Ресвератрол содержится: Где содержится ресвератрол, продукты богатые ресвератролом

Содержание

Где содержится ресвератрол, продукты богатые ресвератролом

Ресвератрол относится к соединениям, которые вырабатывают различные виды растений для своей защиты от заражения грибками и бактериями. Поскольку ресвератрол вырабатывается в ответ на заражение растений, его концентрация в одних и тех же продуктах питания непостоянна и зависит от многих факторов — климатических условий, региона выращивания, применения средств защиты (гербицидов) и др.

В организме человека ресвератрол обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. С возрастом, с нарушениями в обмене веществ, под действием различных экологических факторов, стресса и т.д. в организме могут накапливаться вредные вещества — свободные радикалы. Они имеют свойство разрушать клеточные структуры и ухудшать работу тканей и органов, приводить к преждевременному старению. Природной защитой от этого явления являются антиоксиданты, которые нейтрализуют действие свободных радикалов.

Благодаря антиоксидантным свойствам, это вещество защищает сердечно-сосудистую систему, регулирует иммунитет, помогает в работе сетчатки глаза. Известно, что он, как антиоксидант, важен для поддержания здоровье зрения, а именно:

  • защищает клетки сетчатки глаза от действия свободных радикалов;
  • положительно влияет на сосуды сетчатки;
  • снижает вероятность развития возрастных заболеваний глаз (ВМД, катаракты).

 

Пищевые источники ресвератрола

1. Вино, красный виноград, красный виноградный сок

Богатым пищевым источником ресвератрола является вино из винограда красных и розовых сортов, а так же сами ягоды. В вине, по сравнению с ягодами винограда, содержится гораздо больше ресвератрола. Это связано с технологией производства вина, при которой используется длительная выдержка кожуры и семян — именно в них концентрируется это вещество.

2. Орехи, миндаль, арахис

Как и виноград, арахис содержит большое количество ресвератрола в своей оболочке. Но, в отличие от винограда, красная оболочка арахиса несъедобна.

3. Какао порошок и темный шоколад

По количеству этого вещества не уступает очищенным ядрам арахиса.

4. Ягоды ярких синих и фиолетовых цветов 

Голубика, шелковица, клюква, черника, малина — прекрасные сезонные источники ресвератрола.

Помимо ресвератрола, для сохранения здоровья зрения и снижения риска его ухудшения/прогрессирования от ВМД, огромное значение имеют антиоксидантные витамины С и Е, микроэлементы Цинк, Медь и Селен, каротиноиды Лютеин и Зеаксантин, Омега-3 полиненасыщенные кислоты, витамин D. Источниками этих веществ являются многие овощи, фрукты, орехи, бобовые. Не стоит забывать о мясных и рыбных продуктах питания.

Выводы:

    • Сухое красное вино определенных сортов виноград является отменным пищевым источником ресвератрола.
    • Ресвератрол можно найти и в других продуктах, таких как черный шоколад, какао, клюква, голубика, шелковица, черника. Кроме этого им богат арахис, вернее, красная оболочка вокруг ядра ореха, которая- увы! — не применяется в пищу.
    • Важными элементами здорового питания являются фрукты, овощи, рыба, орехи, которые содержат компоненты, полезные для здоровья зрения. Поэтому их необходимо включать в свой ежедневный рацион.
    • Продукты, богатые ресвератролом, рекомендуют для профилактики развития офтальмологических заболеваний, связанных с возрастом — Возрастной Макулярной Дегенерации (ВМД), катаракты.

Post Views:
13 011

Оцените пользу статьи:

4.1
/
5
(
46

голосов
)

Делитесь в соц. сетях:

Ресвератрол — вещество продлевающее жизнь

1. Tanphaichitr V. Thiamin. In: Shils M, Olson JA, Shike M, Ross AC, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 9th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1999:381-389.

2. Rindi G. Thiamin. In: Ziegler EE, Filer LJ, eds. Present Knowledge in Nutrition. 7th ed. Washington D.C.: ILSI Press; 1996:160-166.

3. Hutson SM, Sweatt AJ, Lanoue KF. Branched-chain [corrected] amino acid metabolism: implications for establishing safe intakes. J Nutr. 2005;135(6 Suppl):1557S-1564S.
PubMed

4. Brody T. Nutritional Biochemistry. 2nd ed. San Diego: Academic Press; 1999.

5. Donnino M. Gastrointestinal beriberi: a previously unrecognized syndrome. Ann Intern Med. 2004;141(11):898-899. PubMed

6. McDowell L. Thiamin. In: Vitamins in Animal and Human Nutrition. 2nd ed. Ames: Iowa State University Press; 2000:265-310.

7. Yamasaki H, Tada H, Kawano S, Aonuma K. Reversible pulmonary hypertension, lactic acidosis, and rapidly evolving multiple organ failure as manifestations of shoshin beriberi. Circ J. 2010;74(9):1983-1985. (PubMed)

8. Doss A, Mahad D, Romanowski CA. Wernicke encephalopathy: unusual findings in nonalcoholic patients. J Comput Assist Tomogr. 2003;27(2):235-240. PubMed

9. Hazell AS, Faim S, Wertheimer G, Silva VR, Marques CS. The impact of oxidative stress in thiamine deficiency: a multifactorial targeting issue. Neurochem Int. 2013;62(5):796-802. PubMed

10. Saad L, Silva LF, Banzato CE, Dantas CR, Garcia C, Jr. Anorexia nervosa and Wernicke-Korsakoff syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2010;4:217. PubMed

11. Becker DA, Balcer LJ, Galetta SL. The Neurological Complications of Nutritional Deficiency following Bariatric Surgery. J Obes. 2012;2012:608534. PubMed

12. Jung ES, Kwon O, Lee SH, et al. Wernicke’s encephalopathy in advanced gastric cancer. Cancer Res Treat. 2010;42(2):77-81. PubMed

13. Greenspon J, Perrone EE, Alaish SM. Shoshin beriberi mimicking central line sepsis in a child with short bowel syndrome. World journal of pediatrics : World J Pediatr. 2010;6(4):366-368. PubMed

14. Sequeira Lopes da Silva JT, Almaraz Velarde R, Olgado Ferrero F, et al. Wernicke’s encephalopathy induced by total parental nutrition. Nutr Hosp. 2010;25(6):1034-1036. PubMed

15. Francini-Pesenti F, Brocadello F, Manara R, Santelli L, Laroni A, Caregaro L. Wernicke’s syndrome during parenteral feeding: not an unusual complication. Nutrition. 2009;25(2):142-146. PubMed

16. Krishna S, Taylor AM, Supanaranond W, et al. Thiamine deficiency and malaria in adults from southeast Asia. Lancet. 1999;353(9152):546-549. PubMed

17. Mayxay M, Taylor AM, Khanthavong M, et al. Thiamin deficiency and uncomplicated falciparum malaria in Laos. Trop Med Int Health. 2007;12(3):363-369. PubMed

18. Muri RM, Von Overbeck J, Furrer J, Ballmer PE. Thiamin deficiency in HIV-positive patients: evaluation by erythrocyte transketolase activity and thiamin pyrophosphate effect. Clin Nutr. 1999;18(6):375-378. PubMed

19. Stanga Z, Brunner A, Leuenberger M, et al. Nutrition in clinical practice-the refeeding syndrome: illustrative cases and guidelines for prevention and treatment. Eur J Clin Nutr. 2008;62(6):687-694. PubMed

20. Suter PM, Haller J, Hany A, Vetter W. Diuretic use: a risk for subclinical thiamine deficiency in elderly patients. J Nutr Health Aging. 2000;4(2):69-71. PubMed

21. Rieck J, Halkin H, Almog S, et al. Urinary loss of thiamine is increased by low doses of furosemide in healthy volunteers. J Lab Clin Med. 1999;134(3):238-243. PubMed

22. Sica DA. Loop diuretic therapy, thiamine balance, and heart failure. Congestive heart failure 2007;13(4):244-247. PubMed

23. Zenuk C, Healey J, Donnelly J, Vaillancourt R, Almalki Y, Smith S. Thiamine deficiency in congestive heart failure patients receiving long term furosemide therapy. Can J Clin Pharmacol. 2003;10(4):184-8. PubMed

24. Hung SC, Hung SH, Tarng DC, Yang WC, Chen TW, Huang TP. Thiamine deficiency and unexplained encephalopathy in hemodialysis and peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis. 2001;38(5):941-947. PubMed

25. Wilcox CS. Do diuretics cause thiamine deficiency? J Lab Clin Med. 1999;134(3):192-193.

26. Vimokesant SL, Hilker DM, Nakornchai S, Rungruangsak K, Dhanamitta S. Effects of betel nut and fermented fish on the thiamin status of northeastern Thais. Am J Clin Nutr. 1975;28(12):1458-1463. PubMed

27. Ventura A, Mafe MC, Bourguet M, Tornero C. Wernicke’s encephalopathy secondary to hyperthyroidism and ingestion of thiaminase-rich products. Neurologia. 2013;28(4):257-259. PubMed

28. Nishimune T, Watanabe Y, Okazaki H, Akai H. Thiamin is decomposed due to Anaphe spp. entomophagy in seasonal ataxia patients in Nigeria. J Nutr. 2000;130(6):1625-1628. PubMed

29. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Thiamin. Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington D.C.: National Academy Press; 1998:58-86. National Academy Press

30. Cumming RG, Mitchell P, Smith W. Diet and cataract: the Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology. 2000;107(3):450-456. PubMed

31. Jacques PF, Taylor A, Moeller S, et al. Long-term nutrient intake and 5-year change in nuclear lens opacities. Arch Ophthalmol. 2005;123(4):517-526. PubMed

32. Thornalley PJ, Babaei-Jadidi R, Al Ali H, et al. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia. 2007;50(10):2164-2170. PubMed

33. Larkin JR, Zhang F, Godfrey L, et al. Glucose-induced down regulation of thiamine transporters in the kidney proximal tubular epithelium produces thiamine insufficiency in diabetes. PLoS One. 2012;7:e53175. PubMed

34. Rathanaswami P, Sundaresan R. Effects of thiamine deficiency on the biosynthesis of insulin in rats. Biochem Int. 1991;24(6):1057-1062. PubMed

35. Rathanaswami P, Pourany A, Sundaresan R. Effects of thiamine deficiency on the secretion of insulin and the metabolism of glucose in isolated rat pancreatic islets. Biochem Int. 1991;25(3):577-583. PubMed

36. Alaei Shahmiri F, Soares MJ, Zhao Y, Sherriff J. High-dose thiamine supplementation improves glucose tolerance in hyperglycemic individuals: a randomized, double-blind cross-over trial. Eur J Clin Nutr. 2013. May 29 [Epub ahead of print] PubMed

37. Gonzalez-Ortiz M, Martinez-Abundis E, Robles-Cervantes JA, Ramirez-Ramirez V, Ramos-Zavala MG. Effect of thiamine administration on metabolic profile, cytokines and inflammatory markers in drug-naive patients with type 2 diabetes. Eur J Clin Nutr. 2011;50(2):145-149. PubMed

38. Tepper OM, Galiano RD, Capla JM, et al. Human endothelial progenitor cells from type II diabetics exhibit impaired proliferation, adhesion, and incorporation into vascular structures. Circulation. 2002;106(22):2781-2786. PubMed

39. Wong CY, Qiuwaxi J, Chen H, et al. Daily intake of thiamine correlates with the circulating level of endothelial progenitor cells and the endothelial function in patients with type II diabetes. Mol Nutr Food Res. 2008;52(12):1421-1427. PubMed

40. Rabbani N, Alam SS, Riaz S, et al. High-dose thiamine therapy for patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: a randomised, double-blind placebo-controlled pilot study. Diabetologia. 2009;52(2):208-212. PubMed

41. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N, Battah S, Thornalley PJ. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine. Diabetes. 2003;52(8):2110-2120. PubMed

42. Hammes HP, Du X, Edelstein D, et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nature Med. 2003;9(3):294-299. PubMed

43. Varkonyi T, Kempler P. Diabetic neuropathy: new strategies for treatment. Diabetes Obes Metab. 2008;10(2):99-108. PubMed

44. Kohda Y, Shirakawa H, Yamane K, et al. Prevention of incipient diabetic cardiomyopathy by high-dose thiamine. J Toxicol Sci. 2008;33(4):459-472. PubMed

45. Lee DC, Chu J, Satz W, Silbergleit R. Low plasma thiamine levels in elder patients admitted through the emergency department. Acad Emerg Med. 2000;7(10):1156-1159. PubMed

46. Ito Y, Yamanaka K, Susaki H, Igata A. A cross-investigation between thiamin deficiency and the physical condition of elderly people who require nursing care. J Nutr Sci Vitaminol. 2012;58(3):210-216. PubMed

47. Prvulovic D, Hampel H. Amyloid β (A-β) and phospho-τ (p-τ) as diagnostic biomarkers in Alzheimer’s disease. Clin Chem Lab Med. 2011;49:367-374. PubMed

48. Kish SJ. Brain energy metabolizing enzymes in Alzheimer’s disease: α-ketoglutarate dehydrogenase complex and cytochrome oxidase. Ann N Y Acad Sci. 1997;826:218-228. PubMed

49. Langbaum JB, Chen K, Lee W, et al. Categorical and correlational analyses of baseline fluorodeoxyglucose positron emission tomography images from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI). NeuroImage. 2009;45(4):1107-1116. PubMed

50. Arvanitakis Z, Wilson RS, Bienias JL, Evans DA, Bennett DA. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol. 2004;61(5):661-666. PubMed

51. Gibson GE, Hirsch JA, Cirio RT, Jordan BD, Fonzetti P, Elder J. Abnormal thiamine-dependent processes in Alzheimer’s Disease. Lessons from diabetes. Mol Cell Neurosci. 2013;55:17-25. PubMed

52. Glaso M, Nordbo G, Diep L, Bohmer T. Reduced concentrations of several vitamins in normal weight patients with late-onset dementia of the Alzheimer type without vascular disease. J Nutr Health Aging. 2004;8(5):407-413. PubMed

53. Bender DA. Optimum nutrition: thiamin, biotin and pantothenate. Proc Nutr Soc. 1999;58(2):427-433. PubMed

54. Mastrogiacoma F, Bettendorff L, Grisar T, Kish SJ. Brain thiamine, its phosphate esters, and its metabolizing enzymes in Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 1996;39(5):585-591. PubMed

55. Heroux M, Raghavendra Rao VL, Lavoie J, Richardson JS, Butterworth RF. Alterations of thiamine phosphorylation and of thiamine-dependent enzymes in Alzheimer’s disease. Metab Brain Dis. 1996;11(1):81-88. PubMed

56. Pan X, Gong N, Zhao J, et al. Powerful beneficial effects of benfotiamine on cognitive impairment and beta-amyloid deposition in amyloid precursor protein/presenilin-1 transgenic mice. Brain. 2010;133(Pt 5):1342-1351. PubMed

57. Karuppagounder SS, Xu H, Shi Q, et al. Thiamine deficiency induces oxidative stress and exacerbates the plaque pathology in Alzheimer’s mouse model. Neurobiol Aging. 2009;30(10):1587-1600. PubMed

58. Zhang Q, Yang G, Li W, et al. Thiamine deficiency increases beta-secretase activity and accumulation of beta-amyloid peptides. Neurobiol Aging. 2011;32(1):42-53. PubMed

59. Dumont M, Beal MF. Neuroprotective strategies involving ROS in Alzheimer disease. Free Rad Res Med. 2011;51(5):1014-1026. PubMed

60. Nolan KA, Black RS, Sheu KF, Langberg J, Blass JP. A trial of thiamine in Alzheimer’s disease. Arch Neurology. 1991;48(1):81-83. PubMed

61. Meador K, Loring D, Nichols M, et al. Preliminary findings of high-dose thiamine in dementia of Alzheimer’s type. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1993;6(4):222-229. PubMed

62. Mimori Y, Katsuoka H, Nakamura S. Thiamine therapy in Alzheimer’s disease. Metab Brain Dis. 1996;11(1):89-94. PubMed

63. Rodriguez-Martin JL, Qizilbash N, Lopez-Arrieta JM. Thiamine for Alzheimer’s disease (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev. 2001;2:CD001498. PubMed

64. Hanninen SA, Darling PB, Sole MJ, Barr A, Keith ME. The prevalence of thiamin deficiency in hospitalized patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;47(2):354-361. PubMed

65. Wilkinson TJ, Hanger HC, George PM, Sainsbury R. Is thiamine deficiency in elderly people related to age or co-morbidity? Age Ageing. 2000;29(2):111-116. PubMed

66. Shimon I, Almog S, Vered Z, et al. Improved left ventricular function after thiamine supplementation in patients with congestive heart failure receiving long-term furosemide therapy. Am J Med. 1995;98(5):485-490. PubMed

67. Leslie D, Gheorghiade M. Is there a role for thiamine supplementation in the management of heart failure? Am Heart J. 1996;131(6):1248-1250.

68. Comin-Anduix B, Boren J, Martinez S, et al. The effect of thiamine supplementation on tumour proliferation. A metabolic control analysis study. Eur J Biochem. 2001;268(15):4177-4182. PubMed

69. Zastre JA, Hanberry BS, Sweet RL, et al. Up-regulation of vitamin B1 homeostasis genes in breast cancer. J Nutr Biochem. 2013. May 1 [Epub ahead of print] PubMed

70. Boros LG, Brandes JL, Lee WN, et al. Thiamine supplementation to cancer patients: a double edged sword. Anticancer Res. 1998;18(1B):595-602. PubMed

71. Naito E, Ito M, Yokota I, Saijo T, Ogawa Y, Kuroda Y. Diagnosis and molecular analysis of three male patients with thiamine-responsive pyruvate dehydrogenase complex deficiency. J Neurological Sci. 2002;201(1-2):33-37. PubMed

72. Patel KP, O’Brien TW, Subramony SH, Shuster J, Stacpoole PW. The spectrum of pyruvate dehydrogenase complex deficiency: clinical, biochemical and genetic features in 371 patients. Mol Genet Metab. 2012;106(3):385-394. PubMed

73. Lee EH, Ahn MS, Hwang JS, Ryu KH, Kim SJ, Kim SH. A Korean female patient with thiamine-responsive pyruvate dehydrogenase complex deficiency due to a novel point mutation (Y161C)in the PDHA1 gene. J Korean Med Sci. 2006;21(5):800-804. PubMed

74. Chuang DT, Chuang JL, Wynn RM. Lessons from genetic disorders of branched-chain amino acid metabolism. J Nutr. 2006;136(1 Suppl):243S-249S. PubMed

75. Shaw-Smith C, Flanagan SE, Patch AM, et al. Recessive SLC19A2 mutations are a cause of neonatal diabetes mellitus in thiamine-responsive megaloblastic anaemia. Pediatr Diabetes. 2012;13(4):314-321. PubMed

76. Akin L, Kurtoglu S, Kendirci M, Akin MA, Karakukcu M. Does early treatment prevent deafness in thiamine-responsive megaloblastic anaemia syndrome? J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011;3(1):36-39. PubMed

77. Alfadhel M, Almuntashri M, Jadah RH, et al. Biotin-responsive basal ganglia disease should be renamed biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease: a retrospective review of the clinical, radiological and molecular findings of 18 new cases. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:83. PubMed

78. LeBlanc JG, Milani C, de Giori GS, Sesma F, van Sinderen D, Ventura M. Bacteria as vitamin suppliers to their host: a gut microbiota perspective. Curr Opin Biotechnol. 2013;24(2):160-168. PubMed

79. Russell RM, Suter PM. Vitamin requirements of elderly people: an update. Am J Clin Nutr. 1993;58(1):4-14. fdc.nal.usda.gov.

80. US Department of Agriculture, Agricultural Research Service. FoodData Central, 2019. PubMed

81. Thiamin (vitamin B1). In: Hendler S, Rorvik D, eds. PDR for Nutritional Supplements. 2nd ed. Montvale: Physicians’ Desk Reference Inc.; 2008:609-615.

82. Flodin N. Pharmacology of micronutrients. New York: Alan R. Liss, Inc.; 1988.

83. Schumann K. Interactions between drugs and vitamins at advanced age. Int J Vitam Nutr Res. 1999;69(3):173-178. PubMed

84. Subramanya SB, Subramanian VS, Said HM. Chronic alcohol consumption and intestinal thiamin absorption: effects on physiological and molecular parameters of the uptake process. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010;299(1):G23-G31. PubMed

85. Subramanian VS, Subramanya SB, Tsukamoto H, Said HM. Effect of chronic alcohol feeding on physiological and molecular parameters of renal thiamin transport. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;299(1):F28-F34. PubMed

86. Xie F, Cheng Z, Li S, Liu X, Guo X и др. (2014) Фармакокинетическое исследование бенфотиамина и оценка биодоступности по сравнению с гидрохлоридом тиамина. J Clin Pharmacol 54 (6): 688-695. Ncbi

87. Guilland JC (2013) Витамин B1 (тиамин). Преподобный Прат 63 (8): 1074-1075, 1077-1078. Academic

88. Лонсдейл D (2018) Тиамин. Adv Food Nutr Res 83: 1-56. Academic

89. Lonsdale D, Marrs C. Высококалорийное недоедание и его влияние на здоровье. В: Lonsdale D, Marrs C, редакторы. Болезнь, связанная с дефицитом тиамина, дизавтономия и высококалорийное недоедание. Кембридж, Массачусетс: Academic Press (2017). п. 213–61. DOI: 10.1016 / B978-0-12-810387-6.00006-X. PubMed

90. Мартин П.Р., Синглтон С.К., Хиллер-Штурмхофель С. Роль дефицита тиамина в алкогольной болезни мозга. Alcohol Res Health (2003) 27: 134–42. Jamanetwor

91. Уитфилд К.С., Смит Дж., Чамнан С., Каракочук С.Д., Софоннири П., Куонг К. и др. Высокая распространенность дефицита тиамина (витамина B1) в раннем детстве среди национально репрезентативной выборки камбоджийских женщин детородного возраста и их детей. PLoS Negl Trop Dis (2017) 11: e0005814. DOI: 10.1371 / journal.pntd.0005814. Ncbi

92. Лонсдейл Д. Обзор биохимии, метаболизма и клинических преимуществ тиамина (е) и его производных. Доказано, что комплемент Alternat Med (2006) 3: 49–59. DOI: 10.1093 / ecam / nek009. Academic

93. Hilker DM, Somogyi JC. Антитиамины растительного происхождения: их химическая природа и механизм действия. Ann NY Acad Sci (1982) 378: 137–45. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.1982.tb31192.x. Academic

94. Вимоксант С., Кунджара С., Рунгруангсак К., Накорнчай С., Паниджпан Б. Бери-бери, вызванные антитиаминными факторами в продуктах питания, и его профилактика. Ann NY Acad Sci (1982) 378: 123–36. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.1982.tb31191.x. Onlinelibrary

95. Крофт Л., Наполи Е., Хунг С.К., Сент-Леже Дж., Гирхарт С., Хейм К. и др. Клиническая оценка и биохимический анализ дефицита тиамина у тихоокеанских морских котиков ( Phoca vitulina ), содержащихся в зоологическом учреждении. J Am Vet Med Assoc (2013) 243: 1179–89. DOI: 10.2460 / javma.243.8.1179. PubMed

96. Вернау К., Наполи Э., Вонг С., Росс-Инта С., Камерон Дж., Баннаш Д. и др. Опосредованная дефицитом тиамина митохондриальная патология головного мозга у аляскинских хаски с мутацией в SLC19A3.1. Brain Pathol (2015) 25: 441–53. DOI: 10.1111 / bpa.12188. PubMed

97. Баттерворт РФ, Жигер Дж. Ф., Безнар AM. Активность тиаминзависимых ферментов в двух экспериментальных моделях тиамин-дефицитной энцефалопатии. 2. Neurochem Res (1986) 11: 567–77. DOI: 10.1007 / BF00965326 PubMed

98. Беттендорф Л., Винс П., Лесурд М. Субклеточная локализация и компартментация производных тиамина в мозге крысы. Biochim Biophys Acta (1994) 1222: 1–6. DOI: 10.1016 / 0167-4889 (94) 90018-3 PubMed

99. Беттендорф Л., Мастрогиакомо Ф., Киш С.Дж., Гризар Т. Тиамин, тиаминфосфаты и их метаболизирующие ферменты в мозге человека. J Neurochem (1996) 66: 250–8. DOI: 10.1046 / j.1471-4159.1996.66010250.x. PubMed

100. Zhang G, Ding H, Chen H, Ye X, Li H, Lin X и др. Пищевой статус тиамина и симптомы депрессии обратно пропорциональны у пожилых китайцев. J Nutr (2013) 143: 53–8. DOI: 10.3945 / jn.112.167007. Jbc

101. Карни М.В., Уильямс Д.Г., Шеффилд Б.Ф. Тиамина и пиридоксина не хватает вновь поступившим психиатрическим больным. Br J Psychiatry (1979) 135: 249–54. DOI: 10.1192 / bjp.135.3.249. Ncbi

102. Пеперсак Т., Гарбусински Дж., Робберехт Дж., Бейер И., Виллемс Д., Фусс М. Клиническая значимость тиаминового статуса среди госпитализированных пожилых пациентов. Геронтология (1999) 45: 96–101. DOI: 10.1159 / 000022070. Ncbi

103. Колберт П., Ньюман Б., Ней П., Янг Дж. Нарушения обучаемости как симптом депрессии у детей. J Learn Disabil (1982) 15: 333–6. DOI: 10.1177 / 002221948201500605. Ncbi

104. Общество КП. Материнская депрессия и развитие ребенка. Педиатр по детскому здоровью (2004) 9: 575–98. DOI: 10.1093 / pch / 9.8.575. PubMed

105. Никсерешт С., Этебари С., Каримиан М., Набавизаде Ф., Зарриндаст М.Р., Садегипур Х.Р. Острое введение Zn, Mg и тиамина улучшает состояние послеродовой депрессии у мышей. Arch Iran Med (2012) 15: 306–11. DOI: 012155 / AIM.0012. PubMed

106. Мозг Res. 1982 30 сентября; 248 (2): 275-83. DOI: 10.1016 / 0006-8993 (82) 90585-6. PubMed

107. Фаттал-Валевски А., Азури-Фаттал И., Гринштейн Ю. Дж., Гинди М., Блау А., Зельник Н. Задержка речевого развития из-за дефицита тиамина у детей. Dev Med Child Neurol (2009) 51: 629–34. DOI: 10.1111 / j.1469-8749.2008.03161.x. Pubmed

108. Мимуни-Блох А., Голдберг-Стерн Х., Штраусберг Р., Брезнер А., Хейман Е., Инбар Д. и др. Дефицит тиамина в младенчестве: отдаленное наблюдение. Pediatr Neurol (2014) 51: 311–16. DOI: 10.1016 / j.pediatrneurol.2014.05.010. Ncbi

109. Махмуд С., Дани Х.М., Махмуд А. Влияние диетического дефицита тиамина на функции кишечника у крыс. Am J Clin Nutr (1984) 40: 226–34. DOI: 10.1093 / ajcn / 40.2.226. Pubmed

110. Lương KVQ, Nguyễn LTH. Роль тиамина при аутизме. Am J Psych Neurosci (2013) 1: 22–37. DOI: 10.11648 / j.ajpn.20130102.11. Pubmed

111. McLure KG, Takagi M, Kastan MB. НАД + модулирует специфичность и функцию связывания ДНК р53. Mol Cell Biol (2004) 24: 9958–67. DOI: 10.1128 / MCB.24.22.9958-9967.2004 Ncbi

112. Yang Z, Ge J, Yin W, Shen H, Liu H, Guo Y. Экспрессия гена p53, MDM2 и Ref1 в культивируемых нейронах сетчатки крыс SD, получавших витамин B1 и / или повышенное давление. Ян Кэ Сюэ Бао (2004) 20: 259–63. Sciencedirect

113. Ishaque A, Al-Rubeai M. Роль витаминов в определении апоптоза и степени подавления bcl-2 во время культивирования гибридомных клеток. Апоптоз (2002) 7: 231–9. DOI: 10.1023 / A: 1015343616059 Pubmed

114. Раби Т., Мюльхофер В., Брукнер Т., Шваб А., Бауэр А. Т., Циммерманн М. и др. Преходящий защитный эффект витаминов группы B при экспериментальной эпилепсии в мозге мышей. J Mol Neurosci (2010) 41: 74–9. DOI: 10.1007 / s12031-009-9286-4 Pubmed

115. Черный С., Пархоменко Ю., Черная Н. Дефицит тиамина, вызванный антагонистами тиамина, запускает повышенную регуляцию экспрессии генов фактора, индуцирующего апоптоз, и приводит к апоптозу, опосредованному каспазой 3, в нейронально дифференцированных клетках крыс PC-12. Acta Biochim Pol (2007) 54: 315–22. Academic

116. Plaitakis A, Nicklas WJ, Berl S. Дефицит тиамина: избирательное нарушение серотонинергической системы мозжечка. Неврология (1978) 28: 691–8. DOI: 10.1212 / WNL.28.7.691 Pubmed

117. Чугани Д.К., Музик О., Ротермел Р., Бехен М., Чакраборти П., Мангнер Т. и др. Нарушение синтеза серотонина в дентатоталамокортикальном пути у аутичных мальчиков. Энн Нейрол (1997) 42: 666–9. DOI: 10.1002 / ana.410420420 Pubmed

118. Лукиенко П.И., Мельниченко Н.Г., Зверинский И.В., Забродская С.В. Антиоксидантные свойства тиамина. Bull Exp Biol Med (2000) 130: 874–6. DOI: 10.1007 / BF02682257 Pubmed<

119. Фрустачи А., Нери М. , Сезарио А., Адамс Дж. Б., Доменичи Е., Далла Бернардина Б. и др. Биомаркеры оксидативного стресса при аутизме: систематический обзор и метаанализы. Free Radic Biol Med (2012) 52: 2128–41. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2012.03.011. Cell

120. Обренович М.Е., Шамбергер Р.Дж., Лонсдейл Д. Измененные тяжелые металлы и транскетолаза, обнаруженные при расстройстве аутистического спектра. Biol Trace Elem Res (2011) 144: 475–86. DOI: 10.1007 / s12011-011-9146-2. Ncbi

121. Лонсдейл Д., Шамбергер Р.Дж., Аудья Т. Лечение детей аутистического спектра тиаминтетрагидрофурфурилдисульфидом: пилотное исследование. Neuro Endocrinol Lett (2002) 23: 303–8. Ncbi

122. Latt N, Dore G (2014) Тиамин в лечении энцефалопатии Вернике у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя. Intern Med J 44 (9): 911-915. Jamanetwork

123. Lonsdale D (2015) Дефицит тиамина и магния: ключи к болезни. Медицинские гипотезы 84 (2): 129-134.

124. Нисикава Т., Эдельштейн Д., Ду XL, Ямагиши С. , Мацумура Т. и др. (2000) Нормализация выработки митохондриального супероксида блокирует три пути гипергликемического повреждения. Nature 404 (6779): 787-790. Faseb

125. Manzardo AM, He J, Poje A, Penick EC, Campbell J, et al. (2013) Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование бенфотиамина при тяжелой алкогольной зависимости. Зависимость от наркотиков и алкоголя 133 (2): 562-570. Ncbi

126. Manzardo AM, Pendleton T, Poje A, Penick EC, Butler MG (2015) Изменение психиатрической симптоматики после лечения бенфотиамином у мужчин связано с тяжестью алкоголизма на протяжении всей жизни. Зависимость от наркотиков и алкоголя 152: 257-263. Aademic

127. Pan X, Chen Z, Fei G, Pan S, Bao W и др. (2016) Долгосрочное когнитивное улучшение после приема Бенфотиамина у пациентов с болезнью Альцгеймера. Neurosci Bull 32 (6): 591-596. Ncbi

128. Lonsdale D (2015) Дефицит тиамина и магния: ключи к болезни. Медицинские гипотезы 84 (2): 129-134. Ncbi

Красное вино не продлевает жизнь – Общество – Коммерсантъ

Группа ученых во главе с профессором Ричардом Сембой из Университета Джонса Хопкинса в США пришла к выводу о том, что антиоксидант ресвератрол, содержащийся в красном вине и шоколаде, не оказывает положительного влияния на продолжительность жизни человека и не снижает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Мнение о таком влиянии ресвератрола широко распространено, в том числе оно подтверждалось некоторыми исследователями.

Согласно опубликованному во вторник в журнале Американской медицинской ассоциации JAMA Internal Medicine исследованию, антиоксидант ресвератрол, который содержится в красном вине, шоколаде и некоторых фруктах и орехах, вопреки распространенному мнению, не оказывает положительного влияния на продолжительность жизни человека и не снижает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Исследование было проведено группой ученых во главе с профессором Ричардом Сембой из Университета Джонса Хопкинса.

В течение девяти лет — с 1998 по 2009 год — ученые исследовали 783 мужчины и женщины в возрасте от 65 лет из двух небольших городов в Тоскане. Участники исследования рассказывали о своем питании, у них регулярно замерялся уровень ресвератрола. За девять лет, в течение которых проводилось наблюдение, 268 участников умерли (34,3%), у 174 человек (27,2%) были диагностированы сердечно-сосудистые заболевания, у 34 человек (4,6%) — рак. «Подводя итог: исследование примерно 800 пожилых людей не обнаружило связи между ресвератролом и продолжительностью жизни. Исследование показало, что включение содержащих ресвератрол продуктов в рацион пожилых людей не оказывает существенного влияния на риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и рака или на продолжительность жизни»,— говорится в статье.

Ресвератрол содержится в шоколаде, арахисе, винограде и некоторых фруктах. Широко распространено мнение о том, что этот антиоксидант замедляет старение и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Выводы об этом содержатся и в некоторых исследованиях. Так, согласно опубликованному в прошлом году исследованию, проведенному учеными Гарвардского университета и Национальных институтов здравоохранения США, ресвератрол замедляет старение у мышей. Господин Семба заявил: «История с ресвератролом — это один из случаев, когда речь идет о многочисленных бездоказательных утверждениях о пользе его для здоровья, которая не прошла проверки временем. Считается, что некоторые продукты и напитки полезны, потому что содержат ресвератрол. Мы не обнаружили этой взаимосвязи».

По мнению специалистов, для того чтобы окончательно ответить на этот вопрос, нужны дополнительные исследования. Морин Талбот из Британского кардиологического фонда заявила: «Хотя результаты этого исследования и интересны для нас, мы не изменим наши рекомендации в связи с этим. Людям в любом случае полезно есть много фруктов и овощей. Мы признаем необходимость дальнейших исследований влияния ресвератрола на здоровье людей». Британский кардиологический фонд сейчас проводит такое исследование.

Яна Рождественская

Василий Шомов – про ресвератрол, его свойства

Разговоры про вторую волну и карантинные меры – пора вспомнить про биофлавоноид, полифенол, антиоксидант. Василий Шомов специально для SWN написал про звезду энотерапии ресвератрол и последние исследования его эффективности, в том числе в борьбе с COVID-19.

Эта история началась в 40-х годах прошлого века. Японцы, которые вечно что-то изучая копают глубже остальных, обнаружили это вещество в корнях Чемерицы белой (Veratrum аlbum) – травы ядовитой, но действенной, именуемой еще чемеричный корень, чемера, кукольник, волчок, смертоед.

Стоит заметить, что интерес знахарей эта претендававшая на роль панацеи трава вызывала еще в античности – ее использовали для «изгнания» сумасшествия, лунатизма, припадков, спазмов, бешенства, слюнотечения, буйства или напротив меланхолии, водянки, нарывов и пр. Но первым в 1939 году ее состав описал Мичио Такаока. Вместе с прочими алкалоидами растения было выделено и вещество ресвератрол. Опубликовав информацию о своих исследованиях, ученые пробили статью дыроколом, подшили и убрали в долгий ящик.

Вспомнили о ресвератроле через 23 года: в 1963 году его выделили вновь, но уже из содержащего огромные количества ресвератрола корневища растения Рейнутрия япоонская (Reynoútria japónica), она же – Горец японский. Это растение не обладало ядовитыми свойствами, но было сверхагрессивным сорняком, по степени инвазивности сравнимым с непобедимым борщевиком.

