Лечение метформином приводит к небольшой, но долговременной потере массы тела

Новые данные «Diabetes Prevention Program Outcomes Study» (DPPOS) показали, что метформин связан со «скромной, но долговременной потерей веса», 2% массы тела в течение 10 лет, и, кажется, безопасен и хорошо переносим.

Результаты поддерживают выводы оригинального трехлетнего двойного слепого исследования, показавшего, что применение метформина (850 мг два раза в день) способствовало устойчивой потери веса. В обеих группах — метформина и плацебо — потеря веса была сильным предиктором предотвращения диабета.

Согласно «Diabetes Prevention Program Research Group», эффект метформина напоминает действие физических упражнений.

Как ранее сообщалось, терапия метформином может представлять собой более рентабельную альтернативу изменениям образа жизни в отношении предотвращения диабета.

В исследовании DPP участников с избыточным весом и ожирением с нарушением толерантности к глюкозе рандомизировали по изменению образа жизни, получению метформина или плацебо. Результаты, полученные к 2002 году, показали, что терапия метформином привела к 31%-ому сокращению риска развития диабета в течение в среднем 2,8 лет наблюдения.

Во время исследования у участников, рандомизированных по получению метформина, масса тела и окружность талии уменьшилась в сравнении с пациентами из группы плацебо (в среднем на 2,06 % ± 5,65 % против 0,02 % ± 5,52 %, и на 2,13 см ± 7,06 см против 0,79 см ± 6,54 см, соответственно).

В течение неослепленного последующего наблюдательного периода, который продолжался 10 лет от начала исследования, потеря веса была значительно больше в группе метформина в сравнении с плацебо (2,0 % против 0,2 %), и ассоциировалась со степенью терапевтической комплаентности.

Участники, высоко комплаентные метформиновой терапии, достигли потери веса 3,5 % (3,1 кг, 6,8 фунтов), тогда как пациенты с низкой комплаентностью испытали начальную потерю веса, затем их вес изменялся, как в группе плацебо до 5 лет, в которой вес увеличился.

Авторы отмечают, что окружность талии увеличилась спустя 2 года, за исключением высоко комплаентных участников, у которых увеличение произошло после 5 лет. Поскольку масса тела не повышалась, авторы предположили, что центральное ожирение связано с перераспределением жира тела.

«Метформин-индуцированная потеря веса почти исключительно ограничивалась сокращениями жирной массы с небольшим количеством изменений тощей ткани», — пишут ученые, подчеркивая, что калорическое ограничение ведет к потере как тощей, так и жировой ткани.

Авторы отмечают, что метформин имеет несколько эффектов на метаболизм энергии, сходных с влиянием физических упражнений, такие как фосфорилирование AMP-активированной протеинкиназы, которая является важным регулятором митохондриальной биогенетики, окисление жирных кислот в печеночной и мышечной ткани, транспорт глюкозы, секрецию инсулина и липогенез.

В течение четвертого года исследования, участники, получавшие метформин, сообщали о связанных с препаратом желудочно-кишечных симптомах более часто, чем из группы плацебо (9,5 % против 1,1 %).

Нетяжелая гипогликемия и анемия встречались относительно редко, с подобной частотой в группах метформина и плацебо в течение почти 18 000 пациенто-лет периода наблюдения (n = 7 против 8 и 50 против 38, соответственно). Серьезные неблагоприятные события были редки: было только 3 сообщения об анемии (метформин — 2; плацебо — 1), и никаких сообщений о молочном ацидозе или гипогликемии.

Во время DPP средний гемоглобин и гематокрит немного уменьшились в течение первого года среди метформин-пролеченных участников, но затем оставались постоянными (13,6 мг/дл против 13,8 мг/дл и 40,6 % против 41,1 % для обоих).

Хотя пропорция участников с низким гемоглобином была подобна между группами (11,2 % против 7,6 %), низкий гематокрит был более распространен среди метформин-пролеченных участников (12,6 % против 8,4 %).

Канон — инструкция по применению, описание, отзывы пациентов и врачей, аналоги

Фармакологические свойства

Метформин-Канон принадлежит к классу бигуанидов. Суть его влияния на биосистемы организма человека заключается в приостановлении глюконеогенеза в печеночном органе. Вещество понижает степень всасывания глюкозы из кишечного отдела, оптимизирует процессы периферической утилизации вещества глюкозы, улучшает сенситивность тканевых структур к воздействию инсулина. По результатам исследований продукт не влияет на выделение инсулина бета-клетками поджелудочного органа, не приводит к развитию гиперинсулинемии. Благодаря этому происходит увеличение массы тела, и возникают сосудистые патологии. Таким образом, Метформин-Канон приводит в норму вес человека.

Медикамент понижает число триглицеридов и липопротеинов в кровяной субстанции. Также он способен уменьшать окисление жировых соединений, замедлять появление свободных жирных кислотных материалов. Специалисты выделяют фибринолитическое качество вещества.
Продукт замедляет протекание пролиферации стенок сосудов. Особым образом влияет на функционирование сердечно-сосудистого аппарата, предупреждает распространение ангиопатии диабетического типа. После пероралного введения средства больше всего сосредоточение в организме достигается через 2,5 часа. Процесс абсорбции препарата приостанавливается через 6 часов после употребления. Если больной принимает лекарство систематически, придерживаясь установленной дозировки, то в плазме кровяной субстанции отмечается стабильное количество продукта через 1-2 дня.
Пациенту надо помнить о том, что введение Метформин-Канона во время еды ведет к уменьшению всасывания компонента. Период полувыведения химизделия составляет 6,5 часов. Соединение почти не взаимодействует с белками плазмы. Через почечную организацию устраняется около 20-30% вещества.

Состав и упаковка выпуска

По данным инструкции по применению, в структуру лекарства входит основной действующий материал — метформин. Для полноценного усвоения продукта в его состав введены вспомогательные элементы — тальк, крахмал, соединение магния стеарат. Выпускается медикамент в таблетированной форме. Поверхность пилюль покрыта специальной пленкой. Дозировка изделия составляет 500 и 800 мг.

Показания к применению

Средство выписывают при диагностированном сахарном диабете первого и второго типа. Препарат назначают в форме дополнительного средства к основной терапии веществом инсулина или прочими противодиабетическими лекарствами. Врач вправе выписать Метформин-Канон при ожирении больного. При этом рекомендуется следить за параметрами глюкозы в кровяной субстанции. Такая терапия касается пациентов, которым не помогает диета и умеренные физнагрузки. Продукт имеет еще одно показание — поликистоз яичников. Однако, применять препарат можно только под контролем медспециалиста.

Международная классификация болезней (МКБ-10)

E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет.

Побочные эффекты

В ходе лечения медикаментом вероятны проявления акцидентных признаков в виде поноса, рвотных рефлексов, болевого синдрома в животе. Во рту у больного часто возникает привкус металла. Как показывает практика, подобная симптоматика характерна для терапии, происходящей на первых этапах. Со временем организм восстанавливается, принимая препарат Метформин-Канон должным образом.
Однако, известны случаи проявления тяжелых вторичных признаков после введения лекарства. В их список входят: эритема, дисфункция гемопоэза, анемия мегалобластная. Эти показания возникают достаточно редко. При долговременном употреблении химизделия происходит ухудшение принятия организмом микронутриента В12. Его недостаточное количество в кровяной субстанции приводит к развитию различных патологий. При ухудшении состояния больной должен обратиться к медспециалисту.

Противопоказания

Метформин-Канон не разрешается принимать несовершеннолетним лицам до 15 лет,
при высокой сенситивности к некоторым компонентам продукта, тяжелых патологиях почечной организации, гангрене, дегидратации — рвота и понос. Также средство запрещено использовать при кетоацидозе диабетического типа, прекоме диабетической, инфаркте миокарда, протекающем в острой форме, недостаточной работе надпочечников, печени, тяжелом обезвоживании, инфицировании организма. Не рекомендуется принимать Метформин-Канон больным, которые получают в сутки не больше 1000 ккал, при затяжном алкоголизме, патологиях, связанных с гипоксией тканевых структур, лихорадочном состоянии, отравлении организма спиртными напитками, беременности, лактоообразовании. Перед введением лекарства стоит посоветоваться с доктором. Самолечение способно спровоцировать развитие тяжелых осложнений и даже летальному исходу.

Применение при беременности

Строго запрещено использовать медикамент при вынашивании ребенка. В случае наступления беременности во время терапии средством, его прием следует немедленно прекратить. Природное кормление малыша и употребление таблеток — несовместимы.

Способ и особенности применения

Средство вводят в ротовую полость, не разжевывают. Для лучшего усвоения продукта его запивают достаточным количеством жидкости. Медикамент рекомендуется употреблять только после пищи. Если пациент не может проглотить большую дозу препарата, таблетку делят на две части. Вводят их поочередно. На начальном этапе используют 1000 мг в 24 часа. Это может предотвратить развитие акцидентных признаков. Через 2 недели норму увеличивают. Однако, она не должна превышать 3000 мг в день. Состояние пациента строго контролирует медперсонал. Особое внимание обращают на возраст человека. Люди старшего поколения нуждаются в постоянном наблюдении. Особенно это касается почечной организации.
Увидеть первые результаты после приема препарата можно через несколько недель терапии. Если больной принимает другое гипогликемическое средство, ему рекомендуют прекратить введение лекарства и перейти на использование Метформин-Канон. Вопрос совместного введения медикамента и инсулина должен решать только врач. В таком случае сначала два средства принимают одновременно. Через некоторое время дозу инсулина понижают. Однако, подобные процедуры надо проводить только под контролем врача.
При монотерапии препаратом симптомы гипогликемии обнаружены не были. Таким образом, пациенту разрешается управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. В других случаях необходима консультация доктора. Не желательно принимать таблетки лицам, которым исполнилось больше 60 лет, если они тяжело работают. Это может спровоцировать развитие лактатацидоза. Во время лечения Метформин-Каноном медперсонал должен следить за количеством креатинина в кровяной субстанции. При наличии ожирения следует соблюдать правила диеты.

Совместимость с алкоголем

Специалисты настоятельно не рекомендуют совмещать медикамент со спиртными напитками. Данное взаимодействие может спровоцировать развитие лактатацидоза. Чтобы избежать болезненных симптомов и осложнений, также нежелательно принимать лекарства, которые содержат этанол.

Взаимодействие с другими лекарствами

Препарат может вступать в реакцию с различными фармакологическими продуктами. Поэтому перед тем, как начать лечение, следует сообщить врачу обо всех лекарствах, которые принимаются в данный момент. С внимательностью вводится вещество вместе с сульфонилмочевиной. Это связано с риском возникновения гипогликемии. Эффект от приема химизделия может значительно понижаться, если применять глюкокортикостероиды, гестагены, гормональные вещества, предназначенные для терапии щитообразного органа, адреналин, эстрогены, диуретики и другие лекарственные формы. Поэтому использовать материал без назначения врача очень опасно. Это может привести не только к развитию акцидентных признаков, но и летальному исходу. Если одновременно принимать продукт вместе с циметидином, происходит замедление выведения из биосистем соединения метформина. Таким образом, начинает развиваться ацидоз молочнокислый.

Передозировка

В инструкции указываются симптомы, которые возникают при введении овердозы вещества. В их список входят — тошнота, рвотные рефлексы, боли в мышечных структурах, кишечнике, актатацидоз. В самых сложных случаях наблюдалось сильное головокружение, кома. При принятии значительного количества лекарства рекомендуется срочно обратиться в больницу. Там будет оказана соответствующая помощь. Высокий результат по выведению основного вещества из системы показывает гемодиализ. После снятия тяжелых симптомов назначают препараты для восстановления нормального функционирования организма.

Аналоги

Альтернативными средствами считают — Гликон, Орабет, Метфогамма, Багомет, Глиформин и другие.

Условия продажи

Медикамент продается в аптеках только по рецепту.

Условия хранения

В инструкции по применению указываются особенности сберегания продукта. Температурный режим — не больше 25°С. Срок содержания – 3 года.

Цены на Метформин-Канон в Москве

Выгодные цены

Сертификаты и лицензии

Препарат от сахарного диабета оказался полезен при заболеваниях репродуктивной системы — Наука

ТАСС, 15 февраля. Российский ученый установил, что популярный препарат от сахарного диабета – метформин – эффективен при лечении заболеваний репродуктивной системы. В частности, он помогает восстановливаться работе яичников и семенников у пациентов с гормональными проблемами и бесплодием. Результаты работы опубликовал научный журнал Pharmaceuticals (Basel), кратко об этом пишет пресс-служба Российского научного фонда (РНФ).

«Исследование открывает новые направления применения метформина как фармакологического препарата, улучшающего репродуктивные функции у женщин и мужчин при эндокринной патологии. Также есть перспективы применения метформина для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий», – отметил автор работы, сотрудник Института эволюционной физиологии и биохимии им. Сеченова (ИЭФБ) РАН Александр Шпаков.

Метформин прописывают при сахарном диабете второго типа и метаболическом синдроме. Эти заболевания связаны с нарушениями гормонального фона и обмена веществ. У здорового человека инсулин помогает клеткам захватывать глюкозу – основной источник энергии. При диабете и метаболическом синдроме ткани плохо распознают инсулин и не пропускают глюкозу в клетки. А метформин повышает чувствительности тканей к инсулину, снижает уровень «вредного» холестерина и способствует похудению.

Шпаков решил выяснить, как этот препарат действует на репродуктивную систему мужчин и женщин. Клинические исследования подтвердили, что метформин не только улучшает работу репродуктивной системы у представителей обоих полов, но и благотворно влияет на здоровье новорожденных. Более того, оказалось, что метформин повышает эффективность процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Метформин может помочь в лечении синдрома поликистозных яичников, которым болеют 9-18% женщин репродуктивного возраста и 30% женщин с диабетом и метаболическим синдромом. Клиническое исследование показало, что у большинства женщин с синдромом поликистозных яичников метформин повышает частоту овуляций почти в два раза. Это увеличивает вероятность забеременеть с 24% до 46%.

