клетками. ³⁰

В β-клетках основным стимулом для высвобождения инсулина является повышенный уровень глюкозы в крови после еды. ¹⁰ Циркулирующая глюкоза в крови поглощается облегчающим переносчиком глюкозы GLUT2 (SLC2A2), который расположен на поверхности β-клеток. Попав внутрь клетки, глюкоза подвергается гликолизу, в результате чего образуется аденозинтрифосфат (АТФ), что приводит к увеличению отношения АТФ / АДФ. Это измененное соотношение затем приводит к закрытию АТФ-чувствительных K ⁺ -каналов (K _ATP -каналов).В нестимулированных условиях эти каналы открыты, чтобы гарантировать поддержание потенциала покоя, транспортируя положительно заряженные K ⁺ -ионы вниз по градиенту их концентрации из клетки. После закрытия последующее уменьшение величины направленного наружу тока K ⁺ вызывает деполяризацию мембраны с последующим открытием зависимых от напряжения Ca ⁺ -каналов (VDCC). Повышение внутриклеточной концентрации кальция в конечном итоге запускает слияние инсулинсодержащих гранул с мембраной и последующее высвобождение их содержимого. ³¹ Весь секреторный процесс является двухфазным, первая фаза достигает пика примерно через 5 минут после стимуляции глюкозой, при этом большая часть инсулина высвобождается во время этой первой фазы. Во второй, несколько более медленной, фазе секретируется оставшийся инсулин. ^{32, 33, 34} Инсулин хранится в больших везикулах с плотным ядром, которые набираются вблизи плазматической мембраны после стимуляции, так что инсулин легко доступен. ^{35, 36} Ключевыми молекулами, которые опосредуют слияние инсулинсодержащих крупных везикул с плотным ядром, являются синаптосомно-связанный белок 25 кДа (SNAP-25), синтаксин-1 и синаптобревин 2 (или связанный с везикулами мембранный белок VAMP2), все из которых принадлежат к суперсемейству растворимых N -этилмалеимид-чувствительных белков рецепторов (SNAP) рецепторных белков (SNARE).Вместе с Sec1 / Munc18-подобными (SM) белками они образуют так называемый комплекс SNARE. ³⁷ Чтобы инициировать слияние, синаптобревин 2, везикула (v-) SNARE, которая интегрирована в мембрану везикулы, сливается с мишенью (t-) SNAREs syntaxin-1 и SNAP-25, которые расположены в мембрана клетки-мишени, ^{38, 39} с несогласованным (munc) -18 млекопитающих, играющим ключевую регуляторную роль (). ^{40, 41}

Стимулированное глюкозой высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы.Экзогенная глюкоза поглощается GLUT2 и подвергается гликолизу внутри клетки. Повышенные уровни аденозинтрифосфата (АТФ) изменяют соотношение АТФ / АДФ, что, в свою очередь, приводит к закрытию АТФ-чувствительных каналов K ⁺ . Последующая деполяризация мембраны открывает зависимые от напряжения Ca ²⁺ -каналы в ответ на повышение внутриклеточных уровней кальция, что в конечном итоге запускает секрецию инсулина после слияния везикул с мембраной.

На сегодняшний день было показано, что многочисленные изоформы SNARE, включая синтаксин-1, -3 и -4, SNAP-25 и -23, а также синтаптобревины 2 и 3 (VAMP2 и 3), участвуют в стимулировании глюкозой. секреция инсулина, ^{42, 43, 44, 45, 46} , тогда как VAMP8, несущественный белок SNARE для стимулированной глюкозой секреции инсулина, играет роль в регуляции секреции инсулина, усиленной глюкагоноподобным пептидом-1. ⁴⁷ В дополнение к белкам SNARE и SM, сенсор кальция необходим для инициации слияния мембран. Было показано, что синаптотагмины, которые высоко экспрессируются в нейронах и эндокринных клетках, участвуют в процессах экзоцитоза, зависимых от Ca ²⁺ . На сегодняшний день идентифицировано 17 синаптотагминов (Syts 1–17), и только восемь из них, а именно Syt-1, -2, -3, -5, -6, -7, -9 и -10, способны связывать кальций. ⁴⁸ Вслед за связыванием Ca ²⁺ синаптотагмины образуют комплекс с SNARE, чтобы облегчить и запустить процесс слияния везикул с мембраной.Среди семейства синаптотагминов Syt-3, -5, -7, -8 и -9 участвуют в экзоцитозе инсулина. ^{49, 50, 51, 52}

Внешние факторы, влияющие на секрецию гормона поджелудочной железы

Связь метаболизма и цАМФ

Связь стимул-секреция, запускаемая глюкозой, представляет собой устоявшуюся парадигму секреции инсулина β-клетками и включает большое количество различных факторов. модуляторы, которые запускают, усиливают или ингибируют секрецию инсулина, стимулированную глюкозой, в первую очередь через рецепторы, связанные с G-белком (GPCR).Наиболее традиционным внешним фактором, инициирующим секрецию инсулина, является глюкоза. В дополнение к своей триггерной функции глюкоза также индуцирует пути, которые усиливают секрецию инсулина за счет связывания метаболизм-цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) или инкретиновых гормонов глюкагоноподобного пептида (GLP) -1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP). ³¹ Связывание метаболизм-цАМФ относится к сигнальному каскаду, который происходит после преобразования АТФ, который генерируется во время внутриклеточного метаболизма глюкозы, в цАМФ аденилатциклазой (AC), ⁵³ , который, в свою очередь, активирует протеинкиназу A (PKA) ⁵⁴ и регулируемые цАМФ факторы обмена гуаниновых нуклеотидов, также называемые обменным белком, непосредственно активируемым цАМФ (Epac) 2. ^{55, 56} Хотя активация Epac2 усиливает секрецию инсулина, мобилизуя кальций из внутренних запасов для повышения уровней Ca ^{2+ 57, 58} и контролируя плотность гранул вблизи плазматической мембраны, ⁵⁹ активированная PKA оказывает свое влияние. эффекты путем модуляции активности канала K _ATP ^{60, 61} и кальциевого канала ^{62, 63} посредством фосфорилирования, тем самым увеличивая количество высокочувствительных к Ca ²⁺ инсулинсодержащих гранул ⁶⁴ и вероятность высвобождение секреторных пузырьков из легко высвобождаемого пула, ⁶⁵ соответственно.

Инкретины GLP-1 и GIP

Кишечные гормоны GLP-1 и GIP, которые секретируются энтероэндокринными L-клетками ⁶⁶ и K-клетками, ⁶⁷ соответственно, на глюкозе, ^{66, 68} фруктоза, ⁶⁹ аминокислота ⁷⁰ и свободная жирная кислота (FFA) ^{71, 72} при приеме внутрь также усиливают высвобождение инсулина за счет так называемого инкретинового эффекта. Этот эффект описывает наблюдение, что перорально, но не внутривенно вводимая глюкоза усиливает секрецию инсулина, запуская секрецию GLP-1 и GIP; ^{73, 74, 75} результирующее усиление секреции инсулина может составлять до 50% от общего высвобождения.Основной механизм включает связывание GLP-1 и GIP с их GPCR (GLP-1R и GIPR), оба из которых экспрессируются в β-клетках поджелудочной железы. ⁷⁶ Связывание вызывает конформационное изменение структуры рецепторов с последующим обменом гуанозиндифосфата на гуанозинтрифосфат и последующей диссоциацией α-субъединицы G _s от рецепторов. Эта субъединица, в свою очередь, активирует аденилатциклазу для преобразования АТФ в цАМФ, тем самым стимулируя сигнальный путь цАМФ, описанный выше. ^{77, 78, 79, 80, 81, 82} Кроме того, GLP-1 увеличивает внутриклеточные концентрации кальция за счет мобилизации Ca ²⁺ из рианодин-чувствительных хранилищ ^{83, 84} или, аналогично GIP, воздействуя на напряжение зависимые Ca ²⁺ -каналы, ⁸⁵ , тем самым усиливая высвобождение инсулина. ^{85, 86, 87} Недавние исследования также показали, что агонисты GLP-1R, такие как эксендин-4 ⁸⁸ , индуцируют PKA-опосредованное фосфорилирование Snapin или Synaptotagmin-7, что, в свою очередь, усиливает GSIS за счет взаимодействия Snapin с SNAP. -25 ⁸⁹ или путем непосредственного увеличения высвобождения инсулина, запускаемого глюкозой и Ca ²⁺ . ⁹⁰

Свободные жирные кислоты

СЖК не только стимулируют секрецию инкретина, но также, как известно, модулируют высвобождение инсулина посредством метаболизма жирных кислот. Хотя длинноцепочечные FFA увеличивают секрецию инсулина, короткоцепочечные FFA ингибируют ее. Связывание и последующее взаимодействие длинноцепочечных FFA с рецептором свободных жирных кислот, связанным с G-белком (FFAR) 1, в β-клетках поджелудочной железы приводит к активации фосфолипазы C. PLC затем гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат ( PIP ₂ ) в диацилглицерин и инозитол-1,4,5-трифосфат (IP ₃ ), причем последний стыкуется с кальциевым каналом в эндоплазматическом ретикулуме.Последующее высвобождение Ca ²⁺ в цитозоль увеличивает внутриклеточную концентрацию Ca ²⁺ , что в конечном итоге запускает секрецию инсулина. ^{91, 92, 93, 94} Напротив, короткоцепочечные СЖК ингибируют стимулируемую глюкозой секрецию инсулина из-за снижения окисления глюкозы и, соответственно, снижения отношения АТФ / АДФ. ⁹⁵ Другим ингибитором высвобождения инсулина является стресс, в частности норэпинефрин (норадреналин), вырабатываемый в ответ на стресс. ⁹⁶ Норэпинефрин связывается со своими α ₂ -адренергическими рецепторами, которые связаны с GPCR, что приводит к ингибированию AC, а также к гиперполяризации.Это предотвращает повышение цитозольной концентрации Ca ²⁺ и, как следствие, секрецию инсулина. ^{97, 98}