Тогда же ресвератролу дали формулу и трудновыговариваемое химическое названием транс-3,5,4′-тригидроксистильбен. Было выяснено, что роль этого вещества – защита. С его помощью растения противостоят паразитам – бактериям и грибкам, а виноград сопротивляется небезыизвестной botrytis cinerea – благородной плесени.

И тут уж ресвератролом всерьез занялись фармакологи. Опыты на лабораторных животных, целью которых было изучение свойств ресвератрола, стали давать буквально феноменальные результаты. Оказалось, что ресвератрол обладает омолаживающими, антираковым, противовоспалительным, заживляющим действием. Что он помогает при сердечных и сосудистых заболеваниях, нарушении обмена веществ, снижает уровень холестерина, увеличивает продолжительность жизни, улучшает когнитивные функции, эффективен при болезни Альцгеймера, кожных инфекциях.

Ресвератрол обнаружили в винограде, арахисе, какао-бобах, ягодах (чернике, голубике, клюкве, бруснике). Вещество в виде нутриента стало набирать популярность, за него схватились производители пищевых добавок, и спекуляции на теме таблетки «вечной молодости» не заставили себя ждать.

В 1991 году, когда профессор Серж Рено впервые сообщил о результатах своих исследований «диетической аномалии», именовавшейся «французский парадокс» и сообщавших о благотворном действии вина на здоровье мало двигающихся и сытно едящих французов, ресвератрол испытал новый всплеск внимания. Полезное вино, растительная пища, оливковое масло и прочие компоненты средиземноморской диеты, стали краеугольным камнем ЗОЖ. Наступила эпоха Healthlife.

В конце 90-х понимание полезности вина пришло и в нашу страну. Я, будучи в то время медицинским редактором российской версии журнала Men’s Health, лицезрел ее приход своими глазами: в каждом номере самого читаемого мужского журнала была заметка про вино и виноград, в каждой заметке про вино и виноград был ресвератрол! Это был прорыв энотерапии в массы. Именно тогда целое поколение затвердило важное – 1-2 бокала вина в день.

С тех пор ресвератрол не выходит из поля зрения ученых. Сегодня известно, что он в состоянии держать в узде бактерии Helicobacter pylori, Staphylococcus aureus и Toxoplasma gondii. Мало того, сообщают, что он способен ингибировать вирус Эпштейна-Барра, энтеровирус, вирус простого герпеса, вирус гриппа и респираторно-синцитиальный вирус, а так же вирус MERS-CoV и SARS-CoV, похожий на штамм, вызвавший нынешнюю пандемию.

И здесь надо было бы сказать «британские ученые» выяснили, но скажу: канадские и китайские ученые выяснили, что ресвератрол может быть полезен и при заболевании коронавирусной инфекцией COVID-19. Есть данные, что он повышает в организме концентрацию фермента ACE2, который потенциально способен снижать тяжесть острого респираторного дистресс-синдрома. Однако, замечу, это пока исследования и окончательно доказанного эффективного действия ресвератрола при COVID-19 пока нет.

При этом ресвератрол укрепляет иммунитет, улучшает самочувствие, и в компании низкоуглеводной диеты, повышает сопротивляемость организма к инфекции. В натуральном виде он – отличная профилактика.

К чему я все это написал? К тому, что бы напомнить – в красном вине содержится от 1-7 мг/л ресвератрола (больше всего в пино нуар). Это немного, но полезно.

P.S. И еще в опытах in vivo ресвератрол уменьшает депрессию. У мышей.

Мнение автора может не совпадать с мнением редакции.

Фото на обложке: © Matt Lamers/Unsplash.

Статьи по теме:

Красное вино перестало продлевать жизнь

Ресвератрол, самый известный (после алкоголя) компонент вина, снова разочаровал учёных.

Многие из нас слышали о том, что красное вино помогает оставаться здоровыми и продлевает жизнь. Считается, что компонент красного вина, который отвечает за его полезные свойства, — это ресвератрол, защитная молекула, которую некоторые растения синтезируют в ответ на инфекцию. Вещество это исследуют самым тщательным образом, однако, несмотря на первоначальный оптимизм, однозначных результатов с ресвератролом так и не удалось получить, и приключения этой молекулы в современной биологии вполне могут потянуть на небольшой, но чрезвычайно запутанный детективный сериал.

© Сергей Колесник / Фотобанк Лори

Виноград и вино — самые популярные, но не единственные источники ресвератрола. Фото Heinz Linke, http://www.corbisimages.com/


В опытах на животных ресвератрол демонстрировал разнообразные положительные свойства, подавляя воспаление и онкологические процессы и увеличивая продолжительность жизни. В качестве примера можно привести исследование Алирио Менделеса (Alirio J. Melendez): он и его коллеги опубликовали в 2009 году в FASEB Journal статью, в которой описывали сильнейшей противовоспалительный эффект ресвератрола. Этот эффект исследователи относили на счёт антиоксидантных свойств молекулы. Затем в 2011 году специалисты из Маастрихтского университета показали, что ресвератрол в виде пищевой добавки нормализует обмен веществ у мужчин с избыточным весом (эти данные были опубликованы в 2011 году в Cell Metabolism). В следующем году в Journal of Physiology вышла статья Джейсона Дика (Jason Dyck) и его коллег из канадского Университета Альберты, в которой исследователи писали о том, что ресвератрол повышает физическую работоспособность у грызунов.


Это лишь некоторые примеры исследований, описывающих положительные свойства ресвератрола. Но вот в том же 2012 году появилась противоположная по смыслу работа: учёные из Вашингтонского университета в Сент-Луисе сообщили со страниц Cell Metabolism, что ресвератрол в виде пищевой добавки не повышает чувствительность к инсулину (то есть не помогает защититься от диабета второго типа), не сокращает риск возникновения сердечных заболеваний и не увеличивает продолжительность жизни. Это исследование проводили не с грызунами, а с людьми, правда, значительной статистикой работа похвастаться не могла.


  Путаницы вокруг ресвератрола добавили исследования, в которых учёные пытались раскрыть молекулярный механизм его работы. В 2006 году была показана связь между ним и белком сиртуином – а сиртуин, надо сказать, некоторое время вообще называли чуть ли не «источником вечной молодости», его уровень якобы повышался при соблюдении низкокалорийной диеты (и под влиянием ресвератрола), и это сопровождалось замедлением старения и увеличением продолжительности жизни. Однако на сиртуин вскоре посыпались неприятности: в 2011 году были получены данные, что повышение уровня этого белка есть лишь побочный эффект от работы совсем других генов, и на продолжительность жизни со старением его уровень сам по себе не влияет. Одновременно появились сомнения насчёт способности ресвератрола взаимодействовать с «белком вечной молодости».  


Но после этого ситуация ещё раз изменилась: Дэвид Синклер (David Sinclair) из Гарварда (тот самый, который первым связал ресвератрол с сиртуином) опубликовал год назад статью в Science, в которой приводил доказательства прямого взаимодействия одного с другим. Вскоре после этого исследователи из Вашингтонского университета в Сент-Луисе под руководством Синъитиро Имаи (Shin-ichiro Imai) обнародовали свои данные о том, что сиртуин всё-таки отсрочивает старость (правда, для этого ему нужно находиться в определённых зонах гипоталамуса, главного эндокринного регулятора организма). А это значит, что и ресвератрол может влиять на продолжительность жизни, раз уж он с сиртуином всё-таки взаимодействует. Ну и, наконец, в феврале этого года в журнале PNAS вышла статья Гвидо Кремера (Guido Kroemer) из Национального института здравоохранения и медицинских исследований Франции (INSERM), в которой он и его коллеги описывали антионкогенное действие ресвератрола — оказалось, что его молекулы могут убивать клетки, в которых произошло умножение хромосомного набора и которые из-за этого с большой вероятностью могут запустить рост злокачественной опухоли.


Однако, по-видимому, очередная светлая полоса для ресвератрола снова заканчивается. В журнале JAMA Internal Medicine вышла статья Ричарда Сембы (Richard D. Semba) из Университета Джона Хопкинса, в которой утверждается, что никакого увеличения продолжительности жизни от ресвератрола не происходит.


В чём особенность этой новой работы? Во-первых, Ричард Семба и его коллеги работали с людьми, во-вторых, наблюдения длились девять лет, в-третьих, учёные использовали не ресвератрольные пищевые добавки, а оценивали естественную разницу в уровне этого вещества в рационе участников эксперимента. В исследовании участвовали около 800 человек, в возрасте 65 лет и старше, жившие в регионе Кьянти в Италии, где красное вино пьют издавна и в достаточном количестве. У них измеряли уровень продуктов метаболизма ресвератрола в моче, и в соответствии с этим делили на четыре группы. Затем в течение девяти лет, как было сказано, следили за самочувствием участников исследования, заодно проверяя регулярно уровень потребляемого ресвератрола. Никаких изменений в рационе при этом не происходило, каждый человек ел и пил то же самое и в том же количестве, что и раньше.


В результате авторы работы пришли к выводу, что ресвератрол никак не влияет ни на уровень вероятность сердечно-сосудистых болезней, ни на вероятность развития рака. И самое главное — он никак не влиял на продолжительность жизни: те, кто получал с едой много ресвератрола, умирали в среднем в одно время с теми, кто получал его мало. То есть за девять лет наблюдений число участников исследования уменьшилось во всех группах в равной степени.


Эти результаты теперь надо как-то согласовать с другими, которые говорят о прямо противоположных вещах. Разумеется, если мы видим эффект от ресвератрола в эксперименте на животных или на культуре клеток, то тут всё можно свалить на то, что мышь, или там клеточная культура от человека довольно далеки. С другой стороны, есть данные о том, что если в рационе присутствует красное вино, то человек действительно имеет все шансы прожить дольше, чем если бы он красное вино не пил. (Стоит заметить, что ресвератрол содержится не только в красном вине, но и собственно в винограде, прочих фруктах, тёмном шоколаде, орехах и т. д.) Конечно, может быть, и эти диетические данные грешат какими-то неточностями, но, с другой стороны, и в вине, и в шоколаде, и в орехах могут быть другие вещества, чей полезный эффект отчасти приписывается ресвератролу.


По материалам LiveScience.

Компонент красного вина помог крысам не ослабеть в марсианских условиях.

Мышечный тонус потенциальных марсонавтов может ухудшать пониженная гравитация, но ресвератрол смог защитить их от этого — Наука

Практика космических полетов показала, что если космонавты не упражнялись вне земной гравитации, то уже через 18 суток временно теряли возможность стоять на ногах в земных условиях и периодически теряли сознание. Это происходило из-за быстрой потери мышечной массы, и особенно камбаловидных мышц икр, которые в нормальных условиях несут на себе вес стоящего и идущего человека. При полете, например, к Марсу невесомость может продлиться от четырех до девяти месяцев, а само пребывание там может растянуться как минимум на два года (именно за этот промежуток планета максимально сближается с Землей). 

Таким образом, участникам потенциальной марсианской экспедиции придется провести при малой гравитации очень большое время, что чревато большими проблемами по возвращении обратно. Чтобы бороться с этим, можно использовать нагрузочные костюмы (вроде советского «Пингвин-3») или даже миницентрифуги, которые создают имитацию нормального тяготения, но все эти рецепты не универсальны. Нагрузочный костюм не функционирует ночью, когда человек спит, а миницентрифуга занимает несколько квадратных метров, при том что на космическом корабле очень мало места.

Миницентрифуга для тренировок космонавтовВидеостудия ИМБП РАН / Youtube

Авторы новой работы провели эксперимент, в результате которого попытались понять, можно ли облегчить пребывание на Марсе с помощью тщательного подбора диеты. Для этого они взяли 24 самца крыс и поместили половину из них в условия, имитирующие марсианскую силу тяжести (на Марсе она равняется 0,38 земной, в эксперименте ученые использовали аналог 0,40 земной). Эти условия представляли собой специальный «костюм», подвешенный на цепях в воздухе.

Половине каждой из двух групп давали (с водой) ресвератрол в пропорции 150 миллиграммов на килограмм массы животного в сутки. Таким образом, всего в эксперименте участвовало четыре подгруппы: одна при нормальном тяготении и без ресвератрола, другая при имитации 0,4 земного тяготения без ресвератрола, одна при земном тяготении с ресвератролом и одна — при имитации марсианской силы тяжести с ресвератролом. Исходно масса всех животных находилась в промежутке 425,0 ± 6,73 грамма.

Через 14 дней эксперимента ученые измерили у всех крыс окружность камбаловидной и икроножной мышц ног, а затем проверили способность их лап сжимать объекты. Эти показатели уменьшились у обеих групп, а у крыс, живших при земном тяготении, мышцы остались в прежнем состоянии. 

Однако те крысы, что жили при аналоге марсианской гравитации, но получали ресвератрол, сохранили силу сжатия (де-факто она даже выросла на 10,92% в сравнении с уровнем до начала эксперимента). А вот те шесть крыс, что жили при марсианском тяготении, но без ресвератрола, ослабили хватку — она уменьшилась на 6,18%. Таким образом, исследование показало, что прием ресвератрола должен уменьшать деградацию мышц при пониженном тяготении, при этом общий вес животных из-за него не меняется. 

В заметных количествах ресвератрол содержится в красном вине, изюме и винограде, в космическом же полете и во время пребывания на Марсе его можно добавлять в воду, как это делали с животными в эксперименте.

Скорее всего, полагают авторы, ресвератрол повышает чувствительность к инсулину. Благодаря этому в организм поступает больше глюкозы, за счет чего мышцы хоть и уменьшаются в размерах, но силу свою не теряют (по крайней мере, в кратковременных усилиях).

В то же время у работы есть ряд ограничений. Во-первых, в каждой из подгрупп было достаточно мало крыс — всего шесть. Во-вторых, все четыре группы ученые исследовали в течение всего 14 дней, а люди проведут на Красной планете гораздо больше. Насколько можно переносить выводы, сделанные за 14 дней, на двухлетний опыт — неясно. 

Кроме того, авторы не давали крысам бегать в колесе. В то же время астронавты в космосе регулярно занимаются физическими упражнениями. Исследователи рассказали журналистам, что при полете на Марс возможности заниматься физическими упражнениями у людей не будет в связи с тем, что место на корабле будет ограничено. Но откуда они взяли это предположение, не вполне понятно. Сегодня инженеры разрабатывают всего один корабль для такого полета — ракету Starship компании SpaceX, и по планам его герметизированный объем должен быть равен 850 кубическим метрам, что близко к среднему американскому загородному жилому дому или внутреннему объему всей МКС. В таком пространстве вполне можно разместить спортивные снаряды. 

При тренировках динамика мышечной массы была бы совсем иной. Кроме того, регулярные упражнения крыс в беговом колесе позволили бы лучше оценить влияние ресвератрола на долговременную выносливость животных при пониженной силе тяжести.

 Егор Быковский

Ягоды и цитрусовые. Их польза для здоровья

Ягоды и цитрусовые. Их польза для здоровья

Все мы помним, как после открытия так называемого «французского парадокса», заключающегося в сравнительно низком уровне сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у жителей Франции при высококалорийном рационе питания с обилием в нём жиров, повсеместно начали рекламировать пользу употребления сухого вина.

Учёные выдвигают разные гипотезы для объяснения этого явления, но чаще при объяснении французского парадокса внимание сосредотачивается на традиционном потреблении во Франции вина, особенно красного, во время еды.

Хотя точные механизмы, с помощью которых употребление вина может служить защитой от сердечных заболеваний, до конца не изучены, большое количество исследований предполагает, что некоторые фитохимические вещества в винограде могут объяснять этот полезный эффект.

Виноград

Известно, что виноград содержит множество флавоноидов (например, катехины, антоцианидины и т. д.) и не только. Особый интерес учёных вызывает в последнее время Ресвератрол- природный фитоалексин, вещество, относящееся к группе полифенолов.

Этот антиоксидант ингибирует образование эйкозаноидов и агрегацию тромбоцитов, и положительно влияет на метаболизм липопротеинов. Недавние работы показали, что ресвератрол обладает также и противоопухолевой активностью. Он ингибирует развитие предраковых изменений в обработанных канцерогеном молочных железах мышей в культуре; ингибирует образование опухоли на модели рака кожи мыши; заставляет лейкозные клетки дифференцироваться в нормальные клетки крови.

 Ресвератрол присутствует в основном в кожуре винограда, также он есть в шелковице и арахисе.

30 мл красного вина содержит около 160 мг ресвератрола, а 30 г арахиса — 75 мг.

Клюква

Традиционно считается, что употребление клюквенного сока помогает бороться с инфекциями мочевыводящих путей. Несколько лет назад ученые нашли объяснение этому феномену. Некоторые химические компоненты клюквы снижают способность Esherichia coli «прилипать» к клеткам эпителия, выстилающим мочевыводящие пути, и, таким образом, препятствуют развитию инфекций. Не так давно исследователи смогли идентифицировать и выделить из клюквы конденсированные танины, которые и препятствуют прилипанию E.coli к клеточной поверхности. Были проведены несколько исследований, которые показали, что у пожилых женщин, которые ежедневно употребляют клюквенный сок, можно снизить количество патогенных микроорганизмов и лейкоцитоз в моче почти на 50%. Клюква, также содержит эллаговую кислоту — растительный фенол. Эллаговая кислота показала антиканцерогенные свойства в исследованиях на животных.

Вишня

Ягоды вишни содержат антоцианы, которые обладают антиоксидантными свойствами. Кроме того, они содержат ряд соединений, которые ингибируют циклооксигеназную активность и проявляют противоаллергическую, противовирусную и антиканцерогенную активность. Также соединения, содержащиеся в клюкве, могут снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и замедлять процесс старения. Употребление вишни может быть полезным для защиты людей от различных хронических заболеваний.

Цитрусовые

Цитрусовые известны своим высоким содержанием витамина С. Они также содержат флавоноиды, лимонен, кумарины и ряд других соединений. Наиболее часто встречающимися биологически активными веществами являются гесперетин в апельсине и наригенин в грейпфруте. Эти вещества содержатся в плодах и кожуре, в основном в виде гликозидов, геспередина и нарингина, соответственно. Геспередин придаёт апельсиновому соку мутность, а нарингин отвечает за горький вкус грейпфрута. Гесперетин и нарингенин структурно сходны с изофлавоновым генистеином, обнаруженным в соевых бобах. Как и генистеин, гесперетин и нарингенин обладают гиполипидемическими свойствами что говорит о влиянии употребления апельсинов и грейпфрутов, а также их свежевыжатых соков, на уровень холестерина. Нарингенин и гесперетин также известны своей противоопухолевой активностью в экспериментах на животных.

В мандарине содержатся два основных флавоноида, тангеретин и нобилетин. Экспериментально доказано, что они обладают антиканцерогенной активностью в отношении нечувствительных к эстрогену клеток и эстрогензависимых раковых клеток.

Некоторые флавоноиды цитрусовых ингибируют ряд ферментов цитохрома Р-450, которые могут превращать прокарциногены в канцерогены. Один фермент цитохрома P-450, 1B1, присутствует в высоких уровнях в клетках рака молочной железы и простаты, но редко встречается в нормальных клетках. Гесперетин блокирует цитохром P-450 1B1, снижая шансы образования канцерогенов из прокарциногенов.

Данные эпидемиологических исследований показали, что потребление цитрусовых полезно для профилактики рака. Таким образом, апельсиновый и грейпфрутовый соки — это не только соки, богатые витамином С, но они также обладают и противораковыми свойствами.

Диета, богатая ресвератролом, не улучшает здоровье

АРХИВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ: В качестве услуги нашим читателям Harvard Health Publishing предоставляет доступ к нашей библиотеке заархивированного содержимого. Обратите внимание на дату публикации или последнего рецензирования каждой статьи. Никакой контент на этом сайте, независимо от даты, никогда не должен использоваться вместо прямого медицинского совета вашего врача или другого квалифицированного клинициста.

Ресвератрол, антиоксидант, содержащийся в красном вине и некоторых продуктах, рекламируется как естественный способ замедлить старение и бороться с раком, ожирением, сердечными заболеваниями и диабетом.Как бы многообещающе это ни звучало, мы на самом деле не знаем, как ресвератрол влияет на людей, поскольку большинство исследований проводилось на животных и микробах. Итак, мое внимание привлекло исследование, проведенное на этой неделе, в котором рассматривается влияние ресвератрола на людей из двух деревень в регионе Кьянти в Италии, где они кое-что знают о красном вине.

Ученые из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса проанализировали информацию примерно 800 мужчин и женщин в возрасте 65 лет и старше, чьи диеты были естественно богаты ресвератролом из пищи.Они измерили количество метаболизированного ресвератрола в моче участников, ожидая увидеть высокий уровень ресвератрола среди самых здоровых людей. Но этого не произошло. Фактически, не было никакой связи между уровнем ресвератрола и частотой сердечных заболеваний, рака и смерти. Результаты были опубликованы в Интернете в JAMA Internal Medicine .

«Сначала мы были удивлены отсутствием какой-либо очевидной защиты от сердечных заболеваний или рака, а также отсутствием связи с продолжительностью жизни», — говорит д-р.Ричард Семба, ведущий автор исследования. «Поскольку ограниченные исследования на животных и клетках показали, что ресвератрол может иметь положительный эффект, я думаю, что люди поспешили экстраполировать на людей. Оглядываясь назад, это было действительно упрощенно. Но испытания все еще продолжаются, поэтому следует непредвзято оценивать возможные преимущества ».

К чему суета?

Возможно, вы уже потребляете достаточное количество ресвератрола. Он содержится в таких продуктах, как арахис, фисташки, виноград, красное и белое вино, черника, клюква и даже какао и темный шоколад.Растения, из которых поступают эти продукты, производят ресвератрол для борьбы с грибковой инфекцией, ультрафиолетовым излучением, стрессом и травмами.

Армия исследователей пытается понять, можно ли распространить эту защитную силу за пределы растений. Одним из первых исследователей ресвератрола был доктор Дэвид Синклер, ныне профессор генетики в Гарвардской медицинской школе. В 2003 году он и его коллеги обнаружили, что ресвератрол может увеличивать выживаемость клеток и замедлять старение дрожжей (а позже и мышей) за счет активации гена «долголетия», известного как SIRT1.

С тех пор мы узнали, что ресвератрол может помочь

  • предотвращает рак кожи у мышей;
  • защищает мышей от высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и сердечных заболеваний;
  • улучшает чувствительность к инсулину, снижает уровень сахара в крови и снижает ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров у грызунов;
  • защищает нервы и мозг различных лабораторных животных.

Но доза ресвератрола, вводимая в экспериментах, всегда намного выше, чем вы обычно принимаете при ежедневном рационе. «Вам нужно будет выпить от ста до тысячи стаканов красного вина, чтобы достичь доз, которые улучшают здоровье мышей», — говорит доктор Синклер, который был назван одним из 100 самых влиятельных людей журнала Time в этом году за свои исследования против старения. . Его не удивили результаты исследования JAMA Archives .

Тем не менее, неутешительные результаты не означают, что ресвератрол и другие подобные ему молекулы не помогут продлить продолжительность жизни или защитить от развития заболеваний, связанных со старением.Доктор Синклер отмечает, что фармацевтические компании создали тысячи новых синтетических молекул, «которые в тысячу раз лучше ресвератрола. Они предотвращают сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенерацию. Они также увеличивают продолжительность жизни мышей ».

У молекул пока нет запоминающихся названий — в настоящее время такие, как SRT1720 и SRT2104, — но они показывают многообещающие результаты на мышах. Доктор Синклер снова помогает проводить большую часть этого исследования.

Что делать

Если мы не можем получить достаточное количество ресвератрола из пищи, следует ли нам пытаться получить его из добавок? Их определенно много в магазинах здорового питания, и американцы ежегодно тратят на эти добавки более 30 миллионов долларов.Как и следовало ожидать, доктор Синклер принимает ресвератрол в форме добавок в течение последних десяти лет. Он не доктор медицинских наук, поэтому говорит, что не может рекомендовать его вам и мне.

Но прием добавок ресвератрола сопряжен с некоторыми рисками, потому что никто не знает

  • безопасная и эффективная доза для человека
  • , как долгое использование повлияет на нас в лучшую или в худшую сторону.

Это делает прием добавки ресвератрола чем-то вроде эксперимента — вроде тестов на лабораторных мышах.Большая разница в том, что у мышей есть исследователи, оценивающие их реакцию на ресвератрол, но мы этого не делаем. Если вы принимаете добавку ресвератрола или планируете ее принимать, сообщите об этом своему врачу, чтобы вы оба были предупреждены о любом возможном вреде.

Если вы хотите получить немного ресвератрола из красного вина, продолжайте, но держите его умеренным: не более одного напитка в день для женщин и не более двух напитков в день для мужчин. (Тот же совет относится и к другим алкогольным напиткам.) Но если вы хотите продлить жизнь с помощью ресвератрола, вы не найдете его на дне бокала или, по крайней мере, сейчас, в бутылке с добавками.

В качестве услуги для наших читателей Harvard Health Publishing предоставляет доступ к нашей библиотеке заархивированного контента.
Обратите внимание на дату последнего обзора или обновления всех статей. На этом сайте нет контента, независимо от даты,
никогда не следует использовать вместо прямого медицинского совета вашего врача или другого квалифицированного клинициста.

Комментарий к этой публикации закрыт.

4 продукта, являющиеся хорошими источниками ресвератрола

Все в меру.Моя мама всегда говорила так, и я думаю, что это хороший совет, особенно в свете результатов недавнего опроса.

Исследование, опубликованное в июне в Journal of Physiology, предполагает, что употребление слишком большого количества антиоксидантов, таких как ресвератрол, содержащийся в красном вине, может блокировать некоторые из преимуществ упражнений для здоровья, в частности, снижение артериального давления и холестерина.

Это исследование проводилось на мужчинах в возрасте около 65 лет, поэтому неясно, будут ли результаты аналогичными для женщин или других возрастных групп.Мужчины не пили вино, но принимали добавки ресвератрола в дозе 250 миллиграммов в день.

Давайте рассмотрим это в контексте. По данным Института Лайнуса Полинга, количество ресвератрола в одном бокале вина может варьироваться от 0,2 до 2,0 мг. Хотя 250 мг может показаться чрезмерным, это не редкость для добавок ресвератрола. включить до 900 миллиграммов ресвератрола. [10 самых полезных для вас плохих вещей]

Итак, о чем это нам говорит? Все в меру (спасибо, мама).По правде говоря, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли быть побочные эффекты от употребления слишком большого количества какого-либо одного антиоксиданта, но до тех пор я предлагаю идти естественным путем. Если вы хотите получить больше ресвератрола, включите его в свой рацион. Таким образом, вы получите не только один изолированный пищевой компонент, но и клетчатку, которая подскажет вам, когда пора прекратить есть.

Вот четыре продукта, которые являются хорошими источниками ресвератрола:

Красный виноград: Виноград не нужно ферментировать, чтобы он содержал этот антиоксидант.На самом деле он содержится в кожуре красного винограда вместе с другими питательными веществами, такими как минералы марганец и калий, а также витамины K, C и B1.

Арахисовое масло: Арахисовое масло отлично подходит для заправки яблок и сельдерея, но оно также содержит некоторое количество ресвератрола (до 0,13 мг на чашку). Арахисовое масло — отличный источник ниацина и марганца.

Темный шоколад: В темном шоколаде ресвератрол прекрасно сочетается с другими антиоксидантами, а также с минералами, такими как железо, медь и марганец. Кто не любит шоколад?

Черника: в чернике не так много ресвератрола, как в винограде, но они также являются отличным источником других антиоксидантов, пищевых волокон, витаминов C и K и марганца.

Healthy Bites появляется еженедельно на LiveScience. Дебора Херлакс Энос — сертифицированный диетолог, тренер по здоровью и эксперт по снижению веса в Сиэтле с более чем 20-летним опытом. Дополнительные советы читайте в ее блоге Здоровье в спешке!

Добавки ресвератрола: побочные эффекты и преимущества

Ресвератрол является частью группы соединений, называемых полифенолами. Считается, что они действуют как антиоксиданты, защищая организм от повреждений, которые могут повысить риск таких заболеваний, как рак и сердечные заболевания.

Он содержится в кожуре красного винограда, но вы также можете найти его в арахисе и ягодах.

Производители пытались извлечь выгоду из его возможностей, продавая добавки ресвератрола. Большинство капсул ресвератрола, продаваемых в США, содержат экстракты азиатского растения под названием Polygonum cuspidatum . Другие добавки ресвератрола производятся из экстрактов красного вина или красного винограда.

Объявления, рекламирующие эти добавки в Интернете, обещают все, от потери веса до более здоровой и долгой жизни.

Действительно ли добавки ресвератрола выполняют эти обещания?

Преимущества

Он привлек много внимания благодаря своим заявленным свойствам в борьбе со старением и болезнями. Тем не менее, важно отметить, что, хотя эксперты согласны с тем, что у него есть потенциал, все еще недостаточно данных, чтобы подтвердить его эффективность. Тем не менее, ранние исследования показывают, что это может помочь защитить вас от:

Продолжение

Болезнь сердца: Считается, что он помогает уменьшить воспаление, снизить уровень ЛПНП или «плохого» холестерина и затруднить образование сгустков, которые могут привести к до сердечного приступа.

Рак: Он может ограничить распространение раковых клеток и начать их убивать.

Болезнь Альцгеймера: Может защищать нервные клетки от повреждений и бороться с накоплением бляшек, которые могут привести к заболеванию.

Диабет: Ресвератрол помогает предотвратить инсулинорезистентность, состояние, при котором организм становится менее чувствительным к инсулину, понижающему уровень сахара в крови. Состояние может привести к диабету.

Исследователи считают, что ресвератрол активирует ген SIRT1.Считается, что этот ген защищает организм от последствий ожирения и болезней старения.

Побочные эффекты

До сих пор исследования не обнаружили серьезных побочных эффектов, даже при приеме ресвератрола в больших дозах.

Однако эти добавки могут взаимодействовать с антикоагулянтами, такими как варфарин (кумадин), и с НПВП, такими как аспирин и ибупрофен. Это может повысить вероятность кровотечения.

Как и в случае с другими добавками, FDA не регулирует ресвератрол.Из-за этого потребителям сложно понять, что они получают и насколько продукт эффективен. Также нет никаких конкретных рекомендаций по дозировке, и то, сколько вы должны принимать, может варьироваться от добавки к добавке.

Дозировки в большинстве добавок ресвератрола обычно намного ниже, чем количества, полезные в исследованиях. Большинство добавок содержат от 250 до 500 миллиграммов. Чтобы получить дозу, используемую в некоторых исследованиях, люди должны потреблять 2 грамма ресвератрола (2000 миллиграммов) или более в день.

Итог

До тех пор, пока не будут проведены более качественные исследования, эксперты не рекомендуют добавки ресвератрола для борьбы со старением или профилактики заболеваний.

Обоюдоострый меч в пользу здоровья

Биомедицина. 2018 сен; 6 (3): 91.

, 1, 2 , 3 , 4 , 5 , 5 , 6, * , 7, * , 8, 9, * и 10, 11, *

Бахаре Салехи

1 Центр исследований медицинской этики и права, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 88777539, Иран; мок. [email protected]

2 Студенческий исследовательский комитет, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 22439789, Иран

Абхай Пракаш Мишра

3 Кафедра фармацевтической химии, Университет Гарвала Гарвала (Центральный район) 246174, Уттаракханд, Индия; moc.liamg@ugbnhmehcamrahpyahba

Маниша Нигам

4 Кафедра биохимии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Уттаракханд, Индия; [email protected]

Мехди Шарифи-Рад

6 Кафедра медицинской паразитологии, Заболский университет медицинских наук, Забол 61663335, Иран

Патрик Валере Цух Фоку

7 Антимикробное и биохимическое отделение Отделение биохимии, факультет естественных наук, Университет Яунде 1, Ngoa Ekelle, Annex Fac. Sci, P.O. Коробка. 812, Яунде-Камерун

Наталия Мартинс

8 Медицинский факультет Университета Порту, Аламеда Проф. Эрнани Монтейро, Порту 4200-319, Португалия

9 Институт исследований и инноваций в области здравоохранения (i3S), Университет Порту, Порту 4200-135, Португалия

Джавад Шарифи-Рад

10 Научно-исследовательский центр фитохимии, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 11369, Иран

11 Химический факультет, Ричардсонский колледж для комплекса экологических наук, Университет Виннипега, Виннипег, MB R3B 2G3, Канада

1 Исследовательский центр медицинской этики и права , Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 88777539, Иран; мок[email protected]

2 Студенческий исследовательский комитет, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 22439789, Иран

3 Кафедра фармацевтической химии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Индия, Уттаракханд; moc.liamg@ugbnhmehcamrahpyahba 4 Кафедра биохимии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Уттаракханд, Индия; [email protected]

6 Кафедра медицинской паразитологии, Забольский университет медицинских наук, Забол 61663335, Иран

7 Группа противомикробных и биоконтролирующих агентов, Кафедра биохимии, Факультет естественных наук, Университет Яунде 1, Ngoa Ekelle, Annex Fac.Sci, P.O. Коробка. 812, Яунде-Камерун

8 Медицинский факультет Университета Порту, Аламеда Проф. Эрнани Монтейро, Порту 4200-319, Португалия

9 Институт исследований и инноваций в области здравоохранения (i3S) Университета Порту, Порту 4200-135, Португалия

10 Исследовательский центр фитохимии, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 11369, Иран

11 Кафедра химии, Ричардсонский колледж для комплекса экологических наук, Университет Виннипега, Виннипег, MB R3B 2G3, Канада

Поступило 14 августа 2018 г .; Принята в печать 7 сентября 2018 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Эта статья цитировалась другими статьями в PMC. .

Abstract

Ресвератрол (3,5,4′-тригидрокси-транс-стильбен) принадлежит к группе стильбеноидов полифенолов, обладающих двумя фенольными кольцами, связанными друг с другом этиленовым мостиком. Этот природный полифенол был обнаружен в более чем 70 видах растений, особенно в кожуре и семенах винограда, и в отдельных количествах был обнаружен в красных винах и различных продуктах питания человека.Это фитоалексин, который действует против болезнетворных микроорганизмов, включая бактерии и грибки. Как натуральный пищевой ингредиент, многочисленные исследования показали, что ресвератрол обладает очень высоким антиоксидантным потенциалом. Ресвератрол также проявляет противоопухолевую активность и считается потенциальным кандидатом для профилактики и лечения нескольких типов рака. Действительно, противоопухолевые свойства ресвератрола были подтверждены многими исследованиями in vitro и in vivo, которые показывают, что ресвератрол способен ингибировать все стадии канцерогенеза (например,g., инициация, продвижение и развитие). Более того, также сообщалось о других биоактивных эффектах, а именно противовоспалительном, антиканцерогенном, кардиозащитном, сосудорасширяющем, фитоэстрогенном и нейрозащитном. Тем не менее, применение ресвератрола по-прежнему является серьезной проблемой для фармацевтической промышленности из-за его плохой растворимости и биодоступности, а также побочных эффектов. В этом смысле в этом обзоре обобщены текущие данные о фармакологических эффектах ресвератрола.

Ключевые слова: ресвератрол, физиологические эффекты, фармакологическая активность, антиоксидант, противораковое средство, противомикробное средство

1.Введение

Сообщается, что среди многих фитохимических веществ фитоэстрогены содержат несколько биоактивных молекул, в основном содержащихся в сое, овощах и фруктах. Эти соединения можно разделить на четыре основные группы, такие как изофлавоноиды, флавоноиды, стильбены и лигнаны. Из них, стильбены, в частности транс, -ресвератрол и его глюкозид, как широко сообщается, полезны для здоровья человека, даже если они обладают антиоксидантной, антиканцерогенной, противоопухолевой и эстрогенной / антиэстрогенной активностью [1].