В то же время исследователи отмечают, что для повышения положительного эффекта метформина его необходимо принимать с препаратами, которые улучшают функцию яичников. Лучшие результаты были получены при комбинировании метформина с одним из таких лекарственных средств – кломифен-цитратом.

МЕТФОРМИН ЛОНГ 0,85 N60 ТАБЛ ПРОЛОНГ ВЫСВОБ П/ПЛЕН/ОБОЛОЧ/БАНКА/БИОСИНТЕЗ/

Клинико-фармакологические аспекты титирования дозировки метформина | Карпов

Метформин относится к числу базовых средств для лечения сахарного диабета 2 типа (СД 2), а также, совместно с препаратами других групп применяется при метаболическом синдроме, ожирении, дислипидемиях, дизовариальных нарушениях и некоторых других состояниях. Фармакодинамические эффекты препарата, имеющие отношение к лечению СД 2, известные к настоящему времени, включают в себя [1]:

• 
  усиление утилизации глюкозы;

• 
  увеличение числа рецепторов к инсулину на клеточной мембране и активизацию транспорта глюкозы в тканях.

• 
  уменьшение продукции глюкозы печенью;

• 
  уменьшение всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте;

• 
  увеличение потребления глюкозы мышечной и жировой тканями.

Метформин, таким образом, оказывает влияние на ключевой момент инсулинорезистентности – повышает чувствительность тканей к инсулину, скорее всего, за счет увеличения количества рецепторов инсулина на мембранах. На мембранах эритроцитов показано, что через 1 нед лечения число рецепторов увеличивается на 16%, а через 4 нед – на 84% [2]. К тому же метформин вызывает увеличение активности тирозинкиназы, гликогенсинтетазы, стимулирует синтез фосфатидилинозитол-3-киназы, ферментов, ответственных за переносчики глюкозы, и, таким образом, увеличивает ее утилизацию [3]. Предполагается, что и на пострецепторном уровне, наряду с потенцированием действия инсулина, он может оказывать непосредственное влияние на ферментные системы, участвующие в метаболизме глюкозы [4].

Метформин – единственное из пероральных сахаропонижающих средств, угнетающее продукцию глюкозы в печени, которая у больных СД 2 значительно увеличена. Это может быть обусловлено подавлением основных ферментов глюконеогенеза, повышением чувстительности гепатоцитов к инсулину и подавлением липолиза в висцеральной жировой ткани, что приводит к снижению поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень [5]. Снижение инсулинорезистентности в гепатоцитах под влиянием метформина стимулирует действие инсулина на ферменты обмена гликогена – фосфорилазу и гликогенсинтетазу, что активирует синтез гликогена, на который расходуется в том числе имеющаяся в печени глюкоза. Эти основные механизмы действия метформина приводят к снижению уровня глюкозы натощак и повышению чувствительности тканей к инсулину. Благодаря замедлению всасывания углеводов метформин практически не дает гликемических пиков после еды, чем отличается от производных сульфонилмочевины. Опасности гипогликемии при его применении нет. С фармакологической точки зрения будет правильно называть его антигипергликемическим, а не гипогликемизирующим средством. Уменьшение инсулинорезистентности метформином по иному, чем сульфонилмочевинными препаратами, механизму, препятствует гиперинсулинемии – мощному фактору дислипидемий, сердечно-сосудистых осложнений, абдоминального ожирения, повышенной агрегации тромбоцитов и угнетения фибринолитической активности плазмы [6]. Под влиянием метформина снижается окисление свободных жирных кислот [7], высокие концентрации которых способствуют инсулинорезистентности и синтезу атерогенных классов липопротеидов. Повышенный уровень свободных жирных кислот наблюдается при ожирении и СД 2. Метформин способен стабилизировать и даже снижать вес, особенно у лиц с ожирением, за счет уменьшения массы жировой ткани. Значительное уменьшение количества общего и висцерального жира при лечении метформином наблюдали у женщин с абдоминальным ожирением [8]. Учитывая роль абдоминального ожирения в патогенезе МС, снижение веса рассматривается у больных с ИР как способ профилактики сердечно-сосудистых осложнений [9].

Все вышеприведенные сведения не представляют особой новости для специалистов, поскольку препарат применяется несколько десятилетий, и фармакоэпидемиологические данные по его фармакодинамике и клинической эффективности убедительно доказывают целесообразность применения при СД 2. Вместе с тем клинико-фармакологические особенности метформина, особенно то, что касается его фармакокинетики, повлекшие необходимость внесения технологических новшеств в современные лекарственные формы, требуют внимания.

Абсорбция метформина медленная и может составлять до 6 ч. Период полуэлиминации из плазмы крови до 6 ч. Не метаболизируется и выводится с мочой в неизмененном виде. Важно заметить, что метформин не влияет на скорость печеночного кровотока и, с учетом, что и поступление его по портальной вене имеет константные характеристики, можно ожидать стабильных фармакокинетических параметров его в крови [10]. Среднетерапевтические плазменные концентрации 1–2 мкг/мл и не должны превышать 5 мкг/мл. Имеется дозозависимый характер установления максимальных концентраций в плазме от 1,03 мкг/мл при приеме 500 мг до 2,01 мкг/мл при приеме по 850 мг 3 раза в сутки. Концентрации метформина в стенке кишечника, слюнных железах, почках и печени превышают его уровень в плазме крови, тогда как в скелетных мышцах и мышце сердца содержание метформина практически соответствует таковому в плазме крови [7].

Особое внимание должно быть привлечено к существенному возрастанию максимальной концентрации и снижению почечного клиренса препарата у пожилых больных и пациентов с нарушением функции почек (рис. 1, 2). Согласно клинико-фармакологическому закону, равновесная концентрация любого препарата в крови, а следовательно, максимально возможный терапевтический эффект при выбранной дозе, устанавливается через 5 периодов его полуэлиминации. С учетом среднего значения этого периода для метформина следует полагать, что равновесная концентрация при нормальной функции почек устанавливается в течение 2 сут, что позволяет достаточно быстро оценить клиническую эффективность препарата. Вместе с тем короткий период полуэлиминации требует и пристального к себе внимания – необходимости постепенного повышения дозировки, так называемого титрования. Иными словами, лечебные дозировки метформина, диапазон которых 1,7–2 г в сутки [22], достигаются постепенно, начиная с 500 мг в сутки.

Опасность назначения всей суточной дозы сразу, при первом приеме, без титрования, к тому же без учета клиренсовой функции почек чревата развитием лактоацидоза, послужившего причиной запрета применения бигуанидов ранних поколений. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. предшественников глюкозы в процессе глюконеогенеза. Поступающий при этом в повышенном количестве в печень лактат используется для образования глюкозы как глюконеогенный субстрат, что препятствует развитию гипогликемии [11]. Однако при действии препаратов этого класса количество нарастающего лактата превышает образование пирувата, и создаются условия для развития молочнокислого ацидоза. В случае постепенного прибавления лечебной дозировки метформина до оптимальной это осложнение практически не встречается. Тщательный фармакоэпидемиологический метаанализ клинических исследований препарата у больных СД 2 показывает, что частота лактацидоза при его использовании составляет 8,4 случая на 100 тыс. человеко-лет, а в контроле (плацебо или другие сахаропонижающие средства) – 9 на 100 тыс. [12]. Таким образом, при правильной тактике титрования метформин не повышает риск лактоацидоза. Риск этого осложнения при лечении метформином в 20 раз ниже, чем при лечении фенформином, а смертность от него не выше таковой при гипогликемической коме, возникающей при неправильном применении препаратов сульфонилмочевины [13].

Существенной причиной для титрования дозировки метформина является также недостаточно хорошая переносимость полной суточной дозировки, данной одномоментно сразу при старте фармакотерапии. В качестве основных нежелательных эффектов метформина выступают желудочно-кишечные нарушения: диарея, вздутие живота, тошнота (табл. 1) [14]. Механизмы уменьшения всасывания углеводов в кишечнике под влиянием метформина еще не до конца выяснены. Известно, что распределение препарата в кишечнике меньше, чем в печени или почках, тем не менее концентрации вполне достаточны для эффективного вмешательства в процессы абсорбции и транспортировки углеводов (рис. 3) [15]. При использовании малых дозировок метформина в эксперименте транспорт глюкозы через слизистую тонкого кишечника изменялся незначительно – на 6,5%, при повышении концентрации бигуанида (соответствует приему 850 мг) уменьшение всасывания глюкозы происходило на 53,8% (p<0,001) [16]. Экстраполируя экспериментальные данные по концентрации метформина на фармакотерапевтические, принятые у человека, можно сделать вывод о том, что при использовании препарата в дозе 250–500 мг всасывание глюкозы страдает незначительно, а при назначении его в дозировке 2 г – уменьшается наполовину. При этом толерантности к антиабсорбционному эффекту метформина не прослеживается, т.е. он постоянен как во временном, так и количественном отношении [17].

Всасывание углеводов зависит от наличия дисахаридаз в щеточной кайме ворсинок тонкой кишки. Имеется детерминированная предельная срочная (одномомент­ная) энзиматическая активность, которая не может полноценно обработать весь объем остающихся в полости кишечника углеводов. Экспери­ментальные данные свидетельствуют о том, что при сахарном диабете дисахаридазы итак менее активны [18], что может усугубляться единовременным применения метформина в большой дозировке. Отно­сительный дефицит активности хотя бы одного энзима или более приводит к осмотической задержке воды неабсорбированными дисахаридами в просвете кишки. При синдроме нарушенного всасывания повышение осмолярности является следствием нарушения пищеварительно-транспортного конвейера и накопления в кишечном содержимом гидролизованных нутриентов. Поскольку слизистая оболочка тонкой кишки свободно проницаема для воды и электролитов, устанавливается осмотическое равновесие между содержимым тонкой кишки и плазмой, что и ведет к диарейному синдрому. Осмотическая диарея характеризуется жидким стулом, полифекалией, высокой осмолярностью химуса и фекалий, возрастанием фекальной концентрации короткоцепочечных жирных кислот и молочной кислоты, незначительными фекальными потерями электролитов, низким значением рН кала. Еще одним механизмом диареи в патогенезе ятрогенного воздействия высокодозной одномоментной терапии метформином можно считать возникающую гиперсекрецию со стороны слизистой оболочки кишечника. При начале терапии метформином с больших дозировок и высоком остаточном объеме углеводного содержимого в кишечнике неминуемо возникает бактериальное обсеменение тонкой кишки и связанные с жизнедеятельностью микроорганизмов биохимические процессы избыточного брожения и гниения в кишечнике.

Постепенное титрование дозировки метформина существенно снижает частоту диареи, вздутия живота и других неприятных ощущений, что повышает приверженность больных проводимой фармакотерапии. Казалось бы парадоксально – выше упоминалось, что эффект препарата по уменьшению всасывания углеводов остается относительно постоянным, неугасающим. Следовательно, углеводная масса остается той же, и нарушения ферментации и следующие за ними нежелательные эффекты – такими же в количественном и качественном выражении. За счет чего же достигается лучший комплаенс при титровании метформина?

По нашему мнению, есть две составляющие. Во-первых, больной в процессе лечения в случае появления дискомфорта начинает более тщательно следить за диетой. Говоря образно, метформин к тому же еще является дисциплинирующим фармакологическим фактором комплаентности диеты и его своеобразным индикатором. Во-вторых, активность ферментов подвержена определенным законам: если компенсаторно не могут значимо – по механизму отрицательной обратной связи – возрасти энзиматические возможности дисахаридаз, снижаемые метформином, увеличивается амилолитическая составляющая (количество, активность) панкреатического сока. Давно известно, что при СД 2 экзокринная функция поджелудочной железы практически не страдает [19]. При отсутствии у таких пациентов генетически детерминированных нарушений образования амилазы ее активность возрастает в десятки раз, что приводит к нормализации процесса внутрикишечного превращения углеводов без последующего их всасывания, поскольку функция дисахаридаз, как уже неоднократно отмечалось выше, снижена [20].

Таким образом, нивелировка возможного отрицательного эффекта метформина на функции органов пищеварения, кислотно-основное состояние лежит в плоскости постепенного увеличения его дозировки и полностью находится под контролем врача и пациента. Врачебная составляющая контроля зависит не только от понимания специалистом важности инициации и последующей консолидации фармакотерапии, но и от тех возможностей, которые предоставляет фармацевтическая промышленность для ее обеспечения. С этой точки зрения несомненно преимущество тех лекарственных форм метформина, которые могут применяться как в начальных невысоких дозировках, так и в дальнейшем – при наращивании дозы. К тому же имеется абсолютно четко прослеживаемая приверженность больных выбранной «марке» (торговому наименованию препарата, упаковке, даже виду таблеток). Больные в массе своей далеко не всегда ориентируются в том аспекте самолечения, который предусматривает прием даже одного и того же средства, но выпускаемого в разных дозировках. Нами это ранее было показано на примере антибиотиков, когда на основании опроса больных мы пришли к заключению, что более чем в половине случаев, когда больной сталкивается с тем что ему надо принимать одновременно 2–3 таблетки или для обеспечения разовой дозы, имеются нарушения в приеме [21]. Поэтому лучше всего использовать препараты, выпускаемые в лекарственных формах со среднетерапевтическими дозировками, при условии, что таблетки, как в случае с метформином, в целях титрования легко можно делить на части. В дальнейшем постепенное наращивание дозы пройдет для больного менее сложно. С этой точки зрения перспективы комплаенса лучше при использовании таблеток метформина по 1000 мг, которые можно было бы как разделить на 2 равные части для инициации лечения, так и использовать для дальнейшего постепенного повышения дозировки до оптимальной суточной.

Титрование Метформина (Консенсус Американской Диабетической Ассоциации и Европейской Ассоциации по изучению диабета, ADA/EASD, 2006 г.) [22]

1. 
   Начальная доза составляет 500 мг 1 или 2 раза в день во время еды (завтрак или ужин).