Взаимодействие между островками поджелудочной железы и другими органами

Ось мозг-островок

Подобно тому, как инсулин оказывает свое воздействие на другие органы и ткани, другие органы взаимодействуют с поджелудочной железой, чтобы модулировать секрецию инсулина (). Одним из этих взаимодействующих органов является мозг, который представляет собой общую ось мозг-островок, которая взаимодействует с поджелудочной железой и наоборот.Поджелудочная железа сильно иннервируется парасимпатическими ^{99, 100} и симпатическими ^{100, 101} нервными волокнами вегетативной нервной системы. В то же время рецепторы инсулина широко распространены в головном мозге, включая гипоталамус, кору головного мозга, мозжечок ¹⁰² и образование гиппокампа ¹⁰³ у людей, а также обонятельные и лимбические области, ^{104, 105} гипоталамус ¹⁰⁶ — в частности перивентрикулярное ядро ​​ ¹⁰⁷ и дугообразное ядро ​​ ^{108, 109} — гиппокамп и сосудистое сплетение ¹⁰⁵ в мозге крысы.Было показано, что поражения в различных областях мозга влияют на секрецию гормонов поджелудочной железы. Разрушение вентромедиального гипоталамуса приводит не только к гиперсекреции инсулина ^{110, 111, 112} из-за потери опосредованного вентромедиальным гипоталамусом ингибирующего воздействия на β-клетки поджелудочной железы ¹¹³ , но также и к более высоким уровням глюкагона. ^{111, 112} Секреция глюкагона также может модулироваться гипоталамическим нейротрофическим фактором головного мозга ¹¹⁴ через эфферентные нервы, ¹¹⁵ , тогда как система меланокортина напрямую снижает уровни базального инсулина, стимулируя симпатические нервные волокна через α-адренорецепторы. ¹¹⁶ Действуя через α-адренорецепторы, ¹¹⁷ норэпинефрин также подавляет секрецию инсулина, ⁹⁶ , что является важным аспектом реакции «бей или беги». Нейротрансмиттер нейропептид Y (NPY), который в основном экспрессируется в симпатических нервных волокнах вегетативной нервной системы, также замедляет высвобождение инсулина, ^{118, 119} , а потеря ингибирующего действия NPY приводит к повышенной базальной и стимулируемой глюкозой секреции инсулина. а также в увеличении массы островков. ¹²⁰ Связывание NPY с его GPCR Y ₁ заставляет активированную α-субъединицу G _i блокировать активацию аденилатциклазы, что, в свою очередь, ингибирует путь цАМФ. ¹²¹ Кроме того, было показано, что ингибирование, опосредованное NPY, не зависит от G _βγ — и Ca ²⁺ . ¹²² В дополнение к хорошо известному стимулятору инсулина ацетилхолину, который проявляет свои эффекты через мускариновые рецепторы M ₃ , ¹²³ меланинконцентрирующий гормон, вазоактивный кишечный пептид (VIP), его близкий родственник гипофизарный аденилатциклаза-активирующий полипептид ( PACAP) и пептид, высвобождающий гастрин, также способствуют высвобождению инсулина, а в случае VIP ¹²⁴ и PACAP ¹²⁵ высвобождение глюкагона.Различные нейропептиды проявляют свое действие различными путями, включая путь киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) / Akt, и модуляцию притока Ca ²⁺ (меланин-концентрирующий гормон), ¹²⁶ цАМФ и, в меньшей степени, , Передача сигналов PI3K (VIP и PACAP), ^{127, 128} передача сигналов мускариновых / β-адренорецепторов, передача сигналов PI3K / PKC и мобилизация Ca ²⁺ из внутриклеточных хранилищ (пептид, высвобождающий гастрин). ^{129, 130}

Взаимодействие поджелудочной железы с мозгом, печенью, кишечником, а также жировой и мышечной тканью.Поджелудочная железа взаимодействует с мозгом, печенью, кишечником, жировой и мышечной тканью в очень сложной сети через различные гормоны, нейротрансмиттеры и цитокины. BNDF, нейротрофический фактор головного мозга; ХЦК, холецистокинин; GIP, глюкозозависимый инсулинотропный пептид; GLP-1, глюкагоноподобный пептид 1; GRP, пептид, высвобождающий гастрин; ИЛ-6, интерлейкин 6; MCH, гормон, концентрирующий меланин; NPY, нейропептид Y; PACAP, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза; ПОМК, проопиомеланокортин; VIP, вазоактивный кишечный пептид.

Точно так же высвобождение инсулина стимулируется так называемой головной фазой, которая представляет собой условный рефлекс повышенной секреции гормона, называемый ответом на инсулиновую фазу головной фазы, ¹³¹ , даже при отсутствии питательных веществ / глюкозы в качестве триггера, ^{132, 133, 134} , например, при ожидании приема пищи, чтобы подготовить организм к адекватной реакции на поступающие питательные вещества. ¹³⁵ Более того, инсулиновый ответ в головной фазе имеет решающее значение для обеспечения нормального постпрандиального контроля уровня глюкозы. ¹³⁶ Было обнаружено, что нервный механизм, лежащий в основе инсулиновой реакции головной фазы, включает холинергические и нехолинергические процессы ¹³⁶ , а также дорсальный комплекс блуждающего нерва, расположенный в продолговатом мозге. ¹³⁷ И наоборот, инсулин, высвобождаемый в ответ на прием пищи, попадает в мозг через гематоэнцефалический барьер ¹³⁸ , чтобы уменьшить потребление пищи ^{139, 140} за счет стимуляции проопиомеланокортиновых нейронов гипоталамуса ¹⁴¹ и инициирования сигнального пути PI3K. ¹⁴² в этих про-опиомеланокортиновых нейронах. ¹⁴³ В отличие от своего проопиомеланокортин-стимулирующего действия, инсулин подавляет экспрессию NPY ¹⁴⁴ в нейронах, связанных с агути-пептидом (AgRP / NPY), которые, как известно, секретируют орексигенные нейропептиды NPY ^{145, 146, 147} и AgRP. ^{148, 149} Как периферическая, так и центральная передача сигналов инсулина нарушены при ожирении или диабетическом состоянии. ^{150, 151, 152, 153, 154}

Ось печень – островок

Вторая группа представляет ось печень – островок.Печень играет ключевую роль в гомеостазе глюкозы, накапливая (гликогенез) или высвобождая (гликогенолиз / глюконеогенез) глюкозу при взаимодействии с инсулином и глюкагоном, соответственно. Связывание глюкагона с его печеночным GPCR вызывает сигнальный каскад, описанный в разделе «Внешние факторы, влияющие на секрецию гормона поджелудочной железы», что в конечном итоге приводит к активации PKA, которая, в свою очередь, стимулирует два процесса; один способствует гликогенолизу / глюконеогенезу, а другой ингибирует гликолиз / гликогенез. ^{155, 156} Гликогенолиз — это многоступенчатый процесс, который включает PKA-опосредованное фосфорилирование киназы фосфорилазы, ¹⁵⁷ отщепление глюкозо-1-фосфата (G-1-P) от гликогена с помощью активированной гликогенфосфорилазы a ¹⁵⁸ и преобразование G-1-P в G-6-P, ¹⁵⁹ в конечном итоге приводит к фосфату и свободной глюкозе. Глюконеогенез в печени стимулируется PKA-опосредованным фосфорилированием белка, связывающего элемент ответа цАМФ, который, в свою очередь, активирует коактиватор рецептора-γ, активируемый пролифератором пероксисом (PGC) -1. ¹⁶⁰ Вместе с ядерным фактором гепатоцитов (HNF) -4, PGC-1 индуцирует транскрипцию фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ¹⁶¹ , которая катализирует превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват, лимитирующую стадию глюконеогенеза. За этим следует обратный гликолиз, во время которого стимуляция бифункциональной PFK-2 / FBPase-2 приводит к усилению глюконеогенеза за счет отмены отключенной фруктозо-1,6-бисфосфатазы (FBPase) -1, что способствует последовательному превращению субстратов в G-6-P, а также для подавления гликолиза. ^{162, 163} Гликолиз дополнительно ингибируется PKA-опосредованной инактивацией пируваткиназы, ^{164, 165, 166} , что приводит к образованию глюкозы вместо пирувата. Кроме того, было обнаружено, что глюкагон подавляет экспрессию гена пируваткиназы, а также усиливает деградацию мРНК пируваткиназы. ^{167, 168} Наконец, PKA-индуцированная инактивация печеночной гликогенсинтазы ^{169, 170, 171} снижает синтез гликогена и одновременно увеличивает пул глюкозы в печени.