В частности, ресвератрол — это хорошо известное биологически активное соединение, синтезируемое растениями, подвергающимися инфекционному или ионизирующему излучению. Рено и Де Лоргерил первыми связали винные полифенолы, такие как ресвератрол, с потенциальной пользой для здоровья, связанной с регулярным и умеренным употреблением вина (так называемый «французский парадокс») [2]. Ресвератрол с тех пор привлекает все большее научное внимание, что привело к исследованию его биологической активности и к многочисленным публикациям [3].Ресвератрол был впервые выделен из корней чемерицы белого ( Veratrum grandiflorum O. Loes) в 1940 году, затем из корней Polygonum cuspidatum в 1963 году, растения, которое использовалось в традиционной китайской и японской медицине в качестве противовоспалительного и антитромбоцитарного средства. Этот природный полифенол был обнаружен в более чем 70 видах растений, а также в отдельных количествах он содержится в красных винах и различных продуктах питания человека. Высокие концентрации присутствуют в винограде, возможно, из-за реакции Vitis vinifera на грибковую инфекцию.В растениях ресвератрол действует как фитоалексин, который синтезируется в ответ на механическое повреждение, УФ-облучение и грибковые поражения. Для промышленных целей ресвератрол обычно получают путем химического или биотехнологического синтеза из дрожжей Saccharomyces cerevisiae [4,5,6,7,8].

На сегодняшний день, 92 новых соединения ресвератрола, включая 39 димеров, 23 тримеров, 13 тетрамеров, 6 мономеров ресвератрола, 6 гексамеров, 4 пентамеров и 1 октамер, поступили из Dipterocarpaceae , Paeoniaceae , Vitaceae Vitaceae , Leguminosae , Gnetaceae , Cyperaceae , Polygonaceae Gramineae и Poaceae [9]. Среди этих семейств Dipterocarpaceae , содержащих 50 ресвератролов, составляют большинство, включая 7 родов Dipterocarpaceae , в том числе Vatica , Vateria , Shorea , Hopea an 9000aruspus и 9000aruspus Драйобаланопс [9]. В настоящее время ресвератрол продается как пищевая добавка с широким спектром фармакологических эффектов, включая клеточное защитное действие против окислительного стресса [10,11,12].В этом смысле в настоящем обзоре суммируются полезные эффекты ресвератрола для здоровья, включая противоопухолевые, противомикробные, нейропротекторные, антивозрастные, противовоспалительные, кардиозащитные и снижающие уровень сахара в крови свойства, а также продлевающие жизнь эффекты.

2. Химический состав ресвератрола

Ресвератрол представляет собой стильбеноидный полифенол, содержащий два фенольных кольца, связанных друг с другом этиленовым мостиком. Химическая структура ресвератрола ( транс, -3,5,4′-тригидроксистильбен) идентифицирована в двух изомерных формах, цис- и транс -ресвератрол (). trans Форма является доминирующей с точки зрения ее распространенности, и приписываются различные биологические активности, а именно индукция клеточных реакций, таких как остановка клеточного цикла, дифференцировка, апоптоз, и усиление антипролиферации раковых клеток [13,14,15].

Химическая структура ресвератрола (формы цис и транс ).

Формальное химическое название (название IUPAC) ресвератрола — E -5- (4-гидроксистирил) бензол-1,3-диол. В настоящее время изучаются различные аспекты химии ресвератрола.Он существует в виде двух геометрических изомеров: цис — ( Z ) и транс — ( E ). Форма транс может подвергаться изомеризации формы цис при воздействии УФ-излучения. транс Порошок -ресвератрола оказался стабильным в условиях «ускоренной стабильности» при влажности 75% и 40 ° C в присутствии воздуха. Низкая биодоступность ресвератрола затрудняла его терапевтическое применение. Поэтому модификация структуры ресвератрола привлекла особое внимание исследователей, и были синтезированы многие производные ресвератрола, такие как метоксилированные, гидроксилированные и галогенированные производные, все из которых обладают благоприятным терапевтическим потенциалом [3,16,17].Ресвератрол присутствует в диетических продуктах в виде гликозилированных форм, известных как пицеид. Хотя растения и патогены, и даже пищеварительный тракт человека обладают ферментами, способными запускать окисление полифенолов (и последующую инактивацию), гликозилирование предотвращает ферментативное окисление ресвератрола, тем самым сохраняя его биологические эффекты и повышая его общую стабильность и биодоступность [18]. Кроме того, поскольку кишечные клетки могут абсорбировать только форму ресвератрол агликона, для процесса абсорбции требуются гликозидазы.Следовательно, относительные количества агликона и гликозилированного ресвератрола в пищевых продуктах и ​​напитках могут влиять на скорость его абсорбции [19].

Три гликозилированных аналога ресвератрола, пицеид, пицеатаннол глюкозид и ресвератролозид, выделенные из инвазивных видов растений Polygonum cuspidatum [19], были идентифицированы как основные антибактериальные соединения [20]. Гликозилированные аналоги резвератрола обладают сравнимыми биологическими эффектами после трансэпителиального пассажа, поскольку они могут гидролизоваться в дегликозилированные формы ресвератрола в кишечнике [21].Однако исследования in vitro показали, что гликозилированные аналоги проявляют даже более сильную биоактивность. Например, ресвератрол и пицеид обладают сходной антиоксидантной способностью, но пицеид, по-видимому, более эффективен, чем ресвератрол, из-за его реакции с его радикальной формой [22,23]. Действительно, ресвератрол-гликозид был более эффективным, чем ресвератрол, против вируса гепатита B [24,25]. Уже сообщалось, что пицеатаннол с еще одной гидроксильной группой обладает более сильным противовоспалительным, иммуномодулирующим, антипролиферативным, антилейшманиальным, антилейкемическим и ингибирующим действием на протеинтирозинкиназу действием [19].

Птеростильбен, природный аналог метоксилированного ресвератрола, был впервые выделен из Pterocarpus santalinus (красный сандал), растения, используемого в традиционной медицине для лечения диабета [26]. Этот активный компонент Pterocarpus marsupium в основном содержится в чернике, винограде и некоторых древесных растениях. [26,27]. Птеростильбен имеет структуру, аналогичную ресвератролу, за исключением того, что в положениях 3 и 5 кольца A была заменена метоксильной группой [26]. Пролипофильность этого соединения, более высокая, чем у ресвератрола, увеличивает его биодоступность [28,29,30], что приводит к более сильной биоактивности, включая противоопухолевые, антилипидемические, антидиабетические и кардиозащитные эффекты, чем у ресвератрола [26,31,32] .

В том же направлении, наноформулировка ресвератрола была задумана как многообещающий подход для сохранения биологической функции, где поликапролактон формирует гидрофобное ядро, тогда как полиэтиленгликоль формирует гидрофильную оболочку инкапсулированных мицелл ресвератрола [33,34]. Твердые липидные наночастицы и наноструктурированные липидные носители представляют собой две уникальные системы нанодоставки ресвератрола, которые были разработаны для повышения пероральной биодоступности ресвератрола для нутрицевтических целей [35]. Действительно, наночастицы ресвератрола привели к улучшению его растворимости и увеличили его антиоксидантный потенциал, чем в свободной форме [35,36].Например, наноформа ресвератрола продемонстрировала увеличение всасывания in vivo, увеличение продолжительности действия и улучшение биодоступности в 3,516 раза по сравнению с сырой формой [37]. Кроме того, гидрофобная природа ресвератрола в значительной степени способствует его ограниченной биодоступности, которая возникает из-за его плохой растворимости в воде. Таким образом, ресвератрол, инкапсулированный в метилированные- β -циклодекстрины (в соотношении 1: 1), улучшил его растворимость в воде (примерно в 400 раз) и, следовательно, его биодоступность, сохраняя свои антиоксидантные и антибактериальные эффекты (против Campylobacter ) [38 ], что также способствует его дальнейшему применению в пищевой промышленности с целью борьбы с патогенами пищевого происхождения, а также в качестве нутрицевтиков.

3. Биологическая активность ресвератрола

Ресвератрол обладает широким спектром биологических свойств, среди которых антиоксидантная, кардиопротекторная, нейропротекторная, противовоспалительная и противораковая активность [19,38].

3.1. Улавливание свободных радикалов и антиоксидантное действие

Ресвератрол обладает многими биологическими свойствами, но лучше всего описанным свойством ресвератрола является их способность действовать как мощный антиоксидант [39]. Антиоксидантная активность ресвератрола зависит от расположения функциональных групп в структуре ядра.Таким образом, конфигурация, замещение и общее количество гидроксильных групп существенно влияют на несколько механизмов антиоксидантной активности, такие как улавливание радикалов и хелатирование ионов металлов. Предыдущие исследования показали, что гидроксильная группа в 4′-положении является не единственной детерминантой антиоксидантной активности, но также 3- и 5-ОН группы [40,41]. Изучение антиоксидантного действия против гидроксильных ( OH) и гидропероксильных ( OOH) радикалов в водных модельных средах с использованием методов квантовой химии с функциональной плотностью и методов вычислительной кинетики показало, что транс -ресвератрол может действовать как эффективный OOH, а также предположительно OOR, поглотитель радикалов [42]. Ресвератрол также может использоваться для минимизации или предотвращения окисления липидов в фармацевтических продуктах, замедления образования токсичных продуктов окисления, а также для поддержания качества питания и продления срока хранения фармацевтических препаратов [43,44,45]. Кроме того, антиоксидантные свойства ресвератрола были успешно использованы для защиты клеток от окислительного стресса, вызванного перекисью водорода, причем предварительная обработка ресвератролом способствовала выживанию клеток и защите от гибели клеток, вызванной УФ-излучением.Клеточная защита ресвератрола может быть достигнута, по крайней мере частично, за счет его способности действовать как прямой антиоксидант и косвенный индуктор клеточной антиоксидантной системы посредством модуляции нескольких клеточных антиоксидантных путей, тем самым балансируя окислительно-восстановительный статус клетки [10,46,47].

Как уже отмечалось, ресвератрол является мощным антиоксидантом, положительный эффект которого затруднен из-за его низкой биодоступности. Было предпринято множество попыток получить производные ресвератрола с помощью процесса этерификации для улучшения их липофильности и применения в пищевых продуктах на основе липидов и в биологических средах.Синтезировано около 12 различных этерифицированных ацилхлоридов, включая бутирилхлорид, капроилхлорид, каприлоилхлорид, каприлхлорид, докозагексаеноилхлорид, эйкозапентаеноилхлорид, лауроилхлорид, миристоилхлорид, олеоилхлорид, пальмитоилхлорид, пропионилхлорид и стеароилхлорид. Эти производные были способны эффективно ингибировать индуцированное ионами меди окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ингибировать индуцированное гидроксильным радикалом расщепление ДНК [33]. Эти результаты ясно продемонстрировали, что производные ресвератрола могут служить потенциальными антиоксидантами в пищевых продуктах и ​​биологических системах.

3.2. Противоопухолевые эффекты

Многочисленные исследования показали, что ресвератрол обладает противоопухолевым действием и является вероятным кандидатом для лечения и профилактики некоторых типов рака [31,48]. Противоопухолевые свойства ресвератрола были подтверждены многими исследованиями in vitro и in vivo, которые показывают, что ресвератрол способен ингибировать все стадии канцерогенеза (например, инициирование, продвижение и прогрессирование) [49,50,51]. Многие исследования также предоставили доказательства того, что ресвератрол не только действует как химиопрофилактический агент, но также проявляет химиотерапевтические свойства, связанные с его противовоспалительным, антиоксидантным, проапоптозным и антипролиферативным действием [50,52].Действительно, считается, что ресвератрол воздействует на компоненты внутриклеточного сигнального пути, такие как регуляторы выживаемости клеток и апоптоза, провоспалительные медиаторы, ангиогенные и метастатические переключатели опухоли, модулируя определенный набор факторов транскрипции, вышестоящих киназ и их регуляторов [53]. Например, ресвератрол продемонстрировал апоптотические и антипролиферативные эффекты на карциному шейки матки человека, вызывая сокращение клеток в клетках HeLa и апоптоз за счет активации каспазы-3 и -9, усиление экспрессии проапоптотической B-клеточной лимфомы ( Bcl) -2-ассоциированный X-белок и подавление экспрессии антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-extra-large в клетках HeLa, а также повышенная экспрессия p53, белка, необходимого для выживания клеток и клеточного цикла. прогрессия [54].Cheng et al. демонстрируют, что ресвератрол оказывает противораковое действие в раковых клетках поджелудочной железы, подавляя экспрессию NAF-1 посредством активации передачи сигналов Nrf2 и индуцируя накопление клеточных активных форм кислорода, которые приводят к активации апоптоза и предотвращают пролиферацию клеток рака поджелудочной железы [55]. Ресвератрол также является ингибитором гистоновой деацетилазы, который проявляет свое антипролиферативное действие за счет активации остановки клеточного цикла, индукции апоптоза и аутофагии, ингибирования ангиогенеза, увеличения генерации активных форм кислорода, вызывающих окислительный стресс и гибели митотических клеток в раковых клетках [56].Присутствие 4′-OH вместе со стереоизомером в транс- -конформации (4′-гидроксистирильный фрагмент) абсолютно необходимо для ингибирования пролиферации клеток [40]. Ферментативные анализы показали, что ингибирование синтеза ДНК было вызвано прямым взаимодействием ресвератрола с ДНК-полимеразами [40]. Другая работа in vitro показала, что ресвератрол повышает эффективность химиотерапии за счет инактивации белка NF-κB (фактора транскрипции), который образуется раковыми клетками и контролирует экспрессию определенных генов.Когда присутствует этот фактор, раковые клетки становятся устойчивыми к химиотерапии, что затем позволяет им размножаться. Ресвератрол блокирует этот фактор транскрипции, тем самым позволяя химиотерапевтическим средствам воздействовать на их целевые сайты [57,58,59]. Ресвератрол также ослабляет ацетилирование, фосфорилирование и ядерную транслокацию NF-κB [60] и подавляет экспрессию iNOS в раковых клетках толстой кишки (ключевой фермент в онкогенезе толстой кишки, индуцируемый провоспалительными и цитокиновыми агентами) и IGF-1R / Akt / Wnt пути и активирует p53, препятствуя развитию клеток и опухолей [60].Эти эффекты делятся на два класса: (i) хорошо задокументированные антипролиферативные и проапоптотические эффекты на линии раковых клеток; и (ii) несколько более гипотетических химиопрофилактических эффектов, которые соответствуют эффектам ресвератрола на начало рака [57,58,59].

Кроме того, большое внимание уделяется фитоэстрогену ресвератролу как будущему профилактическому и терапевтическому средству против рака груди [61]. Ресвератрол также показал себя многообещающим в составе комбинированной терапии, особенно при раке груди [62].Было показано, что это соединение полностью изменяет устойчивость к лекарствам в широком спектре клеточных систем in vitro, повышая чувствительность опухолевых клеток к лекарственным эффектам в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами [50]. Ресвератрол демонстрирует способность повышать чувствительность клеток рака поджелудочной железы к терапии гемцитабином [55]. Цисплатин, химиотерапевтическое средство против рака яичников, мочевого пузыря, яичек и многих других видов рака, высокий риск нефротоксичности снижает ресвератрол [63]. Во всем мире многие исследования in vitro и на животных продемонстрировали такую ​​профилактическую противораковую активность в толстой кишке, шейке матки, простате, груди и легких [50, 64, 65, 66, 67, 68, 69]. Наночастицы, содержащие ресвератрол, также продемонстрировали антиоксидантный потенциал в раковых клетках [37]. Кроме того, благотворные эффекты ресвератрола также присутствуют при использовании его в качестве традиционной поддерживающей терапии рака с использованием химиотерапии и лучевой терапии [70,71,72]. Основываясь на предыдущих экспериментальных и клинических испытаниях, а также на молекулярных характеристиках ресвератрола, его можно использовать в качестве: (i) неоадъювантного химиотерапевтического агента перед операцией для уменьшения объема опухоли благодаря его способности ингибировать пролиферацию раковых клеток и вызывать апоптоз; (ii) адъювантный химиотерапевтический препарат для ингибирования ранней инвазии и метастазирования рака после операции; (iii) агент для лучевой терапии или химиотерапии в сочетании с химиотерапевтическими агентами, такими как капсаицин, доцетаксел, доксорубицин, гемцитабин и темозоломид, поскольку ресвератрол может улучшать их противоопухолевые эффекты; (iv) в профилактике рака у людей с высоким риском рака; (v) радиозащитный агент для уменьшения побочных эффектов лечения, включая вызванные лучевой терапией ксеростомию и мукозит.

3.3. Кардиозащитные эффекты

Было показано, что защитный эффект ресвератрола улучшает сердечно-сосудистую функцию у крыс с диабетом [73,74] за счет сохранения функциональных возможностей компартментов сердечных стволовых клеток / клеток-предшественников и зрелых сердечных клеток, улучшения сердечной среды за счет уменьшения воспалительного состояния и уменьшения неблагоприятного ремоделирования желудочков. диабетического сердца, что приводит к заметному восстановлению функции желудочков [74]. Ресвератрол показал положительный эффект при сердечной недостаточности за счет улучшения функции левого желудочка, снижения гипертрофии сердца, сократительной дисфункции и ремоделирования, интерстициального фиброза и уровня BNP в плазме [75].Некоторые молекулярные механизмы действия ресвератрола включают ингибирование прогипертрофных сигнальных молекул, улучшение миокардиальной обработки Ca 2+ , фосфорилирование путей выживания (Akt-1, GSK-3 β ) и сигнальных путей стресса (MKP-1) и снижение окислительного стресса и воспаления (iNOS, активность ЦОГ-2 и образование АФК) [75]. Ян и др. предполагают, что ресвератрол действует, предотвращая экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота, фактора роста эндотелия сосудов и подавляя фосфорилирование p38 у крыс с инфарктом миокарда, связанным с диабетом [73].Кроме того, введение ресвератрола крысам с диабетом, связанным с инфарктом миокарда, значительно снижало уровень глюкозы в крови, массу тела, уровни триглицеридов в плазме, частоту сердечных сокращений и соотношение аспартаттрансаминазы (AST) / аланинтрансаминазы (ALT), в то же время, что заметно увеличивало общий уровень инсулина в плазме [ 73,76]. Кроме того, ресвератрол значительно снижает факторы воспаления и уровень малонового диальдегида, который является маркером окислительного стресса [77]. Эти результаты показали, что лечение ресвератролом может улучшить сердечно-сосудистую функцию за счет уменьшения ишемического реперфузионного повреждения миокарда, вазодилатации и атеросклероза [78].Напротив, в физиологических концентрациях ресвератрол вызывает расширение сосудов и, как следствие, снижает риск артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний [79]. С другой стороны, эти результаты также подтвердили использование Polygonum cuspidatum в качестве источника ресвератрола для лечения и профилактики гиперлипидемии и артериосклероза в традиционной китайской медицине [80,81,82]. В целом, сердечно-сосудистый защитный эффект ресвератрола связан с множеством молекулярных мишеней и может быть полезен для разработки новой терапии атеросклероза, метаболического синдрома, ишемии / реперфузии и сердечной недостаточности [83].

3.4. Нейропротекторные эффекты

Ресвератрол выполняет несколько нейропротекторных ролей при различных нейродегенеративных нарушениях, таких как болезни Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и нейродегенеративные расстройства, вызванные алкоголем [84,85]. Было показано, что защитные эффекты ресвератрола не ограничиваются противовоспалительной и антиоксидантной активностью, но также улучшают функции митохондрий и биогенез за счет пути SIRT1 (сиртуин 1) / AMPK / PGC1α и витагенов, которые предотвращают вредные эффекты, вызванные окислительным стрессом [ 85,86,87]. Ресвератрол снижает холинергическую нейротрансмиссию, экспрессию мозгового нейротрофического фактора и окислительный стресс, способствует клиренсу β-амилоидных пептидов и антиамилоидогенному расщеплению АРР, а также снижает апоптоз нейронов [88]. Мета-анализ показал, что ресвератрол значительно снижает профиль состояний настроения (ПОМС), включая бодрость и утомляемость, но не оказывает значительного влияния на память и когнитивные функции [89]. Среди выделенных олигомеров ресвератрола витамин А и хейнеанол А обладают лучшим дозозависимым ингибирующим потенциалом по сравнению со стандартным ингибитором (галантамином) как в отношении активности ацетилхолинэстеразы (AChE), так и бутирилхолинэстеразы (BChE) [17,37].Ресвератрол также способен улучшать двигательные способности крыс и деактивировать нейровоспалительный ответ после внутримозгового кровоизлияния. Его можно использовать в качестве нового терапевтического средства для лечения внутримозговых кровоизлияний [90,91].

3.5. Противовоспалительная активность

Стилбеноиды, включая ресвератрол, представляют собой неазотистые полифенолы кислого и амфифильного характера, обладающие противовоспалительной активностью. Многие из их мишеней связаны с циклооксигеназой (COX), 5-липоксигеназой (5-LOX) и протеинкиназой B [92], что связано с ее способностью ингибировать активность COX-1 и COX-2 наряду с ингибированием активности факторов транскрипции. , непосредственно участвующие в регуляции активности ЦОГ [93].Исследования показали способность ресвератрола снижать секрецию и экспрессию воспалительных факторов [94]. Противовоспалительная активность ресвератрола предотвращает воспаление, вызванное острым фарингитом, путем ингибирования уровней NF-κB, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6 в сыворотке крови, уровней активности макрофагального воспалительного протеина-2 и циклооксигеназы-2, продукции активных форм кислорода и каспаз. 3/9 в моделях кроликов [94]. Ресвератрол подавляет отек ушей мышей, лейкоцитов и экссудатов плеврита, снижает продукцию NO и повышает активность SOD в сыворотке в тесте на плеврит, вызванный уксусной кислотой, снижает содержание MDA и повышает активность T-SOD в сыворотке; RSV может подавлять экспрессию TP, PGE2, NO и MDA в тесте на каррагинан-индуцированный синовит, поддерживая его анальгетическую и противовоспалительную активность [95]. Ресвератрол подавляет активацию микроглии, которая приводит к высвобождению различных провоспалительных факторов, выработке активных форм кислорода и активации сигнальных путей, ведущих к нейровоспалению [96] in vitro ресвератрол модулирует воспалительный ответ в концентрациях от умеренных до высоких. в клетках кишечника путем подавления активации NF-κB и предотвращения митохондриальной дисфункции. Этот результат был подтвержден in vivo, где ресвератрол подавляет продукцию TNF-α и активацию NF-κB, снижает инфильтрацию нейтрофилов в слизистой оболочке кишечника и подавляет онкогенез кишечника путем регулирования противовоспалительной miRNA [97,98].Chen et al. продемонстрировали, что ресвератрол значительно подавляет сигнальный путь TLR-4 / MyD88 / NF-κB при повреждении и воспалении, вызванном лизофосфатидилхолином, что может быть полезно для лечения артериосклероза [99]. Взятые вместе, эти исследования показывают, что ресвератрол может предотвращать воспаление и окислительный стресс, снижать риск канцерогенеза и разработан как противовоспалительное средство для улучшения качества жизни пациентов.

3.6. Противомикробная активность

Ресвератрол, в дополнение к описанной выше биологической активности, был изучен на предмет его способности подавлять рост некоторых патогенных микроорганизмов, таких как грамположительные и грамотрицательные бактерии и грибы [100].Действительно, было показано, что ресвератрол эффективно подавляет рост Candida albicans [101]. Производные диметокси-ресвератрола проявляли противогрибковую активность против C. albicans со значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) 29–37 мкг / мл, в том числе против 11 других видов Candida [102]. Однако предполагаемая кандидатная активность ресвератрола вызывает разногласия. Фактически, исследование показывает, что ресвератрол не эффективен против C.albicans и не C. albicans видов [101]. В другом исследовании противогрибковая активность ресвератрола против C. albicans могла быть достигнута при 400 мкг / мл, тем самым сводя к минимуму противогрибковую роль ресвератрола против инфекций, вызванных C. albicans [103].

Campylobacter jejuni и Campylobacter coli являются основными причинами бактериального гастроэнтерита, в то время как видов Arcobacter также известны как патогены человека и животных.Комплексы включения ресвератрол-гидроксипропил-γ-циклодекстрин улучшили растворимость ресвератрола и показали эффекты против Campylobacter и против Arcobacter . Более того, он ингибировал образование биопленок и способствовал диспергированию биопленок даже при концентрациях ниже МИК и, следовательно, мог быть разработан как новый антибиотикопленочный агент для увеличения срока хранения и безопасности пищевых продуктов [104].

Ресвератрол продемонстрировал антибактериальную активность в отношении грамположительных бактерий, а тесты на время уничтожения показали, что его эффекты были обусловлены его бактериостатическим действием [105].Однако механизм, лежащий в основе его антибактериальной активности, до конца не изучен [106]. Ресвератрол также мог влиять на клетки, изменяя их морфологию и содержание ДНК [105]. Hwang и Lim [106] продемонстрировали, что ресвератрол приводит к фрагментации ДНК в Escherichia coli , вызывая SOS-ответ; тем не менее, ресвератрол также индуцировал удлинение клеток без SOS-ответа и тем самым подавлял рост бактериальных клеток, подавляя экспрессию FtsZ (критического для образования Z-кольца) и образование Z-кольца в E.coli .

С другой точки зрения, активные формы кислорода (АФК), супероксид, пероксид и гидроксильные радикалы, как полагают, способствуют быстрой бактерицидной активности различных противомикробных агентов. Культура E. coli и Staphylococcus aureus , дополненная ресвератролом и обработанная противомикробными препаратами, снизила концентрацию АФК до сублетальных уровней, которые являются мутагенными, в то время как отсутствие ресвератрола позволяет АФК достичь достаточно высокого уровня, чтобы убить мутагенизированные клетки. Способность подавления антимикробной летальности и стимулирования восстановления мутантов, подтвержденная ресвератролом, позволяет предположить, что этот антиоксидант может способствовать появлению нескольких видов, устойчивых к противомикробным препаратам, особенно если новые производные и / или составы ресвератрола заметно увеличивают его биодоступность [107].

Вирус псевдобешенства — один из самых разрушительных патогенов свиней, от которого нет лечения и который часто приводит к экономическим потерям. Ресвератрол продемонстрировал противовирусную активность, подавляя репликацию вируса псевдобешенства и эффективно увеличивая показатели роста и снижая смертность поросят, инфицированных вирусом псевдобешенства [108].

Птеростильбен представляет собой метоксилированное производное ресвератрола, которое продемонстрировало антибактериальную активность против лекарственно-устойчивого Staphylococcus aureus (MRSA) с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК), превосходящей птеростильбен по сравнению с ресвератролом (в 8-16 раз). Эффективность птеростильбена против MRSA была связана с утечкой бактериальной мембраны, подавлением активности шаперонового белка и активацией рибосомного белка и может применяться местно для лечения кожной инфекции MRSA, обладающей меньшей токсичностью для клеток млекопитающих [32].Ресвератрол является потенциально полезным агентом при лечении инфекционных заболеваний, вызванных Staphylococcus aureus, и S. aureus [109]. Кроме того, ресвератрол может облегчить диарею, вызванную ротавирусной инфекцией [109].

3,7. Другая биологическая активность

Помимо кардиопротекторного, антиоксидантного, противоопухолевого, нейропротекторного, противовоспалительного, антидислипидемического и антидиабетического эффектов ресвератрола, он также проявляет антипролиферативное и андрогеноснижающее действие на интерстициальные клетки яичников.Более того, он оказывает цитостатическое, но не цитотоксическое действие на клетки гранулезы, ингибируя ароматизацию и экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Эти действия могут иметь клиническое значение при состояниях, связанных с гиперплазией тека-интерстициальных клеток, избытком андрогенов и аномальным ангиогенезом, например синдромом поликистозных яичников. Кроме того, ресвератрол может увеличить фолликулярный резерв яичников и продлить продолжительность жизни яичников, выступая в качестве потенциального средства против старения [110].

Ресвератрол также способен уменьшать гистопатологические и биохимические повреждения и оказывать защитное действие на повреждения яичников, вызванные ишемией-реперфузией.Ресвератрол продолжает оставаться горячей точкой во многих областях, включая заболевания дыхательной системы. Действительно, исследования показали, что ресвератрол полезен для облегчения легочной функции у населения в целом и играет защитную роль при заболеваниях дыхательной системы. Также были изучены основные защитные эффекты ресвератрола при заболеваниях дыхательной системы, включая его противовоспалительное, антиапоптотическое, антиоксидантное, антифибротическое, антигипертензивное и противоопухолевое действие. У пациентов, получавших ресвератрол, сывороточные уровни определенных биохимических маркеров (т.е., С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов, недокарбоксилированный остеокальцин, матриксная металлопротеиназа-3, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6) также были значительно снижены [111]. Таким образом, использование ресвератрола в качестве адъюванта к обычным противоревматическим средствам представляется оптимальным подходом. Ресвератрол также можно использовать в качестве защитного и / или терапевтического средства, особенно в случаях мужского бесплодия, вызванного токсичностью яичек. С другой стороны, ресвератрол может быть полезен для защиты здоровья от ряда патологий и проблем старения [84].Однако сравнительная оценка исследований на животных и людях показывает, что ресвератрол не может защитить от метаболических заболеваний и связанных с ними осложнений. Тем не менее, важно отметить, что на клинические результаты влияют многие факторы, такие как размер выборки и цели исследования. До сих пор для оценки значимости ресвератрола при хронических заболеваниях при проведении большинства клинических испытаний использовались малый размер выборки и высокие уровни дозировки [84]. Следовательно, нелегко определить точный диапазон безопасности и терапевтическую эффективность конкретных доз ресвератрола для конкретных групп населения.В этом смысле, прежде чем назначать ресвератрол, пациентам следует должным образом рекомендовать эффективное лечение с минимальными побочными эффектами. Прежде чем объявить ресвератрол полезным для здоровья человека соединением, необходимы дальнейшие исследования.

4. Отрицательные эффекты ресвератрола

Ресвератрол широко известен своими известными полезными биологическими эффектами, а именно, химиопрофилактическими и антиоксидантными свойствами. Однако некоторые исследования документально подтвердили, что он может вести себя как прооксидант [112]; таким образом, как это ни парадоксально, он также может иметь отношение к патологии нескольких заболеваний.

Антиоксидантный потенциал ресвератрола был связан с его способностью улавливать АФК [112,113] и способностью активировать антиоксидантную защиту клеток [114]. Исследования показали, что ресвератрол может действовать как сигнальная молекула в тканях и клетках, модулируя экспрессию генов и белков посредством активации окислительно-восстановительных внутриклеточных путей. Таким образом, толерантность клеток к окислительной среде может быть связана с изменениями экспрессии генов и повышением действия и синтеза систем антиоксидантной защиты, что в конечном итоге приводит к выживанию и адаптации клеток [115,116,117].Более того, в зависимости от условий ферментативных реакций, ресвератрол может (ауто) окисляться с образованием семихинонов и относительно стабильного 4′-феноксильного радикала, что в конечном итоге приводит к продукции ROS [118,119]. Окислительные реакции таких полифенолов зависят от pH и присутствия гидроксильных анионов или органических оснований [120,121].

Исследование, проведенное Martins et al. показали, что ресвератрол может модулировать различные пути одновременно, что может приводить к различным и даже противоположным биологическим эффектам, в зависимости от его концентрации или определенного времени лечения.Авторы документально подтвердили, что, хотя дозозависимый прооксидантный эффект ресвератрола приводит к окислительному стрессу клеток при меньшем времени воздействия, при той же дозе, но с увеличением времени воздействия была обнаружена менее выраженная цитотоксичность. Это свидетельствует о том, что выжившие клетки оказались более устойчивыми к повреждениям, вызванным ресвератролом, поскольку его эффекты ослаблялись со временем лечения [114]. Кроме того, было зарегистрировано, что низкие дозы ресвератрола (0,1–1,0 мкг / мл) усиливают пролиферацию клеток, тогда как более высокие дозы (10.0–100,0 мкг / мл) вызывает апоптоз () и снижает митотическую активность опухолей и эндотелиальных клеток человека [122]. Недавно наблюдались двойные эффекты ресвератрола на гибель и пролиферацию клеток рака толстой кишки HT-29: при низких концентрациях (1 и 10 мкмоль / л) ресвератрол увеличивал количество клеток, а в более высоких дозах (50 или 100 мкмоль / л) ресвератрол. уменьшение количества клеток и увеличение процента апоптозных или некротических клеток [123].

Схематическое изображение двухфазной активности ресвератрола и модуляции экспрессии генов.В наномолярных [124] дозах ресвератрол действует как мощный антиоксидант, тогда как в микромолярном (мкМ) диапазоне он взаимодействует как агонист или антагонист, проявляя пролиферацию клеток / цитопротекторные реакции или цитостатические / апоптотические эффекты, соответственно.

В очень интересном исследовании изучали зависимость дозы от времени острого введения ресвератрола от уровней липопероксидации (в сердце, печени и почках самцов крыс, синхронизированных с 12-часовым циклом темнота-свет). Было задокументировано, что ресвератрол ведет себя как антиоксидант в темное время суток и как прооксидант во время светового периода, возможно, отражая предполагаемое изменение соотношения между про- и антиоксидантной активностью в различных органах в течение 24-часового цикла или постпрандиального окислительного всплеска, которое произошло после еда [124]. Существует интересная корреляция между прооксидантной и цитотоксической активностями пищевых полифенолов, например, с ресвератролом. Фактически, поскольку каждый антиоксидант является окислительно-восстановительным агентом, он может стать прооксидантом, ускоряя перекисное окисление липидов и / или вызывая повреждение ДНК при определенных условиях. Таким образом, было высказано предположение, что такое прооксидантное действие может быть важным механизмом действия ресвератрола против рака и свойств индуцирования апоптоза [112]. Уже сообщалось, что ресвератрол может приводить к повреждению ДНК, а также к обратимому или необратимому прерыванию клеточного цикла, опосредованному его прооксидантным действием [117].Недавно Plauth et al. [125] предположили, что клеточный ответ на лечение ресвератролом основан на инициирующем окислительном воздействии действии, которое может приводить к индукции горметической адаптации клеток к более восстановительному состоянию, чтобы повысить физиологическую устойчивость в борьбе с окислительным стрессом. Кроме того, ранее сообщалось, что критический баланс между внутриклеточной перекисью водорода (H 2 O 2 ) и O 2 определяет судьбу клеток при апоптотических стимулах. Таким образом, сдвиг в сторону H 2 O 2 способствует апоптозу, тогда как наклон в сторону O 2 препятствует апоптозу.Действительно, H 2 O 2 способствует апоптозу за счет снижения внутриклеточной концентрации O 2 и запуска падения цитозольного pH. Ахмад и др. [126] сообщили, что ингибирующее действие ресвератрола на индуцированный H 2 O 2 апоптоз обусловлено не его антиоксидантной активностью, а скорее прооксидантным действием, о чем свидетельствует заметное повышение внутриклеточного O 2 , который создает внутриклеточную среду, не способствующую апоптозу.

Что касается антиоксидантной / прооксидантной активности гидроксистильбенов (ресвератрола), в прошлом были проведены различные исследования с целью определения взаимосвязи между структурой и активностью с использованием бесклеточных систем [127,128]. Таким образом, Rüweler et al. [117] обнаружили, что ни цитотоксическая или цитостатическая активность, ни цитопротективная и антиоксидантная активности в культивируемых (глиома C6) клетках не указывают на взаимосвязь структура-активность, подчеркивая необходимость изучения механизмов на молекулярном уровне. Фукухара и Мията впервые сообщили о прооксидантной активности ресвератрола в анализе расщепления плазмидной ДНК в присутствии ионов переходных металлов, таких как медь, наиболее окислительно-восстановительных ионов металлов, присутствующих в ядре, сыворотке и тканях [129, 130].Ресвератрол тесно связан с основаниями ДНК, особенно с гуанином [131]. Ионы меди из хроматина могут быть мобилизованы хелатирующими металлами агентами, вызывая усиление межнуклеосомной фрагментации ДНК — свойство, которое считается отличительным признаком клеток, подвергающихся апоптозу. Недавно сообщалось о мутагенности ресвератрола в плазмидной ДНК посредством точечных мутаций (делеций / замен), приводящих к делециям многих оснований гуанина. Фактически, поскольку известно, что ионы меди находятся в ядре, связанном с гуаниновыми основаниями в хроматине, мобилизация такой эндогенной меди ресвератролом приводит к прооксидантному расщеплению ДНК в этом месте.Кроме того, сообщается, что концентрация меди повышается при различных злокачественных новообразованиях; Итак, это исследование объясняет противоопухолевую активность ресвератрола [132].