2. 
   Через 5–7 дней, при отсутствии побочных явлений со стороны органов пищеварения, доза увеличивается до 850–1000 мг перед завтраком и ужином.

3. 
   В случае появления побочных эффектов, дозу препарата следует уменьшить до первоначальной и попытаться увеличить ее позже.

4. 
   Максимально эффективная доза препарата обычно составляет 850 мг 2 раза в сутки. Увеличение дозы препарата до 3,0 г в сутки лишь немного улучшает показатели гликемии. Основным ограничением к увеличению дозы препарата обычно является развитие побочных эффектов со стороны органов пищеварения.

***

Сиофор® 1000 (Берлин-Хеми /Менарини) – новая форма метформина, хорошо зарекомендовавшего себя в России на протяжении 10 лет. Таблетка Сиофор® 1000, в отличие от препаратов метформина других производителей, единственная легко делящаяся на части благодаря широко нанесенной на нее риске. Простое деление таблетки Сиофора® 1000 позволяет с легкос­тью подобрать дозу препарата и обеспечить максимальную индивидуализацию лечения.

1. Campbell A. Glycaemic control in type 2 diabetes // Clin Evid. — 2005;14:474-490.

2. Lord J.M., White S.I., Bailey C.J. et al. Effect of metformin on insulin receptor binding and glycaemic control in type II diabetes // Br.Med.J. — 1983;286(6368):830-831.

3. Musi N., Goodyear L.J. Insulin resistance and improvements in signal transduction // Endocrine. — 2006;29(1):73-80.

4. Musi N. AMP-activated protein kinase and type 2 diabetes // Curr Med Chem. — 2006;13(5):583-589.

5. Guigas B., Bertrand L., Taleux N. et al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide- 1-beta-D-ribofuranoside and metformin inhibit hepatic glucose phosphorylation by an AMP-activated protein kinase-independent effect on glucokinase translocation // Diabetes. — 2006;55(4):865-74.

6. Schumm-Draeger P.M. Current treatment with oral antidiabetic agents // MMW Fortschr Med. — 2006;148(9):33-35.

7. Bailey C.J, Turner R.C. Metformin // N.Engl. J. Med. — 1996;334:574-579.

8. Phillips S.A., Ciaraldi T.P., Kong A.P.S. et al. Modulation of circulating and adipose tissue adiponectin levels by antidiabetic therapy // Diabetes. — 2002;52:667-674. 9. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713-18.

9. Signore A., Fiore V., Chianelli M. et al. The effect of metformin on liver blood flow in vivo in normal subjects and patients with non insulin dependent diabetes // Diabetes Res Clin Pract. — 1996;33(2):83-7.

10. Khan J.K., Pallaki M., Tolbert S.R., Hornick TR. Lactic acidemia associated with met-formin // Ann Pharmacother. — 2003;37(1):66-9.

11. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A., et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2003;163(21):2594-602.

12. Chan N.N., Brain H.P., Feher M.D. Metformin-associated lactic acidosis: a rare or very rare clinical entity? Diabet Med 1999;16(4):273-81.

13. http://www.mosbysdrugconsult.com/DrugConsult/ Top_200/Drugs/e3204.html#t003204-cp-1

14. De-Sheng Wang D-S., Jonker J.W, Kato Y. et al. Involvement of organic cation trans-porter 1 in hepatic and intestinal distribution of metformin // Prarmacol. Exp. Ther. — 2002;302(2):510-5

15. Ikeda T., Iwata K., Murakami H. Inhibitory effect of metformin on intestinal glucose absorption in the perfused rat intestine // Biochem Pharmacol. — 2000;59(7):887-90.

16. Cheng A., George Fantus G. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes melli-tus // CMAJ — 2005;172(2):213-26

17. McAnuff-Harding M.A., Omoruyi F.O., Asemota H.N. Intestinal disaccharidases and some renal enzymes in streptozotocin-induced diabetic rats // Life Sci. — 2006;78(22):2595-600.

18. Bretzke G. Diabetes mellitus and exocrine pancreas function // Z Gesamte Inn Med. — 1984;39(16):388-90.

19. Guarna M.M., Borowsky R.L. Genetically controlled food preference: biochemical mechanisms // Proc Natl Acad Sci USA. — 1993;90(11):5257-61.

20. Karpov O., Zaytsev A. Utilization of antimicrobials in CAP // Abstr. 5-th Annual In-tern. Meeting ISPOR, 2000, Arlington, USA. In:Value in Health.- 2000;3(2):124-125.

21. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2006; 29 (8): 1963-1972.

Метформин в лекарственном лечении злокачественных опухолей

Интерес к метформину, как к препарату для возможного использования в онкологии в последнее
десятилетие растет. Это связано в первую очередь с многообещающими результатами опытов in
vitro/in vivo, в которых этот бигуанид показал выраженную противоопухолевую активность [1].
Центральным звеном в противоопухолевой активности метформина является его способность
активировать циклическую аденозин-монофосфатзависимую протеинкиназу (АМФК) [2], одного из
главных ферментов регуляторов энергообеспечения и деления клеток, которая в свою очередь
ингибирует активность M-TOR — центрального регулятора синтеза белка и клеточного роста [3].
Метформин может снижать уровень глюкозы, повышенное потребление глюкозы опухолевыми клетками и
уменьшать уже давно известный эффект Варбурга [4]. Это приводит также к снижению уровня
инсулина, что существенно затрагивает систему инсулиноподобного фактора роста, который
рассматривается в настоящее время как одна из основных мишеней для таргетной терапии [5].

Данные эпидемиологических исследований подтверждают влияние метформина на снижение заболеваемости
злокачественными опухолями у пациентов с сахарным диабетом (СД), принимающих данный препарат
[6-8].

В метаанализ, опубликованный в декабрьском номере журнала Annals of Oncology, были включены
результаты 23-х статей и 4–х абстрактов, а также данные о более чем 20 тысячах (n=24.178)
больных злокачественными опухолями (табл. 1) [9].

Таблица 1 – Метаанализ исследований (n=24.178) эффективности метформина в адъювантном
лечении различных злокачественных опухолей.

Примечание: КРР – колоректальный рак, РПЖ – рак предстательной железы, РМЖ –
рак молочной железы, РМП – рак мочевого пузыря, ОГШ – плоскоклеточный рак головы и
шеи, ПКР – почечноклеточный рак, РПдЖ – рак поджелудочной железы, РТМ – рак
тела матки, РЖ – рак желудка, НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого

В большинстве работ [9] ретроспективно оценивались отдаленные результаты радикального лечения
пациентов со злокачественными опухолями, получавших метформин по поводу СД II типа и не
получавших метформин (безрецидивная и общая выживаемость). Использование метформина приводило к
статистически значимому увеличению безрецидивной (ОР 0.63, 95% ДИ 0.47 – 0.85) и общей
выживаемости (ОР 0.69, 95% ДИ 0.58 – 0.83) у пациентов с колоректальным раком [10-14]. У
больных ранним раком предстательной железы использование метформина также ассоциировалось с
увеличением безрецидивной (ОР 0.83, 95% ДИ 0.69-1.00) и общей выживаемости (ОР 0.82, 95% ДИ
0.73-0.93) [15-21]. Наилучшие результаты безрецидивной выживаемости с метформином были получены
у пациентов, которые в качестве радикального лечения по поводу рака предстательной железы
получили лучевую терапию (ОР 0.45, 95% ДИ 0.29-0.70) [18,20].

Не было отмечено преимуществ в безрецидивной и общей выживаемости при использовании метформина
после радикального лечения пациентов с раком молочной железы [22-24] и уротелиальной карциномой
[25-27]. Авторы также отмечают, что в исследованиях, включенных в метаанализ, недостаточно
данных о дозировке метформина и длительности его приема [9].

Таким образом, использование метформина у пациентов после радикального лечения колоректального
рака и рака предстательной железы является перспективным, однако требует дельнейшего изучения в
рамках рандомизированных проспективных исследований.

В настоящее время в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова проходят 3 клинических исследований по
изучению эффективности метформина, инициированные Институтом в рамках научно-исследовательской
работы и зарегистрированные в международной базе клинических исследований: «Многоцентровое
открытое рандомизированное исследование II фазы  по оценке применения дакарбазина в
сочетании с мелатонином или метформином по сравнению с монотерапией дакарбазином в качестве 1
линии терапии диссеминированной меланомы кожи» [36], «Многоцентровое  открытое
рандомизированное проспективное клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной
химиотерапии с метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной
железы» [37] и «Многоцентровое  открытое рандомизированное проспективное
клиническое исследование по оценке эффективности неоадъювантной гормонотерапии торемифеном с
метформином или мелатонином у больных местно-распространенным раком молочной железы»
[38].

Список литературы:

1. В.Н. Анисимов, И.Г. Попович, П.А. Егормин, М.Л. Тындык, М.Н. Юрова, М.А. Осипов Перспективы
   применения антидиабетических бигуанидов для профилактики и лечения рака: результаты
   доклинических исследований // Вопр. Онкологии. – 2016. – Т.62, №2. –
   С.234-245.
2. Zhou G., Myers R., Li Y. et al. Role of AMP­activated protein kinase in mechanism of
   metformin action // J. Clin.      Invest. – 2001. –
   Vol.108(8). – P.1167­1174.
3. Shackelford D., Shaw R. The LKB1­AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour
   suppression // Nat. Rev. cancer. – 2009. – Vol/9(8). – P.563­75.
4. Pierotti M. A., Berrino F., Gariboldi M. et al. Targeting metabolism for cancer treatment
   and prevention: Metformin, an old drug with multi-faceted effects // Oncogene. – 2013.
   –V.32-I.12. – P.1475-1487.
5.  Pollak M. Metformin and other biguanides in oncology: advancing the research agenda //
   Cancer Prev Res (Phila). – 2010. – Vol. 3(9). – P.1060–1065.
6. Берштейн Л.М. Антидиабетический бигуанид метформин и онкологическая заболеваемость //
   Сахарный Диабет. – 2010. — №3. – С.45-48.
7. Берштейн Л.М. Неоднозначность данных об эффективности метформина как средства, снижающего
   массу тела и предотвращающего опухолевый рост: причины и следствия // Ожирение и метаболизм.
   – 2012. — №2. – С.10-15.
8. Berstein L. Metformin in obesity, cancer and aging: addressing controversies // Aging.
   – 2012. – Vol.4(5). – P.320-329.
9. Coyle C., Cafferty F., Vale C., Langley R. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: a
   systematic review and meta-analysis // Ann. of Oncol. —  2016. – Vol.27. –
   P.2184–2195.
10. Spillane S., Bennett K., Sharp L., Barron T. A cohort study of metformin exposure and
    survival in patients with stage I–III colorectal cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers
    Prev. – 2013. – Vol.22. – P.1364–1373.
11. Lee G., Lim K., Tan W. et al. Examining the effects of metformin on survival outcome in
    stage II/III colorectal cancer patients with diabetes mellitus // J Clin Oncol. — 
    2012. Vol.30. – abstr.3589.
12. Lee J., Kim T., Jeon S. et al. The effects of metformin on the survival of colorectal cancer
    patients with diabetes mellitus // Int   J Cancer. – 2012. – Vol.131.
    – P.752–759.
13. Singh P., Shi Q., Foster N. et al. Relationship between metformin use and recurrence and
    survival in patients (pts) with resected stage III colon cancer (CC) receiving adjuvant
    chemotherapy —  Results from NCCTG N0147 (Alliance) // ASCO Meeting.-  Abstr.
    – 2015. Vol.33. – P.3531.
14. Zanders M., van Herk-Sukel M., Vissers P. et al. Are metformin, statin and aspirin use still
    associated with overall mortality among colorectal cancer patients with diabetes if adjusted
    for one another? // Br J Cancer. – 2015. – Vol.113. – P.403–410.
15. Allott E., Abern M., Gerber L. et al. Metformin does not affect risk of biochemical
    recurrence following radical prostatectomy: results from the SEARCH database // Prostate
    Cancer Prostatic Dis. – 2013. – Vol.16. – P.391–397.
16. Kaushik D, Karnes R., Eisenberg M. et al. Effect of metformin on prostate cancer
    outcomesafterradicalprostatectomy // Urol. Oncol. – 2014. — Vol.32. – P.41–43.
17.  Rieken M., Kluth L., Xylinas E. et al. Association of diabetes mellitus and metformin
    use with biochemical recurrence in patients treated with radical prostatectomy for prostate
    cancer // World  J. Urol. – 2014. – Vol.32. – P.999–1005.
18. Spratt D., Zhang C., Zumsteg Z. et al. Metformin and prostate cancer: reduced development of
    castration-resistant disease and prostate cancer mortality // Eur. Urol. – 2013.
    – Vol.63. – P.709–716.
19. Margel D, Urbach D., Lipscombe L. et al. Metformin use and all-cause and prostate
    cancer-speci?c mortality among men with diabetes // J Clin Oncol. – 2013. –
    Vol.31. – P. 3069–3075.
20. Zannella V., Dal Pra A., Muaddi H. et al. Reprogramming metabolism with metformin improves
    tumor oxygenation and radiotherapy response // Clin Cancer Res. – 2013. – Vol.
    19. –P. 6741–6750.
21. Danzig M., Kotamarti S.,Ghandour R. et al. Synergism between metformin and statins in
    modifying the risk of biochemical recurrence following radical prostatectomy in men with
    diabetes // Prostate Cancer Prostatic Dis. – P.2015. – Vol.18. – P.63–68.
22. Oppong B., Pharmer L., Oskar S. et al. The effect of metformin on breast cancer outcomes in
    patients with type 2 diabetes // Cancer Med. – 2014. – Vol.3. – P.1025–1034.
23. Bayraktar S., Hernadez-Aya L., Lei X. et al. Effect of metformin on survival outcomes in
    diabetic patients with triple receptor-negative breast cancer // Cancer. – 2012.
    – Vol.118. – P.1202–1211.
24. Lega I., Austin P., Gruneir A. et al. Association between metformin therapy and mortality
    after breast cancer: a population-based study // Diabetes Care. – 2013. –
    Vol.36. – P.3018–3026.
25. Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Association of diabetes mellitus and metformin use
    with oncological outcomes of patients with non-muscle-invasive bladder cancer // B J  U
    Int. – 2013. – Vol.112. – P.1105–1112.
26. Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Effect of diabetes mellitus and metformin use on
    oncologic outcomes of patients treated with radical cystectomy for urothelial carcinoma //
    Urol Oncol. – 2014. – Vol.32(49).e7–49.e14.
27. Rieken M., Xylinas E., Kluth L. et al. Diabetes mellitus without metformin intake is
    associated with worse oncologic outcomes after radical nephroureterectomy for uppertract
    urothelial carcinoma // Eur J Surg Oncol. – 2014. – Vol.40. – P.113–120
28. Kwon M., Roh J., Song J. et al. Effect of metforminon progression of headand neck cancers,
    occurrence of second primary cancers, and cause-speci?c survival //  Oncologist.
    – 2015. – Vol.20. – P.546–553.
29. Thompson C., Wang M., Sanaiha Y. et al. An analysis of the potential bene?ts of metformin on
    disease recurrence in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma // J Cancer Ther.
    – 2013. – Vol.4. – P.961–965
30. Hakimi A., Chen L., Kim P. et al. The impact of metformin use on recurrence and
    cancer-speci?c survival in clinically localized high-risk renal cell carcinoma // Can Urol 
    Assoc J. – 2013. – Vol.7. E687–E691.
31. Psutka S., Boorjian S., Lohse C. et al. The association between metformin use and oncologic
    outcomes among surgically treated diabetic patients with localized renalcellcarcinoma //
    Urol Oncol. – 2015. – Vol.33:67e15–67e23.
32. Ambe C., Mahipal A., Fulp W. Effect of metformin use on the survival outcomes in diabetic
    patients with resectable pancreatic cancer: a single-institutional
    experienceandmeta-analysis // ASCO Meeting Abstr. – 2015. Vol.33. – P.465.
33. Ko E., Walter P., Jackson A. et al. Metformin is associated with improved survival in
    endometrialcancer // Gynecol Oncol. – 2014. – Vol.132. – P.438–442.
34. Lee C., Jung M., Jung I. et al. Cumulative metformin use and its impact on survival in
    gastric cancer patients after gastrectomy // Ann Surg. – 2016. – Vol.263.
    – P.96–102.
35. Fortune-Greeley A., Williams C., Paulus J., Kelley M. Association between metformin use and
    survival among non-small cell lung cancer patients // ASCO Meeting Abstr. – 2014.
    –Vol.32. – P.7568
36. Comparison of Melatonin or Metformin and Dacarbazine Combination Versus Dacarbazine Alone in
    Disseminated Melanoma // ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02190838
37.  Neoadjuvant FDC With Melatonin or Metformin for Locally Advanced Breast Cancer //
    ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506777
38.  Neoadjuvant Toremifene With Melatonin or Metformin in Locally Advanced Breast
    CancerClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506790