Как противник глюкагона, инсулин стимулирует гликолиз за счет повышенной экспрессии гена печеночной глюкокиназы, ^{14, 15} , ключевого фермента, который превращает глюкозу в G-6-P. Это увеличение опосредуется белком, связывающим регуляторный элемент стерола-1c ¹⁵ , и требует отсутствия цАМФ. ¹⁴ Кроме того, инсулин инактивирует гликогенфосфорилазу и киназу гликогенсинтазы (GSK) -3 ¹⁷² через путь PI3K, который, в свою очередь, активирует гликогенсинтазу. ^{18, 19, 20} Второй специфический для печени эффект инсулина заключается в подавлении экспрессии генов фосфоенолпируваткарбоксикиназы и G-6-Pase; первый — нарушением ассоциации белка, связывающего элемент ответа цАМФ, и РНК-полимеразы II с промотором гена фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ²³ , тогда как для подавления G-6-P требуется PKBα / Akt и фактор транскрипции вилки (FOXO1), ^{24, 25} , экспрессия которого снижается за счет ингибирования GSK-3. ²⁶

На печень действуют не только инсулин и глюкагон; Факторы, производные гепатоцитов, наоборот, влияют на поджелудочную железу и / или секрецию инсулина. Хотя предполагалось, что HNF3β играет ключевую роль в транскрипции гена гомеобокса 1 поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки (pdx1 или инсулиновый промоторный фактор 1 (IPF-1)), фактора транскрипции, регулирующего развитие поджелудочной железы ^{173, 174, 175} , это потеря HNF1α. что приводит к почти полной отмене секреции инсулина, вероятно, из-за снижения реакции на внутриклеточный кальций.Эти данные подтверждают важность HNF1α в поддержании функции β-клеток ¹⁷⁶ и его участие в развитии диабета у молодых людей в зрелом возрасте (MODY3). ¹⁷⁷

Гепатокин бетатрофин, также известный как TD26, вызывающий повторное питание индуцированного жира и печени (RIFL), липазина или ангиопоэтин-подобного (ANGPTL) 8, был впервые идентифицирован как фактор, который управляет пролиферацией β-клеток и, таким образом, увеличивает Масса β-клеток в мышиной модели инсулинорезистентности. ¹⁷⁸ Последующие исследования, однако, не выявили нарушений гомеостаза глюкозы ¹⁷⁹ или экспансии β-клеток у мышей с нокаутом Angptl8 . ¹⁸⁰ Более того, бетатрофин не влияет на репликацию человеческих β-клеток, что ставит под сомнение его полезность в терапии диабета. ¹⁸¹ Это подтверждается тем фактом, что уровни бетатрофина выше у пациентов с СД2: ^{182, 183, 184} , хотя в одном исследовании они были ниже. ¹⁸⁵ Однако, скорее всего, это связано с техническими проблемами. ¹⁸⁶

Ось кишечник – островок

Другой важной осью является ось кишечник – островок. Кишечник высвобождает различные гормоны при приеме питательных веществ, включая GLP-1 и GIP, которые связываются со своими соответствующими рецепторами на β-клетках поджелудочной железы, чтобы усилить секрецию инсулина, как описано в разделе «Внешние факторы, влияющие на секрецию гормонов поджелудочной железы».Кроме того, оба гормона оказывают панкреатические эффекты, такие как экспрессия гена инсулина, стимулированная GLP-1, ^{77, 187} инкретин-индуцированный неогенез β-клеток, пролиферация ^{188, 189, 190, 191} и выживаемость, ¹⁹² профилактика апоптоза β-клеток в целом ^{193, 194} и в ответ на глюколипотоксичность. ¹⁹⁵ Экстрапанкреатическое действие GLP-1 включает подавление эндогенной продукции глюкозы ¹⁹⁶ / гликогенолиз, ¹⁹⁷ секреция глюкагона, ^{197, 198} аппетит, ^{199, 200} задержка опорожнения желудка ^{198, 199} и улучшенная чувствительность β-клеток к инсулину ^{199, 201, 202} и удаление глюкозы, ^{203, 204} , тогда как GIP положительно влияет на липид ^{205, 206, 207} и метаболизм в костях. ^{208, 209, 210, 211} Таким образом, GLP-1 и GIP опосредуют секрецию инсулина и, одновременно, инсулин модулирует высвобождение GIP ²¹² и GLP-1; последние происходят через путь PI3K / Akt- и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPKK или MEK) / ERK1 / 2. ²¹³ Важность этого взаимодействия также демонстрируется дефектными реакциями на инсулин и последующей непереносимостью глюкозы у GLP-1R ^{— / —} и GIPR ^{— / —} мышей ^{214, 215, 216 , 217, 218} , а также в патогенезе СД2. ^{219, 220, 221, 222, 223}

Помимо инкретинов, существуют так называемые декретины, а именно лимостатин и нейромедин U (NmU), которые секретируются во время голодания для подавления высвобождения инсулина. NmU, (нейро) пептид, который опосредует сокращение гладких мышц матки (отсюда и «U»), был впервые выделен из спинного мозга свиньи. ²²⁴ Дальнейшие исследования экспрессии мРНК, однако, показали, что NmU высоко экспрессируется в желудочно-кишечном тракте (GI) с самыми высокими уровнями, обнаруженными в верхних отделах GI, то есть в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке. ^{225, 226} В структуре желудочно-кишечного тракта NmU в основном локализован в подслизистых и миэнтериальных клетках, ^{227, 228} , что указывает на его возможное участие в нейрональном контроле функции желудочно-кишечного тракта. ²²⁹ В дополнение к этому, NmU, вероятно, регулирует секрецию инсулина; связанный с G-белком рецептор NmU 1 (NmUR1) экспрессируется в островках поджелудочной железы, и его имитация дозозависимо снижает высвобождение инсулина. ^{230, 231} Основной механизм включает одновременное высвобождение соматостатина — известного модулятора секреции инсулина ⁶ — при активации NmUR1. ²³² Совсем недавно проведенное исследование показало ²³¹ , что пептидный гормон лимостатин, который экспрессируется в Drosophila melanogaster, также снижает секрецию инсулина, а его отсутствие вызывает гиперинсулинемию, гипогликемию и ожирение. Более того, нокдаун ортолога NmUR мухи не только воспроизводит последствия дефицита лимостатина, но и снижает его способность подавлять инсулин. Высвобождение лимостатина инициируется истощением запасов пищи и, следовательно, может представлять собой новый механизм модуляции секреции инсулина во время голодания.

Другими гормонами желудочно-кишечного тракта, которые взаимодействуют с поджелудочной железой, являются гастрин и холецистокинин (ХЦК). Гастрин, который секретируется G-клетками желудка и двенадцатиперстной кишки, действует как фактор роста островков вместе с трансформирующим фактором роста-α, способствуя дифференцировке протоковых клеток-предшественников ²³³ и регенерации β-клеток, а также путем усиления островковая масса трансдифференцированной экзокринной ткани поджелудочной железы. ²³⁴ Кроме того, он индуцирует экспрессию генов глюкагона в α-клетках. ²³⁵ Аналогично тем же линиям, CCK, который синтезируется и высвобождается из I-клеток двенадцатиперстной кишки, усиливает базальную, глюкозо- ^{236, 237} и индуцированную аминокислотами секрецию инсулина, ²³⁸ и увеличивает секрецию глюкагона. ^{237, 239} Ключевая роль CCK в модулировании гомеостаза глюкозы отражается в постпрандиальной гипергликемии, которая возникает из-за снижения уровней CCK в плазме при инсулиннезависимом сахарном диабете. ²⁴⁰

Еще одним важным фактором, связанным с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, СД2 и СД 1 типа (СД1), является микробиота кишечника.У пациентов с ожирением, СД2 и СД1 наблюдаются изменения в составе их микробиоты, которые могут инициировать и / или способствовать развитию соответствующего расстройства. Недавние открытия связали аберрантный микробиом, который обычно представлен уменьшенным разнообразием, включая меньшее количество продуцирующих бутират (было показано, что бутират вызывает выработку муцина и, следовательно, целостность кишечника) и бактерий, разлагающих муцин, ²⁴¹ , с развитием аутоиммунитета при СД1. ²⁴² Измененный состав микробиоты также может способствовать ожирению ^{243, 244} , а также к T2DM ^{245, 246, 247} и «коррекции» антибиотиками, ²⁴⁸ пробиотиков ²⁴⁹ или пребиотиков, последний из которых вызывая увеличение GLP-1, стимулированное короткоцепочечными FFA, ²⁵⁰ может улучшить состояние заболевания. ²⁵¹

Адипоциты / миоциты — ось островков

С одной стороны, взаимодействие инсулина с жировой и мышечной тканями в значительной степени основано на облегчении инсулино-зависимого захвата глюкозы через транспортер глюкозы 4 (GLUT4). ^{11, 12, 13} С другой стороны, адипокины и миокины, секретируемые из жировой и мышечной ткани, соответственно, модулируют высвобождение инсулина. Как часть так называемой адипоинсулярной оси, ²⁵² лептин, самый известный адипокин, в основном действует на свои рецепторы в дугообразном ядре гипоталамуса, подавляя прием пищи и контролируя гомеостаз всего тела. ²⁵³ Однако экспрессия мРНК лептинового рецептора (Ob-R) также наблюдалась в островках поджелудочной железы ²⁵⁴ , и ее стимуляция вызывала снижение секреции инсулина ^{255, 256, 257} из-за активации каналов K _ATP , что, в свою очередь, предотвратило приток Ca ^{2+ 258} и последующий сигнальный путь. Кроме того, было показано, что лептин подавляет экспрессию гена инсулина, ^{259, 260} , что представляет собой петлю отрицательной обратной связи. Напротив, инсулин усиливает экспрессию гена ob и секрецию лептина. ^{261, 262, 263, 264} Точно так же инсулин модулирует экспрессию адипонектина, другого хорошо известного адипокина, содержание его рецептора в жировой и мышечной ткани ^{265, 266} , а также его секрецию. ^{267, 268} Адипонектин не только участвует в метаболизме глюкозы и жирных кислот ²⁶⁹ , но также предотвращает апоптоз β-клеток и индуцирует экспрессию и высвобождение гена инсулина; ²⁷⁰ последний опосредован путем ERK / Akt в одном исследовании ²⁷⁰ и путем AMPK в другом исследовании. ²⁷¹ Другие адипокины, такие как апелин, ^{272, 273} , хемерин, ^{274, 275, 276} , оментин, ^{277, 278} , резистин ²⁷⁹ и висфатин, ^{280, 281} , также напрямую взаимодействуют с инсулин, тогда как ретинол-связывающий белок 4, фактор некроза опухоли-α и васпин связаны с инсулином косвенным образом. ²⁸² Помимо секреции адипокинов адипоцитами, миоциты выделяют цитокины, которые называются миокинами. Фактор роста фибробластов-21 представляет собой широко экспрессируемый белок с широким механизмом действия, включая регуляцию метаболизма углеводов и жирных кислот ²⁸³ , и может рассматриваться как миокин из-за его секреции мышечными клетками. ²⁸⁴ Фактор роста фибробластов-21 регулируется инсулином ²⁸⁵ через сигнальный путь PI3K / Akt1. ²⁸⁶ Было показано, что интерлейкин (IL) -6, который является одновременно адипокином и миокином, ²⁸⁷ влияет на поджелудочную железу, контролируя экспрессию мРНК проглюкагона, а также секрецию глюкагона. Он также увеличивает пролиферацию α-клеток и массу островков, одновременно защищая поджелудочную железу от апоптоза, вызванного метаболическим стрессом. ²⁸⁸ Кроме того, IL-6 увеличивает продукцию GLP-1 из проглюкагона в α-клетках поджелудочной железы и его секрецию α-клетками и L-клетками кишечника, что в конечном итоге приводит к опосредованному GLP-1 увеличению секреции инсулина. ²⁸⁹