Основываясь на его структурном сходстве с диэтилстильбэстролом, синтетическим эстрогеном, ресвератрол также может действовать как фитоэстроген, проявляя различные степени агониста рецепторов эстрогена в различных системах [133]. В некоторых типах клеток ресвератрол действовал как суперагонист, тогда как в других он вызывал активацию, равную или меньшую, чем у эстрадиола, и как антагонист при более высоких концентрациях.Такое зависящее от концентрации поведение агонистов и антагонистов использовали для объяснения механизмов, лежащих в основе двухфазного концентрационного ответа. В концентрациях, аналогичных тем, которые необходимы для его других биологических эффектов, ресвератрол ингибировал связывание меченого эстрадиола с рецептором эстрогена и активировал транскрипцию репортерных генов, чувствительных к эстрогену, трансфицированных в клетки рака груди человека [133]. Кроме того, в отсутствие эстрогена (E 2 ) ресвератрол проявляет смешанную активность агониста / антагониста эстрогена в некоторых линиях клеток рака молочной железы, но в присутствии E 2 ресвератрол действует как антиэстроген [134].В другом сообщении было продемонстрировано, что ресвератрол устраняет вызванную сывороточной депривацией повышенную активность каспазы 3, предполагая его спасительный эффект посредством передачи сигналов p38 MAPK [135]. Ресвератрол также регулирует функцию митохондриальной дыхательной цепи, при этом митохондриальный комплекс I (CI) является прямой мишенью этой молекулы. Также in vivo было продемонстрировано, что в митохондриях мозга молодых и старых мышей ресвератрол увеличивает доверительный интервал, в то время как у старых животных с низкой антиоксидантной защитой вызывает окислительный стресс.Таким образом, не только доза, но и возраст на момент лечения могут влиять на внутриклеточный и митохондриальный окислительно-восстановительный статус, переключение с полезного эффекта ресвератрола на вредное, подчеркивая важность баланса между про- и антиоксидантным действием ресвератрола, который зависит от его дозы а также возраст [136]. Ян и др. [137] сообщили о двойной роли ресвератрола в клетках рака поджелудочной железы: один — как опухолевый супрессор за счет активации Bax, а другой — как активатор опухоли за счет повышения регуляции VEGF-B; Итак, противоопухолевый эффект ресвератрола намного сильнее, чем эффект промотирования рака.

Все вышеперечисленные исследования показывают ключевую роль зависимости от дозы и старения в ответах на воздействие ресвератрола на пользу для здоровья. Кроме того, в другом исследовании, целью которого было сравнить влияние ресвератрола на инсулинорезистентность, вызванную старением и повторным питанием, и ее последствия для артериальной системы, авторы обнаружили, что ресвератрол улучшал чувствительность к инсулину у старых мышей, получавших стандартную диету, но не улучшал инсулин. статус устойчивости у старых мышей, получавших диету с высоким содержанием белка.Напротив, ресвератрол проявлял пагубные эффекты, увеличивая состояние воспаления и выработку супероксида, а также уменьшая растяжимость аорты. Эти данные демонстрируют, что ресвератрол, по-видимому, полезен при истощении при физиологическом старении, тогда как в сочетании с высокобелковой диетой у старых мышей он может увеличивать факторы риска, связанные с атерогенезом, вызывая сосудистые изменения, которые могут представлять дополнительный фактор риска для сердечно-сосудистой системы [138]. ].

5.Побочные эффекты ресвератрола

Одним из наиболее интересных аспектов будущего развития ресвератрола как многообещающего препарата является то, что он, по-видимому, не имеет изнуряющих или токсичных побочных эффектов. Широкий диапазон доз ресвератрола использовался в различных исследованиях in vivo и in vitro. Однако совершенно необходимо определить наиболее подходящую дозу и способ введения. Кроме того, было документально подтверждено, что ресвератрол вызывает гибель клеток в опухолевых тканях, практически не влияя на нормальные прилегающие ткани [52].Несоответствие поглощения ресвератрола нормальными и опухолевыми клетками может быть связано с различиями в доступных клеточных мишенях и экспрессии генов в раковых клетках, что делает ресвератрол специфичным для опухоли. Mukherjee et al. [139] предположили, что более низкие дозы ресвератрола могут быть связаны с пользой для здоровья, в то время как более высокие дозы разрушают опухолевые клетки за счет проапоптотических эффектов.

Ресвератрол не вызывает побочных эффектов в краткосрочных дозах (1,0 г). В противном случае при дозах 2,5 г или более в день могут возникнуть побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея и нарушение функции печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени [140].Интересно, что в долгосрочных клинических испытаниях не было выявлено серьезных побочных эффектов [141]. Фактически, было обнаружено, что ресвератрол безопасен и хорошо переносится в дозе до 5 г / день, либо в виде разовой дозы, либо в виде части многодневного режима дозирования [142]. Тем не менее, необходимо отметить, что эти исследования проводились на здоровых популяциях, и это может варьироваться у больных. Наше понимание зависимости от дозы и пути введения ресвератрола еще более усложняется, поскольку пероральный ресвератрол метаболизируется кишечной микробиотой [143], что затрудняет определение того, какие эффекты вызваны исключительно ресвератролом или ресвератролом и его метаболитами.

Чтобы исследовать предположение, подавляет ли ресвератрол развитие атеросклероза у кроликов с гиперхолестеринемией, Wilson et al. [144] добавляли кроликам ресвератрол перорально (1 мг / кг) или без него и обнаружили, что лечение ресвератролом не оказывало неблагоприятного воздействия на здоровье кроликов, за исключением развития атеросклероза. Электрофоретическая подвижность ЛПНП в плазме не различалась между группами. Окрашивание атеросклеротических поражений в контрольной группе и группах, получавших резвератрол, показало, что кролики, получавшие резвератрол, имели значительно большую площадь поверхности аорты, покрытую атеросклеротическими поражениями.Следовательно, ресвератрол способствует развитию атеросклероза, а не защищает от него, с помощью независимого механизма различий, наблюдаемых в общем состоянии здоровья животных, функции печени, концентрации холестерина в плазме или окислительном статусе ЛПНП [144]. Ferry-Dumazet et al. [145] с целью проанализировать нефротоксичность ресвератрола при пероральном приеме 3000 мг / кг массы тела. крысам в течение 28 дней. Это привело к нефротоксичности, документально подтвержденной повышенными уровнями азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, увеличением веса почек, крупными патологическими изменениями почек, а также увеличением частоты и тяжести гистопатологических изменений почек.При микроскопическом исследовании почек были выявлены поражения, патогенез которых может быть усилен концентрацией ресвератрола (или его метаболита) в зависимости от градиентов осмотической концентрации почек, что приводит к токсическим уровням в почечной лоханке. Это может привести к некрозу, обструкции почечных канальцев и, как следствие, к расширению канальцев за непроходимой областью. Действительно, воспаление и гиперплазия тазового эпителия являются ожидаемыми ответами на присутствие некротических тканей. Следовательно, прием 1000 или 300 мг ресвератрола / кг b.ж / д не выявили нефротоксических изменений. Преобладающими клиническими признаками токсичности в группе дозы 3000 мг / кг массы тела / день были обезвоживание, пилоэрекция и красный материал в клетке / моче, снижение массы тела, гиперальбуминемия, анемия (из-за повреждения почек, которое снижает синтез эритропоэтина), белый цвет. количество клеток крови увеличивается из-за воспаления лоханки почек. Более того, повышенные уровни ALT, ALKP и общего билирубина предполагают токсичность для печени, но это не было подтверждено гистологически. Точно так же органы, свидетельствующие об изменении веса, не показали гистологических изменений [146].

Сообщалось, что ресвератрол снижает рост клеток и индуцирует апоптоз в нормальных клетках при введении в высоких дозах, что подтверждает его двухфазный эффект в диапазоне от низких до высоких концентраций [145]. Ресвератрол быстро активирует митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) в MEK-1, Src, матриксную металлопротеиназу и рецептор эпидермального фактора роста зависимым образом. Он активирует MAPK и эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) в наномолярных концентрациях (т.е. величине меньше, чем требуется для геномной активности ER) и в концентрациях, которые возможно / временно достигаются в сыворотке после перорального употребления красного вина [147].Кроме того, потребление ресвератрола в умеренных дозах приводит к увеличению продолжительности жизни у годовалых мышей. Однако, когда мыши потребляли большие дозы ресвератрола (1800 мг / кг), животные умирали в течение 3-4 месяцев [148]. Исследования стабильной фармакокинетики и переносимости 2000 мг транс -ресвератрола, вводимого два раза в день с пищей, кверцетином и алкоголем (этанолом), показали, что транс -ресвератрол хорошо переносится здоровыми людьми, хотя часто наблюдалась диарея [ 149].

6. Взаимодействие ресвератрола: перспективы лекарств

6.1. Взаимодействие с цитохромом P450

Использование натуральных продуктов распространено среди пациентов, принимающих обычные лекарства, что приводит к более высокому риску взаимодействия природных продуктов с лекарственными средствами. Ресвератрол может взаимодействовать с несколькими лекарствами. Это может привести к взаимодействию с различными цитохромами P450 (CYP), особенно при приеме в высоких дозах [150]. Сообщалось, что ресвератрол подавляет активность CYP3A4 in vitro [151] и у здоровых добровольцев [152]. Следовательно, высокое потребление ресвератрола даже в виде добавок с дополнительными лекарствами может потенциально снизить метаболический клиренс лекарств, которые подвергаются интенсивному метаболизму CYP3A4 при первом прохождении, что увеличивает как биодоступность, так и риск токсичности этих лекарств. Поскольку сообщалось, что этот полифенол значительно взаимодействует с ферментами фазы I и II как in vitro, так и in vivo [153], они также могут быть полезными или вредными. Действительно, люди, принимающие лекарства, такие как тамоксифен, эффективность которых высокоспецифична и зависит от ферментов CYP, могут быть особенно затронуты.Таким образом, следует соблюдать осторожность при использовании дополнительных доз ресвератрола для пользы для здоровья, таких как химиопрофилактика.

6.2. Взаимодействие с транспортерами

Помимо ферментов, метаболизирующих лекарства, в настоящее время широко признано, что во взаимодействиях ресвератрола и лекарства участвуют модификации транспортной функции. Сообщалось, что ресвератрол эффективно ингибирует P-гликопротеин (P-gp), белок 2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), и переносчик органических анионов 1/3 (OAT1 / OAT3) [154].Тем не менее, взаимодействие ресвератрола с переносчиками до сих пор полностью не выяснено. Кроме того, было проведено несколько клинических исследований для определения опосредованного переносчиком взаимодействия ресвератрола с лекарственными средствами. С другой стороны, также предполагается, что более высокие дозы ресвератрола конкурируют с другими полифенолами за переносчики, уменьшая как их поглощение, так и потенциальные синергетические эффекты. Более того, абсорбция, распределение, почечная экскреция и / или печеночная элиминация активных ингредиентов ресвератрола у людей изучены недостаточно хорошо, чем это требуется для фактического прогнозирования взаимодействий ресвератрола с лекарственными средствами.Таким образом, эффекты ресвератрола, модулирующие взаимодействие переносчиков с лекарственными средствами, требуют дальнейшего изучения.

6.3. Взаимодействие с антикоагулянтами и антиагрегантами

Сообщалось, что ресвератрол препятствует агрегации тромбоцитов человека in vitro [155, 156]. Предположительно, высокое потребление ресвератрола в виде добавок может увеличить риск синяков и кровотечений при приеме с антикоагулянтами, антитромбоцитарными препаратами и даже нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

7.Выводы и перспективы на будущее

Ресвератрол — это нутрицевтик, принадлежащий к группе стильбеноидов, широко распространенный в царстве растений и обладающий несколькими терапевтическими эффектами. Структурно стильбеноиды содержат два ароматических кольца, связанных этиленовым или этеновым мостиком с различными заместителями. Несмотря на то, что наличие двойной связи предполагает, что стильбеноиды существуют в цис , а также в транс -форме. trans -форма более устойчива и обладает высокими биоактивными эффектами.Молекулы ресвератрола синтезируются фенилаланиновым путем посредством множества ферментативных реакций. Традиционно ресвератрол использовался при боли в животе, гепатите, артрите, инфекциях мочевыводящих путей, грибковых заболеваниях или лечении кожных воспалений, но основной биологический потенциал ресвератрола принадлежит кардиопротекции.

Помимо кардиопротекторного действия, ресвератрол также обладает антиканцерогенными, противовирусными, нейропротекторными, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.Другие производные, подобные ресвератролу, являются одними из наиболее многообещающих соединений в составе противовоспалительных препаратов. Тем не менее, его привлекательность, поправки в их структуру / биодоступность / активность необходимо повышать. Кроме того, было показано, что он способен имитировать эффекты ограничения калорийности, оказывать противовоспалительное и антиоксидантное действие и даже влиять на начало и развитие многих заболеваний с помощью нескольких механизмов. Несмотря на то, что существует множество доказательств in vitro и in vivo, что ресвератрол может быть многообещающим терапевтическим средством, клинические испытания должны подтвердить его потенциал.

Благодарности

Н. Мартинс благодарит Португальский фонд науки и технологий (FCT – Portugal) за стратегический проект исх. UID / BIM / 04293/2013 и «NORTE2020 — Региональная операционная программа до Норте» (NORTE-01-0145-FEDER-000012).

Вклад авторов

Все авторы внесли равный вклад в эту работу. B.S., M.S.-R., P.V.T.F., N.M. и J.S.-R. критически рассмотрели рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

APC профинансировал Н. Мартинс.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Калантари Х., Дас Дипак К. Физиологические эффекты ресвератрола. БиоФакторы. 2010; 36: 401–406. DOI: 10.1002 / biof.100. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Рено С., де Лоргерил М. Вино, алкоголь, тромбоциты и французский парадокс ишемической болезни сердца. Ланцет. 1992; 339: 1523–1526. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (92)

-F.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Кейлор М.Х., Мацуура Б.С., Стивенсон К.Р.Дж. Химия и биология натуральных продуктов, полученных из ресвератрола. Chem. Ред. 2015; 115: 8976–9027. DOI: 10.1021 / cr500689b. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Ли М., Кильдегаард К.Р., Чен Ю., Родригес А., Бородина И., Нильсен Дж. Получение de novo ресвератрола из глюкозы или этанола с помощью сконструированного Saccharomyces cerevisiae . Метаб. Англ. 2015; 32: 1–11. DOI: 10.1016 / j.ymben.2015.08.007.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ван Ю., Холлс К., Чжан Дж., Мацуно М., Чжан Ю., Ю. О. Поэтапное увеличение биосинтеза ресвератрола в дрожжах Saccharomyces cerevisiae с помощью метаболической инженерии. Метаб. Англ. 2011; 13: 455–463. DOI: 10.1016 / j.ymben.2011.04.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ли М., Шнайдер К., Кристенсен М., Бородина И., Нильсен Дж. Инженерные дрожжи для получения высокого уровня стильбеноидных антиоксидантов. Sci. Отчет 2016; 6: 36827. DOI: 10,1038 / srep36827. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Биквилдер Дж., Волсвинкель Р., Йонкер Х., Холл Р., де Вос С.Х., Бови А. Производство ресвератрола в рекомбинантных микроорганизмах. Прил. Environ. Microbiol. 2006. 72: 5670–5672. DOI: 10.1128 / AEM.00609-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Бернс Дж., Йокота Т., Ашихара Х., Лин М.Э.Дж., Крозье А. Растительные продукты и растительные источники ресвератрола. J. Agric. Food Chem. 2002; 50: 3337–3340. DOI: 10.1021 / jf0112973. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Маркес Ф.З., Маркус М.А., Моррис Б.J. Ресвератрол: клеточное действие мощного природного химического вещества, которое приносит множество преимуществ для здоровья. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. 41: 2125–2128. DOI: 10.1016 / j.biocel.2009.06.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Aschemann-Witzel J., Grunert K.G. Пищевые добавки ресвератрола: исследование роли индивидуальных потребительских характеристик в прогнозировании отношения и намерений нас, американских и датских респондентов, усыновить ребенка. BMC Public Health. 2015; 15: 110. DOI: 10.1186 / s12889-015-1348-7.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Рисулео Г. Глава 33 — Ресвератрол: Множественные действия на биологическую функциональность клетки. В: Гупта Р.С., редактор. Биологически активные добавки. Академическая пресса; Бостон, Массачусетс, США: 2016. С. 453–464. [Google Scholar] 14. Анисимова Н.Ю., Киселевский М.В., Соснов А.В., Садовников С.В., Станков И.Н., Гах А.А. Транс -, цис — и дигидро-ресвератрол: сравнительное исследование. Chem. Cen. J. 2011; 5: 88. DOI: 10.1186 / 1752-153X-5-88.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Оралло Ф. Сравнительные исследования антиоксидантных эффектов цис, — и транс, -ресвератрола. Curr. Med. Chem. 2006; 13: 87–98. DOI: 10.2174 / 092986706775197962. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Park E.-J., Pezzuto J.M. Фармакология ресвератрола у животных и людей. Биохим. Биофиз. Acta. 2015; 1852: 1071–1113. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2015.01.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Цичевич Р.Х., Кузи С.A. Олигомеры ресвератрола: структура, химический состав и биологическая активность. В: Атта ур Р., редактор. Исследования в области химии натуральных продуктов. Том 26. Эльзевир; Амстердам, Нидерланды: 2002. С. 507–579. [Google Scholar] 18. Валле Т. Биодоступность ресвератрола. Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 9–15. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05842.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Фан П., Марстон А., Хэй А.-Э., Хостеттманн К. Быстрое отделение трех гликозилированных аналогов ресвератрола от инвазивного растения Polygonum cuspidatum с помощью высокоскоростной противоточной хроматографии.J. Sep. Sci. 2009. 32: 2979–2984. DOI: 10.1002 / jssc.2007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Шан Б., Цай Ю.-З., Брукс Дж. Д., Корк Х. Антибактериальные свойства корней Polygonum cuspidatum и их основных биологически активных компонентов. Food Chem. 2008; 109: 530–537. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2007.12.064. [CrossRef] [Google Scholar] 21. Джейкоб К., Кирш Г., Слюсаренко А., Виньярд П. Г., Буркхольц Т. Последние достижения в области редокс-активных растений и микробных продуктов: от базовой химии до широкого применения в медицине и сельском хозяйстве.Springer; Манхэттен, Нью-Джерси, США: 2014. [Google Scholar] 22. Су Д., Ченг Ю., Лю М., Лю Д., Цуй Х., Чжан Б., Чжоу С., Ян Т., Мэй К. Сравнение пицеида и ресвератрола в антиоксидантной и антипролиферативной активности in vitro. PLoS ONE. 2013; 8: e54505. DOI: 10.1371 / journal.pone.0054505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Фабрис С., Момо Ф., Раваньян Г., Стеванато Р. Антиоксидантные свойства ресвератрола и пицеида в отношении перекисного окисления липидов в мицеллах и моноламеллярных липосомах.Биофиз. Chem. 2008. 135: 76–83. DOI: 10.1016 / j.bpc.2008.03.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Шейниер В., Сарни-Манчадо П., Кидо С. Последние достижения в исследованиях полифенолов. Wiley; Хобокен, Нью-Джерси, США: 2012. стр. 158. [Google Scholar] 25. Парк С., Лим Дж., Ким Дж. Р., Чо С. Ингибирующие эффекты ресвератрола на гепатоцеллюлярную карциному, индуцированную вирусом Х гепатита В. J. Vet. Sci. 2017; 18: 419–429. DOI: 10.4142 / jvs.2017.18.4.419. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ли П.-S., Chiou Y.-S., Ho C.-T., Pan M.-H. Химиопрофилактика ресвератролом и птеростильбеном: нацелена на эпигенетическую регуляцию. БиоФакторы. 2018; 44: 26–35. DOI: 10.1002 / biof.1401. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Йео С.С., Хо П.С., Линь Х.С. Фармакокинетика птеростильбена у крыс sprague-dawley: влияние растворимости в воде, голодания, увеличения дозы и способа дозирования на биодоступность. Мол. Nutr. Food Res. 2013; 57: 1015–1025. DOI: 10.1002 / mnfr.201200651. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28.Пей-Шенг Л., И-Шиу К., Чи-Тан Х., Мин-Сюн П. Химиопрофилактика ресвератролом и птеростильбеном: нацеливание на эпигенетическую регуляцию. БиоФакторы. 2018; 44: 26–35. [PubMed] [Google Scholar] 29. Де Врис К., Стридом М., Стинкамп В. Биодоступность ресвератрола: возможности для улучшения. J. Herb. Med. 2018; 11: 71–77. DOI: 10.1016 / j.hermed.2017.09.002. [CrossRef] [Google Scholar] 30. Римандо А.М., Сух Н. Биологическая / химиопрофилактическая активность стильбенов и их влияние на рак толстой кишки. Planta Med.2008; 74: 1635–1643. DOI: 10.1055 / с-0028-1088301. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Куршветене Л., Станявичене И., Монгирдене А., Бернатонене Ю. Множественность эффектов и пользы ресвератрола для здоровья. Medicina. 2016; 52: 148–155. DOI: 10.1016 / j.medici.2016.03.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ян С.-К., Ценг С.-Х., Ван П.-В., Лу П.-Л., Вэн Ю.-Х., Йен Ф.-Л., Фанг Дж.-Й. Птеростильбен, метоксилированное производное резвератрола, эффективно уничтожает планктон, биопленку и внутриклеточный MRSA путем местного применения.Фронт. Microbiol. 2017; 8: 1103. DOI: 10.3389 / fmicb.2017.01103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Ян Т., Ван Л., Чжу М., Чжан Л., Ян Л. Свойства и молекулярные механизмы ресвератрола: обзор. Pharmazie. 2015; 70: 501–506. [PubMed] [Google Scholar] 34. Мояано-Мендес Дж. Р., Фабброчини Г., де Стефано Д., Маццелла К., Майол Л., Скогнамиглио И., Карнуччио Р., Аяла Ф., Ла Ротонда М. И., Де Роса Г. Усиленный антиоксидантный эффект транс-ресвератрола: Возможности бинарных систем с полиэтиленгликолем и циклодекстрином.Drug Dev. Ind. Pharm. 2014; 40: 1300–1307. DOI: 10.3109 / 03639045.2013.817416. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Гекче Э.Х., Коркмаз Э., Деллера Э., Сандри Г., Бонферони М.С., Озер О. Твердые липидные наночастицы, нагруженные ресвератролом, по сравнению с наноструктурированными липидными носителями: оценка антиоксидантного потенциала для кожных применений. Int. J. Nanomed. 2012; 7: 1841–1850. DOI: 10.2147 / IJN.S29710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Чен Дж., Вэй Н., Лопес-Гарсия М., Амброуз Д., Ли Дж., Аннелин С., Петерсон Т. Разработка и оценка липидных наночастиц, содержащих ресвератрол, витамин Е и эпигаллокатехин галлат, для ухода за кожей. Евро. J. Pharm. Биофарм. 2017; 117: 286–291. DOI: 10.1016 / j.ejpb.2017.04.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Шен Дж., Чжоу К., Ли П., Ван З., Лю С., Хэ К., Чжан С., Сяо П. Последние сведения о фитохимии и фармакологии природных олигомеров ресвератрола. Молекулы. 2017; 22: 2050. DOI: 10,3390 / молекулы22122050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Дуарте А., Мартинью А., Луис А., Фигейрас А., Олеастро М., Домингес Ф. С., Сильва Ф. Инкапсуляция ресвератрола с метил-β-циклодекстрином для применения антибактериальной и антиоксидантной доставки. Food Sci. Technol. 2015; 63: 1254–1260. DOI: 10.1016 / j.lwt.2015.04.004. [CrossRef] [Google Scholar] 39. Малхотра А., Бат С., Эльбарбри Ф. Системный подход к изучению антиоксидантного, противовоспалительного и цитопротекторного действия ресвератрола. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2015; 2015: 803971. DOI: 10,1155 / 2015/803971.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Секерес Т., Фритцер-Секерес М., Сайко П., Йегер В. Ресвератрол и аналоги ресвератрола — структура — взаимосвязь активности. Pharm. Res. 2010; 27: 1042–1048. DOI: 10.1007 / s11095-010-0090-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Stivala L.A., Savio M., Carafoli F., Perucca P., Bianchi L., Maga G., Forti L., Pagnoni U.M., Albini A., Prosperi E., et al. Конкретные структурные детерминанты ответственны за антиоксидантную активность и эффекты ресвератрола на клеточный цикл.J. Biol. Chem. 2001; 276: 22586–22594. DOI: 10.1074 / jbc.M101846200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Юга К., Альварес-Идабой Дж. Р., Руссо Н. Антиоксидантная активность транс-ресвератрола в отношении гидроксильных и гидропероксильных радикалов: исследование квантовой химии и компьютерной кинетики. J. Org. Chem. 2012; 77: 3868–3877. DOI: 10,1021 / jo3002134. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Gülçin İ. Антиоксидантные свойства ресвератрола: понимание структуры и активности. Иннов. Food Sci. Emerg. Technol. 2010; 11: 210–218.DOI: 10.1016 / j.ifset.2009.07.002. [CrossRef] [Google Scholar] 44. Папук С., Горан Г.В., Предеску С.Н., Никореску В., Стефан Г. Растительные полифенолы как антиоксиданты и антибактериальные агенты для продления срока хранения мяса и мясных продуктов: классификация, структуры, источники и механизмы действия. Компр. Rev. Food Sci. Food Saf. 2017; 16: 1243–1268. DOI: 10.1111 / 1541-4337.12298. [CrossRef] [Google Scholar] 45. Бхуллар К.С., Хаббард Б.П. Увеличение продолжительности жизни и здоровья за счет ресвератрола. Биохим. Биофиз.Acta. 2015; 1852: 1209–1218. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2015.01.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Коньялиоглу С., Армаган Г., Ялцин А., Аталайин С., Дагчи Т. Влияние ресвератрола на окислительный стресс, вызванный перекисью водорода, в эмбриональных нервных стволовых клетках. Neural Regen. Res. 2013; 8: 485–495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Means J.C., Gerdes B.C., Koulen P. Четкие механизмы, лежащие в основе опосредованной ресвератролом защиты от типов клеточного стресса в клетках глиомы C6. Int. Дж.Мол. Sci. 2017; 18: 1521. DOI: 10.3390 / ijms18071521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Бишай А. Профилактика и лечение рака ресвератролом: от исследований на грызунах до клинических испытаний. Рак Пред. Res. 2009; 2: 409–418. DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0160. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Зыкова Т.А., Чжу Ф., Чжай X., Ма В.Ю., Ермакова С.П., Ли К.В., Боде А.М., Донг З. Ресвератрол непосредственно воздействует на ЦОГ-2, подавляя канцерогенез. Мол. Канцерогенный. 2008; 47: 797–805.DOI: 10.1002 / mc.20437. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Pezzuto J.M. Ресвератрол как ингибитор канцерогенеза. Pharm. Биол. 2008. 46: 443–573. DOI: 10.1080 / 13880200802116610. [CrossRef] [Google Scholar] 52. Ван Гинкель П.Р., Сарин Д., Субраманиан Л., Уокер К., Дарятмоко С.Р., Линдстрем М.Дж., Кулкарни А., Альберт Д.М., Поланс А.С. Ресвератрол подавляет рост опухоли нейробластомы человека и опосредует апоптоз, напрямую воздействуя на митохондрии. Clin. Cancer Res. 2007. 13: 5162–5169.DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0347. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Kundu J.K., Surh Y.J. Химиопрофилактика рака и терапевтический потенциал ресвератрола: механистические перспективы. Cancer Lett. 2008. 269: 243–261. DOI: 10.1016 / j.canlet.2008.03.057. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Ли Л., Цю Р.Л., Линь Ю., Цай Ю., Бянь Ю., Фань Ю., Гао X.J. Ресвератрол подавляет пролиферацию клеток карциномы шейки матки и усиливает апоптоз через митохондриальные пути и пути передачи сигналов р53. Онкол.Lett. 2018; 15: 9845–9851. DOI: 10.3892 / ol.2018.8571. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Cheng L., Yan B., Chen K., Jiang Z., Zhou C., Cao J., Qian W., Li J., Sun L., Ma J. и др. Индуцированное ресвератролом подавление NAF-1 увеличивает чувствительность клеток рака поджелудочной железы к гемцитабину через сигнальные пути ROS / Nrf2. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2018; 2018: 9482018. DOI: 10.1155 / 2018/9482018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Сингх А., Бишай А., Пандей А. Нацеливание на гистоновые деацетилазы с помощью природных и синтетических агентов: новая противораковая стратегия. Питательные вещества. 2018; 10: 731. DOI: 10.3390 / nu10060731. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Брисделли Ф., Д’Андреа Г., Боззи А. Ресвератрол: природный полифенол с множеством химиопрофилактических свойств (Обзор) Curr. Drug Metab. 2009; 10: 530–546. DOI: 10,2174 / 1389789375423. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Шукла Ю., Сингх Р. Ресвератрол и клеточные механизмы профилактики рака.Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 1–8. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05870.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Roccaro A.M., Leleu X., Sacco A., Moreau A.S., Hatjiharissi E., Jia X., Xu L., Ciccarelli B., Patterson C.J., Ngo H.T. и др. Ресвератрол проявляет антипролиферативную активность и вызывает апоптоз при макроглобулинемии Вальденстрема. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 1849–1858. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1750. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Де Са Коутиньо Д., Пачеко М., Фроцца Р., Бернарди А. Противовоспалительные эффекты ресвератрола: механистические выводы. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19: 1812. DOI: 10.3390 / ijms112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Синха Д., Саркар Н., Бисвас Дж., Бишай А. Ресвератрол для профилактики и лечения рака груди: доклинические данные и молекулярные механизмы. Семин. Cancer Biol. 2016; 40–41: 209–232. DOI: 10.1016 / j.semcancer.2015.11.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Аламолходай Н.С., Цацакис А.М., Рамезани М., Hayes A.W., Karimi G. Ресвератрол как молекула реверсии МЛУ при раке груди: обзор. Food Chem. Toxicol. 2017; 103: 223–232. DOI: 10.1016 / j.fct.2017.03.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Валентович М.А.Оценка ресвератрола у онкологических больных и экспериментальных моделей. Adv. Cancer Res. 2018; 137: 171–188. [PubMed] [Google Scholar] 64. Зулуэта А., Каретти А., Синьорелли П., Гидони Р. Ресвератрол: потенциальный противник рака желудка. Мир J. Gastroenterol. 2015; 21: 10636–10643.DOI: 10.3748 / wjg.v21.i37.10636. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Aluyen J.K., Ton Q.N., Tran T., Yang A.E., Gottlieb H.B., Bellanger R.A. Ресвератрол: потенциально противораковое средство. J. Diet. Дополнение 2012; 9: 45–56. DOI: 10.3109 / 193.2011.650842. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Колин Д., Лимань Э., Жаннингрос С., Жакель А., Ящерица Г., Атиас А., Гамберт П., Хишами А., Латруфф Н., Солари Э. и др. Эндоцитоз ресвератрола через липидные рафты и активация нижестоящих сигнальных путей в раковых клетках.Рак Пред. Res. (Phila) 2011; 4: 1095–1106. DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Фульда С., Дебатин К. Модуляция ресвератролом передачи сигнала при апоптозе и выживаемости клеток: мини-обзор. Обнаружение рака. Пред. 2006. 30: 217–223. DOI: 10.1016 / j.cdp.2006.03.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Лин Х.Ю., Тан Х.Й., Дэвис Ф. Б., Дэвис П. Дж. Ресвератрол и апоптоз. Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 79–88. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05846.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69.Whitlock N.C., Baek S.J. Противораковые эффекты ресвератрола: модуляция факторов транскрипции. Nutr. Рак. 2012; 64: 493–502. DOI: 10.1080 / 01635581.2012.667862. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Митра С., Даш Р. Натуральные продукты для лечения и профилактики рака груди. Evid. На основе дополнения. Альтернат. Med. 2018; 2018: 23. DOI: 10.1155 / 2018/8324696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Мут-Салуд Н., Альварес П.Дж., Гарридо Дж.М., Карраско Э., Аранега А., Родригес-Серрано Ф. Прием антиоксидантов и противоопухолевая терапия: к рекомендациям по питанию для достижения оптимальных результатов. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2016; 2016: 6719534. DOI: 10.1155 / 2016/6719534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Jiang Z., Chen K., Cheng L., Yan B., Qian W., Cao J., Li J., Wu E., Ma Q., Yang W. Ресвератрол и лечение рака: обновления. Аня. Акад. Sci. 2017; 1403: 59–69. DOI: 10.1111 / nyas.13466. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Ян Ф., Сунь Х., Xu C. Защитные эффекты ресвератрола улучшают сердечно-сосудистую функцию у крыс с диабетом. Exp. Ther. Med. 2018; 15: 1728–1734. DOI: 10.3892 / etm.2017.5537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Делукки Ф., Берни Р., Фрати К., Кавалли С., Грайани Г., Сала Р., Шапонье К., Габбиани Г., Калани Л., Рио Д. Д. и др. Лечение ресвератролом снижает дисфункцию сердечных клеток-предшественников и предотвращает морфофункциональное ремоделирование желудочков у крыс с диабетом 1 типа. PLoS ONE. 2012; 7: e39836.DOI: 10.1371 / journal.pone.0039836. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Риба А., Дерес Л., Сумеги Б., Тот К., Сабадос Э., Халмоси Р. Кардиопротекторный эффект ресвератрола в модели постинфарктной сердечной недостаточности. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2017; 2017: 6819281. DOI: 10.1155 / 2017/6819281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Озтюрк Э., Арслан А.К.К., Йерер М.Б., Бишай А. Ресвератрол и диабет: критический обзор клинических исследований. Биомед. Pharm. 2017; 95: 230–234.DOI: 10.1016 / j.biopha.2017.08.070. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Бишай А., Барнс К.Ф., Бхатиа Д., Дарвеш А.С., Кэрролл Р. Ресвератрол подавляет окислительный стресс и воспалительную реакцию в гепатоканцерогенезе крыс, инициированном диэтилнитрозамином. Рак Пред. Res. 2010. 3: 753–763. DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-09-0171. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Hung L.-M., Chen J.-K., Huang S.-S., Lee R.-S., Su M.-J. Кардиозащитный эффект ресвератрола, природного антиоксиданта, полученного из винограда.Кардиоваск. Res. 2000; 47: 549–555. DOI: 10.1016 / S0008-6363 (00) 00102-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Дас С., Сантани Д.Д., Дхалла Н.С. Экспериментальные доказательства кардиозащитного действия красного вина. Exp. Clin. Кардиол. 2007; 12: 5–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Захеди Х.С., Джазайери С., Гиасванд Р., Джалали М., Эшрагян М.Р. Влияние Polygonum cuspidatum , содержащего ресвератрол, на воспаление у профессиональных баскетболистов-мужчин. Int. J. Prev.Med. 2013; 4: С1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Чжан Х., Ли К., Квок С.-Т., Чжан К.-В., Чан С.-В. Обзор фармакологических эффектов сушеного корня Polygonum cuspidatum (Hu Zhang) и его составляющих. Evid. На основе дополнения. Альтернат. Med. 2013; 2013: 13. DOI: 10.1155 / 2013/208349. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Курита С., Кашиваги Т., Эбису Т., Шимамура Т., Укеда Х. Содержание ресвератрола и гликозида и его вклад в антиоксидантную способность Polygonum cuspidatum (Itadori), собранного в Кочи.Biosci. Biotechnol. Biochem. 2014; 78: 499–502. DOI: 10.1080 / 0