Материал подготовил Михаил Анатольевич Осипов, лаборант-исследователь Научного отдела инновационных методов терапевтической
онкологии и реабилитации.

Метформин МС №60, 500/850/1000 мг

Применяют внутрь, проглатывая не разжевывая, во время или непосредственно после еды, запивая достаточным количеством воды.

Взрослые:
Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа:
Обычная начальная доза составляет 500 или 850 мг 2−3 раза в сутки после или во время приема пищи. Через каждые 10−15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов измерения концентрации глюкозы в плазме крови. Медленное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1500−2000 мг/сут. Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ суточную дозу следует разделить на 2−3 приема. Максимальная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на три приема.
Пациенты, принимающие метформин в дозах 2000−3000 мг/сут, могут быть переведены на прием метформина 1000 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг в сутки, разделенная на три приема.
В случае планирования перехода с приёма другого гипогликемического средства: необходимо прекратить приём другого средства и начать приём препарата метформин в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином:
Для достижения лучшего контроля глюкозы в плазме крови метформин и инсулин у пациентов сахарным диабетом 2 типа можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза метформина составляет 500 мг или 850 мг 2−3 раза в сутки после или во время приема пищи, дозу же инсулина подбирают на основании концентрации глюкозы в крови.

Дети и подростки:
У детей с 10-летнего возраста метформин может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с инсулином. Обычная начальная доза составляет 500 или 850 мг 1 раз в сутки после или во время приема пищи. Через 10−15 дней дозу необходимо скорректировать на основании концентрации глюкозы в крови. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг, разделенная на 2−3 приема.
Монотерапия при предиабете:
Обычная доза составляет 1000−1700 мг в сутки после или во время приема пищи, разделенная на 2 приема.
Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью:
Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 45−59 мл/мин) только в случае отсутствия состояний, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.
Пациенты с клиренсом креатинина 45−59 мл/мин: начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 1000 мг в сутки, разделенная на 2 приема. Функция почек должна тщательно контролироваться (каждые 3−6 месяцев).
Если клиренс креатинина ниже 45 мл/мин, прием препарата должен быть немедленно прекращен.

Пациенты пожилого возраста:
Из-за возможного снижения функции почек дозу метформин необходимо подбирать под регулярным контролем показателей функции почек (определение концентрации креатинина в плазме крови не менее 2−4 раз в год).

Продолжительность лечения:
Препарат Метформин МС необходимо принимать ежедневно, без перерыва. Длительность приема препарата определяется врачом. Не рекомендуется прерывание приема препарата без согласования с лечащим врачом.

Механизм действия метформина: история двух сайтов

Метформин (диметилбигуанид) фигурирует в качестве текущего фармакологического средства первой линии для лечения диабета 2 типа (T2D) почти во всех руководствах и рекомендациях по всему миру. Известно, что антигипергликемический эффект метформина в основном обусловлен ингибированием выработки глюкозы в печени, и, следовательно, печень, по-видимому, является основным участком функции метформина. Однако в этом выпуске Diabetes Care Fineman и его коллеги (1) демонстрируют удивительные результаты своих клинических испытаний, которые предполагают, что основной эффект метформина находится в кишечнике человека.

Метформин — это пероральный препарат, используемый для снижения концентрации глюкозы в крови у пациентов с СД2, особенно у пациентов с избыточным весом и ожирением, а также у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакологически метформин относится к классу бигуанидов противодиабетических препаратов. Историю бигуанидов можно проследить по использованию Galega officinalis (широко известного как galega) для лечения диабета в средневековой Европе (2). Гуанидин, активный компонент галеги, является исходным соединением, используемым для синтеза бигуанидов.Среди трех основных бигуанидов, введенных для лечения диабета в конце 1950-х годов, метформин (рис. 1 A ) имеет превосходный профиль безопасности и хорошо переносится. Два других бигуанида, фенформин и буформин, были отменены в начале 1970-х годов из-за риска лактоацидоза и повышенной сердечной смертности. Заболеваемость лактоацидозом при приеме метформина в терапевтических дозах редка (менее трех случаев на 100 000 пациенто-лет) и не выше, чем при терапии неметформином (3). Основные клинические преимущества метформина включают специфическое снижение выработки глюкозы в печени с последующим улучшением периферической чувствительности к инсулину и значительную сердечно-сосудистую безопасность, но без увеличения секреции островкового инсулина, увеличения веса или риска гипогликемии.Более того, метформин также показал преимущества в снижении риска рака и улучшении прогноза рака (4,5), а также в противодействии сердечно-сосудистым осложнениям, связанным с диабетом (6).

Рисунок 1

Механизмы действия метформина в организме человека. A : Химическая структура гуанидина и метформина (диметилбигуанид). Схематические диаграммы, показывающие фармакокинетику Met XR ( B ) и Met DR ( C ) при пероральном введении и основные механизмы их соответствующих антигипергликемических эффектов.Bio-Avail., Биодоступность; HGP — выход глюкозы в печени; LG Accum., Скопление в нижнем кишечнике; Встретил GLP, способность метформина снижать глюкозу; ?, неизвестный.

Хотя метформин широко прописывался пациентам с СД2 более 50 лет и был признан безопасным и эффективным как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными антидиабетическими средствами и инсулином, механизм действия метформина изучен лишь частично и остается спорный. У млекопитающих пероральная биодоступность метформина составляет ~ 50%, он всасывается через верхнюю часть тонкой кишки (двенадцатиперстную кишку и тощую кишку) (7), а затем доставляется в печень, циркулирует практически в несвязанном виде и, наконец, выводится почками.Обратите внимание, что метформин не метаболизируется и поэтому остается неизменным на протяжении всего пути в организме. Концентрация метформина в печени в 3-5 раз выше, чем в воротной вене (40-70 мкмоль / л) после однократной терапевтической дозы (20 мг / кг / день у людей или 250 мг / кг / день у мышей). (3,8), а метформин в общей циркуляции составляет 10–40 мкмоль / л (8). Поскольку антигипергликемический эффект метформина в основном обусловлен ингибированием выработки глюкозы в печени, а концентрация метформина в гепатоцитах намного выше, чем в крови, предполагается, что печень является основным участком функции метформина.Действительно, печень была в центре внимания большинства исследований метформина, и предполагаемые механизмы действия метформина включают активацию AMPK через печеночную киназу B1 и снижение энергетического заряда (9,10), ингибирование глюкагона. индуцировал продукцию цАМФ путем блокирования аденилатциклазы (11), увеличения соотношения АМФ / АТФ за счет ограничения NADH-кофермента Q оксидоредуктазы (комплекс I) в митохондриальной цепи переноса электронов (12) (хотя и при высоких концентрациях метформина, ∼5 ммоль / L), а в последнее время — снижение метаболизма лактата и глицерина до глюкозы за счет окислительно-восстановительного изменения путем ингибирования митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы (13).

Примечательно, что оставшиеся ∼50% метформина, который не всасывается, накапливается в слизистой оболочке кишечника дистального отдела тонкой кишки в концентрациях в 30–300 раз больше, чем в плазме (14), и в конечном итоге выводится с калом. . Однако у людей действие метформина на кишечник остается в значительной степени неясным, хотя в экспериментах на животных было выдвинуто несколько предложений, включая замедленное всасывание глюкозы в кишечнике (15), увеличение выработки лактата энтероцитами (15), усиление секреции желудочно-кишечных гормонов или пептидов, содержащих глюкагон. таких как пептид 1 (16), метаболизм желчных кислот (17) и потенциальная роль кишечной микробиоты (18).Интересно, что Cabreiro et al. (19) недавно продемонстрировали, что метформин регулирует системный метаболизм и замедляет старение у Caenorhabditis elegans , изменяя микробный метаболизм фолиевой кислоты и метионина, что подразумевает важную роль метформина в кишечной микробиоте, влияющей на системный метаболизм у высших организмов, таких как люди. Теперь Fineman и его коллеги (1) предложили клинические доказательства того, что основной эффект метформина находится в кишечнике человека. В своем отчете они описали новую формулировку метформина, а именно метформин с отсроченным высвобождением (Met DR).Эти таблетки метформина содержат ядро ​​гидрохлорида метформина с немедленным высвобождением, покрытое запатентованной энтеросолюбильной оболочкой, которая предназначена для задержки высвобождения метформина до тех пор, пока pH не достигнет 6,5 в дистальном отделе тонкой кишки или за ее пределами, где абсорбция метформина очень низкая. Таким образом, биодоступность лекарственного средства будет значительно снижена по сравнению с доступными в настоящее время составами метформина Met IR (немедленное высвобождение) и Met XR (пролонгированное высвобождение), и, следовательно, можно добиться поразительного контраста концентраций метформина в кишечнике и плазме. .Воспользовавшись этим, они выдвинули гипотезу, что воздействие метформина на кишечник, но не кровообращение, составляет большую часть его антигипергликемического эффекта.

Чтобы проверить эту гипотезу, Fineman и его коллеги (1) провели два исследования. Исследование 1 представляло собой рандомизированное четырехпериодное перекрестное фармакокинетическое исследование с участием 20 субъектов (ИМТ 25–35 кг / м ² ), и каждый субъект в рандомизированной последовательности получал однодневную дозу для каждого из четырех курсов лечения: 500 мг Met DR BID, 1000 мг Met DR BID, 1000 мг Met IR BID и 2000 мг Met XR QD.Обработки были разделены перерывом от 3 до 7 дней. Концентрации метформина в плазме измеряли в течение 36,5-часового периода (включая пять стандартизированных приемов пищи). Фармакокинетические параметры определяли с помощью некомпартментного анализа. Исследование 1 было построено так, чтобы иметь 90% -ную мощность для обнаружения разницы площади под кривой не менее 25% между 1000 мг Met DR BID и 2000 мг Met XR QD. Исследование 2 было фазой 2, 12-недельное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, дозозависимое исследование, проведенное с участием 240 субъектов с СД2, и субъекты были рандомизированы в шесть групп лечения, состоящих из плацебо или 600, 800 или 1000 мг Met DR 1 раз в сутки. утром или 1000 или 2000 мг Met XR QD вечером (положительные отзывы).Первичной конечной точкой было изменение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) через 4 недели лечения, а вторичными конечными точками — изменения уровня глюкозы в плазме крови через 4, 8 и 12 недель лечения. Соответственно, также измерялись метформин натощак (1, 2, 3, 4, 8 и 12 неделя) и уровень HbA _1c в плазме и лактат (12 неделя). Размер выборки из 40 субъектов на группу обеспечил ~ 80% мощности для обнаружения разницы в значениях FPG на 4 неделе между по меньшей мере одной группой Met DR и плацебо. Результаты оказались ожидаемыми (рис.1 B и C ). В исследовании 1 биодоступность Met DR BID составляла ~ 50% (1000 мг) от биодоступности Met IR и Met XR после однодневной дозы. В исследовании 2, во-первых, как Met DR, так и Met XR показали четкую доза-ответ, а во-вторых, все методы лечения Met DR (600, 800 или 1000 мг QD) вызвали не только статистически значимое, клинически значимое и устойчивое снижение ГПН. более 12 недель по сравнению с плацебо, но также более сильное снижение ГПН, чем у Met XR (1000 мг QD), в то время как концентрации метформина в плазме были намного ниже, чем у Met XR.В результате у Met DR было обнаружено примерно 40% -ное увеличение глюкозоснижающей способности по сравнению с Met XR (рис. 1 B ). В-третьих, уровни лактата в плазме были значительно снижены в группах Met DR, хотя они были в пределах нормы во всех группах. В-четвертых, изменения HbA _1c за вычетом плацебо соответствовали изменениям ГПН. Кроме того, как и доступный в настоящее время метформин, Met DR в целом хорошо переносился, а нежелательные явления соответствовали опубликованной информации о назначениях.