Регулирование секреции инсулина как средство лечения диабета

Из-за все еще распространяющейся во всем мире эпидемии СД2 существует острая потребность в (новых) противодиабетических препаратах и ​​методах лечения, которые более эффективны и имеют меньше побочных эффектов. эффекты. В настоящее время наиболее часто используемые препараты можно разделить на агенты, усиливающие секрецию инсулина (стимуляторы секреции, такие как сульфонилмочевины (SU) и миметики инкретина), сенсибилизирующие органы-мишени инсулина (например, метформин из класса бигуанидов или тиазолидиндионов) или снижают всасывание глюкозы из ЖКТ (ингибиторы желудочно-кишечной α-глюкозидазы).Различные методы лечения направлены на разные проблемы и стадии СД2 и могут быть назначены в комбинации для достижения синергетического эффекта.

Sulfonylureas

Ингибиторы и сенсибилизаторы A-глюкозидазы не нацелены на поджелудочную железу или саму секрецию инсулина, а вместо этого нацелены на восходящие (замедленное всасывание глюкозы в кишечнике) или последующие (улучшенная чувствительность к инсулину) процессы. Напротив, стимуляторы секреции инсулина напрямую регулируют высвобождение инсулина. SU являются первыми широко применяемыми пероральными антигипергликемическими препаратами.На сегодняшний день существует два поколения агентов: ацетогексамид, хлорпропамид, толазамид и толбутамид, которые составляют первое поколение, и глибенкламид / глибурид, гликлазид, глимепирид, глипизид и гликидон, которые составляют второе поколение. В наши дни СУ первого поколения используются редко, поскольку прием толбутамида был связан с увеличением летальных сердечных событий. ^{290, 291} Что еще более важно, SU второго поколения более эффективны из-за модификаций структуры их боковых цепей, что приводит к улучшенному сродству SUR, сопровождаемому более низкими эффективными уровнями в плазме, что, в свою очередь, может снизить нежелательные взаимодействия лекарство-белок .

Все SU разделяют центральную магистраль SU, но различаются своими боковыми цепями. Несмотря на различную фармакокинетику, они работают одинаково, а именно запускают высвобождение эндогенного инсулина путем блокирования каналов K _ATP и, следовательно, активации пути передачи сигналов инсулина. Точнее, SU связываются с субъединицей рецептора сульфонилмочевины (SUR) канала K _ATP с высоким сродством. ^{292, 293} SUR вместе с порообразующей субъединицей Kir6.x образует гетеро-октамерный комплекс, состоящий из четырех внутренних Kir6.x субъединицы, окруженные четырьмя субъединицами SUR (стехиометрия 4: 4). ^{294, 295} Более того, разные изоформы двух субъединиц экспрессируются в зависимости от тканеспецифической экспрессии каналов K _ATP : SUR1 и Kir6.2 экспрессируются в поджелудочной железе и головном мозге, ²⁹⁶ Kir6. 2 и SUR2A экспрессируются в сердце и скелетных мышцах, ²⁹⁷ , тогда как SUR2B экспрессируются в головном мозге и гладких мышцах, ²⁹⁸ и Kir6.1 и SUR2B экспрессируются в гладких мышцах сосудов. ²⁹⁹ Хотя SU связываются как с SUR, так и с Kir6.2, взаимодействия с последним имеют низкое сродство ^{300, 301} , и, следовательно, для лечения диабета используются только агенты, взаимодействующие с SUR. В дополнение к их способу действия в качестве ингибиторов каналов K _ATP , было показано, что SU улучшают захват глюкозы в инсулинозависимых тканях и удаление глюкозы, а также снижают гликогенолиз / глюконеогенез в печени. ^{302, 303, 304}

В отличие от SU, инактивирующих K _ATP -каналы путем связывания с субъединицей SUR1, ATP закрывает их, взаимодействуя с Kir6.2. ³⁰⁵ Более того, хотя связывания только одной молекулы АТФ достаточно, чтобы полностью закрыть канал, ³⁰⁶ ингибирование SU является неполным, поскольку канал все еще может открываться, даже когда SU связаны с SUR1. ²⁹⁹ Тем не менее, SU второго поколения снижают гликированный гемоглобин или HbA _1c , которые представляют средние концентрации глюкозы в плазме с течением времени и, таким образом, служат диагностическим критерием для сахарного диабета, на 1,0–2,0%. Помимо увеличения веса, связанного с анаболическими эффектами повышенной секреции инсулина, основным побочным эффектом SU является гипогликемия ^{307, 308} из-за избыточных уровней циркулирующего инсулина и из-за того, что SU вызывают секрецию инсулина в глюкозонезависимой среде. манера. ³⁰⁹

Хотя они не являются SU per se , меглитиниды, то есть репаглинид и натеглинид, имеют общий механизм действия по ингибированию каналов K _ATP . ³¹⁰ Однако меглитиниды и некоторые SU второго поколения, например глибенкламид, взаимодействуют как с изоформами SUR1, так и с изоформами SUR2A или B. ³¹¹ Несмотря на возможный недостаток этого обобщенного связывания, которое может вызывать нежелательные эффекты на другие типы каналов K _ATP , например, в сердце, ³¹² меглитиниды, а именно натеглинид, имеют более раннее начало действия и более высокая скорость диссоциации рецептора сульфонилмочевины, ^{313, 314, 315} , что приводит к снижению риска гипогликемии. ³¹⁶ Подобно СУ, меглитиниды также вызывают увеличение веса. ^{317, 318}

Миметики инкретина

Другая группа стимуляторов секреции инсулина состоит из инкретинов GLP-1 и GIP. Поскольку оба инкретина быстро инактивируются ферментом дипептидилпептидаза IV (DPP-IV), ³¹⁹ их применение в лечении СД2 сосредоточено на модифицированных аналогах ^{320, 321, 322, 323, 324, 325} или агонистах рецепторов, в том числе -известный эксенатид короткого действия. ^{326, 327, 328} Агонисты длительного действия: экзенатид LAR, ^{329, 330} , лираглутид ^{331, 332} и ликсисенатид ^{333, 334, 335} в настоящее время исследуются. Однако, исходя из липогенетических свойств ^{205, 206, 207} GIP, недостаточного потенцирующего действия инсулина у пациентов с T2DM ^{220, 336} и возможного ухудшения эффекта GIP, ^{337, 338} основное внимание уделяется GLP-1. аналоги / агонисты рецепторов для лечения СД2. Действуя на свой рецептор, GLP-1 индуцирует сигнальный каскад, описанный в разделе «Внешние факторы, влияющие на секрецию гормона поджелудочной железы», что приводит к его главному эффекту: усилению секреции инсулина.Помимо снижения уровней HbA _1C , аналоги / агонисты рецепторов GLP-1 способствуют снижению веса и, что более важно, не вызывают гипогликемии, как это делают SU, ^{326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334} из-за глюкозозависимого механизма действия и механизма саморегуляции GLP-1. ^{68, 336, 339} Когда уровень глюкозы в крови снижается до физиологического уровня, GLP-1 неспособен увеличивать секрецию инсулина, тем самым предотвращая гипогликемию. ^{79, 340} Кроме того, GLP-1 (аналоги / агонисты рецепторов) оказывает дополнительное панкреатическое и экстрапанкреатическое действие, как упомянуто в разделе «Взаимодействие между островками поджелудочной железы и другими органами».Хотя GLP-1 (аналоги / агонисты рецепторов) проявляет некоторые незначительные побочные эффекты, включая тошноту, рвоту или желудочно-кишечные расстройства, ^{326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335} полезные свойства перевешивают отрицательные эффекты, и, таким образом, GLP-1 является многообещающим антидиабетическим агентом.