51.2014.8

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Рауф А., Имран М., Сулерия Х.А.Р., Ахмад Б., Петерс Д.Г., Мубарак М.С. Всесторонний обзор перспектив здоровья ресвератрола. Food Funct. 2017; 8: 4284–4305. DOI: 10,1039 / C7FO01300K. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Вахаб А., Гао К., Цзя К., Чжан Ф., Тиан Г., Муртаза Г., Чен Дж. Значение ресвератрола в клиническом ведении хронических заболеваний. Молекулы.2017; 22: 1329. DOI: 10,3390 / молекулы22081329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Sun A.Y., Wang Q., Simonyi A., Sun G.Y. Ресвератрол как лечебное средство при нейродегенеративных заболеваниях. Мол. Neurobiol. 2010. 41: 375–383. DOI: 10.1007 / s12035-010-8111-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Теллоне Э., Галтьери А., Руссо А., Джардина Б., Фикарра С. Ресвератрол: внимание к нескольким нейродегенеративным заболеваниям. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2015; 2015: 14. DOI: 10.1155/2015/392169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Bastianetto S., Ménard C., Quirion R. Нейропротекторное действие ресвератрола. Биохим. Биофиз. Acta. 2015; 1852: 1195–1201. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2014.09.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Рег С.Д., Гита Т., Гриффин Г.Д., Бродерик Т.Л., Бабу Дж.Р. Нейропротективные эффекты ресвератрола при патологии болезни Альцгеймера. Фронт. Aging Neurosci. 2014; 6: 218. DOI: 10.3389 / fnagi.2014.00218. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89.Фарзаи М.Х., Рахими Р., Никфар С., Абдоллахи М. Влияние ресвератрола на когнитивные функции, память и настроение: метаанализ 225 пациентов. Pharmacol. Res. 2018; 128: 338–344. DOI: 10.1016 / j.phrs.2017.08.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Cai J.C., Liu W., Lu F., Kong W.B., Zhou X.X., Miao P., Lei C.X., Wang Y. Ресвератрол ослабляет неврологический дефицит и нейровоспаление после внутримозгового кровоизлияния. Exp. Ther. Med. 2018; 15: 4131–4138. DOI: 10.3892 / etm.2018.5938. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91.Сингх Н., Бансал Ю., Бхандари Р., Марваха Л., Сингх Р., Чопра К., Кухад А. Ресвератрол защищает от индуцированных ICV-коллагеназой нейроповеденческих и биохимических дефицитов. J. Inflamm. (Лондон) 2017; 14: 14. DOI: 10.1186 / s12950-017-0158-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Дворакова М., Ланда П. Противовоспалительная активность природных стильбеноидов: обзор. Pharmacol. Res. 2017; 124: 126–145. DOI: 10.1016 / j.phrs.2017.08.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Конг Ф., Чжан Р., Zhao X., Zheng G., Wang Z., Wang P. Ресвератрол усиливает противоопухолевые эффекты паклитаксела in vitro в клеточной линии A549 NSCLC посредством экспрессии COX-2. Корея. J. Physiol. Pharmacol. 2017; 21: 465–474. DOI: 10.4196 / kjpp.2017.21.5.465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Чжоу З.X., Моу С.Ф., Чен X.Q., Гонг Л.Л., Ге В.С. Противовоспалительная активность ресвератрола предотвращает воспаление, ингибируя NF-kB на животных моделях острого фарингита. Мол. Med. Отчет 2018; 17: 1269–1274. [PubMed] [Google Scholar] 95.Wang G., Hu Z., Song X., Cui Q., ​​Fu Q., Jia R., Zou Y., Li L., Yin Z. Обезболивающая и противовоспалительная активность ресвератрола на классических моделях на мышах и крысах . Evid. На основе дополнения. Альтернат. Med. 2017; 2017: 9. DOI: 10.1155 / 2017/5197567. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Чжан Ф., Лю Дж., Ши Дж. Противовоспалительная активность ресвератрола в мозге: роль ресвератрола в активации микроглии. Евро. J. Pharmacol. 2010; 636: 1–7. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2010.03.043. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Нунес С., Данези Ф., Дель Рио Д., Сильва П. Ресвератрол и воспалительные заболевания кишечника: доказательства на данный момент. Nutr. Res. Ред. 2018; 31: 85–97. DOI: 10.1017 / S095442241700021X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Патель К.Р., Браун В.А., Джонс Д.Дж., Бриттон Р.Г., Хемингуэй Д., Миллер А.С., Вест К.П., Бут Т.Д., Перлофф М., Кроуэлл Дж.А. и др. Клиническая фармакология ресвератрола и его метаболитов у больных колоректальным раком. Cancer Res. 2010; 70: 7392–7399.DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2027. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Chen J., Cao X., Cui Y., Zeng G., Chen J., Zhang G. Ресвератрол смягчает вызванное лизофосфатидилхолином повреждение и воспаление в эндотелиальных клетках сосудов. Мол. Med. Отчет 2018; 17: 4011–4018. DOI: 10.3892 / mmr.2017.8300. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Мендес-Вилас А. Наука против микробных патогенов: распространение информации о текущих исследованиях и технологических достижениях; Труды Исследовательского центра «Форматекс»; Бадахос, испания.Декабрь 2011 г .; С. 693–1348. [Google Scholar] 101. Вебер К., Шульц Б., Рунке М. Ресвератрол и его противогрибковая активность против видов Candida . Микозы. 2011; 54: 30–33. DOI: 10.1111 / j.1439-0507.2009.01763.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Houille B., Papon N., Boudesocque L., Bourdeaud E., Besseau S., Courdavault V., Enguehard-Gueiffier C., Delanoue G., Guerin L., Bouchara J.P. и др. Противогрибковая активность производных ресвератрола против видов Candida .J. Nat. Prod. 2014; 77: 1658–1662. DOI: 10,1021 / NP5002576. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Collado-González M., Guirao-Abad J.P., Sánchez-Fresneda R., Belchí-Navarro S., Argüelles J.-C. Ресвератрол не обладает противогрибковой активностью против Candida albicans . World J. Microbiol. Biotechnol. 2012; 28: 2441–2446. DOI: 10.1007 / s11274-012-1042-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Дуарте А., Алвес А.С., Феррейра С., Силва Ф., Домингес Ф.С. Комплексы включения ресвератрола: антибактериальная и антибиотикопленочная активность против Campylobacter spp.и arcobacter butzleri. Food Res. Int. 2015; 77: 244–250. DOI: 10.1016 / j.foodres.2015.05.047. [CrossRef] [Google Scholar] 105. Пауло Л., Феррейра С., Галлардо Э., Кейроз Дж. А., Домингес Ф. Противомикробная активность и влияние ресвератрола на патогенные бактерии человека. World J. Microbiol. Biotechnol. 2010; 26: 1533–1538. DOI: 10.1007 / s11274-010-0325-7. [CrossRef] [Google Scholar] 106. Hwang D., Lim Y.-H. Антибактериальная активность ресвератрола против Escherichia coli опосредована ингибированием образования Z-кольца посредством подавления экспрессии FtsZ.Sci. Отчет 2015; 5: 10029. DOI: 10,1038 / srep10029. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Лю Ю., Чжоу Дж., Цюй Ю., Ян Х., Ши Г., Ван Х, Хун Й., Дрлика К., Чжао Х. Ресвератрол противодействует антимикробной летальности и стимулирует восстановление мутантов бактерий. PLoS ONE. 2016; 11: e0153023. DOI: 10.1371 / journal.pone.0153023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Чжао X., Тонг В., Сун X., Цзя Р., Ли Л., Цзоу Й., Хэ К., Лян X., Льв К., Цзин Б. и др. Противовирусный эффект ресвератрола у поросят, инфицированных вирулентным вирусом псевдобешенства.Вирусы. 2018; 10: 457. DOI: 10.3390 / v100

. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Абба Ю., Хасим Х., Хамза Х., Нордин М.М. Противовирусная активность ресвератрола против вирусов человека и животных. Adv. Virol. 2015; 2015: 7. DOI: 10.1155 / 2015/184241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Gliemann L., Nyberg M., Hellsten Y. Влияние физических упражнений и ресвератрола на здоровье сосудов при старении. Свободный Радич. Биол. Med. 2016; 98: 165–176. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.03.037. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Чен З., Ху Л., Лу М., Шен З. Ресвератрол снижает матриксные металлопротеиназы и облегчает внутрипеченочный холестаз беременных у крыс. Может. J. Physiol. Pharmacol. 2015; 94: 402–407. DOI: 10.1139 / cjpp-2015-0454. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Де ла Ластра С.А., Виллегас И. Ресвератрол как антиоксидант и прооксидант: механизмы и клинические последствия. Biochem. Soc. Пер. 2007. 35: 1156–1160. DOI: 10.1042 / BST0351156. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113.Pervaiz S., Holme A.L. Ресвератрол: его биологические мишени и функциональная активность. Антиоксид. Редокс-сигнал. 2009; 11: 2851–2897. DOI: 10.1089 / ars.2008.2412. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Мартинс Л.А.М., Коэльо Б.П., Бер Г., Петтенуццо Л.Ф., Соуза I.C.C., Морейра Дж. К. Ф., Бороевич Р., Готфрид К., Гума F.C.R. Ресвератрол вызывает прооксидантные эффекты и зависящую от времени устойчивость к цитотоксичности в активированных звездчатых клетках печени. Cell Biochem. Биофиз. 2014. 68: 247–257. DOI: 10.1007 / s12013-013-9703-8.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115. Робб Е.Л., Пейдж М.М., Винс Б.Е., Стюарт Дж. Молекулярные механизмы устойчивости к окислительному стрессу, вызванной ресвератролом: специфическая и прогрессирующая индукция MnSOD. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 2008; 367: 406–412. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2007.12.138. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Робб Э.Л., Винкельмолен Л., Висанджи Н., Бротчи Дж., Стюарт Дж. А. Прием ресвератрола с пищей увеличивает экспрессию и активность MnSOD в мозге мышей. Biochem. Биофиз.Res. Commun. 2008. 372: 254–259. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2008.05.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Рювелер М., Гюльден М., Мазер Э., Муриас М., Зайберт Х. Цитотоксическая, цитопротекторная и антиоксидантная активность ресвератрола и аналогов в клетках астроглиомы c6 in vitro. Chem. Биол. Int. 2009. 182: 128–135. DOI: 10.1016 / j.cbi.2009.09.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Эрланк Х., Элманн А., Коэн Р., Каннер Дж. Полифенолы активируют Nrf2 в астроцитах через H 2 O 2 , семихиноны и хиноны.Свободный Радич. Биол. Med. 2011; 51: 2319–2327. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.09.033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Li D.-D., Han R.-M., Liang R., Chen C.-H., Lai W., Zhang J.-P., Skibsted LH Реакция гидроксильного радикала с транс-ресвератролом: аддукт исходного углеродного радикала образование с последующей перегруппировкой до феноксильного радикала. J. Phys. Chem. Б. 2012; 116: 7154–7161. DOI: 10,1021 / jp3033337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Стоянович С., Бреде О. Элементарные реакции антиоксидантного действия производных транс-стильбена: ресвератрола, пиносилвина и 4-гидроксистильбена.Phys. Chem. Chem. Phys. 2002; 4: 757–764. DOI: 10.1039 / b109063c. [CrossRef] [Google Scholar] 121. Ян Н.-К., Ли С.-Х., Сон Т.-Й. Оценка окисления ресвератрола in vitro и решающая роль ионов бикарбоната. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010; 74: 63–68. DOI: 10.1271 / bbb.

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 122. Szende B., Tyihak E., Kiraly-Veghely Z. Дозозависимый эффект ресвератрола на пролиферацию и апоптоз в культурах эндотелиальных и опухолевых клеток. Exp. Мол. Med.2000; 32: 88. DOI: 10.1038 / emm.2000.16. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Сан Хиполито-Луенго А., Алькаид А., Рамос-Гонсалес М., Серкас Э., Вальехо С., Ромеро А., Талеро Э., Санчес-Феррер К. Ф., Мотильва В., Пейро К. Двойное влияние ресвератрола на гибель клеток и разрастание клеток рака толстой кишки. Nutr. Рак. 2017; 69: 1019–1027. DOI: 10.1080 / 01635581.2017.1359309. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 124. Гадача В., Бен-Аттиа М., Боннефонт-Руссело Д., Ауани Э., Ганем-Буганми Н., Туиту Ю.Противоположное действие ресвератрола на липопероксидирование тканей крысы: прооксидант в дневное время и антиоксидант в ночное время. Редокс Реп. 2009; 14: 154–158. DOI: 10.1179 / 135100009X466131. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Plauth A., Geikowski A., Cichon S., Wowro S.J., Liedgens L., Rousseau M., Weidner C., Fuhr L., Kliem M., Jenkins G., et al. Горметическое смещение окислительно-восстановительной среды прооксидантным ресвератролом защищает клетки от стресса. Свободный Радич. Биол. Med. 2016; 99: 608–622. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.08.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Ahmad K.A., Clement M.V., Pervaiz S. Прооксидантная активность низких доз ресвератрола ингибирует апоптоз, индуцированный перекисью водорода. Аня. Акад. Sci. 2003; 1010: 365–373. DOI: 10.1196 / анналы.1299.067. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 127. Cai Y.-J., Wei Q.-Y., Fang J.-G., Yang L., Liu Z.-L., Wyche JH, Han Z. 3,4-дигидроксильные группы важны для транс- Аналоги ресвератрола проявляют повышенную антиоксидантную и апоптотическую активность. Anticancer Res.2004; 24: 999–1002. [PubMed] [Google Scholar] 128. Murias M., Jager W., Handler N., Erker T., Horvath Z., Szekeres T., Nohl H., Gille L. Антиоксидантная, прооксидантная и цитотоксическая активность гидроксилированных аналогов резвератрола: взаимосвязь структура-активность. Biochem. Pharmacol. 2005; 69: 903–912. DOI: 10.1016 / j.bcp.2004.12.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Фукухара К., Мията Н. Ресвератрол как новый тип агента, расщепляющего ДНК. Биоорг. Med. Chem. Lett. 1998. 8: 3187–3192. DOI: 10.1016 / S0960-894X (98) 00585-X.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Йошида Ю., Фурута С., Ники Э. Влияние хелатирующих агентов металлов на окисление липидов, индуцированное медью и железом. Биохим. Биофиз. Acta. 1993; 1210: 81–88. DOI: 10.1016 / 0005-2760 (93)

-B. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 131. Агарвал К., Шарма А., Талукдер Г. Влияние меди на компоненты клеток млекопитающих. Chem. Биол. Int. 1989; 69: 1–16. DOI: 10.1016 / 0009-2797 (89)

-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 132. Ахмад А., Сайед Ф.А., Сингх С., Хади С.М. Прооксидантная активность ресвератрола в присутствии ионов меди: мутагенность в плазмидной ДНК. Toxicol. Lett. 2005; 159: 1–12. DOI: 10.1016 / j.toxlet.2005.04.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 133. Gehm B.D., McAndrews J.M., Chien P.-Y., Jameson J.L. Ресвератрол, полифенольное соединение, содержащееся в винограде и вине, является агонистом рецептора эстрогена. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 1997; 94: 14138–14143. DOI: 10.1073 / pnas.94.25.14138. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 134.Бхат К.П.Л., Лантвит Д., Христов К., Мехта Р.Г., Мун Р.С., Пеццуто Дж.М. Эстрогенные и антиэстрогенные свойства ресвератрола в моделях опухолей молочной железы. Cancer Res. 2001; 61: 7456–7463. [PubMed] [Google Scholar] 135. Ulakcsai Z., Bagaméry F., Vincze I., Szök E., Tábi T. Защитный эффект ресвератрола против активации каспазы 3 в первичных фибробластах мыши. Хорват. Med. J. 2015; 56: 78–84. DOI: 10,3325 / cmj.2015.56.78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 136. Геген Н., Дескире-Дюма В., Леман Г., Чупин С., Барон С., Ниве-Антуан В., Вессьер Э., Айер А., Генрион Д., Ленаерс Г. и др. Ресвератрол напрямую связывается с митохондриальным комплексом I и увеличивает окислительный стресс в митохондриях мозга старых мышей. PLoS ONE. 2015; 10: e0144290. DOI: 10.1371 / journal.pone.0144290. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 137. Ян Л., Ян Л., Тиан В., Ли Дж., Лю Дж., Чжу М., Чжан Ю., Ян Ю., Лю Ф., Чжан К. и др. Ресвератрол играет двойную роль в раковых клетках поджелудочной железы.J. Cancer Res. Clin. Онкол. 2014; 140: 749–755. DOI: 10.1007 / s00432-014-1624-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 138. Барон С., Бедарида Т., Коттарт К.Х., Виберт Ф., Вессьер Э., Айер А., Генрион Д., Хоммерил Б., Пол Дж. Л., Рено Г. и др. Двойное действие ресвератрола на повреждение артерий, вызванное инсулинорезистентностью у старых мышей. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 2014; 69: 260–269. DOI: 10,1093 / gerona / glt081. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139. Мукерджи С., Дадли Дж., Дас Д. К. Зависимость от дозы ресвератрола в обеспечении пользы для здоровья.Доза-реакция. 2010; 8: 478–500. DOI: 10.2203 / доза-реакция. 09-015.Mukherjee. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 140. Браун В.А., Патель К.Р., Вискадураки М., Кроуэлл Дж.А., Перлофф М., Бут Т.Д., Василинин Г., Сен А., Схинас А.М., Пичцирилли Г. и др. Исследование повторных доз химиопрофилактического агента ресвератрола против рака у здоровых добровольцев: безопасность, фармакокинетика и влияние на ось инсулиноподобного фактора роста. Cancer Res. 2010; 70: 9003–9011. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2364.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 141. Tomé-Carneiro J., Gonzálvez M., Larrosa M., Yáñez-Gascón MJ, García-Almagro FJ, Ruiz-Ros JA, Tomás-Barberán FA, García-Conesa MT, Espín JC. в мононуклеарных клетках периферической крови: тройное слепое плацебо-контролируемое однолетнее клиническое испытание у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Кардиоваск. Наркотики Ther. 2013; 27: 37–48. DOI: 10.1007 / s10557-012-6427-8.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Патель К.Р., Скотт Э., Браун В.А., Гешер А.Дж., Стюард В.П., Браун К. Клинические испытания ресвератрола. Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 161–169. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05853.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 143. Bode L.M., Bunzel D., Huch M., Cho G.S., Ruhland D., Bunzel M., Bub A., Franz C.M., Kulling S.E. Метаболизм транс-ресвератрола in vivo и in vitro микробиотой кишечника человека. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2013; 97: 295–309. DOI: 10.3945 / ajcn.112.049379. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 144. Wilson T., Knight T.J., Beitz D.C., Lewis D.S., Engen R.L. Ресвератрол способствует развитию атеросклероза у кроликов с гиперхолестеринемией. Life Sci. 1996; 59: PL15 – PL21. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (96) 00260-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 145. Ферри-Дюмазет Х., Гарнье О., Мамани-Мацуда М., Веркаутерен Дж., Беллок Ф., Бильярд К., Дюпуи М., Тиолат Д., Колб Дж. П., Марит Г. и др. Ресвератрол подавляет рост и вызывает апоптоз как нормальных, так и лейкозных кроветворных клеток.Канцерогенез. 2002; 23: 1327–1333. DOI: 10,1093 / carcin / 23.8.1327. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 146. Кроуэлл Дж. А., Корытко П. Дж., Моррисси Р. Л., Бут Т. Д., Левин Б. С. Почечная токсичность, связанная с ресвератролом. Toxicol. Sci. 2004. 82: 614–619. DOI: 10.1093 / toxsci / kfh363. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 147. Klinge C.M., Blankenship K.A., Risinger K.E., Bhatnagar S., Noisin E.L., Sumanasekera W.K., Zhao L., Brey D.M., Keynton R.S. Ресвератрол и эстрадиол быстро активируют передачу сигналов MAPK через альфа- и бета-рецепторы эстрогена в эндотелиальных клетках.J. Biol. Chem. 2005; 280: 7460–7468. DOI: 10.1074 / jbc.M411565200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 148. Пирсон К.Дж., Баур Дж.А., Льюис К.Н., Пешкин Л., Прайс Н.Л., Лабинский Н., Суинделл В.Р., Камара Д., Майнор Р.К., Перес Э. и др. Ресвератрол замедляет возрастное ухудшение состояния и имитирует транскрипционные аспекты ограничения питания без увеличения продолжительности жизни. Cell Metab. 2008. 8: 157–168. DOI: 10.1016 / j.cmet.2008.06.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 149. Ла Порт К., Водук Н., Zhang G., Seguin I., Tardiff D., Singhal N., Cameron D.W. Стабильная фармакокинетика и переносимость транс-ресвератрола 2000 мг два раза в день с пищей, кверцетином и алкоголем (этанолом) у здоровых людей. Clin. Фармакокинет. 2010. 49: 449–454. DOI: 10.2165 / 11531820-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Detampel P., Beck M., Krahenbuhl S., Huwyler J. Потенциал лекарственного взаимодействия ресвератрола. Drug Metab. Ред. 2012; 44: 253–265. DOI: 10.3109 / 03602532.2012.700715. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151.Пивер Б., Берту Ф., Дреано Ю., Лукас Д. Ингибирование активности CYP3A, CYP1A и CYP2E1 ресвератролом и другими нелетучими компонентами красного вина. Toxicol. Lett. 2001; 125: 83–91. DOI: 10.1016 / S0378-4274 (01) 00418-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 152. Чоу Х.С., Гарланд Л., Хсу С.-Х., Вининг Д. Рак Пред. Res. (Phila.) 2010; 3: 1168–1175.DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-09-0155. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153. Гатри А.Р., Чоу Х.С., Мартинес Дж. А. Влияние ресвератрола на ферменты, метаболизирующие лекарства и канцерогены, значение для профилактики рака. Pharmacol. Res. Перспектива. 2017; 5: e00294. DOI: 10.1002 / prp2.294. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 154. Чжа В. Опосредованные переносчиком взаимодействия натуральный продукт-лекарство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. J. Food Drug Anal. 2018; 26: S32 – S44.DOI: 10.1016 / j.jfda.2017.11.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 155. Бертелли А.А., Джованнини Л., Джаннесси Д., Мильори М., Бернини В., Фрегони М., Бертелли А. Антиагрегантная активность синтетического и натурального ресвератрола в красном вине. Int. J. Tissue React. 1995; 17: 1–3. [PubMed] [Google Scholar] 156. Шен М.Ю., Сяо Г., Лю К.Л., Фонг Т.Х., Лин К.Х., Чжоу Д.С., Шеу Дж.Р. Механизмы ингибирования ресвератрола в активации тромбоцитов: основные роли p38 MAPK и NO / циклического GMP. Br. J. Haematol. 2007. 139: 475–485.DOI: 10.1111 / j.1365-2141.2007.06788.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Двойной меч в пользу здоровья

Биомедицина. 2018 сен; 6 (3): 91.

, 1, 2 , 3 , 4 , 5 , 5 , 6, * , 7, * , 8, 9, * и 10, 11, *

Бахаре Салехи

1 Центр исследований медицинской этики и права, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 88777539, Иран; мок[email protected]

2 Студенческий исследовательский комитет, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 22439789, Иран

Абхай Пракаш Мишра

3 Кафедра фармацевтической химии, Университет Гарвала Гарвала (Центральный район) 246174, Уттаракханд, Индия; moc.liamg@ugbnhmehcamrahpyahba

Маниша Нигам

4 Кафедра биохимии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Уттаракханд, Индия; [email protected]

Мехди Шарифи-Рад

6 Кафедра медицинской паразитологии, Заболский университет медицинских наук, Забол 61663335, Иран

Патрик Валере Цух Фоку

7 Антимикробное и биохимическое отделение Отделение биохимии, факультет естественных наук, Университет Яунде 1, Ngoa Ekelle, Annex Fac. Sci, P.O. Коробка. 812, Яунде-Камерун

Наталия Мартинс

8 Медицинский факультет Университета Порту, Аламеда Проф.Эрнани Монтейро, Порту 4200-319, Португалия

9 Институт исследований и инноваций в области здравоохранения (i3S), Университет Порту, Порту 4200-135, Португалия

Джавад Шарифи-Рад

10 Научно-исследовательский центр фитохимии, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 11369, Иран

11 Химический факультет, Ричардсонский колледж для комплекса экологических наук, Университет Виннипега, Виннипег, MB R3B 2G3, Канада

1 Исследовательский центр медицинской этики и права , Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 88777539, Иран; мок[email protected]

2 Студенческий исследовательский комитет, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 22439789, Иран

3 Кафедра фармацевтической химии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Индия, Уттаракханд; moc.liamg@ugbnhmehcamrahpyahba 4 Кафедра биохимии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Уттаракханд, Индия; [email protected]

6 Кафедра медицинской паразитологии, Забольский университет медицинских наук, Забол 61663335, Иран

7 Группа противомикробных и биоконтролирующих агентов, Кафедра биохимии, Факультет естественных наук, Университет Яунде 1, Ngoa Ekelle, Annex Fac.Sci, P.O. Коробка. 812, Яунде-Камерун

8 Медицинский факультет Университета Порту, Аламеда Проф. Эрнани Монтейро, Порту 4200-319, Португалия

9 Институт исследований и инноваций в области здравоохранения (i3S) Университета Порту, Порту 4200-135, Португалия

10 Исследовательский центр фитохимии, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 11369, Иран

11 Кафедра химии, Ричардсонский колледж для комплекса экологических наук, Университет Виннипега, Виннипег, MB R3B 2G3, Канада

Поступило 14 августа 2018 г .; Принята в печать 7 сентября 2018 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Эта статья цитировалась другими статьями в PMC. .

Abstract

Ресвератрол (3,5,4′-тригидрокси-транс-стильбен) принадлежит к группе стильбеноидов полифенолов, обладающих двумя фенольными кольцами, связанными друг с другом этиленовым мостиком. Этот природный полифенол был обнаружен в более чем 70 видах растений, особенно в кожуре и семенах винограда, и в отдельных количествах был обнаружен в красных винах и различных продуктах питания человека.Это фитоалексин, который действует против болезнетворных микроорганизмов, включая бактерии и грибки. Как натуральный пищевой ингредиент, многочисленные исследования показали, что ресвератрол обладает очень высоким антиоксидантным потенциалом. Ресвератрол также проявляет противоопухолевую активность и считается потенциальным кандидатом для профилактики и лечения нескольких типов рака. Действительно, противоопухолевые свойства ресвератрола были подтверждены многими исследованиями in vitro и in vivo, которые показывают, что ресвератрол способен ингибировать все стадии канцерогенеза (например,g., инициация, продвижение и развитие). Более того, также сообщалось о других биоактивных эффектах, а именно противовоспалительном, антиканцерогенном, кардиозащитном, сосудорасширяющем, фитоэстрогенном и нейрозащитном. Тем не менее, применение ресвератрола по-прежнему является серьезной проблемой для фармацевтической промышленности из-за его плохой растворимости и биодоступности, а также побочных эффектов. В этом смысле в этом обзоре обобщены текущие данные о фармакологических эффектах ресвератрола.

Ключевые слова: ресвератрол, физиологические эффекты, фармакологическая активность, антиоксидант, противораковое средство, противомикробное средство

1.Введение

Сообщается, что среди многих фитохимических веществ фитоэстрогены содержат несколько биоактивных молекул, в основном содержащихся в сое, овощах и фруктах. Эти соединения можно разделить на четыре основные группы, такие как изофлавоноиды, флавоноиды, стильбены и лигнаны. Из них, стильбены, в частности транс, -ресвератрол и его глюкозид, как широко сообщается, полезны для здоровья человека, даже если они обладают антиоксидантной, антиканцерогенной, противоопухолевой и эстрогенной / антиэстрогенной активностью [1].

В частности, ресвератрол — это хорошо известное биологически активное соединение, синтезируемое растениями, подвергающимися инфекционному или ионизирующему излучению. Рено и Де Лоргерил первыми связали винные полифенолы, такие как ресвератрол, с потенциальной пользой для здоровья, связанной с регулярным и умеренным употреблением вина (так называемый «французский парадокс») [2]. Ресвератрол с тех пор привлекает все большее научное внимание, что привело к исследованию его биологической активности и к многочисленным публикациям [3].Ресвератрол был впервые выделен из корней чемерицы белого ( Veratrum grandiflorum O. Loes) в 1940 году, затем из корней Polygonum cuspidatum в 1963 году, растения, которое использовалось в традиционной китайской и японской медицине в качестве противовоспалительного и антитромбоцитарного средства. Этот природный полифенол был обнаружен в более чем 70 видах растений, а также в отдельных количествах он содержится в красных винах и различных продуктах питания человека. Высокие концентрации присутствуют в винограде, возможно, из-за реакции Vitis vinifera на грибковую инфекцию.В растениях ресвератрол действует как фитоалексин, который синтезируется в ответ на механическое повреждение, УФ-облучение и грибковые поражения. Для промышленных целей ресвератрол обычно получают путем химического или биотехнологического синтеза из дрожжей Saccharomyces cerevisiae [4,5,6,7,8].

На сегодняшний день, 92 новых соединения ресвератрола, включая 39 димеров, 23 тримеров, 13 тетрамеров, 6 мономеров ресвератрола, 6 гексамеров, 4 пентамеров и 1 октамер, поступили из Dipterocarpaceae , Paeoniaceae , Vitaceae Vitaceae , Leguminosae , Gnetaceae , Cyperaceae , Polygonaceae Gramineae и Poaceae [9].Среди этих семейств Dipterocarpaceae , содержащих 50 ресвератролов, составляют большинство, включая 7 родов Dipterocarpaceae , в том числе Vatica , Vateria , Shorea , Hopea an 9000aruspus и 9000aruspus Драйобаланопс [9]. В настоящее время ресвератрол продается как пищевая добавка с широким спектром фармакологических эффектов, включая клеточное защитное действие против окислительного стресса [10,11,12].В этом смысле в настоящем обзоре суммируются полезные эффекты ресвератрола для здоровья, включая противоопухолевые, противомикробные, нейропротекторные, антивозрастные, противовоспалительные, кардиозащитные и снижающие уровень сахара в крови свойства, а также продлевающие жизнь эффекты.

2. Химический состав ресвератрола

Ресвератрол представляет собой стильбеноидный полифенол, содержащий два фенольных кольца, связанных друг с другом этиленовым мостиком. Химическая структура ресвератрола ( транс, -3,5,4′-тригидроксистильбен) идентифицирована в двух изомерных формах, цис- и транс -ресвератрол (). trans Форма является доминирующей с точки зрения ее распространенности, и приписываются различные биологические активности, а именно индукция клеточных реакций, таких как остановка клеточного цикла, дифференцировка, апоптоз, и усиление антипролиферации раковых клеток [13,14,15].

Химическая структура ресвератрола (формы цис и транс ).

Формальное химическое название (название IUPAC) ресвератрола — E -5- (4-гидроксистирил) бензол-1,3-диол. В настоящее время изучаются различные аспекты химии ресвератрола.Он существует в виде двух геометрических изомеров: цис — ( Z ) и транс — ( E ). Форма транс может подвергаться изомеризации формы цис при воздействии УФ-излучения. транс Порошок -ресвератрола оказался стабильным в условиях «ускоренной стабильности» при влажности 75% и 40 ° C в присутствии воздуха. Низкая биодоступность ресвератрола затрудняла его терапевтическое применение. Поэтому модификация структуры ресвератрола привлекла особое внимание исследователей, и были синтезированы многие производные ресвератрола, такие как метоксилированные, гидроксилированные и галогенированные производные, все из которых обладают благоприятным терапевтическим потенциалом [3,16,17].Ресвератрол присутствует в диетических продуктах в виде гликозилированных форм, известных как пицеид. Хотя растения и патогены, и даже пищеварительный тракт человека обладают ферментами, способными запускать окисление полифенолов (и последующую инактивацию), гликозилирование предотвращает ферментативное окисление ресвератрола, тем самым сохраняя его биологические эффекты и повышая его общую стабильность и биодоступность [18]. Кроме того, поскольку кишечные клетки могут абсорбировать только форму ресвератрол агликона, для процесса абсорбции требуются гликозидазы.Следовательно, относительные количества агликона и гликозилированного ресвератрола в пищевых продуктах и ​​напитках могут влиять на скорость его абсорбции [19].

Три гликозилированных аналога ресвератрола, пицеид, пицеатаннол глюкозид и ресвератролозид, выделенные из инвазивных видов растений Polygonum cuspidatum [19], были идентифицированы как основные антибактериальные соединения [20]. Гликозилированные аналоги резвератрола обладают сравнимыми биологическими эффектами после трансэпителиального пассажа, поскольку они могут гидролизоваться в дегликозилированные формы ресвератрола в кишечнике [21].Однако исследования in vitro показали, что гликозилированные аналоги проявляют даже более сильную биоактивность. Например, ресвератрол и пицеид обладают сходной антиоксидантной способностью, но пицеид, по-видимому, более эффективен, чем ресвератрол, из-за его реакции с его радикальной формой [22,23]. Действительно, ресвератрол-гликозид был более эффективным, чем ресвератрол, против вируса гепатита B [24,25]. Уже сообщалось, что пицеатаннол с еще одной гидроксильной группой обладает более сильным противовоспалительным, иммуномодулирующим, антипролиферативным, антилейшманиальным, антилейкемическим и ингибирующим действием на протеинтирозинкиназу действием [19].

Птеростильбен, природный аналог метоксилированного ресвератрола, был впервые выделен из Pterocarpus santalinus (красный сандал), растения, используемого в традиционной медицине для лечения диабета [26]. Этот активный компонент Pterocarpus marsupium в основном содержится в чернике, винограде и некоторых древесных растениях. [26,27]. Птеростильбен имеет структуру, аналогичную ресвератролу, за исключением того, что в положениях 3 и 5 кольца A была заменена метоксильной группой [26]. Пролипофильность этого соединения, более высокая, чем у ресвератрола, увеличивает его биодоступность [28,29,30], что приводит к более сильной биоактивности, включая противоопухолевые, антилипидемические, антидиабетические и кардиозащитные эффекты, чем у ресвератрола [26,31,32] .

В том же направлении, наноформулировка ресвератрола была задумана как многообещающий подход для сохранения биологической функции, где поликапролактон формирует гидрофобное ядро, тогда как полиэтиленгликоль формирует гидрофильную оболочку инкапсулированных мицелл ресвератрола [33,34]. Твердые липидные наночастицы и наноструктурированные липидные носители представляют собой две уникальные системы нанодоставки ресвератрола, которые были разработаны для повышения пероральной биодоступности ресвератрола для нутрицевтических целей [35]. Действительно, наночастицы ресвератрола привели к улучшению его растворимости и увеличили его антиоксидантный потенциал, чем в свободной форме [35,36].Например, наноформа ресвератрола продемонстрировала увеличение всасывания in vivo, увеличение продолжительности действия и улучшение биодоступности в 3,516 раза по сравнению с сырой формой [37]. Кроме того, гидрофобная природа ресвератрола в значительной степени способствует его ограниченной биодоступности, которая возникает из-за его плохой растворимости в воде. Таким образом, ресвератрол, инкапсулированный в метилированные- β -циклодекстрины (в соотношении 1: 1), улучшил его растворимость в воде (примерно в 400 раз) и, следовательно, его биодоступность, сохраняя свои антиоксидантные и антибактериальные эффекты (против Campylobacter ) [38 ], что также способствует его дальнейшему применению в пищевой промышленности с целью борьбы с патогенами пищевого происхождения, а также в качестве нутрицевтиков.

3. Биологическая активность ресвератрола

Ресвератрол обладает широким спектром биологических свойств, среди которых антиоксидантная, кардиопротекторная, нейропротекторная, противовоспалительная и противораковая активность [19,38].