Эти наблюдения Fineman и его коллег (1) важны, потому что они впервые продемонстрировали на людях, что эффект метформина, избирательно смещенный в сторону кишечника, на самом деле даже сильнее, чем системный эффект, при котором печеночный эффект считается доминирующим и, следовательно, концептуально предположил, что кишечник является основным местом действия метформина. Демонстрация ясна и прямолинейна, и результаты могут иметь большое влияние не только на наше понимание механизма действия метформина у людей, но и на будущую терапию метформином в клинике, например, с использованием метформина, высвобождаемого из кишечника (Met DR) вместо нынешнего. рецептура (Met XR).Кроме того, достижение низкой экспозиции метформина в плазме с помощью Met DR может быть особенно полезно у пациентов с состояниями, которые увеличивают опасный для жизни риск метформин-ассоциированного лактоацидоза, включая почечную недостаточность, сердечную дисфункцию, печеночную недостаточность или интеркуррентные заболевания, такие как обезвоживание. Несмотря на сильные стороны, обсуждаемые здесь, по признанию авторов, их статья все еще имеет ограничения. Во-первых, исследование эффективности по определению дозировки, проведенное Файнманом и его коллегами, было краткосрочным (12 недель), хотя оно кажется достаточно продолжительным для статьи.По-прежнему требуется более длительное исследование, чтобы более тщательно проверить безопасность, переносимость и побочные эффекты Met DR для будущего клинического применения. Во-вторых, неизвестен механизм, лежащий в основе поразительного действия Met DR. Как кишечник влияет на все тело? И участвует ли печень в кишечном механизме метформина? Результаты, полученные Fineman и его коллегами, не могут исключить системный эффект, потому что биодоступность Met DR не равна нулю, несмотря на то, что она низкая. Фактически, вполне вероятно, что определенное значение системного воздействия может иметь важное значение для действия метформина.Тем не менее, метформин по-прежнему работает даже после того, как кишечное воздействие устраняется внутривенным введением (13), что указывает на то, что воздействие на кишечник можно обойти из-за снижения глюкозоснижающего эффекта метформина. Тем не менее Fineman и его коллеги (1) разработали новый метформин Met DR, высвобождающий кишечник, и впервые продемонстрировали, что основной эффект метформина проявляется в кишечнике человека, по крайней мере, при пероральном введении. В конечном счете, эти интересные результаты предложили не только концептуальный прогресс в понимании механизма действия метформина у людей, но и нижний кишечник как многообещающую цель для будущих исследований метформина.

Информация об изделии

Двойственность интересов. О потенциальных конфликтах интересов, относящихся к этой статье, не сообщалось.

• © Американская диабетическая ассоциация, 2016 г. Читатели могут использовать эту статью при условии, что произведение правильно процитировано, используется в образовательных целях, а не для получения прибыли, и если работа не изменена.

Ссылки

1. ↵

   Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, et al. Основной глюкозоснижающий эффект метформина проявляется в кишечнике, а не в кровообращении: результаты краткосрочных фармакокинетических исследований и 12-недельных исследований диапазона доз.Уход за диабетом 2016; 39: 198–205

2. ↵
3. ↵
4. ↵
5. ↵
6. ↵
7. ↵
8. ↵
9. ↵
10. ↵
11. ↵
12. ↵
13. ↵
14. ↵
15. ↵
16. ↵
17. ↵
18. ↵
19. ↵

Метформин: текущие знания

Резюме

Сахарный диабет — это группа метаболических нарушений, при которых уровень глюкозы в крови выше нормального из-за недостаточности инсулина высвобождение или неправильная реакция клеток на инсулин, что приводит к повышению артериального давления.Возникающая в результате гипергликемия вызывает серьезные осложнения. Было показано, что препарат метформин предотвращает диабет у людей из группы высокого риска и снижает большинство диабетических осложнений. Недавние отчеты о метформине не только указывают на некоторые последствия, такие как ренопротекторные свойства, которые были предложены для метформина, но некоторые отчеты также указывают на его побочные эффекты, которые незначительны, если принять во внимание его преимущества. Мы стремились здесь рассмотреть новые последствия применения метформина и обсудить проблемы, связанные с использованием метформина, со ссылкой на недавно опубликованные статьи.

Ключевые слова: Диабет, сахарный диабет, диабетическая нефропатия, глюкоза, метформин, новые применения, синдром поликистозных яичников, ренопротекция

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет — это группа метаболических нарушений, при которых уровень глюкозы в крови выше нормального. из-за недостаточного высвобождения инсулина или неправильной реакции клеток на инсулин, что приводит к повышению артериального давления. Возникающая в результате гипергликемия вызывает классические симптомы полиурии, полидипсии и полифагии.Это также может вызвать нервные расстройства, проблемы с почками и слепоту, потерю конечностей и сексуальную дисфункцию, учащение сердечных приступов или инсультов. [1] Метформин (производное бигуанида), контролируя уровень глюкозы в крови, уменьшает эти осложнения. Метформин работает, помогая восстановить реакцию организма на инсулин. Он снижает количество сахара в крови, который производит печень и поглощает кишечник или желудок. [2] Метформин, помимо гипогликемической активности, принимался вместе с диетой и упражнениями, чтобы предотвратить диабет у людей с высоким риском развития диабета.Он также используется женщинами с синдромом поликистозных яичников. Метформин может сделать менструальный цикл более регулярным и повысить фертильность. [3] Метформин был впервые синтезирован, и было обнаружено, что он снижает уровень глюкозы в крови в 1920-х годах; однако долгое время он не использовался. Использование метформина возобновилось в 1957 году, когда были опубликованы результаты клинических испытаний, подтвердивших его влияние на диабет. Метформин в настоящее время широко назначается как противодиабетическое средство; однако были серьезные опасения по поводу его побочных эффектов, особенно кетоацидоза.[4] В последнее время не только были обнаружены некоторые последствия для метформина, но также появились сообщения, указывающие на то, что его побочные эффекты незначительны, если принять во внимание его преимущества. [3] Теоретически его использование запрещено большой группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа из-за риска развития лактоацидоза. Однако было показано, что несколько пациентов с сахарным диабетом, относящихся к группе риска, получали метформин без повышенного риска развития лактоацидоза. [2, 3, 4, 5] Кроме того, недавно были опубликованы некоторые статьи, указывающие на ренопротекторные свойства метформина. .Мы стремились здесь рассмотреть новые последствия применения метформина и обсудить проблемы, связанные с использованием метформина, со ссылкой на недавно опубликованные статьи.

НОВЫЕ И СТАРЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЙ

Сахарный диабет

Метформин в основном используется для лечения сахарного диабета 2 типа, особенно у пациентов с ожирением. Метформин снижает смертность от диабета и его осложнений на тридцать процентов по сравнению с инсулином, глибенкламидом и хлорпропамидом.[5]

Метформин снижает уровень глюкозы в сыворотке с помощью нескольких различных механизмов, в частности, за счет непанкреатических механизмов без увеличения секреции инсулина. Усиливает действие инсулина; следовательно, его называют «сенсибилизатором инсулина». Метформин также подавляет выработку эндогенной глюкозы печенью, что в основном связано со снижением скорости глюконеогенеза и небольшим влиянием на гликогенолиз. Более того, метформин активирует фермент аденозинмонофосфаткиназу (AMPK), что приводит к ингибированию ключевых ферментов, участвующих в глюконеогенезе и синтезе гликогена в печени, одновременно стимулируя передачу сигналов инсулина и транспорт глюкозы в мышцах.AMPK регулирует клеточный и органный метаболизм, и любое снижение печеночной энергии приводит к активации AMPK. Это исследование в некоторой степени призвано объяснить механизм действия метформина на глюконеогенез печени. [6,7]

Кроме того, метформин увеличивает периферическое удаление глюкозы, которое происходит в основном за счет увеличения неокислительного удаления глюкозы в скелетные мышцы. Обычно он не вызывает гипогликемии, поэтому его следует рассматривать как уникальный антидиабетический препарат.[8]

Лечение диабета метформином связано с меньшим увеличением веса по сравнению с инсулином и сульфонилмочевиной. Увеличение веса помогает лучше контролировать уровень глюкозы. В исследовании было показано, что за 10-летний период лечения пациенты, получавшие метформин, набрали около одного кг, пациенты, получавшие глибенкламид, прибавили около трех кг, а пациенты, получавшие инсулин, прибавили в весе на шесть кг [9]. ]

Предиабет

Вероятность развития сахарного диабета 2 типа может снизиться у людей, подверженных риску этого заболевания; тем не менее, диета и интенсивные физические упражнения могут помочь в этом значительно лучше.В крупном исследовании, проведенном в США, участникам давали плацебо, изменение образа жизни или метформин и наблюдали за ними в течение трех лет. Изменения в образе жизни включали тренировку из 16 уроков по физическим упражнениям и диете с последующими ежемесячными занятиями для людей с целью снижения массы тела на 7%. Эти пациенты из этой группы занимались физической активностью около 150 минут в неделю. Заболеваемость сахарным диабетом в этой группе составила 58%, а в группе метформина — 31%.Через десять лет заболеваемость снизилась на 34% у пациентов, соблюдающих диету и упражнения, и на 18% в группе метформина [10].

Гестационный диабет

Несколько исследований показали, что метформин так же безопасен и эффективен, как инсулин, для лечения гестационного диабета [11], и было высказано предположение, что матери, которые использовали метформин вместо инсулина, могли быть более здоровыми в неонатальном периоде. период. [12] Однако до сих пор отсутствуют данные о долгосрочной безопасности метформина как для детей, так и для матерей.[13]

Синдром поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) часто связан с резистентностью к инсулину, и с 1994 года метформин был предложен для лечения СПКЯ [14]. В 2004 году Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства рекомендовал назначать метформин женщинам с СПКЯ и индексом массы тела выше 25 при ановуляции и бесплодии, когда другие методы лечения не дали приемлемых результатов [15]. Однако несколько последующих обзоров не показали многообещающих результатов и не рекомендовали его в дальнейшем или, по крайней мере, в качестве лекарства первой линии [16], за исключением женщин с непереносимостью глюкозы.[17] Руководящие принципы обычно предлагают кломифен в качестве первого лечения и рекомендуют изменение образа жизни независимо от лекарственной терапии.

Систематический обзор с использованием сравнительных испытаний кломифена и метформина обнаружил одинаковые результаты в отношении бесплодия [18], а редакционная статья BMJ предложила использовать метформин в качестве второго выбора, если лечение кломифеном не принесло результатов [19]. Кроме того, большой обзор 27 клинических испытаний показал, что метформин не связан с увеличением числа живорождений; однако он улучшил показатели овуляции, особенно когда его использовали в сочетании с кломифеном.[20]

Кроме того, обзор рекомендовал метформин в качестве первого выбора из-за положительного воздействия на инсулинорезистентность, гирсутизм, ановуляцию и ожирение, которые часто связаны с синдромом поликистозных яичников [21].

Различные дизайны испытаний могут быть причиной противоречивых результатов. Например, рассмотрение коэффициента живорождения вместо беременности в качестве конечной точки могло привести к смещению результатов нескольких испытаний против метформина. [22] Другое объяснение состоит в том, что метформин может иметь разную эффективность в разных группах населения.

Защита от рака

Крупное исследование методом случай-контроль показало, что метформин может защитить пациентов от рака поджелудочной железы. В этом исследовании риск рака поджелудочной железы в группе метформина был на 62% ниже, чем в группе плацебо, в которой метформин не принимался. Было обнаружено, что участники, принимавшие сульфонилмочевину или инсулин, имели в 2,5 и 5 раз более высокий риск рака поджелудочной железы, соответственно, по сравнению с группой плацебо. [23] Несколько исследований показали, что пациенты с диабетом, принимающие метформин, могут снизить риск рака по сравнению с пациентами, принимающими другие антидиабетические препараты.[24,25] Однако результаты требуют подтверждения в контролируемых исследованиях. [26]

Метформин показал сильное антипролиферативное действие на клетки рака толстой кишки, поджелудочной железы, груди, яичников, простаты и легких. Доклинические исследования также показали надежные противоопухолевые эффекты на различных моделях животных. Клинические испытания продемонстрировали положительный эффект при раке толстой кишки и груди. [27]

Механизм этого действия не ясен. Другие антидиабетические препараты не показали такой же противоопухолевой активности; следовательно, противоопухолевый эффект метформина не должен быть связан с антидиабетической активностью этого препарата.Метформин обладает антиоксидантной активностью. [28] Было показано, что антиоксиданты обладают различными полезными эффектами, такими как противоопухолевые, [29,30,31,32] антидиабетические [33] и антиатеросклеротические [34,35] свойства. Следовательно, некоторые положительные эффекты метформина могут быть связаны с его антиоксидантной активностью.