Сенсибилизаторы инсулина

Метформин, который обычно является наиболее широко используемым противодиабетическим препаратом первой линии, ³⁴¹ является так называемым (инсулиновым) сенсибилизатором. Он не только снижает выработку глюкозы в печени из-за гликогенолиза / глюконеогенеза ³⁴² , но также увеличивает поглощение глюкозы периферическими тканями, такими как скелетные мышцы, путем активации 5′-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK-α2). ³⁴³ Кроме того, он поддерживает потерю веса ³⁴⁴ за счет снижения потребления пищи. ³⁴⁵ Что касается его эффектов на функцию β-клеток, было показано, что метформин увеличивает экспрессию гена инсулина ³⁴⁶ , возможно, за счет накопления в ядре pdx1 и его последующего улучшения ДНК-связывающей активности. ³⁴⁷ Интересно, что метформин оказывает противоположные эффекты на пролиферацию β-клеток и / или апоптоз; с одной стороны, он подавляет пролиферацию β-клеток и усиливает апоптоз посредством AMPK-зависимого и опосредованного аутофагией механизма ³⁴⁸ после индуцированной метформином активации c-Jun-N-концевой киназы и каспазы-3. ³⁴⁹ С другой стороны, метформин снижает апоптоз, опосредованный каспазой-3 и -8, в изолированных островках пациентов с СД 2 типа ³⁵⁰ и защищает от индуцированных липотоксичностью дефектов β-клеток. ^{348, 351}

Другие члены группы сенсибилизаторов включают тиазолидиндионы (или глитазоны). В настоящее время доступен только пиоглитазон; троглитазон был снят с продажи в 2000 году, а розиглитазон был снят с продажи в 2010 году из-за токсичности для печени, лекарственного гепатита ^{352, 353, 354} и повышенного риска сердечно-сосудистых событий, соответственно. ³⁵⁵ Их механизм действия включает активацию рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARγ), фактора ядерной транскрипции, который высоко экспрессируется в жировой ткани, и последующую регуляцию генов, участвующих в метаболизме глюкозы и жиров. ^{356, 357, 358} Способствуя липогенезу, FFA удаляются из кровотока, после чего клетки становятся зависимыми от глюкозы как энергетического субстрата. Однако усиленный липогенез также приводит к увеличению веса, наблюдаемому у пациентов с СД2, принимающих тиазолидиндион. ³⁵⁹ В отличие от метформина, пиоглитазон предотвращает (вызванный окислительным стрессом) апоптоз ^{360, 361} , снижая экспрессию генов, способствующих апоптозу, одновременно увеличивая экспрессию антиапоптотических и антиоксидантных генов. Однако это может зависеть от болезненного состояния. ^{362, 363} Кроме того, пиоглитазон увеличивает массу β-клеток за счет активации генов дифференцировки / пролиферации клеток. ³⁶⁴ Хотя они имеют частично разные механизмы действия, обе группы сенсибилизаторов вызывают снижение уровня HbA _1c на 1.5–2,0%.

Ингибиторы A-глюкозидазы

Ингибиторы A-глюкозидазы, такие как акарбоза, миглитол и воглибоза, не только замедляют расщепление крахмала на глюкозу в тонком кишечнике, но также снижают его биодоступность, что приводит к снижению уровня глюкозы, поступающей в кровоток и, следовательно, ослабленные скачки глюкозы после приема пищи. ^{365, 366, 367, 368, 369, 370} Кроме того, они поддерживают потерю веса ^{371, 372} и улучшают кровяное давление, ³⁷³ чувствительность к инсулину ^{367, 368} и уровни триглицеридов. ^{369, 370} Подобно пиоглитазону, ингибиторы α-глюкозидазы ослабляют уменьшение массы β-клеток, что может отсрочить начало диабета. ^{374, 375, 376} Поскольку ингибиторы α-глюкозидазы лишь незначительно снижают уровни HbA _1c (0,5–1,0%), они обычно используются только на ранней стадии СД2, то есть при нарушении толерантности к глюкозе или в комбинации с другими препаратами. наркотики. ³⁷⁷

Выводы и перспективы

Поджелудочная железа играет ключевую роль в поддержании нормального уровня глюкозы в крови путем производства и высвобождения инсулина и глюкагона.Эти противники взаимодействуют не только друг с другом через внутриостровковую ось инсулина ^{378, 379, 380, 381} , но также и с другими органами / тканями, то есть мозгом, печенью, кишечником, а также инсулинозависимыми жировыми и мышечными тканями. ткани. В целом оси островок-орган / ткани, описанные здесь, образуют очень сложную сеть, которая включает, помимо прочего, различные сигнальные молекулы, то есть нейропептиды (нейротрофический фактор головного мозга, NPY, меланин-концентрирующий гормон, гастрин-рилизинг-пептид). , VIP и PACAP), гепатокины (бетатрофин и HNF), энтероэндокринные гормоны (инкретины GLP-1 и GIP, декретины NmU и лимостатин, гастрин и CCK), а также адипокины (лептин и адипонектин) и миокины (фактор роста фибробластов). 21 и IL-6), которые в основном взаимодействуют через сигнальные пути GPCR, такие как каскад цАМФ.При хорошем здоровье хорошо функционирующие взаимодействия между всеми задействованными органами и тканями обеспечивают гомеостаз глюкозы. Однако нарушение секреции и / или чувствительности к инсулину может привести к метаболическим заболеваниям, таким как СД2. По данным Американской диабетической ассоциации, СД2 и инсулиннезависимый сахарный диабет характеризуются инсулинорезистентностью, гипергликемией и относительной недостаточностью инсулина. Кроме того, T2DM связан с воспалением низкой степени, ^{382, ​​383} сердечно-сосудистыми заболеваниями, ^{384, 385} нефропатией ^{386, 387} и изменениями секреции различных гормонов, включая IL-6, IL-18, некрозом опухоли. фактор-α, ³⁸⁸ адипонектин и лептин, ³⁸⁹ нейропептидов, ³⁹⁰ грелин ^{391, 392} и инкретины GLP-1 и GIP. ^{219, 220, 221, 222, 223} Хотя изменения образа жизни ³⁹³ и потеря веса ³⁹⁴ обращают вспять СД2 на ранних стадиях, когда инсулин все еще секретируется, пациенты с СД2 могут стать зависимыми от антидиабетических препаратов на более поздних стадиях. В настоящее время существует три класса агентов: секретаторы инсулина, сенсибилизаторы инсулина и ингибиторы α-глюкозидазы, все из которых имеют разные механизмы действия и, следовательно, нацелены на разные стадии и симптомы СД2. Лечение, которое модулирует высвобождение инсулина при условии соответствующей чувствительности органов-мишеней к инсулину, кажется многообещающим подходом.Текущие исследования открывают новые молекулы, ферменты и взаимодействия, которые, среди прочего, участвуют в сигнальных путях, лежащих в основе секреции инсулина, и, вероятно, представят новые терапевтические подходы. Стратегии, нацеленные на эти молекулы-посредники, могут включать, помимо прочего, кальциевый сенсор Syt-7, ^{90, 395} , SNARE-ассоциированный белок Snapin, ⁸⁹ , t -SNARE SNAP-25, ³⁹⁶ циклин-зависимая киназа (Cdk) 5, ³⁹⁷ рианодиновый рецептор (RyR) 2, ³⁹⁸ фактор обмена нуклеотидов и внутриклеточный датчик цАМФ Epac2, ^{57, 58, 59, 399} несогласованные белки млекопитающих (munc) 13 ^{400 , 401} и munc18 ^{40, 41} , а также Ras-родственные белки (Rab) 3A ⁴⁰² и 27A. ⁴⁰³

Вы и ваши гормоны от Общества эндокринологов

Где поджелудочная железа?

Поджелудочная железа — большая железа, расположенная рядом с желудком и тонкой кишкой. Его длина составляет около шести дюймов (примерно 15 см), и он разделен на голову, тело и хвост.

Компьютерное изображение, показывающее расположение поджелудочной железы в теле.

Что делает поджелудочная железа?

Поджелудочная железа выполняет две важные роли:

1. Изготавливает пищеварительные соки, которые состоят из мощных ферментов. Они попадают в тонкий кишечник после еды для расщепления и переваривания пищи.
2. Вырабатывает гормоны, контролирующие уровень глюкозы в крови.

Поджелудочная железа вырабатывает гормоны в своих «эндокринных» клетках. Эти клетки собираются в кластеры, известные как островки Лангерганса, и контролируют то, что происходит в крови.Затем они могут при необходимости выделять гормоны непосредственно в кровь. В частности, они ощущают повышение уровня сахара (глюкозы) в крови, и как только это происходит, клетки вырабатывают гормоны, особенно инсулин. Затем инсулин помогает организму снизить уровень глюкозы в крови и «накапливать» сахар в жире, мышцах, печени и других тканях тела, где он может быть использован для получения энергии при необходимости.

Поджелудочная железа находится очень близко к желудку. Как только пища съедена, поджелудочная железа выделяет в кишечник пищеварительные ферменты, которые расщепляют пищу.По мере переваривания пищи и повышения уровня питательных веществ в крови поджелудочная железа вырабатывает инсулин, который помогает организму хранить глюкозу (энергию). Между приемами пищи поджелудочная железа не вырабатывает инсулин, и это позволяет организму постепенно высвобождать запасы энергии обратно в кровь по мере необходимости.

Уровни глюкозы в крови всегда остаются очень стабильными, что обеспечивает постоянный приток энергии в организм. Эта энергия необходима для обмена веществ, упражнений и, в частности, для подпитки тех частей мозга, которые «работают» на глюкозе.Это гарантирует, что организм не будет голодать между приемами пищи.

Какие гормоны вырабатывает поджелудочная железа?

Самый важный гормон, вырабатываемый поджелудочной железой, — это инсулин. Инсулин высвобождается «бета-клетками» островков Лангерганса в ответ на пищу. Его роль заключается в снижении уровня глюкозы в кровотоке и содействии хранению глюкозы в жире, мышцах, печени и других тканях организма.

«Альфа-клетки» островков Лангерганса вырабатывают еще один важный гормон — глюкагон.Это имеет противоположный эффект от инсулина, помогая высвобождать энергию в кровоток из того места, где она хранится, тем самым повышая уровень сахара в крови. Следовательно, глюкагон и инсулин работают вместе, чтобы контролировать баланс глюкозы в кровотоке.

Другие гормоны, продуцируемые поджелудочной железой, включают полипептид поджелудочной железы и соматостатин. Считается, что они играют роль в регулировании и настройке клеток, продуцирующих инсулин и глюкагон.

Что может пойти не так с поджелудочной железой?

Когда клетки, вырабатывающие инсулин, либо вообще перестают работать, либо становятся неэффективными и не производят достаточно инсулина, это вызывает сахарный диабет ‘data-content =’ 1282 ‘> сахарный диабет.Сахарный диабет 1 типа возникает, когда иммунная система организма атакует собственные клетки на островках Лангерганса, что означает, что эти клетки не могут производить инсулин. Сахарный диабет 2 типа — это нарушение обмена веществ, при котором организм больше не может вырабатывать инсулин или реагировать на него.