3.1. Улавливание свободных радикалов и антиоксидантное действие

Ресвератрол обладает многими биологическими свойствами, но лучше всего описанным свойством ресвератрола является их способность действовать как мощный антиоксидант [39]. Антиоксидантная активность ресвератрола зависит от расположения функциональных групп в структуре ядра.Таким образом, конфигурация, замещение и общее количество гидроксильных групп существенно влияют на несколько механизмов антиоксидантной активности, такие как улавливание радикалов и хелатирование ионов металлов. Предыдущие исследования показали, что гидроксильная группа в 4′-положении является не единственной детерминантой антиоксидантной активности, но также 3- и 5-ОН группы [40,41]. Изучение антиоксидантного действия против гидроксильных ( OH) и гидропероксильных ( OOH) радикалов в водных модельных средах с использованием методов квантовой химии с функциональной плотностью и методов вычислительной кинетики показало, что транс -ресвератрол может действовать как эффективный OOH, а также предположительно OOR, поглотитель радикалов [42].Ресвератрол также может использоваться для минимизации или предотвращения окисления липидов в фармацевтических продуктах, замедления образования токсичных продуктов окисления, а также для поддержания качества питания и продления срока хранения фармацевтических препаратов [43,44,45]. Кроме того, антиоксидантные свойства ресвератрола были успешно использованы для защиты клеток от окислительного стресса, вызванного перекисью водорода, причем предварительная обработка ресвератролом способствовала выживанию клеток и защите от гибели клеток, вызванной УФ-излучением.Клеточная защита ресвератрола может быть достигнута, по крайней мере частично, за счет его способности действовать как прямой антиоксидант и косвенный индуктор клеточной антиоксидантной системы посредством модуляции нескольких клеточных антиоксидантных путей, тем самым балансируя окислительно-восстановительный статус клетки [10,46,47].

Как уже отмечалось, ресвератрол является мощным антиоксидантом, положительный эффект которого затруднен из-за его низкой биодоступности. Было предпринято множество попыток получить производные ресвератрола с помощью процесса этерификации для улучшения их липофильности и применения в пищевых продуктах на основе липидов и в биологических средах.Синтезировано около 12 различных этерифицированных ацилхлоридов, включая бутирилхлорид, капроилхлорид, каприлоилхлорид, каприлхлорид, докозагексаеноилхлорид, эйкозапентаеноилхлорид, лауроилхлорид, миристоилхлорид, олеоилхлорид, пальмитоилхлорид, пропионилхлорид и стеароилхлорид. Эти производные были способны эффективно ингибировать индуцированное ионами меди окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ингибировать индуцированное гидроксильным радикалом расщепление ДНК [33]. Эти результаты ясно продемонстрировали, что производные ресвератрола могут служить потенциальными антиоксидантами в пищевых продуктах и ​​биологических системах.

3.2. Противоопухолевые эффекты

Многочисленные исследования показали, что ресвератрол обладает противоопухолевым действием и является вероятным кандидатом для лечения и профилактики некоторых типов рака [31,48]. Противоопухолевые свойства ресвератрола были подтверждены многими исследованиями in vitro и in vivo, которые показывают, что ресвератрол способен ингибировать все стадии канцерогенеза (например, инициирование, продвижение и прогрессирование) [49,50,51]. Многие исследования также предоставили доказательства того, что ресвератрол не только действует как химиопрофилактический агент, но также проявляет химиотерапевтические свойства, связанные с его противовоспалительным, антиоксидантным, проапоптозным и антипролиферативным действием [50,52].Действительно, считается, что ресвератрол воздействует на компоненты внутриклеточного сигнального пути, такие как регуляторы выживаемости клеток и апоптоза, провоспалительные медиаторы, ангиогенные и метастатические переключатели опухоли, модулируя определенный набор факторов транскрипции, вышестоящих киназ и их регуляторов [53]. Например, ресвератрол продемонстрировал апоптотические и антипролиферативные эффекты на карциному шейки матки человека, вызывая сокращение клеток в клетках HeLa и апоптоз за счет активации каспазы-3 и -9, усиление экспрессии проапоптотической B-клеточной лимфомы ( Bcl) -2-ассоциированный X-белок и подавление экспрессии антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-extra-large в клетках HeLa, а также повышенная экспрессия p53, белка, необходимого для выживания клеток и клеточного цикла. прогрессия [54].Cheng et al. демонстрируют, что ресвератрол оказывает противораковое действие в раковых клетках поджелудочной железы, подавляя экспрессию NAF-1 посредством активации передачи сигналов Nrf2 и индуцируя накопление клеточных активных форм кислорода, которые приводят к активации апоптоза и предотвращают пролиферацию клеток рака поджелудочной железы [55]. Ресвератрол также является ингибитором гистоновой деацетилазы, который проявляет свое антипролиферативное действие за счет активации остановки клеточного цикла, индукции апоптоза и аутофагии, ингибирования ангиогенеза, увеличения генерации активных форм кислорода, вызывающих окислительный стресс и гибели митотических клеток в раковых клетках [56].Присутствие 4′-OH вместе со стереоизомером в транс- -конформации (4′-гидроксистирильный фрагмент) абсолютно необходимо для ингибирования пролиферации клеток [40]. Ферментативные анализы показали, что ингибирование синтеза ДНК было вызвано прямым взаимодействием ресвератрола с ДНК-полимеразами [40]. Другая работа in vitro показала, что ресвератрол повышает эффективность химиотерапии за счет инактивации белка NF-κB (фактора транскрипции), который образуется раковыми клетками и контролирует экспрессию определенных генов.Когда присутствует этот фактор, раковые клетки становятся устойчивыми к химиотерапии, что затем позволяет им размножаться. Ресвератрол блокирует этот фактор транскрипции, тем самым позволяя химиотерапевтическим средствам воздействовать на их целевые сайты [57,58,59]. Ресвератрол также ослабляет ацетилирование, фосфорилирование и ядерную транслокацию NF-κB [60] и подавляет экспрессию iNOS в раковых клетках толстой кишки (ключевой фермент в онкогенезе толстой кишки, индуцируемый провоспалительными и цитокиновыми агентами) и IGF-1R / Akt / Wnt пути и активирует p53, препятствуя развитию клеток и опухолей [60].Эти эффекты делятся на два класса: (i) хорошо задокументированные антипролиферативные и проапоптотические эффекты на линии раковых клеток; и (ii) несколько более гипотетических химиопрофилактических эффектов, которые соответствуют эффектам ресвератрола на начало рака [57,58,59].

Кроме того, большое внимание уделяется фитоэстрогену ресвератролу как будущему профилактическому и терапевтическому средству против рака груди [61]. Ресвератрол также показал себя многообещающим в составе комбинированной терапии, особенно при раке груди [62].Было показано, что это соединение полностью изменяет устойчивость к лекарствам в широком спектре клеточных систем in vitro, повышая чувствительность опухолевых клеток к лекарственным эффектам в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами [50]. Ресвератрол демонстрирует способность повышать чувствительность клеток рака поджелудочной железы к терапии гемцитабином [55]. Цисплатин, химиотерапевтическое средство против рака яичников, мочевого пузыря, яичек и многих других видов рака, высокий риск нефротоксичности снижает ресвератрол [63]. Во всем мире многие исследования in vitro и на животных продемонстрировали такую ​​профилактическую противораковую активность в толстой кишке, шейке матки, простате, груди и легких [50, 64, 65, 66, 67, 68, 69].Наночастицы, содержащие ресвератрол, также продемонстрировали антиоксидантный потенциал в раковых клетках [37]. Кроме того, благотворные эффекты ресвератрола также присутствуют при использовании его в качестве традиционной поддерживающей терапии рака с использованием химиотерапии и лучевой терапии [70,71,72]. Основываясь на предыдущих экспериментальных и клинических испытаниях, а также на молекулярных характеристиках ресвератрола, его можно использовать в качестве: (i) неоадъювантного химиотерапевтического агента перед операцией для уменьшения объема опухоли благодаря его способности ингибировать пролиферацию раковых клеток и вызывать апоптоз; (ii) адъювантный химиотерапевтический препарат для ингибирования ранней инвазии и метастазирования рака после операции; (iii) агент для лучевой терапии или химиотерапии в сочетании с химиотерапевтическими агентами, такими как капсаицин, доцетаксел, доксорубицин, гемцитабин и темозоломид, поскольку ресвератрол может улучшать их противоопухолевые эффекты; (iv) в профилактике рака у людей с высоким риском рака; (v) радиозащитный агент для уменьшения побочных эффектов лечения, включая вызванные лучевой терапией ксеростомию и мукозит.

3.3. Кардиозащитные эффекты

Было показано, что защитный эффект ресвератрола улучшает сердечно-сосудистую функцию у крыс с диабетом [73,74] за счет сохранения функциональных возможностей компартментов сердечных стволовых клеток / клеток-предшественников и зрелых сердечных клеток, улучшения сердечной среды за счет уменьшения воспалительного состояния и уменьшения неблагоприятного ремоделирования желудочков. диабетического сердца, что приводит к заметному восстановлению функции желудочков [74]. Ресвератрол показал положительный эффект при сердечной недостаточности за счет улучшения функции левого желудочка, снижения гипертрофии сердца, сократительной дисфункции и ремоделирования, интерстициального фиброза и уровня BNP в плазме [75].Некоторые молекулярные механизмы действия ресвератрола включают ингибирование прогипертрофных сигнальных молекул, улучшение миокардиальной обработки Ca 2+ , фосфорилирование путей выживания (Akt-1, GSK-3 β ) и сигнальных путей стресса (MKP-1) и снижение окислительного стресса и воспаления (iNOS, активность ЦОГ-2 и образование АФК) [75]. Ян и др. предполагают, что ресвератрол действует, предотвращая экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота, фактора роста эндотелия сосудов и подавляя фосфорилирование p38 у крыс с инфарктом миокарда, связанным с диабетом [73].Кроме того, введение ресвератрола крысам с диабетом, связанным с инфарктом миокарда, значительно снижало уровень глюкозы в крови, массу тела, уровни триглицеридов в плазме, частоту сердечных сокращений и соотношение аспартаттрансаминазы (AST) / аланинтрансаминазы (ALT), в то же время, что заметно увеличивало общий уровень инсулина в плазме [ 73,76]. Кроме того, ресвератрол значительно снижает факторы воспаления и уровень малонового диальдегида, который является маркером окислительного стресса [77]. Эти результаты показали, что лечение ресвератролом может улучшить сердечно-сосудистую функцию за счет уменьшения ишемического реперфузионного повреждения миокарда, вазодилатации и атеросклероза [78].Напротив, в физиологических концентрациях ресвератрол вызывает расширение сосудов и, как следствие, снижает риск артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний [79]. С другой стороны, эти результаты также подтвердили использование Polygonum cuspidatum в качестве источника ресвератрола для лечения и профилактики гиперлипидемии и артериосклероза в традиционной китайской медицине [80,81,82]. В целом, сердечно-сосудистый защитный эффект ресвератрола связан с множеством молекулярных мишеней и может быть полезен для разработки новой терапии атеросклероза, метаболического синдрома, ишемии / реперфузии и сердечной недостаточности [83].

3.4. Нейропротекторные эффекты

Ресвератрол выполняет несколько нейропротекторных ролей при различных нейродегенеративных нарушениях, таких как болезни Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и нейродегенеративные расстройства, вызванные алкоголем [84,85]. Было показано, что защитные эффекты ресвератрола не ограничиваются противовоспалительной и антиоксидантной активностью, но также улучшают функции митохондрий и биогенез за счет пути SIRT1 (сиртуин 1) / AMPK / PGC1α и витагенов, которые предотвращают вредные эффекты, вызванные окислительным стрессом [ 85,86,87].Ресвератрол снижает холинергическую нейротрансмиссию, экспрессию мозгового нейротрофического фактора и окислительный стресс, способствует клиренсу β-амилоидных пептидов и антиамилоидогенному расщеплению АРР, а также снижает апоптоз нейронов [88]. Мета-анализ показал, что ресвератрол значительно снижает профиль состояний настроения (ПОМС), включая бодрость и утомляемость, но не оказывает значительного влияния на память и когнитивные функции [89]. Среди выделенных олигомеров ресвератрола витамин А и хейнеанол А обладают лучшим дозозависимым ингибирующим потенциалом по сравнению со стандартным ингибитором (галантамином) как в отношении активности ацетилхолинэстеразы (AChE), так и бутирилхолинэстеразы (BChE) [17,37].Ресвератрол также способен улучшать двигательные способности крыс и деактивировать нейровоспалительный ответ после внутримозгового кровоизлияния. Его можно использовать в качестве нового терапевтического средства для лечения внутримозговых кровоизлияний [90,91].

3.5. Противовоспалительная активность

Стилбеноиды, включая ресвератрол, представляют собой неазотистые полифенолы кислого и амфифильного характера, обладающие противовоспалительной активностью. Многие из их мишеней связаны с циклооксигеназой (COX), 5-липоксигеназой (5-LOX) и протеинкиназой B [92], что связано с ее способностью ингибировать активность COX-1 и COX-2 наряду с ингибированием активности факторов транскрипции. , непосредственно участвующие в регуляции активности ЦОГ [93].Исследования показали способность ресвератрола снижать секрецию и экспрессию воспалительных факторов [94]. Противовоспалительная активность ресвератрола предотвращает воспаление, вызванное острым фарингитом, путем ингибирования уровней NF-κB, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6 в сыворотке крови, уровней активности макрофагального воспалительного протеина-2 и циклооксигеназы-2, продукции активных форм кислорода и каспаз. 3/9 в моделях кроликов [94]. Ресвератрол подавляет отек ушей мышей, лейкоцитов и экссудатов плеврита, снижает продукцию NO и повышает активность SOD в сыворотке в тесте на плеврит, вызванный уксусной кислотой, снижает содержание MDA и повышает активность T-SOD в сыворотке; RSV может подавлять экспрессию TP, PGE2, NO и MDA в тесте на каррагинан-индуцированный синовит, поддерживая его анальгетическую и противовоспалительную активность [95].Ресвератрол подавляет активацию микроглии, которая приводит к высвобождению различных провоспалительных факторов, выработке активных форм кислорода и активации сигнальных путей, ведущих к нейровоспалению [96] in vitro ресвератрол модулирует воспалительный ответ в концентрациях от умеренных до высоких. в клетках кишечника путем подавления активации NF-κB и предотвращения митохондриальной дисфункции. Этот результат был подтвержден in vivo, где ресвератрол подавляет продукцию TNF-α и активацию NF-κB, снижает инфильтрацию нейтрофилов в слизистой оболочке кишечника и подавляет онкогенез кишечника путем регулирования противовоспалительной miRNA [97,98].Chen et al. продемонстрировали, что ресвератрол значительно подавляет сигнальный путь TLR-4 / MyD88 / NF-κB при повреждении и воспалении, вызванном лизофосфатидилхолином, что может быть полезно для лечения артериосклероза [99]. Взятые вместе, эти исследования показывают, что ресвератрол может предотвращать воспаление и окислительный стресс, снижать риск канцерогенеза и разработан как противовоспалительное средство для улучшения качества жизни пациентов.

3.6. Противомикробная активность

Ресвератрол, в дополнение к описанной выше биологической активности, был изучен на предмет его способности подавлять рост некоторых патогенных микроорганизмов, таких как грамположительные и грамотрицательные бактерии и грибы [100].Действительно, было показано, что ресвератрол эффективно подавляет рост Candida albicans [101]. Производные диметокси-ресвератрола проявляли противогрибковую активность против C. albicans со значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) 29–37 мкг / мл, в том числе против 11 других видов Candida [102]. Однако предполагаемая кандидатная активность ресвератрола вызывает разногласия. Фактически, исследование показывает, что ресвератрол не эффективен против C.albicans и не C. albicans видов [101]. В другом исследовании противогрибковая активность ресвератрола против C. albicans могла быть достигнута при 400 мкг / мл, тем самым сводя к минимуму противогрибковую роль ресвератрола против инфекций, вызванных C. albicans [103].

Campylobacter jejuni и Campylobacter coli являются основными причинами бактериального гастроэнтерита, в то время как видов Arcobacter также известны как патогены человека и животных.Комплексы включения ресвератрол-гидроксипропил-γ-циклодекстрин улучшили растворимость ресвератрола и показали эффекты против Campylobacter и против Arcobacter . Более того, он ингибировал образование биопленок и способствовал диспергированию биопленок даже при концентрациях ниже МИК и, следовательно, мог быть разработан как новый антибиотикопленочный агент для увеличения срока хранения и безопасности пищевых продуктов [104].

Ресвератрол продемонстрировал антибактериальную активность в отношении грамположительных бактерий, а тесты на время уничтожения показали, что его эффекты были обусловлены его бактериостатическим действием [105].Однако механизм, лежащий в основе его антибактериальной активности, до конца не изучен [106]. Ресвератрол также мог влиять на клетки, изменяя их морфологию и содержание ДНК [105]. Hwang и Lim [106] продемонстрировали, что ресвератрол приводит к фрагментации ДНК в Escherichia coli , вызывая SOS-ответ; тем не менее, ресвератрол также индуцировал удлинение клеток без SOS-ответа и тем самым подавлял рост бактериальных клеток, подавляя экспрессию FtsZ (критического для образования Z-кольца) и образование Z-кольца в E.coli .

С другой точки зрения, активные формы кислорода (АФК), супероксид, пероксид и гидроксильные радикалы, как полагают, способствуют быстрой бактерицидной активности различных противомикробных агентов. Культура E. coli и Staphylococcus aureus , дополненная ресвератролом и обработанная противомикробными препаратами, снизила концентрацию АФК до сублетальных уровней, которые являются мутагенными, в то время как отсутствие ресвератрола позволяет АФК достичь достаточно высокого уровня, чтобы убить мутагенизированные клетки.Способность подавления антимикробной летальности и стимулирования восстановления мутантов, подтвержденная ресвератролом, позволяет предположить, что этот антиоксидант может способствовать появлению нескольких видов, устойчивых к противомикробным препаратам, особенно если новые производные и / или составы ресвератрола заметно увеличивают его биодоступность [107].

Вирус псевдобешенства — один из самых разрушительных патогенов свиней, от которого нет лечения и который часто приводит к экономическим потерям. Ресвератрол продемонстрировал противовирусную активность, подавляя репликацию вируса псевдобешенства и эффективно увеличивая показатели роста и снижая смертность поросят, инфицированных вирусом псевдобешенства [108].

Птеростильбен представляет собой метоксилированное производное ресвератрола, которое продемонстрировало антибактериальную активность против лекарственно-устойчивого Staphylococcus aureus (MRSA) с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК), превосходящей птеростильбен по сравнению с ресвератролом (в 8-16 раз). Эффективность птеростильбена против MRSA была связана с утечкой бактериальной мембраны, подавлением активности шаперонового белка и активацией рибосомного белка и может применяться местно для лечения кожной инфекции MRSA, обладающей меньшей токсичностью для клеток млекопитающих [32].Ресвератрол является потенциально полезным агентом при лечении инфекционных заболеваний, вызванных Staphylococcus aureus, и S. aureus [109]. Кроме того, ресвератрол может облегчить диарею, вызванную ротавирусной инфекцией [109].

3,7. Другая биологическая активность

Помимо кардиопротекторного, антиоксидантного, противоопухолевого, нейропротекторного, противовоспалительного, антидислипидемического и антидиабетического эффектов ресвератрола, он также проявляет антипролиферативное и андрогеноснижающее действие на интерстициальные клетки яичников.Более того, он оказывает цитостатическое, но не цитотоксическое действие на клетки гранулезы, ингибируя ароматизацию и экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Эти действия могут иметь клиническое значение при состояниях, связанных с гиперплазией тека-интерстициальных клеток, избытком андрогенов и аномальным ангиогенезом, например синдромом поликистозных яичников. Кроме того, ресвератрол может увеличить фолликулярный резерв яичников и продлить продолжительность жизни яичников, выступая в качестве потенциального средства против старения [110].

Ресвератрол также способен уменьшать гистопатологические и биохимические повреждения и оказывать защитное действие на повреждения яичников, вызванные ишемией-реперфузией.Ресвератрол продолжает оставаться горячей точкой во многих областях, включая заболевания дыхательной системы. Действительно, исследования показали, что ресвератрол полезен для облегчения легочной функции у населения в целом и играет защитную роль при заболеваниях дыхательной системы. Также были изучены основные защитные эффекты ресвератрола при заболеваниях дыхательной системы, включая его противовоспалительное, антиапоптотическое, антиоксидантное, антифибротическое, антигипертензивное и противоопухолевое действие. У пациентов, получавших ресвератрол, сывороточные уровни определенных биохимических маркеров (т.е., С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов, недокарбоксилированный остеокальцин, матриксная металлопротеиназа-3, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6) также были значительно снижены [111]. Таким образом, использование ресвератрола в качестве адъюванта к обычным противоревматическим средствам представляется оптимальным подходом. Ресвератрол также можно использовать в качестве защитного и / или терапевтического средства, особенно в случаях мужского бесплодия, вызванного токсичностью яичек. С другой стороны, ресвератрол может быть полезен для защиты здоровья от ряда патологий и проблем старения [84].Однако сравнительная оценка исследований на животных и людях показывает, что ресвератрол не может защитить от метаболических заболеваний и связанных с ними осложнений. Тем не менее, важно отметить, что на клинические результаты влияют многие факторы, такие как размер выборки и цели исследования. До сих пор для оценки значимости ресвератрола при хронических заболеваниях при проведении большинства клинических испытаний использовались малый размер выборки и высокие уровни дозировки [84]. Следовательно, нелегко определить точный диапазон безопасности и терапевтическую эффективность конкретных доз ресвератрола для конкретных групп населения.В этом смысле, прежде чем назначать ресвератрол, пациентам следует должным образом рекомендовать эффективное лечение с минимальными побочными эффектами. Прежде чем объявить ресвератрол полезным для здоровья человека соединением, необходимы дальнейшие исследования.

4. Отрицательные эффекты ресвератрола

Ресвератрол широко известен своими известными полезными биологическими эффектами, а именно, химиопрофилактическими и антиоксидантными свойствами. Однако некоторые исследования документально подтвердили, что он может вести себя как прооксидант [112]; таким образом, как это ни парадоксально, он также может иметь отношение к патологии нескольких заболеваний.

Антиоксидантный потенциал ресвератрола был связан с его способностью улавливать АФК [112,113] и способностью активировать антиоксидантную защиту клеток [114]. Исследования показали, что ресвератрол может действовать как сигнальная молекула в тканях и клетках, модулируя экспрессию генов и белков посредством активации окислительно-восстановительных внутриклеточных путей. Таким образом, толерантность клеток к окислительной среде может быть связана с изменениями экспрессии генов и повышением действия и синтеза систем антиоксидантной защиты, что в конечном итоге приводит к выживанию и адаптации клеток [115,116,117].Более того, в зависимости от условий ферментативных реакций, ресвератрол может (ауто) окисляться с образованием семихинонов и относительно стабильного 4′-феноксильного радикала, что в конечном итоге приводит к продукции ROS [118,119]. Окислительные реакции таких полифенолов зависят от pH и присутствия гидроксильных анионов или органических оснований [120,121].

Исследование, проведенное Martins et al. показали, что ресвератрол может модулировать различные пути одновременно, что может приводить к различным и даже противоположным биологическим эффектам, в зависимости от его концентрации или определенного времени лечения.Авторы документально подтвердили, что, хотя дозозависимый прооксидантный эффект ресвератрола приводит к окислительному стрессу клеток при меньшем времени воздействия, при той же дозе, но с увеличением времени воздействия была обнаружена менее выраженная цитотоксичность. Это свидетельствует о том, что выжившие клетки оказались более устойчивыми к повреждениям, вызванным ресвератролом, поскольку его эффекты ослаблялись со временем лечения [114]. Кроме того, было зарегистрировано, что низкие дозы ресвератрола (0,1–1,0 мкг / мл) усиливают пролиферацию клеток, тогда как более высокие дозы (10.0–100,0 мкг / мл) вызывает апоптоз () и снижает митотическую активность опухолей и эндотелиальных клеток человека [122]. Недавно наблюдались двойные эффекты ресвератрола на гибель и пролиферацию клеток рака толстой кишки HT-29: при низких концентрациях (1 и 10 мкмоль / л) ресвератрол увеличивал количество клеток, а в более высоких дозах (50 или 100 мкмоль / л) ресвератрол. уменьшение количества клеток и увеличение процента апоптозных или некротических клеток [123].

Схематическое изображение двухфазной активности ресвератрола и модуляции экспрессии генов.В наномолярных [124] дозах ресвератрол действует как мощный антиоксидант, тогда как в микромолярном (мкМ) диапазоне он взаимодействует как агонист или антагонист, проявляя пролиферацию клеток / цитопротекторные реакции или цитостатические / апоптотические эффекты, соответственно.

В очень интересном исследовании изучали зависимость дозы от времени острого введения ресвератрола от уровней липопероксидации (в сердце, печени и почках самцов крыс, синхронизированных с 12-часовым циклом темнота-свет). Было задокументировано, что ресвератрол ведет себя как антиоксидант в темное время суток и как прооксидант во время светового периода, возможно, отражая предполагаемое изменение соотношения между про- и антиоксидантной активностью в различных органах в течение 24-часового цикла или постпрандиального окислительного всплеска, которое произошло после еда [124].Существует интересная корреляция между прооксидантной и цитотоксической активностями пищевых полифенолов, например, с ресвератролом. Фактически, поскольку каждый антиоксидант является окислительно-восстановительным агентом, он может стать прооксидантом, ускоряя перекисное окисление липидов и / или вызывая повреждение ДНК при определенных условиях. Таким образом, было высказано предположение, что такое прооксидантное действие может быть важным механизмом действия ресвератрола против рака и свойств индуцирования апоптоза [112]. Уже сообщалось, что ресвератрол может приводить к повреждению ДНК, а также к обратимому или необратимому прерыванию клеточного цикла, опосредованному его прооксидантным действием [117].Недавно Plauth et al. [125] предположили, что клеточный ответ на лечение ресвератролом основан на инициирующем окислительном воздействии действии, которое может приводить к индукции горметической адаптации клеток к более восстановительному состоянию, чтобы повысить физиологическую устойчивость в борьбе с окислительным стрессом. Кроме того, ранее сообщалось, что критический баланс между внутриклеточной перекисью водорода (H 2 O 2 ) и O 2 определяет судьбу клеток при апоптотических стимулах. Таким образом, сдвиг в сторону H 2 O 2 способствует апоптозу, тогда как наклон в сторону O 2 препятствует апоптозу.Действительно, H 2 O 2 способствует апоптозу за счет снижения внутриклеточной концентрации O 2 и запуска падения цитозольного pH. Ахмад и др. [126] сообщили, что ингибирующее действие ресвератрола на индуцированный H 2 O 2 апоптоз обусловлено не его антиоксидантной активностью, а скорее прооксидантным действием, о чем свидетельствует заметное повышение внутриклеточного O 2 , который создает внутриклеточную среду, не способствующую апоптозу.

Что касается антиоксидантной / прооксидантной активности гидроксистильбенов (ресвератрола), в прошлом были проведены различные исследования с целью определения взаимосвязи между структурой и активностью с использованием бесклеточных систем [127,128]. Таким образом, Rüweler et al. [117] обнаружили, что ни цитотоксическая или цитостатическая активность, ни цитопротективная и антиоксидантная активности в культивируемых (глиома C6) клетках не указывают на взаимосвязь структура-активность, подчеркивая необходимость изучения механизмов на молекулярном уровне. Фукухара и Мията впервые сообщили о прооксидантной активности ресвератрола в анализе расщепления плазмидной ДНК в присутствии ионов переходных металлов, таких как медь, наиболее окислительно-восстановительных ионов металлов, присутствующих в ядре, сыворотке и тканях [129, 130].Ресвератрол тесно связан с основаниями ДНК, особенно с гуанином [131]. Ионы меди из хроматина могут быть мобилизованы хелатирующими металлами агентами, вызывая усиление межнуклеосомной фрагментации ДНК — свойство, которое считается отличительным признаком клеток, подвергающихся апоптозу. Недавно сообщалось о мутагенности ресвератрола в плазмидной ДНК посредством точечных мутаций (делеций / замен), приводящих к делециям многих оснований гуанина. Фактически, поскольку известно, что ионы меди находятся в ядре, связанном с гуаниновыми основаниями в хроматине, мобилизация такой эндогенной меди ресвератролом приводит к прооксидантному расщеплению ДНК в этом месте.Кроме того, сообщается, что концентрация меди повышается при различных злокачественных новообразованиях; Итак, это исследование объясняет противоопухолевую активность ресвератрола [132].

Основываясь на его структурном сходстве с диэтилстильбэстролом, синтетическим эстрогеном, ресвератрол также может действовать как фитоэстроген, проявляя различные степени агониста рецепторов эстрогена в различных системах [133]. В некоторых типах клеток ресвератрол действовал как суперагонист, тогда как в других он вызывал активацию, равную или меньшую, чем у эстрадиола, и как антагонист при более высоких концентрациях.Такое зависящее от концентрации поведение агонистов и антагонистов использовали для объяснения механизмов, лежащих в основе двухфазного концентрационного ответа. В концентрациях, аналогичных тем, которые необходимы для его других биологических эффектов, ресвератрол ингибировал связывание меченого эстрадиола с рецептором эстрогена и активировал транскрипцию репортерных генов, чувствительных к эстрогену, трансфицированных в клетки рака груди человека [133]. Кроме того, в отсутствие эстрогена (E 2 ) ресвератрол проявляет смешанную активность агониста / антагониста эстрогена в некоторых линиях клеток рака молочной железы, но в присутствии E 2 ресвератрол действует как антиэстроген [134].В другом сообщении было продемонстрировано, что ресвератрол устраняет вызванную сывороточной депривацией повышенную активность каспазы 3, предполагая его спасительный эффект посредством передачи сигналов p38 MAPK [135]. Ресвератрол также регулирует функцию митохондриальной дыхательной цепи, при этом митохондриальный комплекс I (CI) является прямой мишенью этой молекулы. Также in vivo было продемонстрировано, что в митохондриях мозга молодых и старых мышей ресвератрол увеличивает доверительный интервал, в то время как у старых животных с низкой антиоксидантной защитой вызывает окислительный стресс.Таким образом, не только доза, но и возраст на момент лечения могут влиять на внутриклеточный и митохондриальный окислительно-восстановительный статус, переключение с полезного эффекта ресвератрола на вредное, подчеркивая важность баланса между про- и антиоксидантным действием ресвератрола, который зависит от его дозы а также возраст [136]. Ян и др. [137] сообщили о двойной роли ресвератрола в клетках рака поджелудочной железы: один — как опухолевый супрессор за счет активации Bax, а другой — как активатор опухоли за счет повышения регуляции VEGF-B; Итак, противоопухолевый эффект ресвератрола намного сильнее, чем эффект промотирования рака.

Все вышеперечисленные исследования показывают ключевую роль зависимости от дозы и старения в ответах на воздействие ресвератрола на пользу для здоровья. Кроме того, в другом исследовании, целью которого было сравнить влияние ресвератрола на инсулинорезистентность, вызванную старением и повторным питанием, и ее последствия для артериальной системы, авторы обнаружили, что ресвератрол улучшал чувствительность к инсулину у старых мышей, получавших стандартную диету, но не улучшал инсулин. статус устойчивости у старых мышей, получавших диету с высоким содержанием белка.Напротив, ресвератрол проявлял пагубные эффекты, увеличивая состояние воспаления и выработку супероксида, а также уменьшая растяжимость аорты. Эти данные демонстрируют, что ресвератрол, по-видимому, полезен при истощении при физиологическом старении, тогда как в сочетании с высокобелковой диетой у старых мышей он может увеличивать факторы риска, связанные с атерогенезом, вызывая сосудистые изменения, которые могут представлять дополнительный фактор риска для сердечно-сосудистой системы [138]. ].

5.Побочные эффекты ресвератрола

Одним из наиболее интересных аспектов будущего развития ресвератрола как многообещающего препарата является то, что он, по-видимому, не имеет изнуряющих или токсичных побочных эффектов. Широкий диапазон доз ресвератрола использовался в различных исследованиях in vivo и in vitro. Однако совершенно необходимо определить наиболее подходящую дозу и способ введения. Кроме того, было документально подтверждено, что ресвератрол вызывает гибель клеток в опухолевых тканях, практически не влияя на нормальные прилегающие ткани [52].Несоответствие поглощения ресвератрола нормальными и опухолевыми клетками может быть связано с различиями в доступных клеточных мишенях и экспрессии генов в раковых клетках, что делает ресвератрол специфичным для опухоли. Mukherjee et al. [139] предположили, что более низкие дозы ресвератрола могут быть связаны с пользой для здоровья, в то время как более высокие дозы разрушают опухолевые клетки за счет проапоптотических эффектов.

Ресвератрол не вызывает побочных эффектов в краткосрочных дозах (1,0 г). В противном случае при дозах 2,5 г или более в день могут возникнуть побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея и нарушение функции печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени [140].Интересно, что в долгосрочных клинических испытаниях не было выявлено серьезных побочных эффектов [141]. Фактически, было обнаружено, что ресвератрол безопасен и хорошо переносится в дозе до 5 г / день, либо в виде разовой дозы, либо в виде части многодневного режима дозирования [142]. Тем не менее, необходимо отметить, что эти исследования проводились на здоровых популяциях, и это может варьироваться у больных. Наше понимание зависимости от дозы и пути введения ресвератрола еще более усложняется, поскольку пероральный ресвератрол метаболизируется кишечной микробиотой [143], что затрудняет определение того, какие эффекты вызваны исключительно ресвератролом или ресвератролом и его метаболитами.

Чтобы исследовать предположение, подавляет ли ресвератрол развитие атеросклероза у кроликов с гиперхолестеринемией, Wilson et al. [144] добавляли кроликам ресвератрол перорально (1 мг / кг) или без него и обнаружили, что лечение ресвератролом не оказывало неблагоприятного воздействия на здоровье кроликов, за исключением развития атеросклероза. Электрофоретическая подвижность ЛПНП в плазме не различалась между группами. Окрашивание атеросклеротических поражений в контрольной группе и группах, получавших резвератрол, показало, что кролики, получавшие резвератрол, имели значительно большую площадь поверхности аорты, покрытую атеросклеротическими поражениями.Следовательно, ресвератрол способствует развитию атеросклероза, а не защищает от него, с помощью независимого механизма различий, наблюдаемых в общем состоянии здоровья животных, функции печени, концентрации холестерина в плазме или окислительном статусе ЛПНП [144]. Ferry-Dumazet et al. [145] с целью проанализировать нефротоксичность ресвератрола при пероральном приеме 3000 мг / кг массы тела. крысам в течение 28 дней. Это привело к нефротоксичности, документально подтвержденной повышенными уровнями азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, увеличением веса почек, крупными патологическими изменениями почек, а также увеличением частоты и тяжести гистопатологических изменений почек.При микроскопическом исследовании почек были выявлены поражения, патогенез которых может быть усилен концентрацией ресвератрола (или его метаболита) в зависимости от градиентов осмотической концентрации почек, что приводит к токсическим уровням в почечной лоханке. Это может привести к некрозу, обструкции почечных канальцев и, как следствие, к расширению канальцев за непроходимой областью. Действительно, воспаление и гиперплазия тазового эпителия являются ожидаемыми ответами на присутствие некротических тканей. Следовательно, прием 1000 или 300 мг ресвератрола / кг b.ж / д не выявили нефротоксических изменений. Преобладающими клиническими признаками токсичности в группе дозы 3000 мг / кг массы тела / день были обезвоживание, пилоэрекция и красный материал в клетке / моче, снижение массы тела, гиперальбуминемия, анемия (из-за повреждения почек, которое снижает синтез эритропоэтина), белый цвет. количество клеток крови увеличивается из-за воспаления лоханки почек. Более того, повышенные уровни ALT, ALKP и общего билирубина предполагают токсичность для печени, но это не было подтверждено гистологически. Точно так же органы, свидетельствующие об изменении веса, не показали гистологических изменений [146].