ВИЧ-ассоциированный диабет

Использование некоторых антиретровирусных препаратов при ВИЧ-инфекции было связано с толерантностью к глюкозе, инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и сахарным диабетом 2 типа.У этих пациентов были зарегистрированы низкий уровень ЛПВП, гипертриглицеридемия и высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний. Эти метаболические изменения часто связаны с потерей подкожного жира и увеличением висцерального жира. [36,37]

Антиретровирусная терапия с ингибиторами протеаз подавляет транспорт глюкозы, опосредованный переносчиком глюкозы (GLUT) -4 [38]. Они, вероятно, частично ответственны за инсулинорезистентность и изменения состава тела у ВИЧ-инфицированных пациентов. Метформин снижает висцеральное ожирение и инсулинорезистентность после 8 недель медикаментозной терапии в дозе 850 мг 3 раза в день.[39]

Профилактика нефротоксичности

Недавние исследования показали, что метформин может оказывать терапевтическое или ренопротекторное действие против нефротоксических агентов. [40,41] Также было показано, что он обладает хорошей эффективностью при диабетической нефропатии. [40,41,42,43, 44] Кроме того, он значительно снижает альбуминурию у пациентов с сахарным диабетом. [41,42,43,44] Однако точный механизм, выходящий за рамки этих эффектов, до сих пор неизвестен. Недавние исследования показали, что терапевтический эффект метформина опосредуется его действием на киназу, активированную аденозинмонофосфатом (АМФ) в тканях.[43,44,45,46,47,48] Различные исследования показали, что метформин способен уменьшать внутриклеточные активные формы кислорода (ROS). [45,46,47,48,49] Он защищает канальцевое повреждение за счет регуляции окислительного стресс и восстановление биохимических изменений почечных канальцев. Метформин может также защищать подоциты при диабетической нефропатии. [47,48,49,50,51]

Различные исследования показали, что активация метформина AMPK вторична по сравнению с его действием на митохондрии как первичную мишень.[52] Недавние исследования продемонстрировали прямой или опосредованный митохондриальный эффект метформина. [53] Когда метформин используется отдельно, его положительный эффект обусловлен легким угнетением митохондриального дыхания. [54,55]

Влияние митохондрий на запрограммированную гибель клеток обычно связано с высвобождением апоптотических сигнальных молекул. [56] Более того, производство АФК митохондриями также может привести к деградации клеток. [57]

Митохондрии представляют собой один из основных клеточных источников образования АФК [50] и множества тканевых патологий, вызывающих окислительный стресс.[58,59] Эти данные могут показать критическую роль митохондрий в этих условиях. [58,59]

Нефротоксичность аминогликозидов и большинства других ренотоксических агентов приписывается АФК. [60] В определенных условиях внутриклеточные АФК могут достигать токсического уровня, что приводит к окислительному повреждению и нарушению работы органа. [54]

Мы провели исследование на самцах крыс линии Вистар, чтобы проверить потенциальные свойства метформина в защите почек от острой почечной недостаточности, вызванной гентамицином, и выяснить, что откладывание лечения метформином при острой почечной недостаточности оказывает такое же влияние, как и при нефротоксичности гентамицина. у крыс.[61] Метформин не только оказывал профилактическое действие, но и оказывал улучшающее действие на нефротоксичность гентамицина. Следовательно, это может быть полезно для пациентов, получающих этот препарат. [49]

Метформин также показал положительное влияние на функцию и структуру почек у крыс после односторонней ишемии-реперфузии. [62] Авторы этого исследования пришли к выводу, что метформин обладает тканевой защитой с активацией эндотелиальной синтазы оксида азота и AMPK. [61]

Различные исследования показали, что перепроизводство АФК может быть ключевым стартовым событием, вызывающим развитие осложнений диабета.[63] Однако точные механизмы, вызывающие гипергликемию и диабетическую нефропатию, не выяснены. [64] Было показано, что нуклеиновые кислоты могут подвергаться воздействию окислительного стресса, тем самым изменяя основания в ДНК. Когда ДНК повреждена, пораженные клетки начинают реакцию, такую ​​как задержка клеточного цикла, восстановление ДНК или индукция апоптоза. Генерация АФК в результате окислительного стресса вызывает гибель клеток. [65] Апоптоз вовлечен в патогенез диабетической нефропатии. АФК является индуктором апоптоза в различных типах клеток, включая подоциты.[66]

Метформин способен восстанавливать подоциты у крыс с диабетом, а потеря подоцитов, вызванная диабетом, при диабетической нефропатии снижена до АФК [67]. Апоптоз подоцитов связан с повышенной альбуминурией. Фосфорилирование AMPK снижено в почках крыс с диабетом. Таким образом, метформин может оказывать некоторые из своих эффектов, уменьшая почечный окислительный стресс. [67] Эти результаты согласуются с другими исследованиями, показывающими полезные антиоксидантные свойства метформина у крыс с диабетом.[68]

Эти данные могут способствовать клиническому использованию метформина вместе с нефротоксическими препаратами, а также для профилактики диабетической нефропатии.

Побочные эффекты

Метформин не вызывает значительных побочных эффектов; однако это может вызвать серьезное состояние, называемое лактоацидозом, со следующими симптомами: головокружение, сильная сонливость, мышечные боли, усталость, озноб, посинение / холодная кожа, быстрое / затрудненное дыхание, медленное / нерегулярное сердцебиение, боль в желудке с диареей, тошнота или рвота.[1,41,43,69]

Лактоацидоз обычно возникает из-за передозировки лекарством или при некоторых противопоказаниях. Это более вероятно у пациентов с определенными заболеваниями, включая серьезную инфекцию, заболевание печени или почек, недавнюю операцию, любые состояния, вызывающие низкий уровень кислорода в крови или плохое кровообращение (например, недавний инсульт, застойная сердечная недостаточность. , недавний сердечный приступ), сильное употребление алкоголя, обезвоживание, рентген или сканирование, требующие инъекционного введения йодсодержащего контрастного препарата, и лица старше 80 лет.[1,41,43,70]

Возможны тошнота, рвота, расстройство желудка, диарея, слабость или металлический привкус во рту.

Метформин обычно не вызывает гипогликемии; однако может возникнуть низкий уровень сахара в крови, если этот препарат используется с другими антидиабетическими препаратами. Гипогликемия чаще возникает при тяжелых физических упражнениях, употреблении большого количества алкоголя или недостаточном потреблении калорий из пищи.

Симптомы гипергликемии включают полидипсию, полиурию, учащенное дыхание, приливы, спутанность сознания, сонливость и фруктовый запах изо рта.[1,41,43,71,72]

Серьезные аллергические реакции на этот препарат возникают редко; однако этот продукт может содержать неактивные ингредиенты, которые могут вызвать аллергические реакции или другие проблемы. Высокая температура, диарея, рвота, мочегонные средства или повышенное потоотделение могут вызвать обезвоживание и повысить риск лактоацидоза. Пожилые люди могут подвергаться большему риску побочных эффектов, таких как низкий уровень сахара в крови или лактоацидоз. [1,41,43,62,71]

Желудочно-кишечная непереносимость — одна из наиболее часто встречающихся, а лактоацидоз встречается редко, но вызывает серьезные побочные эффекты.[73,74] Заболеваемость инфарктом миокарда (ИМ) также является важным событием, но у метформина наблюдается меньше, чем у препаратов сульфонилмочевины. [75] Лактоацидоз, вызванный метформином, является редким, но важным и фатальным побочным явлением.

Популяционное исследование показало, что около четверти пациентов, которым прописан метформин, имели противопоказания к его применению. Однако противопоказания редко приводили к прекращению приема метформина. [76] Эти данные были подтверждены несколькими другими исследованиями в разных странах.[77,78]

Более того, в недавней обзорной статье, основанной на 347 наблюдательных когортных исследованиях и проспективных сравнительных исследованиях, не сообщалось ни о каких доказательствах, указывающих на то, что метформин связан с повышенным уровнем лактата или повышенным риском лактоацидоза по сравнению с другими антигипергликемическими препаратами. 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31, 32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56, 57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79] Следует отметить что в этом отчете все клинические испытания исключили пациентов из группы риска.Следовательно, в реальном населении сценарий может быть несколько иным.

В выборке из 19 691 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа, участвовавших в исследовании, двухлетняя смертность была значительно ниже у пациентов, получавших метформин, по сравнению с пациентами, не получавшими метформин. [80, 81]

Следовательно, возможно, потребуется пересмотреть перечень противопоказаний к применению метформина.

Однако, учитывая высокую распространенность стабильной почечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности и / или ишемической болезни сердца у пожилых пациентов, соотношение польза-риск лечения метформином является особенно важным, а более ценные данные, особенно актуальные для пожилого населения, все еще требуется.В этом отношении необходимо соотношение пользы и риска без лишения пациентов группы риска.

МЕТФОРМИН ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ЛАКТАЦИИ

Было показано, что беременность может изменять функцию ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, и переносчиков лекарств на стадии гестации. Активность некоторых ферментов цитохрома P450 печени, таких как CYP2D6 и CYP3A4, повышена, тогда как активность некоторых других, таких как CYP1A2, может быть снижена. Активность некоторых почечных транспортеров, включая транспортер органических катионов и Р-гликопротеин, увеличивается во время беременности.Тем не менее, все еще существуют значительные пробелы в нашем понимании спектра затрагиваемых метаболизма лекарств и транспортных генов, зависимых от гестационного возраста изменений активности закодированных процессов метаболизма и транспорта лекарств, а также механизмов изменений, вызванных беременностью [52,82].

На фармакокинетику метформина также влияет беременность, что связано с изменениями почечной фильтрации и чистого канальцевого транспорта, которые можно приблизительно оценить с помощью клиренса креатинина.Во время родов плод подвергается воздействию метформина в различных концентрациях от незначительных до высоких, как у матери. Однако воздействие метформина через грудное молоко у младенцев невелико. [83]

Метформин оказался эффективным и безопасным для лечения гестационного сахарного диабета, особенно для женщин с избыточным весом или ожирением. Было высказано предположение, что метформин безопасен во время беременности. Однако, поскольку метформин проникает через плаценту, его использование во время беременности вызывает опасения относительно возможных побочных эффектов для матери и плода.Кроме того, пациенты с множественными факторами риска инсулинорезистентности могут не достичь своих целей лечения одним метформином и могут нуждаться в дополнительных лекарствах, таких как инсулин. Однако существуют потенциальные преимущества использования метформина перед инсулином при гестационном сахарном диабете в отношении увеличения веса матери и исходов у новорожденных. Кроме того, использование метформина на протяжении всей беременности у женщин с синдромом поликистозных яичников снижает частоту выкидышей на ранних сроках и преждевременных родов; следовательно, защита от ограничения роста плода.Не было обнаружено явных тератогенных эффектов, внутриутробных смертей или задержек развития при использовании метформина. Таким образом, данные подтверждают эффективность и безопасность метформина во время беременности в отношении ближайших исходов беременности. Однако из-за отсутствия рекомендаций по постоянному применению метформина во время беременности продолжительность лечения основывается на клинической оценке и индивидуальном опыте [84,85,86,87,88,89]. Общество эндокринологов не только подтвердило использование метформина во время беременности, но и рекомендовало его в качестве первой линии лечения кожных проявлений, для предотвращения осложнений беременности или для лечения ожирения.[85,86] Следует отметить, что не все ссылки разрешают использование метформина в первом триместре беременности. [90] Поэтому рекомендуется использовать метформин для контроля гликемии только для тех женщин с гестационным диабетом, у которых нет удовлетворительного контроля гликемии, несмотря на лечебное питание, и которые отказываются или не могут использовать инсулин или глибурид в первом триместре.

Почему запрещен метформин? | Судебный процесс по раку ранитидина

В декабре 2019 года Управление здравоохранения Сингапура отозвало три из 46 лекарств на основе метформина, которые содержали небезопасные уровни NDMA, химического вещества, вызывающего рак.

Понимание того, почему метформин не запрещен, — сложный вопрос. Во многих странах, в том числе в США, врачи продолжают выписывать препараты метформина. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) недавно обнаружило небезопасные уровни NDMA в метформине и выпустило добровольный отзыв для пяти компаний, продающих препарат, но рекомендовало пациентам продолжать принимать метформин до тех пор, пока врач не назначит замену.

Диабет 2 типа в США

Одной из причин, по которой метформин не запрещен, является количество людей, которые зависят от его ежедневного употребления.Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) говорят, что 34 миллиона американцев страдают диабетом, причем от 90 до 95 процентов страдают диабетом 2 типа. Метформин в основном используется для лечения диабета 2 типа и не может использоваться для лечения диабета 1 типа.

Сообщается, что метформин эффективно снижает уровень глюкозы в крови у людей с диабетом 2 типа при использовании в качестве единственного лекарства для лечения диабета или в сочетании с другими лекарствами от диабета. Некоторым людям не нужны лекарства для лечения диабета 2 типа, но это во многом зависит от усердного подхода человека к уходу за собой, физических упражнений, здорового питания и активного образа жизни для смягчения проблем, связанных с диабетом 2 типа.

История метформина

Согласно медицинскому журналу «Диабетология», современные формулы метформина были впервые разработаны в начале 20 века, до этого диабет можно было считать смертным приговором.

Ранняя версия метформина могла вызвать смертельное заболевание печени, и она еще не получила широкого распространения.

Так продолжалось до середины 1990-х годов, когда метформин в том виде, в каком мы его знаем, стал доступен для общественного использования в Соединенных Штатах, где сейчас он считается одним из лучших лекарственных средств для лечения диабета 2 типа.Diabetologia сообщает, что это «наиболее назначаемое лекарство для снижения уровня глюкозы в крови с потенциалом дальнейшего терапевтического применения».

Функции метформина

Метформин снижает уровень глюкозы в крови. При гестационном диабете его можно использовать как альтернативу инъекциям инсулина. Он рекламируется за его нейтральный вес, что означает, что он не способствует и не помогает напрямую в потере веса. Из-за этого людям с диабетом, принимающим метформин, может быть легче приспособиться к здоровому образу жизни и диете, что является еще одним способом лечения диабета 2 типа.