Некоторые женщины также временно заболевают диабетом во время беременности. Это называется гестационным диабетом. Существуют и другие более редкие формы диабета, некоторые из которых передаются по наследству. Кроме того, люди заболеют диабетом, если их поджелудочная железа будет удалена хирургическим путем или повреждена (например, в результате тяжелого панкреатита).

Очень редко у пациентов развиваются разрастания (опухоли) клеток, составляющих островки Лангерганса. Это могут быть доброкачественные опухоли, при которых определенный вид клеток размножается и вырабатывает большое количество своего гормона, независимо от того, нужен он или нет. Например, если опухоль состоит из клеток, продуцирующих инсулин, ее называют инсулиномой. Здесь вырабатывается слишком много инсулина, когда он не требуется. Это также происходит с клетками, производящими глюкагон, или с глюкагономой, которая производит слишком много глюкагона.Эти и другие гормонопродуцирующие опухоли поджелудочной железы очень редки, но специалисты-эндокринологи играют важную роль в диагностике пациентов с этими опухолями и в их ведении и лечении.

Пищеварительные клетки поджелудочной железы могут быть вовлечены в состояние, известное как панкреатит. Это очень болезненное и серьезное заболевание, вызванное проникновением пищеварительных ферментов в саму поджелудочную железу и повреждением нежных тканей внутри и вокруг нее.

Также возможно развитие опухоли в той части поджелудочной железы, которая производит пищеварительные соки, которые выделяются в кишечник. Это состояние называется раком поджелудочной железы.

Последний раз отзыв: март 2018

Гормоны поджелудочной железы — обзор

C Поджелудочная железа млекопитающих

Противоречивые доказательства способности GRP и бомбезина выделять гормоны поджелудочной железы у человека были рассмотрены в предыдущем разделе. In vivo, болюсных внутривенных дозы GRP вызывали высвобождение инсулина у накормленных, но не голодных крыс (Greeley and Thompson, 1984), а бомбезин усиливал индуцированное глюкозой высвобождение инсулина, но не влиял на секрецию базального инсулина или глюкагона в изолированной перфузированной крысе. препарат поджелудочной железы крысы (Martindale et al., 1982b). В более раннем исследовании с использованием изолированных островков поджелудочной железы крысы сообщалось об ингибирующем эффекте бомбезина на стимулированное глюкозой или аргинином высвобождение инсулина (Taminato et al., , 1978). В модели in vivo на анестезированной свинье болюсные инъекции GRP вызывали повышение уровня инсулина в плазме, но не глюкагона (Harada et al., 1983), а в изолированной перфузированной поджелудочной железе свиньи инфузии GRP стимулировали выработку инсулина и панкреатического полипептида. , не влиял на продукцию глюкагона и не ингибировал продукцию соматостатина (Hoist et al., 1983b). Инфузии бомбезина и GRP повышали уровни инсулина, глюкагона и панкреатического полипептида в плазме у собак, находящихся в сознании (Schusdziarra et al., 1980; McDonald et al., 1981, 1983b; Greenberg et al., 1985b), а бомбезин высвобождает как инсулин, так и глюкагон из изолированной перфузированной поджелудочной железы собаки (Hermansen, 1980; Ipp and Unger, 1979). Однако в более раннем исследовании сообщалось, что бомбезин высвобождает инсулин, но не глюкагон, на модели анестезированной собаки in vivo (Kaneto et al. 1978). Неизвестно, представляют ли эти различия в представленных результатах истинные различия в ответной реакции видов, различия между моделями или технические различия.

GRP или бомбезин у собаки в сознании (Schusdziarra et al., 1980; McDonald et al., 1981, 1983b; Greenberg et al., 1985b) вызывает быстрое повышение уровней инсулина в плазме, пиковые значения составляют достигается на 10 мин или раньше с последующим быстрым снижением до базального уровня задолго до прекращения инфузии (рис. 4). Инсулиновые ответы возникали при базальных уровнях глюкозы в плазме, а пиковые инсулиновые ответы были достигнуты до того, как произошло значительное повышение уровней GIP в плазме (McDonald et al., 1981), предполагая, что роль GIP в GRP-индуцированном высвобождении инсулина маловероятна. Ответы глюкагона были медленнее, чем ответы полипептидов поджелудочной железы при достижении максимальных уровней, но повышенные уровни обоих пептидов поддерживались во время инфузии (фиг. 4). На GRP-индуцированные реакции инсулина и глюкагона в плазме собак не влияла обратимая блокада блуждающего нерва (Greenberg et al., 1985b), а химическая симпатэктомия не влияла на ответы инсулина или глюкагона на бомбезин (Schusdziarra et al., 1980). GRP-индуцированные ответы полипептидов поджелудочной железы частично и обратимо подавлялись блокадой блуждающего нерва (Greenberg et al., 1985b), что согласуется с предыдущими исследованиями, предполагающими, что высвобождение полипептида поджелудочной железы преимущественно находится под контролем холинергического возбуждения блуждающего нерва (Schwartz, 1983).

Рис. 4. Ответы гормонов поджелудочной железы инсулина, глюкагона и полипептида поджелудочной железы (PP) у шести находящихся в сознании собак натощак, подвергнутых 30-минутным инфузиям 600 пмоль кг ^-1 часов ^-1 GRP и для контроля инфузий физиологического раствора.Эксперименты и радиоиммуноанализы проводили, как описано (McDonald et al., 1981, 1983b).

Предварительные исследования изолированной перфузируемой поджелудочной железы свиньи продемонстрировали, что стимуляция блуждающего нерва приводит к высвобождению как GRP, так и инсулина, и что перфузия препарата антисывороткой к GRP заметно снижает реакцию инсулина на стимуляцию блуждающего нерва (Hoist et al., 1983b ). Эти результаты, хотя и предварительные, предполагают роль GRP в вагусном контроле высвобождения инсулина, но пути и механизмы такого действия в дальнейшем не исследовались.В поджелудочной железе млекопитающих GRP-положительные нервные волокна присутствуют во внутрипанкреатических ганглиях, но очевидная прямая связь этих нервных волокон с островковыми клетками еще не установлена. Недавнее исследование сообщает, что GRP и бомбезин могут стимулировать высвобождение инсулина из неопластических β-клеток в культуре, демонстрируя, что, по крайней мере, в этих клетках GRP может иметь прямой эффект (Swope and Schonbrunn, 1984). Подобно ответам in vivo , GRP-индуцированное высвобождение инсулина из неопластических β-клеток в культуре было быстрым и временным; Было получено доказательство того, что преходящий характер ответа был вторичным по отношению к специфической десенсибилизации β-клеток.Интересно, что был отмечен синергизм с глюкагоном (Swope and Schonbrunn, 1984).

Будущие исследования механизма действия GRP на эндокринную поджелудочную железу должны оказаться интересными. Особое внимание следует уделять различиям в ответах видов и различиям в ответах, полученных в разных моделях. Некоторые виды, такие как крысы, кажутся относительно нечувствительными к GRP, в то время как теленок, с другой стороны, кажется очень чувствительным (Bloom et al., 1983). Высвобождение GRP из поджелудочной железы свиньи вызывалось стимуляцией парасимпатического нерва (Hoist et al., 1982,1983а, б; Knuhtsen et al., 1985), тогда как у теленка повышение BLI в артериальной плазме происходило после симпатической стимуляции (Bloom and Edwards, 1984; Bloom et al., 1984). Следовательно, могут быть существенные различия между видами как в механизмах, вызывающих высвобождение GRP, так и в ответах эндокринной поджелудочной железы на GRP.

Исследования на собаках (Erspamer et al., 1974; Konturek et al., 1976), человеке (Basso et al., 1975), а в последнее время на свинье (Lilja et al., 1984) продемонстрировали, что внутривенный бомбезин сильно стимулирует экзокринную секрецию поджелудочной железы, увеличивая как секреторный объем, так и выход белка поджелудочной железы, и было сделано предположение, что эта стимуляция, по крайней мере, частично опосредована посредством индуцированного бомбезином высвобождения CCK. Как обсуждалось в предыдущем разделе, инфузия бомбезина или GRP вызвала повышение уровня ХЦК в плазме у многих видов (Miyata et al., 1978, 1980; Ghatei et al., 1982; Wood et al., 1983; Янсен и Ламерс, 1983; Inoue et al., 1983; Lilja et al., 1984), что согласуется с таким предложенным косвенным механизмом стимуляции GRP / бомбезина экзокринной части поджелудочной железы. Однако исследования in vitro демонстрируют, что бомбезин стимулирует высвобождение амилазы из фрагментов поджелудочной железы крысы и отток кальция из изолированных ацинарных клеток поджелудочной железы крысы (Robberecht et al., 1975; Deschodt-Lanckman et al., 1976), установление существования потенциального прямого механизма стимуляции GRP / bombesin экзокринной части поджелудочной железы.Исследования связывания радиоактивно меченного лиганда (Jensen et al., 1978; Gardner and Jensen, 1980) и электрофизиологические исследования (Iwatsuki and Petersen, 1978; Philpott and Petersen, 1979a, b) установили наличие специфических рецепторов для пептидов, связанных с бомбезином. на мембранах ацинарных клеток поджелудочной железы мышей, крыс и морских свинок. Занятость этих рецепторов коррелирует с оттоком кальция из ацинарных клеток и стимуляцией высвобождения амилазы (Iwatsuki and Peterson, 1978; Jensen et al., 1978; Гарднер и Дженсен, 1980). Следовательно, in vitro, — прямой механизм стимуляции GRP / бомбезином экзокринной секреции поджелудочной железы грызунов. В предварительном отчете (Bommelaer et al., 1979) было высказано предположение о потенциально важном различии в ответной реакции видов в том, что бомбезин не стимулировал высвобождение амилазы из изолированных ацинусов поджелудочной железы собак.