Сообщалось, что ресвератрол снижает рост клеток и индуцирует апоптоз в нормальных клетках при введении в высоких дозах, что подтверждает его двухфазный эффект в диапазоне от низких до высоких концентраций [145]. Ресвератрол быстро активирует митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) в MEK-1, Src, матриксную металлопротеиназу и рецептор эпидермального фактора роста зависимым образом. Он активирует MAPK и эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) в наномолярных концентрациях (т.е. величине меньше, чем требуется для геномной активности ER) и в концентрациях, которые возможно / временно достигаются в сыворотке после перорального употребления красного вина [147].Кроме того, потребление ресвератрола в умеренных дозах приводит к увеличению продолжительности жизни у годовалых мышей. Однако, когда мыши потребляли большие дозы ресвератрола (1800 мг / кг), животные умирали в течение 3-4 месяцев [148]. Исследования стабильной фармакокинетики и переносимости 2000 мг транс -ресвератрола, вводимого два раза в день с пищей, кверцетином и алкоголем (этанолом), показали, что транс -ресвератрол хорошо переносится здоровыми людьми, хотя часто наблюдалась диарея [ 149].

6. Взаимодействие ресвератрола: перспективы лекарств

6.1. Взаимодействие с цитохромом P450

Использование натуральных продуктов распространено среди пациентов, принимающих обычные лекарства, что приводит к более высокому риску взаимодействия природных продуктов с лекарственными средствами. Ресвератрол может взаимодействовать с несколькими лекарствами. Это может привести к взаимодействию с различными цитохромами P450 (CYP), особенно при приеме в высоких дозах [150]. Сообщалось, что ресвератрол подавляет активность CYP3A4 in vitro [151] и у здоровых добровольцев [152].Следовательно, высокое потребление ресвератрола даже в виде добавок с дополнительными лекарствами может потенциально снизить метаболический клиренс лекарств, которые подвергаются интенсивному метаболизму CYP3A4 при первом прохождении, что увеличивает как биодоступность, так и риск токсичности этих лекарств. Поскольку сообщалось, что этот полифенол значительно взаимодействует с ферментами фазы I и II как in vitro, так и in vivo [153], они также могут быть полезными или вредными. Действительно, люди, принимающие лекарства, такие как тамоксифен, эффективность которых высокоспецифична и зависит от ферментов CYP, могут быть особенно затронуты.Таким образом, следует соблюдать осторожность при использовании дополнительных доз ресвератрола для пользы для здоровья, таких как химиопрофилактика.

6.2. Взаимодействие с транспортерами

Помимо ферментов, метаболизирующих лекарства, в настоящее время широко признано, что во взаимодействиях ресвератрола и лекарства участвуют модификации транспортной функции. Сообщалось, что ресвератрол эффективно ингибирует P-гликопротеин (P-gp), белок 2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), и переносчик органических анионов 1/3 (OAT1 / OAT3) [154].Тем не менее, взаимодействие ресвератрола с переносчиками до сих пор полностью не выяснено. Кроме того, было проведено несколько клинических исследований для определения опосредованного переносчиком взаимодействия ресвератрола с лекарственными средствами. С другой стороны, также предполагается, что более высокие дозы ресвератрола конкурируют с другими полифенолами за переносчики, уменьшая как их поглощение, так и потенциальные синергетические эффекты. Более того, абсорбция, распределение, почечная экскреция и / или печеночная элиминация активных ингредиентов ресвератрола у людей изучены недостаточно хорошо, чем это требуется для фактического прогнозирования взаимодействий ресвератрола с лекарственными средствами.Таким образом, эффекты ресвератрола, модулирующие взаимодействие переносчиков с лекарственными средствами, требуют дальнейшего изучения.

6.3. Взаимодействие с антикоагулянтами и антиагрегантами

Сообщалось, что ресвератрол препятствует агрегации тромбоцитов человека in vitro [155, 156]. Предположительно, высокое потребление ресвератрола в виде добавок может увеличить риск синяков и кровотечений при приеме с антикоагулянтами, антитромбоцитарными препаратами и даже нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

7.Выводы и перспективы на будущее

Ресвератрол — это нутрицевтик, принадлежащий к группе стильбеноидов, широко распространенный в царстве растений и обладающий несколькими терапевтическими эффектами. Структурно стильбеноиды содержат два ароматических кольца, связанных этиленовым или этеновым мостиком с различными заместителями. Несмотря на то, что наличие двойной связи предполагает, что стильбеноиды существуют в цис , а также в транс -форме. trans -форма более устойчива и обладает высокими биоактивными эффектами.Молекулы ресвератрола синтезируются фенилаланиновым путем посредством множества ферментативных реакций. Традиционно ресвератрол использовался при боли в животе, гепатите, артрите, инфекциях мочевыводящих путей, грибковых заболеваниях или лечении кожных воспалений, но основной биологический потенциал ресвератрола принадлежит кардиопротекции.

Помимо кардиопротекторного действия, ресвератрол также обладает антиканцерогенными, противовирусными, нейропротекторными, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.Другие производные, подобные ресвератролу, являются одними из наиболее многообещающих соединений в составе противовоспалительных препаратов. Тем не менее, его привлекательность, поправки в их структуру / биодоступность / активность необходимо повышать. Кроме того, было показано, что он способен имитировать эффекты ограничения калорийности, оказывать противовоспалительное и антиоксидантное действие и даже влиять на начало и развитие многих заболеваний с помощью нескольких механизмов. Несмотря на то, что существует множество доказательств in vitro и in vivo, что ресвератрол может быть многообещающим терапевтическим средством, клинические испытания должны подтвердить его потенциал.

Благодарности

Н. Мартинс благодарит Португальский фонд науки и технологий (FCT – Portugal) за стратегический проект исх. UID / BIM / 04293/2013 и «NORTE2020 — Региональная операционная программа до Норте» (NORTE-01-0145-FEDER-000012).

Вклад авторов

Все авторы внесли равный вклад в эту работу. B.S., M.S.-R., P.V.T.F., N.M. и J.S.-R. критически рассмотрели рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

APC профинансировал Н. Мартинс.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Калантари Х., Дас Дипак К. Физиологические эффекты ресвератрола. БиоФакторы. 2010; 36: 401–406. DOI: 10.1002 / biof.100. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Рено С., де Лоргерил М. Вино, алкоголь, тромбоциты и французский парадокс ишемической болезни сердца. Ланцет. 1992; 339: 1523–1526. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (92)

-F.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Кейлор М.Х., Мацуура Б.С., Стивенсон К.Р.Дж. Химия и биология натуральных продуктов, полученных из ресвератрола. Chem. Ред. 2015; 115: 8976–9027. DOI: 10.1021 / cr500689b. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Ли М., Кильдегаард К.Р., Чен Ю., Родригес А., Бородина И., Нильсен Дж. Получение de novo ресвератрола из глюкозы или этанола с помощью сконструированного Saccharomyces cerevisiae . Метаб. Англ. 2015; 32: 1–11. DOI: 10.1016 / j.ymben.2015.08.007.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ван Ю., Холлс К., Чжан Дж., Мацуно М., Чжан Ю., Ю. О. Поэтапное увеличение биосинтеза ресвератрола в дрожжах Saccharomyces cerevisiae с помощью метаболической инженерии. Метаб. Англ. 2011; 13: 455–463. DOI: 10.1016 / j.ymben.2011.04.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ли М., Шнайдер К., Кристенсен М., Бородина И., Нильсен Дж. Инженерные дрожжи для получения высокого уровня стильбеноидных антиоксидантов. Sci. Отчет 2016; 6: 36827. DOI: 10,1038 / srep36827. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Биквилдер Дж., Волсвинкель Р., Йонкер Х., Холл Р., де Вос С.Х., Бови А. Производство ресвератрола в рекомбинантных микроорганизмах. Прил. Environ. Microbiol. 2006. 72: 5670–5672. DOI: 10.1128 / AEM.00609-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Бернс Дж., Йокота Т., Ашихара Х., Лин М.Э.Дж., Крозье А. Растительные продукты и растительные источники ресвератрола. J. Agric. Food Chem. 2002; 50: 3337–3340. DOI: 10.1021 / jf0112973. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Маркес Ф.З., Маркус М.А., Моррис Б.J. Ресвератрол: клеточное действие мощного природного химического вещества, которое приносит множество преимуществ для здоровья. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. 41: 2125–2128. DOI: 10.1016 / j.biocel.2009.06.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Aschemann-Witzel J., Grunert K.G. Пищевые добавки ресвератрола: исследование роли индивидуальных потребительских характеристик в прогнозировании отношения и намерений нас, американских и датских респондентов, усыновить ребенка. BMC Public Health. 2015; 15: 110. DOI: 10.1186 / s12889-015-1348-7.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Рисулео Г. Глава 33 — Ресвератрол: Множественные действия на биологическую функциональность клетки. В: Гупта Р.С., редактор. Биологически активные добавки. Академическая пресса; Бостон, Массачусетс, США: 2016. С. 453–464. [Google Scholar] 14. Анисимова Н.Ю., Киселевский М.В., Соснов А.В., Садовников С.В., Станков И.Н., Гах А.А. Транс -, цис — и дигидро-ресвератрол: сравнительное исследование. Chem. Cen. J. 2011; 5: 88. DOI: 10.1186 / 1752-153X-5-88.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Оралло Ф. Сравнительные исследования антиоксидантных эффектов цис, — и транс, -ресвератрола. Curr. Med. Chem. 2006; 13: 87–98. DOI: 10.2174 / 092986706775197962. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Park E.-J., Pezzuto J.M. Фармакология ресвератрола у животных и людей. Биохим. Биофиз. Acta. 2015; 1852: 1071–1113. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2015.01.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Цичевич Р.Х., Кузи С.A. Олигомеры ресвератрола: структура, химический состав и биологическая активность. В: Атта ур Р., редактор. Исследования в области химии натуральных продуктов. Том 26. Эльзевир; Амстердам, Нидерланды: 2002. С. 507–579. [Google Scholar] 18. Валле Т. Биодоступность ресвератрола. Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 9–15. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05842.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Фан П., Марстон А., Хэй А.-Э., Хостеттманн К. Быстрое отделение трех гликозилированных аналогов ресвератрола от инвазивного растения Polygonum cuspidatum с помощью высокоскоростной противоточной хроматографии.J. Sep. Sci. 2009. 32: 2979–2984. DOI: 10.1002 / jssc.2007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Шан Б., Цай Ю.-З., Брукс Дж. Д., Корк Х. Антибактериальные свойства корней Polygonum cuspidatum и их основных биологически активных компонентов. Food Chem. 2008; 109: 530–537. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2007.12.064. [CrossRef] [Google Scholar] 21. Джейкоб К., Кирш Г., Слюсаренко А., Виньярд П. Г., Буркхольц Т. Последние достижения в области редокс-активных растений и микробных продуктов: от базовой химии до широкого применения в медицине и сельском хозяйстве.Springer; Манхэттен, Нью-Джерси, США: 2014. [Google Scholar] 22. Су Д., Ченг Ю., Лю М., Лю Д., Цуй Х., Чжан Б., Чжоу С., Ян Т., Мэй К. Сравнение пицеида и ресвератрола в антиоксидантной и антипролиферативной активности in vitro. PLoS ONE. 2013; 8: e54505. DOI: 10.1371 / journal.pone.0054505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Фабрис С., Момо Ф., Раваньян Г., Стеванато Р. Антиоксидантные свойства ресвератрола и пицеида в отношении перекисного окисления липидов в мицеллах и моноламеллярных липосомах.Биофиз. Chem. 2008. 135: 76–83. DOI: 10.1016 / j.bpc.2008.03.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Шейниер В., Сарни-Манчадо П., Кидо С. Последние достижения в исследованиях полифенолов. Wiley; Хобокен, Нью-Джерси, США: 2012. стр. 158. [Google Scholar] 25. Парк С., Лим Дж., Ким Дж. Р., Чо С. Ингибирующие эффекты ресвератрола на гепатоцеллюлярную карциному, индуцированную вирусом Х гепатита В. J. Vet. Sci. 2017; 18: 419–429. DOI: 10.4142 / jvs.2017.18.4.419. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ли П.-S., Chiou Y.-S., Ho C.-T., Pan M.-H. Химиопрофилактика ресвератролом и птеростильбеном: нацелена на эпигенетическую регуляцию. БиоФакторы. 2018; 44: 26–35. DOI: 10.1002 / biof.1401. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Йео С.С., Хо П.С., Линь Х.С. Фармакокинетика птеростильбена у крыс sprague-dawley: влияние растворимости в воде, голодания, увеличения дозы и способа дозирования на биодоступность. Мол. Nutr. Food Res. 2013; 57: 1015–1025. DOI: 10.1002 / mnfr.201200651. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28.Пей-Шенг Л., И-Шиу К., Чи-Тан Х., Мин-Сюн П. Химиопрофилактика ресвератролом и птеростильбеном: нацеливание на эпигенетическую регуляцию. БиоФакторы. 2018; 44: 26–35. [PubMed] [Google Scholar] 29. Де Врис К., Стридом М., Стинкамп В. Биодоступность ресвератрола: возможности для улучшения. J. Herb. Med. 2018; 11: 71–77. DOI: 10.1016 / j.hermed.2017.09.002. [CrossRef] [Google Scholar] 30. Римандо А.М., Сух Н. Биологическая / химиопрофилактическая активность стильбенов и их влияние на рак толстой кишки. Planta Med.2008; 74: 1635–1643. DOI: 10.1055 / с-0028-1088301. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Куршветене Л., Станявичене И., Монгирдене А., Бернатонене Ю. Множественность эффектов и пользы ресвератрола для здоровья. Medicina. 2016; 52: 148–155. DOI: 10.1016 / j.medici.2016.03.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ян С.-К., Ценг С.-Х., Ван П.-В., Лу П.-Л., Вэн Ю.-Х., Йен Ф.-Л., Фанг Дж.-Й. Птеростильбен, метоксилированное производное резвератрола, эффективно уничтожает планктон, биопленку и внутриклеточный MRSA путем местного применения.Фронт. Microbiol. 2017; 8: 1103. DOI: 10.3389 / fmicb.2017.01103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Ян Т., Ван Л., Чжу М., Чжан Л., Ян Л. Свойства и молекулярные механизмы ресвератрола: обзор. Pharmazie. 2015; 70: 501–506. [PubMed] [Google Scholar] 34. Мояано-Мендес Дж. Р., Фабброчини Г., де Стефано Д., Маццелла К., Майол Л., Скогнамиглио И., Карнуччио Р., Аяла Ф., Ла Ротонда М. И., Де Роса Г. Усиленный антиоксидантный эффект транс-ресвератрола: Возможности бинарных систем с полиэтиленгликолем и циклодекстрином.Drug Dev. Ind. Pharm. 2014; 40: 1300–1307. DOI: 10.3109 / 03639045.2013.817416. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Гекче Э.Х., Коркмаз Э., Деллера Э., Сандри Г., Бонферони М.С., Озер О. Твердые липидные наночастицы, нагруженные ресвератролом, по сравнению с наноструктурированными липидными носителями: оценка антиоксидантного потенциала для кожных применений. Int. J. Nanomed. 2012; 7: 1841–1850. DOI: 10.2147 / IJN.S29710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Чен Дж., Вэй Н., Лопес-Гарсия М., Амброуз Д., Ли Дж., Аннелин С., Петерсон Т. Разработка и оценка липидных наночастиц, содержащих ресвератрол, витамин Е и эпигаллокатехин галлат, для ухода за кожей. Евро. J. Pharm. Биофарм. 2017; 117: 286–291. DOI: 10.1016 / j.ejpb.2017.04.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Шен Дж., Чжоу К., Ли П., Ван З., Лю С., Хэ К., Чжан С., Сяо П. Последние сведения о фитохимии и фармакологии природных олигомеров ресвератрола. Молекулы. 2017; 22: 2050. DOI: 10,3390 / молекулы22122050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Дуарте А., Мартинью А., Луис А., Фигейрас А., Олеастро М., Домингес Ф. С., Сильва Ф. Инкапсуляция ресвератрола с метил-β-циклодекстрином для применения антибактериальной и антиоксидантной доставки. Food Sci. Technol. 2015; 63: 1254–1260. DOI: 10.1016 / j.lwt.2015.04.004. [CrossRef] [Google Scholar] 39. Малхотра А., Бат С., Эльбарбри Ф. Системный подход к изучению антиоксидантного, противовоспалительного и цитопротекторного действия ресвератрола. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2015; 2015: 803971. DOI: 10,1155 / 2015/803971.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Секерес Т., Фритцер-Секерес М., Сайко П., Йегер В. Ресвератрол и аналоги ресвератрола — структура — взаимосвязь активности. Pharm. Res. 2010; 27: 1042–1048. DOI: 10.1007 / s11095-010-0090-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Stivala L.A., Savio M., Carafoli F., Perucca P., Bianchi L., Maga G., Forti L., Pagnoni U.M., Albini A., Prosperi E., et al. Конкретные структурные детерминанты ответственны за антиоксидантную активность и эффекты ресвератрола на клеточный цикл.J. Biol. Chem. 2001; 276: 22586–22594. DOI: 10.1074 / jbc.M101846200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Юга К., Альварес-Идабой Дж. Р., Руссо Н. Антиоксидантная активность транс-ресвератрола в отношении гидроксильных и гидропероксильных радикалов: исследование квантовой химии и компьютерной кинетики. J. Org. Chem. 2012; 77: 3868–3877. DOI: 10,1021 / jo3002134. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Gülçin İ. Антиоксидантные свойства ресвератрола: понимание структуры и активности. Иннов. Food Sci. Emerg. Technol. 2010; 11: 210–218.DOI: 10.1016 / j.ifset.2009.07.002. [CrossRef] [Google Scholar] 44. Папук С., Горан Г.В., Предеску С.Н., Никореску В., Стефан Г. Растительные полифенолы как антиоксиданты и антибактериальные агенты для продления срока хранения мяса и мясных продуктов: классификация, структуры, источники и механизмы действия. Компр. Rev. Food Sci. Food Saf. 2017; 16: 1243–1268. DOI: 10.1111 / 1541-4337.12298. [CrossRef] [Google Scholar] 45. Бхуллар К.С., Хаббард Б.П. Увеличение продолжительности жизни и здоровья за счет ресвератрола. Биохим. Биофиз.Acta. 2015; 1852: 1209–1218. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2015.01.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Коньялиоглу С., Армаган Г., Ялцин А., Аталайин С., Дагчи Т. Влияние ресвератрола на окислительный стресс, вызванный перекисью водорода, в эмбриональных нервных стволовых клетках. Neural Regen. Res. 2013; 8: 485–495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Means J.C., Gerdes B.C., Koulen P. Четкие механизмы, лежащие в основе опосредованной ресвератролом защиты от типов клеточного стресса в клетках глиомы C6. Int. Дж.Мол. Sci. 2017; 18: 1521. DOI: 10.3390 / ijms18071521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Бишай А. Профилактика и лечение рака ресвератролом: от исследований на грызунах до клинических испытаний. Рак Пред. Res. 2009; 2: 409–418. DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0160. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Зыкова Т.А., Чжу Ф., Чжай X., Ма В.Ю., Ермакова С.П., Ли К.В., Боде А.М., Донг З. Ресвератрол непосредственно воздействует на ЦОГ-2, подавляя канцерогенез. Мол. Канцерогенный. 2008; 47: 797–805.DOI: 10.1002 / mc.20437. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Pezzuto J.M. Ресвератрол как ингибитор канцерогенеза. Pharm. Биол. 2008. 46: 443–573. DOI: 10.1080 / 13880200802116610. [CrossRef] [Google Scholar] 52. Ван Гинкель П.Р., Сарин Д., Субраманиан Л., Уокер К., Дарятмоко С.Р., Линдстрем М.Дж., Кулкарни А., Альберт Д.М., Поланс А.С. Ресвератрол подавляет рост опухоли нейробластомы человека и опосредует апоптоз, напрямую воздействуя на митохондрии. Clin. Cancer Res. 2007. 13: 5162–5169.DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0347. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Kundu J.K., Surh Y.J. Химиопрофилактика рака и терапевтический потенциал ресвератрола: механистические перспективы. Cancer Lett. 2008. 269: 243–261. DOI: 10.1016 / j.canlet.2008.03.057. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Ли Л., Цю Р.Л., Линь Ю., Цай Ю., Бянь Ю., Фань Ю., Гао X.J. Ресвератрол подавляет пролиферацию клеток карциномы шейки матки и усиливает апоптоз через митохондриальные пути и пути передачи сигналов р53. Онкол.Lett. 2018; 15: 9845–9851. DOI: 10.3892 / ol.2018.8571. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Cheng L., Yan B., Chen K., Jiang Z., Zhou C., Cao J., Qian W., Li J., Sun L., Ma J. и др. Индуцированное ресвератролом подавление NAF-1 увеличивает чувствительность клеток рака поджелудочной железы к гемцитабину через сигнальные пути ROS / Nrf2. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2018; 2018: 9482018. DOI: 10.1155 / 2018/9482018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Сингх А., Бишай А., Пандей А. Нацеливание на гистоновые деацетилазы с помощью природных и синтетических агентов: новая противораковая стратегия. Питательные вещества. 2018; 10: 731. DOI: 10.3390 / nu10060731. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Брисделли Ф., Д’Андреа Г., Боззи А. Ресвератрол: природный полифенол с множеством химиопрофилактических свойств (Обзор) Curr. Drug Metab. 2009; 10: 530–546. DOI: 10,2174 / 1389789375423. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Шукла Ю., Сингх Р. Ресвератрол и клеточные механизмы профилактики рака.Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 1–8. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05870.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Roccaro A.M., Leleu X., Sacco A., Moreau A.S., Hatjiharissi E., Jia X., Xu L., Ciccarelli B., Patterson C.J., Ngo H.T. и др. Ресвератрол проявляет антипролиферативную активность и вызывает апоптоз при макроглобулинемии Вальденстрема. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 1849–1858. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1750. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Де Са Коутиньо Д., Пачеко М., Фроцца Р., Бернарди А. Противовоспалительные эффекты ресвератрола: механистические выводы. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19: 1812. DOI: 10.3390 / ijms112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Синха Д., Саркар Н., Бисвас Дж., Бишай А. Ресвератрол для профилактики и лечения рака груди: доклинические данные и молекулярные механизмы. Семин. Cancer Biol. 2016; 40–41: 209–232. DOI: 10.1016 / j.semcancer.2015.11.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Аламолходай Н.С., Цацакис А.М., Рамезани М., Hayes A.W., Karimi G. Ресвератрол как молекула реверсии МЛУ при раке груди: обзор. Food Chem. Toxicol. 2017; 103: 223–232. DOI: 10.1016 / j.fct.2017.03.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Валентович М.А.Оценка ресвератрола у онкологических больных и экспериментальных моделей. Adv. Cancer Res. 2018; 137: 171–188. [PubMed] [Google Scholar] 64. Зулуэта А., Каретти А., Синьорелли П., Гидони Р. Ресвератрол: потенциальный противник рака желудка. Мир J. Gastroenterol. 2015; 21: 10636–10643.DOI: 10.3748 / wjg.v21.i37.10636. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Aluyen J.K., Ton Q.N., Tran T., Yang A.E., Gottlieb H.B., Bellanger R.A. Ресвератрол: потенциально противораковое средство. J. Diet. Дополнение 2012; 9: 45–56. DOI: 10.3109 / 193.2011.650842. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Колин Д., Лимань Э., Жаннингрос С., Жакель А., Ящерица Г., Атиас А., Гамберт П., Хишами А., Латруфф Н., Солари Э. и др. Эндоцитоз ресвератрола через липидные рафты и активация нижестоящих сигнальных путей в раковых клетках.Рак Пред. Res. (Phila) 2011; 4: 1095–1106. DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Фульда С., Дебатин К. Модуляция ресвератролом передачи сигнала при апоптозе и выживаемости клеток: мини-обзор. Обнаружение рака. Пред. 2006. 30: 217–223. DOI: 10.1016 / j.cdp.2006.03.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Лин Х.Ю., Тан Х.Й., Дэвис Ф. Б., Дэвис П. Дж. Ресвератрол и апоптоз. Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 79–88. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05846.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69.Whitlock N.C., Baek S.J. Противораковые эффекты ресвератрола: модуляция факторов транскрипции. Nutr. Рак. 2012; 64: 493–502. DOI: 10.1080 / 01635581.2012.667862. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Митра С., Даш Р. Натуральные продукты для лечения и профилактики рака груди. Evid. На основе дополнения. Альтернат. Med. 2018; 2018: 23. DOI: 10.1155 / 2018/8324696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Мут-Салуд Н., Альварес П.Дж., Гарридо Дж.М., Карраско Э., Аранега А., Родригес-Серрано Ф. Прием антиоксидантов и противоопухолевая терапия: к рекомендациям по питанию для достижения оптимальных результатов. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2016; 2016: 6719534. DOI: 10.1155 / 2016/6719534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Jiang Z., Chen K., Cheng L., Yan B., Qian W., Cao J., Li J., Wu E., Ma Q., Yang W. Ресвератрол и лечение рака: обновления. Аня. Акад. Sci. 2017; 1403: 59–69. DOI: 10.1111 / nyas.13466. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Ян Ф., Сунь Х., Xu C. Защитные эффекты ресвератрола улучшают сердечно-сосудистую функцию у крыс с диабетом. Exp. Ther. Med. 2018; 15: 1728–1734. DOI: 10.3892 / etm.2017.5537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Делукки Ф., Берни Р., Фрати К., Кавалли С., Грайани Г., Сала Р., Шапонье К., Габбиани Г., Калани Л., Рио Д. Д. и др. Лечение ресвератролом снижает дисфункцию сердечных клеток-предшественников и предотвращает морфофункциональное ремоделирование желудочков у крыс с диабетом 1 типа. PLoS ONE. 2012; 7: e39836.DOI: 10.1371 / journal.pone.0039836. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Риба А., Дерес Л., Сумеги Б., Тот К., Сабадос Э., Халмоси Р. Кардиопротекторный эффект ресвератрола в модели постинфарктной сердечной недостаточности. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2017; 2017: 6819281. DOI: 10.1155 / 2017/6819281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Озтюрк Э., Арслан А.К.К., Йерер М.Б., Бишай А. Ресвератрол и диабет: критический обзор клинических исследований. Биомед. Pharm. 2017; 95: 230–234.DOI: 10.1016 / j.biopha.2017.08.070. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Бишай А., Барнс К.Ф., Бхатиа Д., Дарвеш А.С., Кэрролл Р. Ресвератрол подавляет окислительный стресс и воспалительную реакцию в гепатоканцерогенезе крыс, инициированном диэтилнитрозамином. Рак Пред. Res. 2010. 3: 753–763. DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-09-0171. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Hung L.-M., Chen J.-K., Huang S.-S., Lee R.-S., Su M.-J. Кардиозащитный эффект ресвератрола, природного антиоксиданта, полученного из винограда.Кардиоваск. Res. 2000; 47: 549–555. DOI: 10.1016 / S0008-6363 (00) 00102-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Дас С., Сантани Д.Д., Дхалла Н.С. Экспериментальные доказательства кардиозащитного действия красного вина. Exp. Clin. Кардиол. 2007; 12: 5–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Захеди Х.С., Джазайери С., Гиасванд Р., Джалали М., Эшрагян М.Р. Влияние Polygonum cuspidatum , содержащего ресвератрол, на воспаление у профессиональных баскетболистов-мужчин. Int. J. Prev.Med. 2013; 4: С1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Чжан Х., Ли К., Квок С.-Т., Чжан К.-В., Чан С.-В. Обзор фармакологических эффектов сушеного корня Polygonum cuspidatum (Hu Zhang) и его составляющих. Evid. На основе дополнения. Альтернат. Med. 2013; 2013: 13. DOI: 10.1155 / 2013/208349. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Курита С., Кашиваги Т., Эбису Т., Шимамура Т., Укеда Х. Содержание ресвератрола и гликозида и его вклад в антиоксидантную способность Polygonum cuspidatum (Itadori), собранного в Кочи.Biosci. Biotechnol. Biochem. 2014; 78: 499–502. DOI: 10.1080 / 0

51.2014.8

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Рауф А., Имран М., Сулерия Х.А.Р., Ахмад Б., Петерс Д.Г., Мубарак М.С. Всесторонний обзор перспектив здоровья ресвератрола. Food Funct. 2017; 8: 4284–4305. DOI: 10,1039 / C7FO01300K. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Вахаб А., Гао К., Цзя К., Чжан Ф., Тиан Г., Муртаза Г., Чен Дж. Значение ресвератрола в клиническом ведении хронических заболеваний. Молекулы.2017; 22: 1329. DOI: 10,3390 / молекулы22081329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Sun A.Y., Wang Q., Simonyi A., Sun G.Y. Ресвератрол как лечебное средство при нейродегенеративных заболеваниях. Мол. Neurobiol. 2010. 41: 375–383. DOI: 10.1007 / s12035-010-8111-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Теллоне Э., Галтьери А., Руссо А., Джардина Б., Фикарра С. Ресвератрол: внимание к нескольким нейродегенеративным заболеваниям. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2015; 2015: 14. DOI: 10.1155/2015/392169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Bastianetto S., Ménard C., Quirion R. Нейропротекторное действие ресвератрола. Биохим. Биофиз. Acta. 2015; 1852: 1195–1201. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2014.09.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Рег С.Д., Гита Т., Гриффин Г.Д., Бродерик Т.Л., Бабу Дж.Р. Нейропротективные эффекты ресвератрола при патологии болезни Альцгеймера. Фронт. Aging Neurosci. 2014; 6: 218. DOI: 10.3389 / fnagi.2014.00218. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89.Фарзаи М.Х., Рахими Р., Никфар С., Абдоллахи М. Влияние ресвератрола на когнитивные функции, память и настроение: метаанализ 225 пациентов. Pharmacol. Res. 2018; 128: 338–344. DOI: 10.1016 / j.phrs.2017.08.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Cai J.C., Liu W., Lu F., Kong W.B., Zhou X.X., Miao P., Lei C.X., Wang Y. Ресвератрол ослабляет неврологический дефицит и нейровоспаление после внутримозгового кровоизлияния. Exp. Ther. Med. 2018; 15: 4131–4138. DOI: 10.3892 / etm.2018.5938. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91.Сингх Н., Бансал Ю., Бхандари Р., Марваха Л., Сингх Р., Чопра К., Кухад А. Ресвератрол защищает от индуцированных ICV-коллагеназой нейроповеденческих и биохимических дефицитов. J. Inflamm. (Лондон) 2017; 14: 14. DOI: 10.1186 / s12950-017-0158-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Дворакова М., Ланда П. Противовоспалительная активность природных стильбеноидов: обзор. Pharmacol. Res. 2017; 124: 126–145. DOI: 10.1016 / j.phrs.2017.08.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Конг Ф., Чжан Р., Zhao X., Zheng G., Wang Z., Wang P. Ресвератрол усиливает противоопухолевые эффекты паклитаксела in vitro в клеточной линии A549 NSCLC посредством экспрессии COX-2. Корея. J. Physiol. Pharmacol. 2017; 21: 465–474. DOI: 10.4196 / kjpp.2017.21.5.465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Чжоу З.X., Моу С.Ф., Чен X.Q., Гонг Л.Л., Ге В.С. Противовоспалительная активность ресвератрола предотвращает воспаление, ингибируя NF-kB на животных моделях острого фарингита. Мол. Med. Отчет 2018; 17: 1269–1274. [PubMed] [Google Scholar] 95.Wang G., Hu Z., Song X., Cui Q., ​​Fu Q., Jia R., Zou Y., Li L., Yin Z. Обезболивающая и противовоспалительная активность ресвератрола на классических моделях на мышах и крысах . Evid. На основе дополнения. Альтернат. Med. 2017; 2017: 9. DOI: 10.1155 / 2017/5197567. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Чжан Ф., Лю Дж., Ши Дж. Противовоспалительная активность ресвератрола в мозге: роль ресвератрола в активации микроглии. Евро. J. Pharmacol. 2010; 636: 1–7. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2010.03.043. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Нунес С., Данези Ф., Дель Рио Д., Сильва П. Ресвератрол и воспалительные заболевания кишечника: доказательства на данный момент. Nutr. Res. Ред. 2018; 31: 85–97. DOI: 10.1017 / S095442241700021X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Патель К.Р., Браун В.А., Джонс Д.Дж., Бриттон Р.Г., Хемингуэй Д., Миллер А.С., Вест К.П., Бут Т.Д., Перлофф М., Кроуэлл Дж.А. и др. Клиническая фармакология ресвератрола и его метаболитов у больных колоректальным раком. Cancer Res. 2010; 70: 7392–7399.DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2027. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Chen J., Cao X., Cui Y., Zeng G., Chen J., Zhang G. Ресвератрол смягчает вызванное лизофосфатидилхолином повреждение и воспаление в эндотелиальных клетках сосудов. Мол. Med. Отчет 2018; 17: 4011–4018. DOI: 10.3892 / mmr.2017.8300. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Мендес-Вилас А. Наука против микробных патогенов: распространение информации о текущих исследованиях и технологических достижениях; Труды Исследовательского центра «Форматекс»; Бадахос, испания.Декабрь 2011 г .; С. 693–1348. [Google Scholar] 101. Вебер К., Шульц Б., Рунке М. Ресвератрол и его противогрибковая активность против видов Candida . Микозы. 2011; 54: 30–33. DOI: 10.1111 / j.1439-0507.2009.01763.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Houille B., Papon N., Boudesocque L., Bourdeaud E., Besseau S., Courdavault V., Enguehard-Gueiffier C., Delanoue G., Guerin L., Bouchara J.P. и др. Противогрибковая активность производных ресвератрола против видов Candida .J. Nat. Prod. 2014; 77: 1658–1662. DOI: 10,1021 / NP5002576. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Collado-González M., Guirao-Abad J.P., Sánchez-Fresneda R., Belchí-Navarro S., Argüelles J.-C. Ресвератрол не обладает противогрибковой активностью против Candida albicans . World J. Microbiol. Biotechnol. 2012; 28: 2441–2446. DOI: 10.1007 / s11274-012-1042-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Дуарте А., Алвес А.С., Феррейра С., Силва Ф., Домингес Ф.С. Комплексы включения ресвератрола: антибактериальная и антибиотикопленочная активность против Campylobacter spp.и arcobacter butzleri. Food Res. Int. 2015; 77: 244–250. DOI: 10.1016 / j.foodres.2015.05.047. [CrossRef] [Google Scholar] 105. Пауло Л., Феррейра С., Галлардо Э., Кейроз Дж. А., Домингес Ф. Противомикробная активность и влияние ресвератрола на патогенные бактерии человека. World J. Microbiol. Biotechnol. 2010; 26: 1533–1538. DOI: 10.1007 / s11274-010-0325-7. [CrossRef] [Google Scholar] 106. Hwang D., Lim Y.-H. Антибактериальная активность ресвератрола против Escherichia coli опосредована ингибированием образования Z-кольца посредством подавления экспрессии FtsZ.Sci. Отчет 2015; 5: 10029. DOI: 10,1038 / srep10029. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Лю Ю., Чжоу Дж., Цюй Ю., Ян Х., Ши Г., Ван Х, Хун Й., Дрлика К., Чжао Х. Ресвератрол противодействует антимикробной летальности и стимулирует восстановление мутантов бактерий. PLoS ONE. 2016; 11: e0153023. DOI: 10.1371 / journal.pone.0153023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Чжао X., Тонг В., Сун X., Цзя Р., Ли Л., Цзоу Й., Хэ К., Лян X., Льв К., Цзин Б. и др. Противовирусный эффект ресвератрола у поросят, инфицированных вирулентным вирусом псевдобешенства.Вирусы. 2018; 10: 457. DOI: 10.3390 / v100

. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Абба Ю., Хасим Х., Хамза Х., Нордин М.М. Противовирусная активность ресвератрола против вирусов человека и животных. Adv. Virol. 2015; 2015: 7. DOI: 10.1155 / 2015/184241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Gliemann L., Nyberg M., Hellsten Y. Влияние физических упражнений и ресвератрола на здоровье сосудов при старении. Свободный Радич. Биол. Med. 2016; 98: 165–176. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.03.037. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Чен З., Ху Л., Лу М., Шен З. Ресвератрол снижает матриксные металлопротеиназы и облегчает внутрипеченочный холестаз беременных у крыс. Может. J. Physiol. Pharmacol. 2015; 94: 402–407. DOI: 10.1139 / cjpp-2015-0454. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Де ла Ластра С.А., Виллегас И. Ресвератрол как антиоксидант и прооксидант: механизмы и клинические последствия. Biochem. Soc. Пер. 2007. 35: 1156–1160. DOI: 10.1042 / BST0351156. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113.Pervaiz S., Holme A.L. Ресвератрол: его биологические мишени и функциональная активность. Антиоксид. Редокс-сигнал. 2009; 11: 2851–2897. DOI: 10.1089 / ars.2008.2412. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Мартинс Л.А.М., Коэльо Б.П., Бер Г., Петтенуццо Л.Ф., Соуза I.C.C., Морейра Дж. К. Ф., Бороевич Р., Готфрид К., Гума F.C.R. Ресвератрол вызывает прооксидантные эффекты и зависящую от времени устойчивость к цитотоксичности в активированных звездчатых клетках печени. Cell Biochem. Биофиз. 2014. 68: 247–257. DOI: 10.1007 / s12013-013-9703-8.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115. Робб Е.Л., Пейдж М.М., Винс Б.Е., Стюарт Дж. Молекулярные механизмы устойчивости к окислительному стрессу, вызванной ресвератролом: специфическая и прогрессирующая индукция MnSOD. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 2008; 367: 406–412. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2007.12.138. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Робб Э.Л., Винкельмолен Л., Висанджи Н., Бротчи Дж., Стюарт Дж. А. Прием ресвератрола с пищей увеличивает экспрессию и активность MnSOD в мозге мышей. Biochem. Биофиз.Res. Commun. 2008. 372: 254–259. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2008.05.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Рювелер М., Гюльден М., Мазер Э., Муриас М., Зайберт Х. Цитотоксическая, цитопротекторная и антиоксидантная активность ресвератрола и аналогов в клетках астроглиомы c6 in vitro. Chem. Биол. Int. 2009. 182: 128–135. DOI: 10.1016 / j.cbi.2009.09.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Эрланк Х., Элманн А., Коэн Р., Каннер Дж. Полифенолы активируют Nrf2 в астроцитах через H 2 O 2 , семихиноны и хиноны.Свободный Радич. Биол. Med. 2011; 51: 2319–2327. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.09.033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Li D.-D., Han R.-M., Liang R., Chen C.-H., Lai W., Zhang J.-P., Skibsted LH Реакция гидроксильного радикала с транс-ресвератролом: аддукт исходного углеродного радикала образование с последующей перегруппировкой до феноксильного радикала. J. Phys. Chem. Б. 2012; 116: 7154–7161. DOI: 10,1021 / jp3033337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Стоянович С., Бреде О. Элементарные реакции антиоксидантного действия производных транс-стильбена: ресвератрола, пиносилвина и 4-гидроксистильбена.Phys. Chem. Chem. Phys. 2002; 4: 757–764. DOI: 10.1039 / b109063c. [CrossRef] [Google Scholar] 121. Ян Н.-К., Ли С.-Х., Сон Т.-Й. Оценка окисления ресвератрола in vitro и решающая роль ионов бикарбоната. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010; 74: 63–68. DOI: 10.1271 / bbb.