В настоящее время метформин можно назначать людям с диабетом 2 типа в возрасте старше 10 лет, включая беременных женщин. Однако диабет 2 типа обычно связан с пожилым возрастом и другими ухудшающимися состояниями здоровья, поэтому его влияние на молодых людей недостаточно изучено.

Риски NDMA

NDMA, или N-нитрозодиметиламин, может быть обнаружен в некоторых промышленных продуктах. Это химическое вещество, созданное руками человека, первоначально использовавшееся в ракетном топливе до тех пор, пока не было обнаружено, что оно загрязняет почву, воздух и воду.

Агентство по регистрации токсичных веществ и заболеваний провело тесты на лабораторных крысах и мышах, скармлив им определенное количество NDMA, чтобы понять его эффекты. Когда грызуны потребляли NDMA в течение длительного периода времени, у них развивался рак печени и легких.

Кроме того, когда произошло незлокачественное повреждение, некоторые животные все еще столкнулись с серьезными последствиями, такими как повреждение печени и внутреннее кровотечение.

Если что-то вызывает рак у животных, это еще не означает, что это канцероген для человека.Однако FDA накладывает ограничения на количество NDMA в товарах потребительского уровня.

Недавно из магазинов был изъят безрецептурный препарат Zantac, содержащий ранитидин, который, как было обнаружено, потенциально содержит небезопасные уровни NDMA. Это понятная причина для беспокойства у тех, кто принимает лекарства по рецепту или без рецепта, кто опасается за свое здоровье, поскольку метформин и другие лекарства подвергаются тщательной проверке со стороны фармацевтических исследователей.

Подготовка к борьбе с NDMA

Если вам или близкому человеку прописан метформин, узнайте свои права потребителей и узнайте о своих потенциальных судебных исках.Если после приема метформина у вас развился рак или другое неожиданное состояние здоровья, вы можете иметь право на компенсацию ваших медицинских счетов, затрат на лечение, боли и страданий.

В условиях неопределенности, связанной с NDMA в повседневных лекарствах, получение помощи юриста, который поможет вам понять риски и возможные юридические варианты, может быть чрезвычайно полезным. Позвоните в юридическую фирму Pintas & Mullins, чтобы поговорить с членом нашей команды о борьбе с NDMA по телефону (800) 635-1144.

Обновления FDA и сообщения для прессы о NDMA в метформине

Обновление [6/11/2020] FDA предупреждает пациентов и медицинских работников о добровольном отзыве пятью компаниями определенных препаратов метформина с пролонгированным высвобождением (ER).Агентство недавно объявило, что оно контактировало с пятью компаниями, чтобы рекомендовать им добровольно отозвать метформин ER, потому что тестирование агентства показало, что N-нитрозодиметиламин (NDMA) превышает допустимый предел потребления в определенных партиях.

• Apotex — Все лоты
• Амнеал — Все лоты
• Марксанов (обозначенных как Time-Cap) — Один лот (XP9004)
• Люпин — Один лот (G

  3)

• Teva (с маркировкой Actavis) — 14 лотов

Есть дополнительные компании, которые производят метформин ER и поставляют значительную часть U.S. market, продукция которого в настоящее время не отзывается.

Пациенты, принимающие отозванный метформин ER, должны продолжать прием до тех пор, пока врач или фармацевт не предложит им замену или другой вариант лечения. Для пациентов с диабетом 2 типа может быть опасно прекратить прием метформина, не посоветовавшись предварительно со своим лечащим врачом. FDA рекомендует медицинским работникам продолжать назначать метформин, когда это клинически целесообразно; Тестирование FDA не показало NDMA в продуктах метформина с немедленным высвобождением (IR) (наиболее часто назначаемый тип метформина).

FDA обновило результаты своих лабораторных тестов, показывающие уровни NDMA, которые агентство обнаружило в образцах метформина на сегодняшний день. FDA также опубликовало второй метод тестирования масс-спектрометрии высокого разрешения с жидкостной хроматографией, электрораспылением и ионизацией (LC-ESI-HRMS), чтобы предоставить регулирующим органам и промышленности возможность обнаруживать восемь различных примесей нитрозаминов в лекарственных субстанциях и лекарственных препаратах метформина.

Агентство также просит все компании, производящие метформин ER, оценить риск того, что их продукт, содержащий NDMA, превышает допустимый предел потребления, и протестировать продукт, подверженный риску, перед тем, как каждая партия будет выпущена на U.С. рынок. Если тестирование показывает, что NDMA превышает допустимый предел потребления, компании должны сообщить об этом агентству и не должны выпускать партию на рынок США.

Почему метформин считается препаратом выбора при диабете 2 типа?

Это также лекарство номер один от диабета 2 типа в течение нескольких лет, несмотря на то, что все новые дизайнерские лекарства, появляющиеся на рынке, пытаются заменить его.

Как метформин спасает жизни? В основном за счет кардиопротекции. Метформин снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у людей. ³ Большинство людей с СД2, скорее всего, умрут от сердечно-сосудистого заболевания, особенно если они не принимают метформин. ^4,5,6

Метформин оказывает такое положительное воздействие на организм, что никто не знает наверняка, как он сохраняет жизнь. Он дает умеренную потерю веса в краткосрочной перспективе ( ⁵ ) и снижает прибавку в весе при хроническом приеме. ⁶ Нормализует артериальную гипертензию, ⁷ улучшает сердечную недостаточность, ⁸ сохраняет почки, ⁹ улучшает уровень липидов, ¹⁰ снижает рецидив полипов толстой кишки и экспериментально используется при нескольких различных типах рака. ¹¹ Уменьшает частоту инсультов и мерцательной аритмии. ^12,13 Помогает при нейродегенеративных заболеваниях. ¹⁴ Сохраняющее жизнь действие этого препарата безгранично.

Почему так много людей отказываются от метформина? Потому что вызывает диарею. Около 10% пользователей метформина страдают диареей. Это тот тип диареи, который обычно проходит со временем. Это часто облегчается, когда доза постепенно снижается, когда назначается в форме с отсроченным высвобождением и / или когда принимается во время еды.

Недавно было обнаружено, что, как и новые лекарства от диабета, метформин также действует в кишечнике, снижая уровень сахара в крови. ¹⁵ Тридцать процентов метформина выводится в неизмененном виде с калом. Он даже не попадает в кровоток. Он действует в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, вызывая чувство сытости, с помощью механизма обратной связи, снижающего потребление пищи и, в конечном итоге, сахара. Затем у него могут быть другие действия, препятствующие всасыванию избыточного сахара в кровоток.Затем он регулирует работу печени и препятствует выработке избыточного сахара в результате глюконеогенеза. Затем, когда сахар действительно попадает в кровоток, метформин отменяет инсулинорезистентность, позволяя сахару крови проникать в клетку и эффективно использоваться.

Медицинские эксперты из Национального института старения сравнивают влияние метформина на долголетие с ограничением калорий. Обе теории связаны с тем, как наши тела используют энергию.

Когда клетки больше не переполняются глюкозой и не подвергаются постоянному форсированию, они просыпаются, становятся живыми и совершенно здоровыми.

Верно обратное. Когда мы хронически переедаем, наши клетки вынуждены кормить глюкозой. Инсулинорезистентность возникает в результате защиты внутренних функций клеток от перегрузки глюкозой. Клетки закрываются и больше не так восприимчивы к получению новой энергии в клетку. Это похоже на дровяную печь, постоянно перегруженную дровами. В этих условиях он не может нормально функционировать, и дверь печи становится трудно открыть. Древесина аналогична глюкозе.Человек, открывающий дверь, аналогичен инсулину. Дверца печки аналогична рецептору инсулина.

Я говорю всем своим пациентам, что есть до тех пор, пока мы не насытимся на 80%, это ключ к здоровому обмену веществ. Я сам категорически сторонник этой практики. Но на самом деле я знаю, что многие люди не могут достичь этой цели в долгосрочной перспективе. К счастью для таких лекарств, как метформин, люди, которые не столь дисциплинированы и мотивированы, могут жить долгой здоровой жизнью. Я желаю своим пациентам всего наилучшего, поэтому настоятельно рекомендую им принимать лекарства, которые прописывают их врачи, в дополнение к диете и упражнениям.

Ссылки

1. Мартин-Монтальво А., Меркен Е.М., Митчелл С.Дж. и др.

Метформин улучшает продолжительность здоровья и продолжительность жизни мышей.

Nature Comm

. 2013. doi; 10.1038 / ncomms3192.

2. Руссель Р., Травер Ф., Паске Б. и др. Использование метформина и смертность среди пациентов с диабетом и атерлосклерозом. Arch Intern Med. 2010; 170: 1892–1899.

3.) Домашний ПД. Воздействие UKPDS — обзор. Диабетическая медицина .2008; 25 (приложение 2): 2-8.

4.) Гу К., Коуи С.К., Харрис Мичиган. Смертность среди взрослых с диабетом и без него в национальной когорте населения США, 1971–1993 гг. Уход за диабетом . 1998; 21: 1138–1145.

5.)

Группа перспективных исследований диабета Великобритании (UKPDS).

Влияние интенсивного контроля уровня глюкозы в крови с помощью метформина на осложнения у пациентов с избыточной массой тела и диабетом 2 типа.

Ланцет

. 1998; 352: 854-865.

6.) Холман Р., Пол С., Бетел М., Мэтьюз Д., Нил Х. 10-летнее наблюдение за интенсивным контролем уровня глюкозы при диабете 2 типа. N Engl J Med. 2008; 359: 1577–1589.

7.) Ландин К., Тенгборн Л., Смит У. Лечение инсулинорезистентности при гипертензии с помощью метформина снижает как артериальное давление, так и метаболические факторы риска. J Intern Med. 1991; 229: 181-187.

8.) Roumie CL, Greevy RA, Grijalva CG, et al. Связь между усилением терапии метформином инсулином по сравнению с сульфонилмочевиной и сердечно-сосудистыми событиями и общей смертностью среди пациентов с диабетом. JAMA . 2014; 311: 2288–2296.

9.)

Hung, SC, et al.

Использование метформина и смертность у пациентов с запущенной хронической болезнью почек: национальное, ретроспективное, наблюдательное, когортное исследование.

Ланцет Диаб Эндокринол

. 3 (8): 605-614.

10.) Roumie CL, Huizinga MM, Liu X и ​​др. Влияние случайных антидиабетических схем на липидный профиль у ветеранов с диабетом 2 типа: ретроспективная когорта. Pharmacoepidemiol Drug Saf .2011; 20:36.

11.) Метформин активен для уменьшения рецидивов колоректального полипа. Хигураши Т., Хосоно К., Такахаши Х. и др. Метформин для химиопрофилактики метахронной колоректаладеномы или полипов у пациентов после полипэктомии без диабета: многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование фазы 3. Ланцет Онкол. 2016; 17: 475-483.

12.) Cheng YY, Leu HB, Chen TJ, et al. Метформин-инклюзивная терапия снижает риск инсульта у пациентов с диабетом: последующее 4-летнее исследование. J Stroke Cerebrovasc Dis . 2014; 23: e99-e105.

13.) Chang SH, Wu LS, Chiou MJ, et al. Связь метформина с более низким риском фибрилляции предсердий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: популяционная динамическая когорта и исследования in vitro. Кардиоваск Диабетол . 2014; 13: 123.

14.) Метформин снижает риск нейродегенеративных заболеваний. Научные сессии Американской диабетической ассоциации 2016 г .; 11 июня 2016 г .; Новый Орлеан, Луизиана. Аннотация 72-OR / 72.

15.) Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, et al.

Основное действие метформина на снижение уровня глюкозы проявляется в кишечнике, а не в кровообращении. Диабет

Уход.

2016; 39 (2): 198-205.

Польза и побочные эффекты метформина и СПКЯ для здоровья

Большинство людей с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) имеют инсулинорезистентность или высокий уровень инсулина. Слишком большое количество инсулина вызывает воспаление, которое, в свою очередь, может привести к развитию:

Инсулинорезистентность также является одной из основных причин СПКЯ.

Учитывая важную роль, которую инсулинорезистентность играет в патофизиологии СПКЯ, общие методы лечения включают инсулин и диабетический препарат метформин, который улучшает чувствительность к инсулину.

Хотя метформин не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения СПКЯ, многие поставщики медицинских услуг назначают его для устранения некоторых из наиболее распространенных симптомов этого состояния.

Предупреждение: товары, снятые с рынка

28 мая 2020 г .: FDA попросило производителей определенных составов метформина добровольно отозвать продукт с рынка после того, как агентство обнаружило недопустимые уровни N-нитрозодиметиламина (NDMA), вещества, которое может вызывать рак.Продолжайте принимать метформин в соответствии с предписаниями, пока ваш лечащий врач не назначит альтернативное лечение.

Как работает метформин

Метформин — один из старейших и наиболее изученных препаратов, доступных в Соединенных Штатах. Он также известен под следующими торговыми марками:

• Глюкофаг
• Глюкофаг XR
• Glumetza
• Fortamet
• Riomet

Хотя метформин обычно используется для лечения диабета 2 типа, он также может помочь снизить инсулинорезистентность при СПКЯ.Он работает за счет повышения чувствительности к инсулину, что, в свою очередь, снижает выработку глюкозы в организме.

Метформин изучался у детей в возрасте от 8 лет, при этом некоторые исследователи рекомендуют его детям с диагнозом СПКЯ и тем, у кого симптомы еще не диагностированы. Препарат можно безопасно вводить в дозировке от 500 миллиграммов (мг) до 2550 мг в день.

Метформин снижает уровень глюкозы в крови и инсулина тремя способами:

1. Подавляет выработку глюкозы печенью.
2. Повышает чувствительность печени, мышц, жира и клеток к инсулину, производимому вашим организмом.
3. Уменьшает усвоение потребляемых углеводов.