In vivo, — препарат частично очищенного свиного GRP для анестезированных кошек (McDonald et al., 1978b), GRP (18–27) у анестезированных собак (Hosotani et al., 1985) и свиной GRP у анестезированных свиней (Harada et al., 1983) увеличивали секреторный объем панкреатического сока и поджелудочной железы. выход белка. In vitro, GRP свиней также стимулировал секрецию экзокринной поджелудочной железы свиней (Hoist et al., 1982). В исследованиях (Knuhtsen et al., 1985; Hoist et al., 1983a) на изолированной перфузированной поджелудочной железе свиньи GRP (1-27) и ацетилированный GRP (20-27) дозозависимо стимулировали экзокринный белок поджелудочной железы. секреция с эффективностью 88% от эффективности CCK, а максимальный ответ составлял 110% от ответа белка, стимулированного блуждающим нервом.Секреция жидкости и бикарбоната стимулировалась с эффективностью 63 и 58%, соответственно, секретина, и 100 и 109% ответов, стимулированных блуждающим нервом. Атропин не оказывал значительного влияния на реакцию жидкости и бикарбоната, но снижал ответ секреции белка на GRP примерно на 55%. Поскольку предыдущие исследования на этой модели продемонстрировали, что секреция белка, стимулированная блуждающим нервом, подавляется в гораздо большей степени атропином, авторы предположили, что секреторный эффект панкреатического белка GRP может потребовать определенного уровня мускариновой активности и / или частично объясняться GRP. активация холинергических нейронов.Расположение GRP-положительных нервов в интрапанкреатических ганглиях, а также их рассредоточенность среди ацинусов анатомически согласуются с этими предположениями. Стимуляция блуждающего нерва привела к увеличению выхода GRP в оттоки из венозной железы поджелудочной железы, который был устранен гексаметонием, но, что удивительно, ни никотиновый агонист DMPP, ни ацетилхолин не стимулировали высвобождение GRP. Возможное объяснение этих результатов, предложенное авторами, состоит в том, что DMPP и ацетилхолин могут активировать отдельные усиливающие и ингибирующие пути для высвобождения GRP.

Природа таких путей в настоящее время неизвестна, но был предложен аналогичный двойной путь для высвобождения GRP в желудке (Nishi et al., 1985). Как и в исследованиях, изучающих механизмы высвобождения GRP в желудке свиньи, стимуляция чревного нерва ни при каких обстоятельствах не влияла на высвобождение GRP в венозные оттоки поджелудочной железы свиней (Knutsen et al., 1985). В исследованиях на теленках, находящихся в сознании, стимуляция чревных нервов (Bloom et al., 1984; Bloom and Edwards, 1984), но не стимуляция блуждающего нерва (Adrian et al., 1983) высвобождает в системный кровоток иммунореактивность, подобную бомбардировке. Как обсуждалось ранее, существуют заметные видовые различия в механизмах высвобождения GRP. Наконец, подобно исследованиям слизистой оболочки антрального отдела и легких, хроническое введение бомбезина крысам, по-видимому, оказывает трофический эффект на экзокринную поджелудочную железу (Solomon et al., 1980; Lezoche et al., 1981).

Эти исследования предполагают возможную физиологическую роль GRP в стимуляции экзокринной функции поджелудочной железы.Один из механизмов может включать в себя локальные GRP-содержащие нервы, активирующие высвобождение в системный кровоток средств, стимулирующих секрецию поджелудочной железы, таких как холецистокинин. Поскольку GRP-положительные нервные волокна расположены в непосредственной близости к ацинарным клеткам, а у некоторых видоспецифических рецепторов бомбезина или GRP были продемонстрированы на ацинарных клетках, возможно прямое действие GRP. С другой стороны, нервные волокна GRP в интрапанкреатических ганглиях могут активировать холинергические (и, возможно, другие) нейроны, которые, в свою очередь, могут стимулировать ацинарную клетку.Будущие исследования, чтобы установить, является ли GRP физиологическим регулятором экзокринной поджелудочной железы, и если да, то с помощью каких механизмов необходимо будет изучить потенциальные различия в ответной реакции видов и возможные различия в механизмах, возникающих между моделями in vivo и in vitro .

Эндокринная поджелудочная железа | Анатомия и физиология II

Цели обучения

К концу этого раздела вы сможете:

• Опишите расположение и структуру поджелудочной железы, а также морфологию и функцию островков поджелудочной железы
• Сравните и сопоставьте функции инсулина и глюкагона

Поджелудочная железа — длинный тонкий орган, большая часть которого расположена позади нижней половины желудка (рис. 1).Хотя это в первую очередь экзокринная железа, секретирующая различные пищеварительные ферменты, поджелудочная железа выполняет эндокринную функцию. Его островки поджелудочной железы — кластеры клеток, ранее известные как островки Лангерганса — секретируют гормоны глюкагон, инсулин, соматостатин и полипептид поджелудочной железы (PP).

Рис. 1. Экзокринная функция поджелудочной железы включает ацинарные клетки, секретирующие пищеварительные ферменты, которые транспортируются в тонкий кишечник по протоку поджелудочной железы. Его эндокринная функция включает секрецию инсулина (продуцируемого бета-клетками) и глюкагона (продуцируемого альфа-клетками) островками поджелудочной железы.Эти два гормона регулируют скорость метаболизма глюкозы в организме. На микрофотографии видны островки поджелудочной железы. LM × 760. (Микрофотография предоставлена ​​Медицинской школой Риджентс Мичиганского университета © 2012)

Просмотрите WebScope Мичиганского университета, чтобы изучить образец ткани более подробно.

Клетки и секреты островков поджелудочной железы

Островки поджелудочной железы содержат четыре разновидности клеток:

• Альфа-клетка производит гормон глюкагон и составляет примерно 20 процентов каждого островка.Глюкагон играет важную роль в регуляции уровня глюкозы в крови; низкий уровень глюкозы в крови стимулирует ее высвобождение.
• Бета-клетка производит гормон инсулин и составляет примерно 75 процентов каждого островка. Повышенный уровень глюкозы в крови стимулирует выброс инсулина.
• Дельта-клетка составляет четыре процента островковых клеток и секретирует пептидный гормон соматостатин. Напомним, что соматостатин также выделяется гипоталамусом (как GHIH), а также его секретируют желудок и кишечник.Ингибирующий гормон, соматостатин поджелудочной железы подавляет высвобождение как глюкагона, так и инсулина.
• Клетка PP составляет около одного процента островковых клеток и секретирует полипептидный гормон поджелудочной железы. Считается, что он играет роль в аппетите, а также в регуляции экзокринной и эндокринной секреции поджелудочной железы. Полипептид поджелудочной железы, высвобождаемый после еды, может снизить дальнейшее потребление пищи; однако он также высвобождается в результате голодания.

Регулирование уровня глюкозы в крови инсулином и глюкагоном

Глюкоза необходима для клеточного дыхания и является предпочтительным топливом для всех клеток организма.Организм получает глюкозу в результате расщепления углеводосодержащих продуктов и напитков, которые мы потребляем. Глюкоза, не сразу поглощаемая клетками в качестве топлива, может накапливаться в печени и мышцах в виде гликогена или превращаться в триглицериды и накапливаться в жировой ткани. Гормоны регулируют как накопление, так и использование глюкозы по мере необходимости. Рецепторы, расположенные в поджелудочной железе, определяют уровень глюкозы в крови, и впоследствии клетки поджелудочной железы секретируют глюкагон или инсулин для поддержания нормального уровня.

Глюкагон

Рецепторы

в поджелудочной железе могут ощущать снижение уровня глюкозы в крови, например, во время голодания, во время длительных родов или физических упражнений (рис. 2). В ответ альфа-клетки поджелудочной железы секретируют гормон глюкагон , который имеет несколько эффектов:

• Стимулирует печень преобразовывать запасы гликогена обратно в глюкозу. Этот ответ известен как гликогенолиз. Затем глюкоза попадает в кровоток для использования клетками организма.
• Он стимулирует печень поглощать аминокислоты из крови и превращать их в глюкозу. Этот ответ известен как глюконеогенез.
• Стимулирует липолиз, расщепление триглицеридов на свободные жирные кислоты и глицерин. Часть свободного глицерина, попадающего в кровоток, попадает в печень, которая превращает его в глюкозу. Это тоже форма глюконеогенеза.

В совокупности эти действия повышают уровень глюкозы в крови. Активность глюкагона регулируется механизмом отрицательной обратной связи; повышение уровня глюкозы в крови подавляет дальнейшее производство и секрецию глюкагона.

Рис. 2. Концентрация глюкозы в крови строго поддерживается в пределах от 70 до 110 мг / дл. Если концентрация глюкозы в крови поднимается выше этого диапазона, высвобождается инсулин, который стимулирует клетки организма удалять глюкозу из крови. Если концентрация глюкозы в крови падает ниже этого диапазона, высвобождается глюкагон, который стимулирует клетки организма выделять глюкозу в кровь.

Инсулин

Основная функция инсулина — способствовать усвоению глюкозы клетками организма.Эритроциты, а также клетки мозга, печени, почек и слизистой оболочки тонкой кишки не имеют рецепторов инсулина на своих клеточных мембранах и не нуждаются в инсулине для поглощения глюкозы. Хотя все другие клетки организма нуждаются в инсулине, если они хотят забирать глюкозу из кровотока, клетки скелетных мышц и жировые клетки являются основными мишенями для инсулина.

Присутствие пищи в кишечнике вызывает высвобождение гормонов желудочно-кишечного тракта, таких как глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ранее известный как пептид, ингибирующий желудочно-кишечный тракт).Это, в свою очередь, является первым триггером производства и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Как только происходит всасывание питательных веществ, результирующий скачок уровня глюкозы в крови дополнительно стимулирует секрецию инсулина.

Не совсем ясно, как именно инсулин способствует усвоению глюкозы. Однако инсулин, по-видимому, активирует рецептор тирозинкиназы, запуская фосфорилирование многих субстратов внутри клетки. Эти многочисленные биохимические реакции сходятся, чтобы поддерживать движение внутриклеточных везикул, содержащих способствующие переносчики глюкозы, к клеточной мембране.В отсутствие инсулина эти транспортные белки обычно медленно рециркулируют между клеточной мембраной и внутренней частью клетки. Инсулин запускает быстрое движение пула везикул переносчиков глюкозы к клеточной мембране, где они сливаются и открывают переносчики глюкозы во внеклеточную жидкость. Затем переносчики перемещают глюкозу, облегчая ее диффузию внутрь клетки.

Практический вопрос

Посмотрите видео, чтобы просмотреть анимацию, описывающую расположение и функцию поджелудочной железы.Что не так с функцией инсулина при диабете 2 типа?

Показать ответ

Производство инсулина слишком велико.

Инсулин также снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя гликолиз, метаболизм глюкозы для выработки АТФ. Более того, он стимулирует печень превращать избыток глюкозы в гликоген для хранения и ингибирует ферменты, участвующие в гликогенолизе и глюконеогенезе. Наконец, инсулин способствует синтезу триглицеридов и белка. Секреция инсулина регулируется механизмом отрицательной обратной связи.По мере снижения уровня глюкозы в крови дальнейшее высвобождение инсулина подавляется. Гормоны поджелудочной железы приведены в таблице 1.

Заболевания эндокринной системы

Сахарный диабет

Дисфункция выработки и секреции инсулина, а также реакция клеток-мишеней на инсулин могут привести к состоянию, называемому сахарный диабет .Сахарный диабет, заболевание, которое становится все более распространенным, был диагностирован у более чем 18 миллионов взрослых в Соединенных Штатах и ​​более чем у 200 000 детей. По оценкам, еще около 7 миллионов взрослых страдают этим заболеванием, но не имеют диагноза. Кроме того, примерно 79 миллионов человек в США, по оценкам, имеют предиабет, состояние, при котором уровень глюкозы в крови аномально высок, но еще недостаточно высок, чтобы его можно было классифицировать как диабет.

Есть две основные формы сахарного диабета.Диабет 1 типа — это аутоиммунное заболевание, поражающее бета-клетки поджелудочной железы. Признано, что определенные гены повышают восприимчивость. Бета-клетки людей с диабетом 1 типа не производят инсулин; таким образом, синтетический инсулин необходимо вводить путем инъекции или инфузии. На эту форму диабета приходится менее пяти процентов всех случаев диабета.

Диабет 2 типа составляет примерно 95 процентов всех случаев. Он приобретен, и факторы образа жизни, такие как неправильное питание, малоподвижный образ жизни и наличие преддиабета, значительно увеличивают риск для человека.Около 80-90 процентов людей с диабетом 2 типа имеют избыточный вес или страдают ожирением. При диабете 2 типа клетки становятся устойчивыми к действию инсулина. В ответ поджелудочная железа увеличивает секрецию инсулина, но со временем бета-клетки истощаются. Во многих случаях диабет 2 типа можно вылечить умеренной потерей веса, регулярной физической активностью и соблюдением здоровой диеты; однако, если уровень глюкозы в крови невозможно контролировать, диабетику в конечном итоге потребуется инсулин.

Два ранних проявления диабета — обильное мочеиспускание и чрезмерная жажда.Они демонстрируют, как неконтролируемый уровень глюкозы в крови влияет на функцию почек. Почки отвечают за фильтрацию глюкозы из крови. Избыточный уровень глюкозы в крови приводит к попаданию воды в мочу, в результате чего человек выделяет аномально большое количество сладкой мочи. Использование воды тела для разбавления мочи приводит к обезвоживанию организма, в результате чего человек испытывает необычную и постоянную жажду. Человек также может испытывать постоянный голод, потому что клетки тела не могут получить доступ к глюкозе в кровотоке.

Со временем постоянно высокие уровни глюкозы в крови повреждают ткани по всему телу, особенно кровеносные сосуды и нервы. Воспаление и повреждение оболочки артерий приводит к атеросклерозу и повышенному риску сердечного приступа и инсульта. Повреждение микроскопических кровеносных сосудов почек нарушает функцию почек и может привести к почечной недостаточности. Повреждение кровеносных сосудов, обслуживающих глаза, может привести к слепоте. Повреждение кровеносных сосудов также снижает кровообращение в конечностях, тогда как повреждение нервов приводит к потере чувствительности, называемой невропатией, особенно в руках и ногах.Вместе эти изменения увеличивают риск травм, инфекций и гибели тканей (некроза), что способствует высокому уровню ампутаций пальцев ног, стопы и голени у людей с диабетом. Неконтролируемый диабет также может привести к опасной форме метаболического ацидоза, называемой кетоацидозом. Лишенные глюкозы клетки все больше полагаются на запасы жира в качестве топлива. Однако в состоянии дефицита глюкозы печень вынуждена использовать альтернативный путь метаболизма липидов, который приводит к увеличению выработки кетоновых тел (или кетонов), которые являются кислыми.Накопление кетонов в крови вызывает кетоацидоз, который, если его не лечить, может привести к опасной для жизни «диабетической коме». Вместе эти осложнения делают диабет седьмой ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах.

Диабет диагностируется, когда лабораторные тесты показывают, что уровень глюкозы в крови выше нормы, состояние, называемое гипергликемией . Лечение диабета зависит от типа, тяжести состояния и способности пациента изменять образ жизни.Как отмечалось ранее, умеренная потеря веса, регулярная физическая активность и соблюдение здоровой диеты могут снизить уровень глюкозы в крови. Некоторые пациенты с диабетом 2 типа могут быть не в состоянии контролировать свое заболевание с помощью этих изменений образа жизни, и им потребуются лекарства. Исторически сложилось так, что первой линией лечения диабета 2 типа был инсулин. Успехи исследований привели к появлению альтернативных вариантов, включая лекарства, улучшающие функцию поджелудочной железы.

Посмотрите видео, чтобы просмотреть анимацию, описывающую роль инсулина и поджелудочной железы при диабете.

Обзор главы

Поджелудочная железа выполняет экзокринную и эндокринную функции. Типы островковых клеток поджелудочной железы включают альфа-клетки, которые продуцируют глюкагон; бета-клетки, вырабатывающие инсулин; дельта-клетки, вырабатывающие соматостатин; и клетки PP, которые продуцируют полипептид поджелудочной железы. Инсулин и глюкагон участвуют в регуляции метаболизма глюкозы. Инсулин вырабатывается бета-клетками в ответ на высокий уровень глюкозы в крови. Он увеличивает поглощение и использование глюкозы клетками-мишенями, а также хранение избыточной глюкозы для последующего использования.Дисфункция выработки инсулина или устойчивость клеток-мишеней к действию инсулина вызывает сахарный диабет, расстройство, характеризующееся высоким уровнем глюкозы в крови. Гормон глюкагон вырабатывается и секретируется альфа-клетками поджелудочной железы в ответ на низкий уровень глюкозы в крови. Глюкагон стимулирует механизмы, повышающие уровень глюкозы в крови, такие как катаболизм гликогена в глюкозу.

Самопроверка

Ответьте на вопросы ниже, чтобы увидеть, насколько хорошо вы понимаете темы, затронутые в предыдущем разделе.

Вопросы о критическом мышлении

1. Какими будут физиологические последствия болезни, разрушающей бета-клетки поджелудочной железы?
2. Почему уход за ногами чрезвычайно важен для людей с сахарным диабетом?

Показать ответы

1. Бета-клетки производят гормон инсулин, который играет важную роль в регуляции уровня глюкозы в крови. Все инсулинозависимые клетки организма нуждаются в инсулине, чтобы получать глюкозу из кровотока.Разрушение бета-клеток приведет к неспособности производить и секретировать инсулин, что приведет к аномально высокому уровню глюкозы в крови и заболеванию, называемому сахарным диабетом 1 типа.
2. Избыточный уровень глюкозы в крови повреждает кровеносные сосуды и нервы конечностей тела, повышая риск травм, инфекций и гибели тканей. Потеря чувствительности к ступням означает, что больной диабетом не сможет почувствовать травму ступни, например, от неподходящей обуви. Даже незначительные травмы обычно приводят к инфекции, которая может прогрессировать до гибели тканей без надлежащего ухода, требующей ампутации.

Глоссарий

альфа-клетка: клетка островкового типа поджелудочной железы, вырабатывающая гормон глюкагон

бета-клетки: клетка островкового типа поджелудочной железы, вырабатывающая гормон инсулин

дельта-клетки: минорный тип клеток поджелудочной железы, который секретирует гормон соматостатин

сахарный диабет: состояние, вызванное разрушением или дисфункцией бета-клеток поджелудочной железы или клеточной резистентностью к инсулину, которая приводит к аномально высокому уровню глюкозы в крови

глюкагон: гормон поджелудочной железы, который стимулирует катаболизм гликогена в глюкозу, тем самым повышая уровень глюкозы в крови

гипергликемия: аномально высокий уровень глюкозы в крови

инсулин: гормон поджелудочной железы, который увеличивает клеточное поглощение и использование глюкозы, тем самым снижая уровень глюкозы в крови

поджелудочная железа: орган с экзокринной и эндокринной функциями, расположенный кзади от желудка, который важен для пищеварения и регуляции уровня глюкозы в крови

островков поджелудочной железы: специализированных кластеров клеток поджелудочной железы, выполняющих эндокринные функции; также называемые островками Лангерганса

PP-клетка: минорный тип клеток поджелудочной железы, который секретирует гормональный полипептид поджелудочной железы

.