Польза для здоровья

Помимо контроля уровня глюкозы в крови, метформин может принести много других преимуществ для здоровья людям с СПКЯ. Метформин может помочь снизить уровень холестерина ЛПНП и жиров в крови, а также снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Метформин также можно использовать для лечения бесплодия и осложнений беременности, связанных с СПКЯ.СПКЯ часто вызывает проблемы с овуляцией и нерегулярными менструальными циклами, что затрудняет зачатие. Метформин может стимулировать овуляцию и регулировать менструацию, увеличивая ваши шансы на беременность.

Исследования показывают, что частота наступления беременности при СПКЯ значительно выше у тех, кто принимает метформин, чем у тех, кто этого не делает. Тем не менее, исследования неоднозначны относительно того, так ли он эффективен для этой цели, как аналогичный препарат кломифен.

СПКЯ сопряжено с повышенным риском выкидыша, но метформин может снизить этот риск.Он также может предотвратить и помочь в лечении диабета, развивающегося во время беременности (гестационный диабет), который особенно часто встречается у людей с СПКЯ.

Вне беременности он может отсрочить или предотвратить развитие полномасштабного диабета у людей с СПКЯ с избыточным весом.

Кроме того, исследования показали, что метформин является антиоксидантом и может оказывать положительное воздействие на организм, в том числе:

• Противоопухолевая активность : Исследования связали метформин с более низкими показателями рака и смертности, особенно от рака печени, толстой кишки и поджелудочной железы.
• Антивозрастные свойства : Использование метформина может продлить продолжительность жизни, особенно если оно начато раньше.
• Нейропротекторные эффекты : Хотя результаты противоречивы, некоторые исследования показали, что метформин может улучшить когнитивные функции и снизить уровень деменции и нейродегенеративных заболеваний.

Возможные побочные эффекты

В целом, большинство людей прекрасно переносят метформин. Хотя метформин может вызывать побочные эффекты, многие из них мягкие и связаны с первым приемом лекарства.

Проблемы с желудочно-кишечным трактом

Некоторые из наиболее распространенных побочных эффектов метформина включают:

• Тошнота
• Боль в животе
• Газы
• Вздутие живота
• Диарея

Медленное увеличение дозы метформина в течение нескольких недель может помочь вам избежать этих проблем. Если у вас есть постоянные проблемы с пищеварением, ваш лечащий врач может переключить вас на расширенную версию метформина, которая мягче влияет на пищеварительную систему и лучше переносится.

Метформин следует принимать во время еды, чтобы свести к минимуму побочные эффекты. Однако вам следует избегать употребления сладких и обработанных продуктов, поскольку они могут ухудшить пищеварительные побочные эффекты лекарства.

Вы можете найти работу с зарегистрированным диетологом / диетологом, специализирующимся на СПКЯ, полезным для составления плана питания, который лучше всего подходит для ваших уникальных потребностей.

Дефицит витамина B12

Длительное употребление и высокие дозы метформина увеличивают вероятность дефицита витамина B12.Недостаток витамина B12 может вызвать изменение настроения, потерю памяти и необратимое повреждение мозга и нервной системы.

Вам следует дополнить свой рацион витамином B12 и ежегодно проверять его уровень. Оптимальный уровень витамина B12 должен составлять> 450 пикограмм / миллилитр. Повышенные уровни гомоцистеина в сыворотке и метилмалоновой кислоты в моче (ММА), являющиеся золотым стандартом при оценке статуса B12, также указывают на дефицит B12.

Молочнокислый ацидоз

Наиболее серьезным побочным эффектом метформина является лактоацидоз, потенциально опасное для жизни состояние, вызванное накоплением молочной кислоты в крови.Это может произойти, если в крови накапливается слишком много метформина из-за передозировки или хронических или острых проблем с почками.

Если у вас серьезные проблемы с почками, вам не следует принимать метформин. Употребление алкоголя во время приема метформина и особенно запойное употребление алкоголя может увеличить риск лактоацидоза. Некоторые лекарства также могут увеличить риск, в том числе:

Симптомы лактоацидоза включают:

Вы можете предотвратить лактоацидоз:

• Сообщите своему лечащему врачу и фармацевту обо всех лекарствах, которые вы принимаете, чтобы они могли следить за потенциальными взаимодействиями
• Избегать алкоголя во время приема метформина
• Принимать только количество, предписанное вашим лечащим врачом

Если у вас развиваются симптомы лактоацидоза, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Естественные альтернативы

Нет натурального заменителя метформина. Однако, если вы не переносите метформин, вы можете улучшить свою чувствительность к инсулину другими способами. Самыми важными вещами являются здоровое питание и регулярная физическая активность.

N-ацетилцистеин является антиоксидантом, который, как было показано в одном рандомизированном контролируемом исследовании, работает так же, как метформин, для снижения инсулинорезистентности и холестерина у людей с СПКЯ.Было обнаружено, что мио-инозитол восстанавливает овуляцию, что приводит к большему количеству беременностей, чем метформин. Также было показано, что мио-инозитол улучшает инсулин и другие метаболические аспекты СПКЯ.

Часто задаваемые вопросы

• Как долго метформин регулирует менструацию у женщин с СПКЯ?

  У женщин с СПКЯ, принимающих метформин, регулярные менструальные циклы обычно возвращаются в течение примерно шести месяцев.

• Может ли метформин улучшить фертильность у женщин без СПКЯ?

  Некоторые исследования показали, что женщины без СПКЯ могут получить пользу от использования метформина при бесплодии.Два исследования показали значительное улучшение частоты наступления беременности у женщин без СПКЯ, которые неоднократно подвергались ЭКО и принимали метформин.

Использование, побочные эффекты, отзыв и судебные иски, альтернативы

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило метформин в 1995 году для лечения диабета 2 типа. Это по-прежнему является предпочтительным пероральным препаратом первой линии для лечения диабета 2 типа и наиболее часто назначаемым препаратом для снижения уровня глюкозы в крови во всем мире.

С 2000 по 2015 год врачи выписали около 553 291 094 рецептов на метформин в Соединенных Штатах, согласно статье Саманты Ле и Грейс К. Ли, опубликованной в журнале Clinical Drug Investigation в 2019 году.

Исследователи впервые обнаружили лекарство из травы под названием Galega officinalis, также известной как козья рута, в начале 1900-х годов. Но потребовались десятилетия, чтобы его признали эффективным средством лечения диабета 2 типа.

Метформин относится к классу препаратов, называемых бигуанидами.Метформин снижает уровень сахара в крови тремя способами. Он снижает уровень глюкозы, усваиваемой организмом с пищей, снижает выработку глюкозы в печени и увеличивает реакцию организма на инсулин. Инсулин — это вещество в организме, которое контролирует количество сахара в крови.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты метформина влияют на пищеварительную систему. Метформин был протестирован в двойном слепом клиническом исследовании с участием 141 пациента, принимавшего метформин, и 145 пациентов, принимавших плацебо.

Наиболее частым побочным эффектом в клинических испытаниях была диарея, и около 53 процентов участников испытаний, принимавших метформин, испытали этот побочный эффект. Шесть процентов участников исследования, у которых была диарея, прекратили участие в исследовании.

Наиболее частые побочные эффекты метформина включают:

• Диарея — 53,2 процента
• Тошнота / рвота — 25.5 процентов
• Метеоризм — 12,1 процента
• Астения (слабость, недостаток энергии) — 9,2 процента
• Несварение — 7,1 процента
• Дискомфорт в животе — 6,4 процента
• Головная боль — 5,7 процента

Другие побочные эффекты, о которых сообщили от одного до 5 процентов участников, включают: ненормальный стул, низкий уровень сахара в крови, ломоту в теле, головокружение, расстройство ногтей, сыпь, повышенное потоотделение, расстройства вкуса, дискомфорт в груди, озноб, симптомы гриппа, приливы и т. сердцебиение.

Безопасен ли метформин?

Хотя метформин не лишен побочных эффектов, большинство исследователей согласны с тем, что метформин имеет хороший профиль безопасности.

Если у вас тяжелая почечная недостаточность, известная гиперчувствительность к препарату или диабетический кетоацидоз, вам не следует принимать метформин. Метформин не лечит диабет 1 типа.

Метформин и рак

Исследования метформина не показали, что это лекарство может вызывать рак. Фактически, некоторые исследования утверждают, что метформин обладает противоопухолевыми свойствами.

Одно обсервационное исследование 2005 года показало, что метформин может снизить риск рака на 23 процента, согласно статье 2014 года Сами Суисса и Лорана Азуле в Diabetes Care. Однако с тех пор обзор исследований показывает, что противоопухолевые эффекты в предыдущих исследованиях, возможно, были преувеличены.

Но в ноябре 2019 года FDA объявило, что обнаружило, что некоторые партии метформина с расширенным высвобождением, продаваемые за пределами США, содержат небольшие количества N-нитрозодиметиламина (NDMA).NDMA может вызывать рак у животных и может вызывать рак у людей.

После того, как агентство провело испытания партий метформина в Соединенных Штатах, оно обнаружило, что некоторые партии с расширенным высвобождением содержат неприемлемые количества токсичного химического вещества. С тех пор несколько компаний сделали отзывы.

Дозировка, взаимодействие и предупреждения

Не существует установленной дозировки метформина.Медицинские работники решат, какая доза подходит пациенту, в зависимости от того, как человек реагирует на дозу и насколько хорошо он контролирует уровень сахара в крови.

Метформин выпускается в таблетках по 500, 850 и 1000 мг. Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 500 мг 2 раза в день или 850 мг 1 раз в день во время еды. Максимальная суточная доза составляет 2550 мг в несколько приемов.

Он также доступен в формулах с пролонгированным высвобождением 500 мг и 750 мг.

Люди с проблемами почек будут принимать меньшие дозы.

Предупреждение о черном ящике

Метформин имеет предупреждение в виде черного ящика для лактоацидоза — состояния, при котором в крови накапливается слишком много молочной кислоты. Это серьезная проблема, которая может привести к смерти.

Если вы испытываете эти симптомы, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Симптомы лактоацидоза включают:

• Дискомфорт в животе или животе
• Аппетит снижен
• Диарея
• Быстрое поверхностное дыхание
• Общее чувство дискомфорта
• Мышечные боли или спазмы
• Необычная сонливость, усталость или слабость

Лекарственные взаимодействия

Это не полный список лекарственных взаимодействий метформина.Обязательно сообщите своему врачу обо всех добавках, лекарствах и витаминах, которые вы принимаете. Также расскажите им о любых заболеваниях, которые у вас есть.

Метформин может вступать во взаимодействие со следующими препаратами:

• Фуросемид — прием этого препарата с метформином увеличивает количество метформина в крови
• Нифедипин — этот препарат увеличивает абсорбцию метформина
• Препараты, влияющие на почки, такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин, могут усиливать воздействие метформина и повышать риск лактоацидоза
• Алкоголь — чрезмерное употребление алкоголя во время приема метформина может увеличить риск лактоацидоза
• Лекарства, повышающие уровень сахара в крови, могут снизить эффективность метформина.К ним относятся тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, препараты, блокирующие кальциевые каналы, и изониазид

.

• Прием ингибиторов карбоангидразы, таких как топирамат, ацетазоламид или зонисамид с метформином, может увеличить риск лактоацидоза

Предупреждения и меры предосторожности

Некоторые люди могут подвергаться большему риску побочных эффектов при приеме метформина.Пожилые люди в возрасте 65 лет и старше могут подвергаться большему риску развития лактоацидоза.

Сообщите своему врачу, если вы сильно пьете. Прием метформина вместе с алкоголем может увеличить риск лактоацидоза.

Убедитесь, что вы не пропустите ни один прием для проверки крови во время приема метформина. Если вам предстоит операция или какая-либо серьезная медицинская процедура, особенно если будет введен контрастный краситель, вам может потребоваться прекратить прием метформина и подождать не менее двух дней, прежде чем снова начинать лечение.

Отзыв и судебные иски

В июне 2020 года FDA объявило, что пять производителей лекарств добровольно отозвали некоторые препараты метформина с пролонгированным высвобождением из-за загрязнения NDMA. Апотекс, Амнеал, Максанс, Люпин и Тева добровольно отозвали определенные лоты.

С тех пор несколько других компаний отозвали партии метформина с расширенным высвобождением.Посетите веб-сайт FDA, чтобы узнать о последних обновлениях отзыва.

По состоянию на 4 ноября 2020 г. все отзывы относятся к формулам с расширенным высвобождением, и на обычный метформин не повлиял. До сих пор не упоминался метформин с расширенным выпуском торговой марки Glucophage XR.

FDA не рекомендует пациентам прекращать прием отозванных лекарств до тех пор, пока их медицинские работники не предоставят им подходящую замену.

FDA продолжает расследование проблемы.FDA не считает, что активный ингредиент в метформине ответственен за образование NDMA, поэтому оно не потребовало от всех производителей отозвать товар или отозвать его с рынка.

Напротив, FDA приказало производителям отозвать все препараты Zantac (ранитидин) с рынка США. Агентство обнаружило, что уровни NDMA в ранитидине могут со временем увеличиваться, когда он сидит на полке или подвергается воздействию тепла выше комнатной температуры. Десятки людей теперь преследуют иски Zantac после того, как получили диагноз рака.

Некоторые юристы в настоящее время принимают иски по поводу метформина от людей, у которых после приема препарата развился рак.

Информация о судебном иске

Zantac также был отозван из-за загрязнения NDMA. Теперь люди, у которых после приема препарата развился рак, подают иски.

Посмотреть судебные иски

Альтернативы

Люди, которые не переносят побочные эффекты метформина, могут выбирать из нескольких вариантов лечения.Внесение изменений в образ жизни, таких как диета, физические упражнения и похудание, может помочь контролировать уровень сахара в крови и снизить потребность в лекарствах.

907

Перед принятием решения о медицинском обслуживании проконсультируйтесь с врачом.