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 122. Szende B., Tyihak E., Kiraly-Veghely Z. Дозозависимый эффект ресвератрола на пролиферацию и апоптоз в культурах эндотелиальных и опухолевых клеток. Exp. Мол. Med.2000; 32: 88. DOI: 10.1038 / emm.2000.16. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Сан Хиполито-Луенго А., Алькаид А., Рамос-Гонсалес М., Серкас Э., Вальехо С., Ромеро А., Талеро Э., Санчес-Феррер К. Ф., Мотильва В., Пейро К. Двойное влияние ресвератрола на гибель клеток и разрастание клеток рака толстой кишки. Nutr. Рак. 2017; 69: 1019–1027. DOI: 10.1080 / 01635581.2017.1359309. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 124. Гадача В., Бен-Аттиа М., Боннефонт-Руссело Д., Ауани Э., Ганем-Буганми Н., Туиту Ю.Противоположное действие ресвератрола на липопероксидирование тканей крысы: прооксидант в дневное время и антиоксидант в ночное время. Редокс Реп. 2009; 14: 154–158. DOI: 10.1179 / 135100009X466131. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Plauth A., Geikowski A., Cichon S., Wowro S.J., Liedgens L., Rousseau M., Weidner C., Fuhr L., Kliem M., Jenkins G., et al. Горметическое смещение окислительно-восстановительной среды прооксидантным ресвератролом защищает клетки от стресса. Свободный Радич. Биол. Med. 2016; 99: 608–622. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.08.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Ahmad K.A., Clement M.V., Pervaiz S. Прооксидантная активность низких доз ресвератрола ингибирует апоптоз, индуцированный перекисью водорода. Аня. Акад. Sci. 2003; 1010: 365–373. DOI: 10.1196 / анналы.1299.067. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 127. Cai Y.-J., Wei Q.-Y., Fang J.-G., Yang L., Liu Z.-L., Wyche JH, Han Z. 3,4-дигидроксильные группы важны для транс- Аналоги ресвератрола проявляют повышенную антиоксидантную и апоптотическую активность. Anticancer Res.2004; 24: 999–1002. [PubMed] [Google Scholar] 128. Murias M., Jager W., Handler N., Erker T., Horvath Z., Szekeres T., Nohl H., Gille L. Антиоксидантная, прооксидантная и цитотоксическая активность гидроксилированных аналогов резвератрола: взаимосвязь структура-активность. Biochem. Pharmacol. 2005; 69: 903–912. DOI: 10.1016 / j.bcp.2004.12.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Фукухара К., Мията Н. Ресвератрол как новый тип агента, расщепляющего ДНК. Биоорг. Med. Chem. Lett. 1998. 8: 3187–3192. DOI: 10.1016 / S0960-894X (98) 00585-X.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Йошида Ю., Фурута С., Ники Э. Влияние хелатирующих агентов металлов на окисление липидов, индуцированное медью и железом. Биохим. Биофиз. Acta. 1993; 1210: 81–88. DOI: 10.1016 / 0005-2760 (93)

-B. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 131. Агарвал К., Шарма А., Талукдер Г. Влияние меди на компоненты клеток млекопитающих. Chem. Биол. Int. 1989; 69: 1–16. DOI: 10.1016 / 0009-2797 (89)

-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 132. Ахмад А., Сайед Ф.А., Сингх С., Хади С.М. Прооксидантная активность ресвератрола в присутствии ионов меди: мутагенность в плазмидной ДНК. Toxicol. Lett. 2005; 159: 1–12. DOI: 10.1016 / j.toxlet.2005.04.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 133. Gehm B.D., McAndrews J.M., Chien P.-Y., Jameson J.L. Ресвератрол, полифенольное соединение, содержащееся в винограде и вине, является агонистом рецептора эстрогена. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 1997; 94: 14138–14143. DOI: 10.1073 / pnas.94.25.14138. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 134.Бхат К.П.Л., Лантвит Д., Христов К., Мехта Р.Г., Мун Р.С., Пеццуто Дж.М. Эстрогенные и антиэстрогенные свойства ресвератрола в моделях опухолей молочной железы. Cancer Res. 2001; 61: 7456–7463. [PubMed] [Google Scholar] 135. Ulakcsai Z., Bagaméry F., Vincze I., Szök E., Tábi T. Защитный эффект ресвератрола против активации каспазы 3 в первичных фибробластах мыши. Хорват. Med. J. 2015; 56: 78–84. DOI: 10,3325 / cmj.2015.56.78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 136. Геген Н., Дескире-Дюма В., Леман Г., Чупин С., Барон С., Ниве-Антуан В., Вессьер Э., Айер А., Генрион Д., Ленаерс Г. и др. Ресвератрол напрямую связывается с митохондриальным комплексом I и увеличивает окислительный стресс в митохондриях мозга старых мышей. PLoS ONE. 2015; 10: e0144290. DOI: 10.1371 / journal.pone.0144290. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 137. Ян Л., Ян Л., Тиан В., Ли Дж., Лю Дж., Чжу М., Чжан Ю., Ян Ю., Лю Ф., Чжан К. и др. Ресвератрол играет двойную роль в раковых клетках поджелудочной железы.J. Cancer Res. Clin. Онкол. 2014; 140: 749–755. DOI: 10.1007 / s00432-014-1624-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 138. Барон С., Бедарида Т., Коттарт К.Х., Виберт Ф., Вессьер Э., Айер А., Генрион Д., Хоммерил Б., Пол Дж. Л., Рено Г. и др. Двойное действие ресвератрола на повреждение артерий, вызванное инсулинорезистентностью у старых мышей. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 2014; 69: 260–269. DOI: 10,1093 / gerona / glt081. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139. Мукерджи С., Дадли Дж., Дас Д. К. Зависимость от дозы ресвератрола в обеспечении пользы для здоровья.Доза-реакция. 2010; 8: 478–500. DOI: 10.2203 / доза-реакция. 09-015.Mukherjee. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 140. Браун В.А., Патель К.Р., Вискадураки М., Кроуэлл Дж.А., Перлофф М., Бут Т.Д., Василинин Г., Сен А., Схинас А.М., Пичцирилли Г. и др. Исследование повторных доз химиопрофилактического агента ресвератрола против рака у здоровых добровольцев: безопасность, фармакокинетика и влияние на ось инсулиноподобного фактора роста. Cancer Res. 2010; 70: 9003–9011. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2364.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 141. Tomé-Carneiro J., Gonzálvez M., Larrosa M., Yáñez-Gascón MJ, García-Almagro FJ, Ruiz-Ros JA, Tomás-Barberán FA, García-Conesa MT, Espín JC. в мононуклеарных клетках периферической крови: тройное слепое плацебо-контролируемое однолетнее клиническое испытание у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Кардиоваск. Наркотики Ther. 2013; 27: 37–48. DOI: 10.1007 / s10557-012-6427-8.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Патель К.Р., Скотт Э., Браун В.А., Гешер А.Дж., Стюард В.П., Браун К. Клинические испытания ресвератрола. Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 161–169. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05853.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 143. Bode L.M., Bunzel D., Huch M., Cho G.S., Ruhland D., Bunzel M., Bub A., Franz C.M., Kulling S.E. Метаболизм транс-ресвератрола in vivo и in vitro микробиотой кишечника человека. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2013; 97: 295–309. DOI: 10.3945 / ajcn.112.049379. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 144. Wilson T., Knight T.J., Beitz D.C., Lewis D.S., Engen R.L. Ресвератрол способствует развитию атеросклероза у кроликов с гиперхолестеринемией. Life Sci. 1996; 59: PL15 – PL21. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (96) 00260-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 145. Ферри-Дюмазет Х., Гарнье О., Мамани-Мацуда М., Веркаутерен Дж., Беллок Ф., Бильярд К., Дюпуи М., Тиолат Д., Колб Дж. П., Марит Г. и др. Ресвератрол подавляет рост и вызывает апоптоз как нормальных, так и лейкозных кроветворных клеток.Канцерогенез. 2002; 23: 1327–1333. DOI: 10,1093 / carcin / 23.8.1327. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 146. Кроуэлл Дж. А., Корытко П. Дж., Моррисси Р. Л., Бут Т. Д., Левин Б. С. Почечная токсичность, связанная с ресвератролом. Toxicol. Sci. 2004. 82: 614–619. DOI: 10.1093 / toxsci / kfh363. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 147. Klinge C.M., Blankenship K.A., Risinger K.E., Bhatnagar S., Noisin E.L., Sumanasekera W.K., Zhao L., Brey D.M., Keynton R.S. Ресвератрол и эстрадиол быстро активируют передачу сигналов MAPK через альфа- и бета-рецепторы эстрогена в эндотелиальных клетках.J. Biol. Chem. 2005; 280: 7460–7468. DOI: 10.1074 / jbc.M411565200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 148. Пирсон К.Дж., Баур Дж.А., Льюис К.Н., Пешкин Л., Прайс Н.Л., Лабинский Н., Суинделл В.Р., Камара Д., Майнор Р.К., Перес Э. и др. Ресвератрол замедляет возрастное ухудшение состояния и имитирует транскрипционные аспекты ограничения питания без увеличения продолжительности жизни. Cell Metab. 2008. 8: 157–168. DOI: 10.1016 / j.cmet.2008.06.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 149. Ла Порт К., Водук Н., Zhang G., Seguin I., Tardiff D., Singhal N., Cameron D.W. Стабильная фармакокинетика и переносимость транс-ресвератрола 2000 мг два раза в день с пищей, кверцетином и алкоголем (этанолом) у здоровых людей. Clin. Фармакокинет. 2010. 49: 449–454. DOI: 10.2165 / 11531820-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Detampel P., Beck M., Krahenbuhl S., Huwyler J. Потенциал лекарственного взаимодействия ресвератрола. Drug Metab. Ред. 2012; 44: 253–265. DOI: 10.3109 / 03602532.2012.700715. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151.Пивер Б., Берту Ф., Дреано Ю., Лукас Д. Ингибирование активности CYP3A, CYP1A и CYP2E1 ресвератролом и другими нелетучими компонентами красного вина. Toxicol. Lett. 2001; 125: 83–91. DOI: 10.1016 / S0378-4274 (01) 00418-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 152. Чоу Х.С., Гарланд Л., Хсу С.-Х., Вининг Д. Рак Пред. Res. (Phila.) 2010; 3: 1168–1175.DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-09-0155. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153. Гатри А.Р., Чоу Х.С., Мартинес Дж. А. Влияние ресвератрола на ферменты, метаболизирующие лекарства и канцерогены, значение для профилактики рака. Pharmacol. Res. Перспектива. 2017; 5: e00294. DOI: 10.1002 / prp2.294. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 154. Чжа В. Опосредованные переносчиком взаимодействия натуральный продукт-лекарство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. J. Food Drug Anal. 2018; 26: S32 – S44.DOI: 10.1016 / j.jfda.2017.11.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 155. Бертелли А.А., Джованнини Л., Джаннесси Д., Мильори М., Бернини В., Фрегони М., Бертелли А. Антиагрегантная активность синтетического и натурального ресвератрола в красном вине. Int. J. Tissue React. 1995; 17: 1–3. [PubMed] [Google Scholar] 156. Шен М.Ю., Сяо Г., Лю К.Л., Фонг Т.Х., Лин К.Х., Чжоу Д.С., Шеу Дж.Р. Механизмы ингибирования ресвератрола в активации тромбоцитов: основные роли p38 MAPK и NO / циклического GMP. Br. J. Haematol. 2007. 139: 475–485.DOI: 10.1111 / j.1365-2141.2007.06788.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Двойной меч в пользу здоровья

Биомедицина. 2018 сен; 6 (3): 91.

, 1, 2 , 3 , 4 , 5 , 5 , 6, * , 7, * , 8, 9, * и 10, 11, *

Бахаре Салехи

1 Центр исследований медицинской этики и права, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 88777539, Иран; мок[email protected]

2 Студенческий исследовательский комитет, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 22439789, Иран

Абхай Пракаш Мишра

3 Кафедра фармацевтической химии, Университет Гарвала Гарвала (Центральный район) 246174, Уттаракханд, Индия; moc.liamg@ugbnhmehcamrahpyahba

Маниша Нигам

4 Кафедра биохимии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Уттаракханд, Индия; [email protected]

Мехди Шарифи-Рад

6 Кафедра медицинской паразитологии, Заболский университет медицинских наук, Забол 61663335, Иран

Патрик Валере Цух Фоку

7 Антимикробное и биохимическое отделение Отделение биохимии, факультет естественных наук, Университет Яунде 1, Ngoa Ekelle, Annex Fac. Sci, P.O. Коробка. 812, Яунде-Камерун

Наталия Мартинс

8 Медицинский факультет Университета Порту, Аламеда Проф.Эрнани Монтейро, Порту 4200-319, Португалия

9 Институт исследований и инноваций в области здравоохранения (i3S), Университет Порту, Порту 4200-135, Португалия

Джавад Шарифи-Рад

10 Научно-исследовательский центр фитохимии, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 11369, Иран

11 Химический факультет, Ричардсонский колледж для комплекса экологических наук, Университет Виннипега, Виннипег, MB R3B 2G3, Канада

1 Исследовательский центр медицинской этики и права , Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 88777539, Иран; мок[email protected]

2 Студенческий исследовательский комитет, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 22439789, Иран

3 Кафедра фармацевтической химии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Индия, Уттаракханд; moc.liamg@ugbnhmehcamrahpyahba 4 Кафедра биохимии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Уттаракханд, Индия; [email protected]

6 Кафедра медицинской паразитологии, Забольский университет медицинских наук, Забол 61663335, Иран

7 Группа противомикробных и биоконтролирующих агентов, Кафедра биохимии, Факультет естественных наук, Университет Яунде 1, Ngoa Ekelle, Annex Fac.Sci, P.O. Коробка. 812, Яунде-Камерун

8 Медицинский факультет Университета Порту, Аламеда Проф. Эрнани Монтейро, Порту 4200-319, Португалия

9 Институт исследований и инноваций в области здравоохранения (i3S) Университета Порту, Порту 4200-135, Португалия

10 Исследовательский центр фитохимии, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 11369, Иран

11 Кафедра химии, Ричардсонский колледж для комплекса экологических наук, Университет Виннипега, Виннипег, MB R3B 2G3, Канада

Поступило 14 августа 2018 г .; Принята в печать 7 сентября 2018 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Эта статья цитировалась другими статьями в PMC. .

Abstract

Ресвератрол (3,5,4′-тригидрокси-транс-стильбен) принадлежит к группе стильбеноидов полифенолов, обладающих двумя фенольными кольцами, связанными друг с другом этиленовым мостиком. Этот природный полифенол был обнаружен в более чем 70 видах растений, особенно в кожуре и семенах винограда, и в отдельных количествах был обнаружен в красных винах и различных продуктах питания человека.Это фитоалексин, который действует против болезнетворных микроорганизмов, включая бактерии и грибки. Как натуральный пищевой ингредиент, многочисленные исследования показали, что ресвератрол обладает очень высоким антиоксидантным потенциалом. Ресвератрол также проявляет противоопухолевую активность и считается потенциальным кандидатом для профилактики и лечения нескольких типов рака. Действительно, противоопухолевые свойства ресвератрола были подтверждены многими исследованиями in vitro и in vivo, которые показывают, что ресвератрол способен ингибировать все стадии канцерогенеза (например,g., инициация, продвижение и развитие). Более того, также сообщалось о других биоактивных эффектах, а именно противовоспалительном, антиканцерогенном, кардиозащитном, сосудорасширяющем, фитоэстрогенном и нейрозащитном. Тем не менее, применение ресвератрола по-прежнему является серьезной проблемой для фармацевтической промышленности из-за его плохой растворимости и биодоступности, а также побочных эффектов. В этом смысле в этом обзоре обобщены текущие данные о фармакологических эффектах ресвератрола.

Ключевые слова: ресвератрол, физиологические эффекты, фармакологическая активность, антиоксидант, противораковое средство, противомикробное средство

1.Введение

Сообщается, что среди многих фитохимических веществ фитоэстрогены содержат несколько биоактивных молекул, в основном содержащихся в сое, овощах и фруктах. Эти соединения можно разделить на четыре основные группы, такие как изофлавоноиды, флавоноиды, стильбены и лигнаны. Из них, стильбены, в частности транс, -ресвератрол и его глюкозид, как широко сообщается, полезны для здоровья человека, даже если они обладают антиоксидантной, антиканцерогенной, противоопухолевой и эстрогенной / антиэстрогенной активностью [1].

В частности, ресвератрол — это хорошо известное биологически активное соединение, синтезируемое растениями, подвергающимися инфекционному или ионизирующему излучению. Рено и Де Лоргерил первыми связали винные полифенолы, такие как ресвератрол, с потенциальной пользой для здоровья, связанной с регулярным и умеренным употреблением вина (так называемый «французский парадокс») [2]. Ресвератрол с тех пор привлекает все большее научное внимание, что привело к исследованию его биологической активности и к многочисленным публикациям [3].Ресвератрол был впервые выделен из корней чемерицы белого ( Veratrum grandiflorum O. Loes) в 1940 году, затем из корней Polygonum cuspidatum в 1963 году, растения, которое использовалось в традиционной китайской и японской медицине в качестве противовоспалительного и антитромбоцитарного средства. Этот природный полифенол был обнаружен в более чем 70 видах растений, а также в отдельных количествах он содержится в красных винах и различных продуктах питания человека. Высокие концентрации присутствуют в винограде, возможно, из-за реакции Vitis vinifera на грибковую инфекцию.В растениях ресвератрол действует как фитоалексин, который синтезируется в ответ на механическое повреждение, УФ-облучение и грибковые поражения. Для промышленных целей ресвератрол обычно получают путем химического или биотехнологического синтеза из дрожжей Saccharomyces cerevisiae [4,5,6,7,8].

На сегодняшний день, 92 новых соединения ресвератрола, включая 39 димеров, 23 тримеров, 13 тетрамеров, 6 мономеров ресвератрола, 6 гексамеров, 4 пентамеров и 1 октамер, поступили из Dipterocarpaceae , Paeoniaceae , Vitaceae Vitaceae , Leguminosae , Gnetaceae , Cyperaceae , Polygonaceae Gramineae и Poaceae [9].Среди этих семейств Dipterocarpaceae , содержащих 50 ресвератролов, составляют большинство, включая 7 родов Dipterocarpaceae , в том числе Vatica , Vateria , Shorea , Hopea an 9000aruspus и 9000aruspus Драйобаланопс [9]. В настоящее время ресвератрол продается как пищевая добавка с широким спектром фармакологических эффектов, включая клеточное защитное действие против окислительного стресса [10,11,12].В этом смысле в настоящем обзоре суммируются полезные эффекты ресвератрола для здоровья, включая противоопухолевые, противомикробные, нейропротекторные, антивозрастные, противовоспалительные, кардиозащитные и снижающие уровень сахара в крови свойства, а также продлевающие жизнь эффекты.

2. Химический состав ресвератрола

Ресвератрол представляет собой стильбеноидный полифенол, содержащий два фенольных кольца, связанных друг с другом этиленовым мостиком. Химическая структура ресвератрола ( транс, -3,5,4′-тригидроксистильбен) идентифицирована в двух изомерных формах, цис- и транс -ресвератрол (). trans Форма является доминирующей с точки зрения ее распространенности, и приписываются различные биологические активности, а именно индукция клеточных реакций, таких как остановка клеточного цикла, дифференцировка, апоптоз, и усиление антипролиферации раковых клеток [13,14,15].

Химическая структура ресвератрола (формы цис и транс ).

Формальное химическое название (название IUPAC) ресвератрола — E -5- (4-гидроксистирил) бензол-1,3-диол. В настоящее время изучаются различные аспекты химии ресвератрола.Он существует в виде двух геометрических изомеров: цис — ( Z ) и транс — ( E ). Форма транс может подвергаться изомеризации формы цис при воздействии УФ-излучения. транс Порошок -ресвератрола оказался стабильным в условиях «ускоренной стабильности» при влажности 75% и 40 ° C в присутствии воздуха. Низкая биодоступность ресвератрола затрудняла его терапевтическое применение. Поэтому модификация структуры ресвератрола привлекла особое внимание исследователей, и были синтезированы многие производные ресвератрола, такие как метоксилированные, гидроксилированные и галогенированные производные, все из которых обладают благоприятным терапевтическим потенциалом [3,16,17].Ресвератрол присутствует в диетических продуктах в виде гликозилированных форм, известных как пицеид. Хотя растения и патогены, и даже пищеварительный тракт человека обладают ферментами, способными запускать окисление полифенолов (и последующую инактивацию), гликозилирование предотвращает ферментативное окисление ресвератрола, тем самым сохраняя его биологические эффекты и повышая его общую стабильность и биодоступность [18]. Кроме того, поскольку кишечные клетки могут абсорбировать только форму ресвератрол агликона, для процесса абсорбции требуются гликозидазы.Следовательно, относительные количества агликона и гликозилированного ресвератрола в пищевых продуктах и ​​напитках могут влиять на скорость его абсорбции [19].

Три гликозилированных аналога ресвератрола, пицеид, пицеатаннол глюкозид и ресвератролозид, выделенные из инвазивных видов растений Polygonum cuspidatum [19], были идентифицированы как основные антибактериальные соединения [20]. Гликозилированные аналоги резвератрола обладают сравнимыми биологическими эффектами после трансэпителиального пассажа, поскольку они могут гидролизоваться в дегликозилированные формы ресвератрола в кишечнике [21].Однако исследования in vitro показали, что гликозилированные аналоги проявляют даже более сильную биоактивность. Например, ресвератрол и пицеид обладают сходной антиоксидантной способностью, но пицеид, по-видимому, более эффективен, чем ресвератрол, из-за его реакции с его радикальной формой [22,23]. Действительно, ресвератрол-гликозид был более эффективным, чем ресвератрол, против вируса гепатита B [24,25]. Уже сообщалось, что пицеатаннол с еще одной гидроксильной группой обладает более сильным противовоспалительным, иммуномодулирующим, антипролиферативным, антилейшманиальным, антилейкемическим и ингибирующим действием на протеинтирозинкиназу действием [19].

Птеростильбен, природный аналог метоксилированного ресвератрола, был впервые выделен из Pterocarpus santalinus (красный сандал), растения, используемого в традиционной медицине для лечения диабета [26]. Этот активный компонент Pterocarpus marsupium в основном содержится в чернике, винограде и некоторых древесных растениях. [26,27]. Птеростильбен имеет структуру, аналогичную ресвератролу, за исключением того, что в положениях 3 и 5 кольца A была заменена метоксильной группой [26]. Пролипофильность этого соединения, более высокая, чем у ресвератрола, увеличивает его биодоступность [28,29,30], что приводит к более сильной биоактивности, включая противоопухолевые, антилипидемические, антидиабетические и кардиозащитные эффекты, чем у ресвератрола [26,31,32] .

В том же направлении, наноформулировка ресвератрола была задумана как многообещающий подход для сохранения биологической функции, где поликапролактон формирует гидрофобное ядро, тогда как полиэтиленгликоль формирует гидрофильную оболочку инкапсулированных мицелл ресвератрола [33,34]. Твердые липидные наночастицы и наноструктурированные липидные носители представляют собой две уникальные системы нанодоставки ресвератрола, которые были разработаны для повышения пероральной биодоступности ресвератрола для нутрицевтических целей [35]. Действительно, наночастицы ресвератрола привели к улучшению его растворимости и увеличили его антиоксидантный потенциал, чем в свободной форме [35,36].Например, наноформа ресвератрола продемонстрировала увеличение всасывания in vivo, увеличение продолжительности действия и улучшение биодоступности в 3,516 раза по сравнению с сырой формой [37]. Кроме того, гидрофобная природа ресвератрола в значительной степени способствует его ограниченной биодоступности, которая возникает из-за его плохой растворимости в воде. Таким образом, ресвератрол, инкапсулированный в метилированные- β -циклодекстрины (в соотношении 1: 1), улучшил его растворимость в воде (примерно в 400 раз) и, следовательно, его биодоступность, сохраняя свои антиоксидантные и антибактериальные эффекты (против Campylobacter ) [38 ], что также способствует его дальнейшему применению в пищевой промышленности с целью борьбы с патогенами пищевого происхождения, а также в качестве нутрицевтиков.

3. Биологическая активность ресвератрола

Ресвератрол обладает широким спектром биологических свойств, среди которых антиоксидантная, кардиопротекторная, нейропротекторная, противовоспалительная и противораковая активность [19,38].

3.1. Улавливание свободных радикалов и антиоксидантное действие

Ресвератрол обладает многими биологическими свойствами, но лучше всего описанным свойством ресвератрола является их способность действовать как мощный антиоксидант [39]. Антиоксидантная активность ресвератрола зависит от расположения функциональных групп в структуре ядра.Таким образом, конфигурация, замещение и общее количество гидроксильных групп существенно влияют на несколько механизмов антиоксидантной активности, такие как улавливание радикалов и хелатирование ионов металлов. Предыдущие исследования показали, что гидроксильная группа в 4′-положении является не единственной детерминантой антиоксидантной активности, но также 3- и 5-ОН группы [40,41]. Изучение антиоксидантного действия против гидроксильных ( OH) и гидропероксильных ( OOH) радикалов в водных модельных средах с использованием методов квантовой химии с функциональной плотностью и методов вычислительной кинетики показало, что транс -ресвератрол может действовать как эффективный OOH, а также предположительно OOR, поглотитель радикалов [42].Ресвератрол также может использоваться для минимизации или предотвращения окисления липидов в фармацевтических продуктах, замедления образования токсичных продуктов окисления, а также для поддержания качества питания и продления срока хранения фармацевтических препаратов [43,44,45]. Кроме того, антиоксидантные свойства ресвератрола были успешно использованы для защиты клеток от окислительного стресса, вызванного перекисью водорода, причем предварительная обработка ресвератролом способствовала выживанию клеток и защите от гибели клеток, вызванной УФ-излучением.Клеточная защита ресвератрола может быть достигнута, по крайней мере частично, за счет его способности действовать как прямой антиоксидант и косвенный индуктор клеточной антиоксидантной системы посредством модуляции нескольких клеточных антиоксидантных путей, тем самым балансируя окислительно-восстановительный статус клетки [10,46,47].

Как уже отмечалось, ресвератрол является мощным антиоксидантом, положительный эффект которого затруднен из-за его низкой биодоступности. Было предпринято множество попыток получить производные ресвератрола с помощью процесса этерификации для улучшения их липофильности и применения в пищевых продуктах на основе липидов и в биологических средах.Синтезировано около 12 различных этерифицированных ацилхлоридов, включая бутирилхлорид, капроилхлорид, каприлоилхлорид, каприлхлорид, докозагексаеноилхлорид, эйкозапентаеноилхлорид, лауроилхлорид, миристоилхлорид, олеоилхлорид, пальмитоилхлорид, пропионилхлорид и стеароилхлорид. Эти производные были способны эффективно ингибировать индуцированное ионами меди окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ингибировать индуцированное гидроксильным радикалом расщепление ДНК [33]. Эти результаты ясно продемонстрировали, что производные ресвератрола могут служить потенциальными антиоксидантами в пищевых продуктах и ​​биологических системах.

3.2. Противоопухолевые эффекты

Многочисленные исследования показали, что ресвератрол обладает противоопухолевым действием и является вероятным кандидатом для лечения и профилактики некоторых типов рака [31,48]. Противоопухолевые свойства ресвератрола были подтверждены многими исследованиями in vitro и in vivo, которые показывают, что ресвератрол способен ингибировать все стадии канцерогенеза (например, инициирование, продвижение и прогрессирование) [49,50,51]. Многие исследования также предоставили доказательства того, что ресвератрол не только действует как химиопрофилактический агент, но также проявляет химиотерапевтические свойства, связанные с его противовоспалительным, антиоксидантным, проапоптозным и антипролиферативным действием [50,52].Действительно, считается, что ресвератрол воздействует на компоненты внутриклеточного сигнального пути, такие как регуляторы выживаемости клеток и апоптоза, провоспалительные медиаторы, ангиогенные и метастатические переключатели опухоли, модулируя определенный набор факторов транскрипции, вышестоящих киназ и их регуляторов [53]. Например, ресвератрол продемонстрировал апоптотические и антипролиферативные эффекты на карциному шейки матки человека, вызывая сокращение клеток в клетках HeLa и апоптоз за счет активации каспазы-3 и -9, усиление экспрессии проапоптотической B-клеточной лимфомы ( Bcl) -2-ассоциированный X-белок и подавление экспрессии антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-extra-large в клетках HeLa, а также повышенная экспрессия p53, белка, необходимого для выживания клеток и клеточного цикла. прогрессия [54].Cheng et al. демонстрируют, что ресвератрол оказывает противораковое действие в раковых клетках поджелудочной железы, подавляя экспрессию NAF-1 посредством активации передачи сигналов Nrf2 и индуцируя накопление клеточных активных форм кислорода, которые приводят к активации апоптоза и предотвращают пролиферацию клеток рака поджелудочной железы [55]. Ресвератрол также является ингибитором гистоновой деацетилазы, который проявляет свое антипролиферативное действие за счет активации остановки клеточного цикла, индукции апоптоза и аутофагии, ингибирования ангиогенеза, увеличения генерации активных форм кислорода, вызывающих окислительный стресс и гибели митотических клеток в раковых клетках [56].Присутствие 4′-OH вместе со стереоизомером в транс- -конформации (4′-гидроксистирильный фрагмент) абсолютно необходимо для ингибирования пролиферации клеток [40]. Ферментативные анализы показали, что ингибирование синтеза ДНК было вызвано прямым взаимодействием ресвератрола с ДНК-полимеразами [40]. Другая работа in vitro показала, что ресвератрол повышает эффективность химиотерапии за счет инактивации белка NF-κB (фактора транскрипции), который образуется раковыми клетками и контролирует экспрессию определенных генов.Когда присутствует этот фактор, раковые клетки становятся устойчивыми к химиотерапии, что затем позволяет им размножаться. Ресвератрол блокирует этот фактор транскрипции, тем самым позволяя химиотерапевтическим средствам воздействовать на их целевые сайты [57,58,59]. Ресвератрол также ослабляет ацетилирование, фосфорилирование и ядерную транслокацию NF-κB [60] и подавляет экспрессию iNOS в раковых клетках толстой кишки (ключевой фермент в онкогенезе толстой кишки, индуцируемый провоспалительными и цитокиновыми агентами) и IGF-1R / Akt / Wnt пути и активирует p53, препятствуя развитию клеток и опухолей [60].Эти эффекты делятся на два класса: (i) хорошо задокументированные антипролиферативные и проапоптотические эффекты на линии раковых клеток; и (ii) несколько более гипотетических химиопрофилактических эффектов, которые соответствуют эффектам ресвератрола на начало рака [57,58,59].

Кроме того, большое внимание уделяется фитоэстрогену ресвератролу как будущему профилактическому и терапевтическому средству против рака груди [61]. Ресвератрол также показал себя многообещающим в составе комбинированной терапии, особенно при раке груди [62].Было показано, что это соединение полностью изменяет устойчивость к лекарствам в широком спектре клеточных систем in vitro, повышая чувствительность опухолевых клеток к лекарственным эффектам в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами [50]. Ресвератрол демонстрирует способность повышать чувствительность клеток рака поджелудочной железы к терапии гемцитабином [55]. Цисплатин, химиотерапевтическое средство против рака яичников, мочевого пузыря, яичек и многих других видов рака, высокий риск нефротоксичности снижает ресвератрол [63]. Во всем мире многие исследования in vitro и на животных продемонстрировали такую ​​профилактическую противораковую активность в толстой кишке, шейке матки, простате, груди и легких [50, 64, 65, 66, 67, 68, 69].Наночастицы, содержащие ресвератрол, также продемонстрировали антиоксидантный потенциал в раковых клетках [37]. Кроме того, благотворные эффекты ресвератрола также присутствуют при использовании его в качестве традиционной поддерживающей терапии рака с использованием химиотерапии и лучевой терапии [70,71,72]. Основываясь на предыдущих экспериментальных и клинических испытаниях, а также на молекулярных характеристиках ресвератрола, его можно использовать в качестве: (i) неоадъювантного химиотерапевтического агента перед операцией для уменьшения объема опухоли благодаря его способности ингибировать пролиферацию раковых клеток и вызывать апоптоз; (ii) адъювантный химиотерапевтический препарат для ингибирования ранней инвазии и метастазирования рака после операции; (iii) агент для лучевой терапии или химиотерапии в сочетании с химиотерапевтическими агентами, такими как капсаицин, доцетаксел, доксорубицин, гемцитабин и темозоломид, поскольку ресвератрол может улучшать их противоопухолевые эффекты; (iv) в профилактике рака у людей с высоким риском рака; (v) радиозащитный агент для уменьшения побочных эффектов лечения, включая вызванные лучевой терапией ксеростомию и мукозит.

3.3. Кардиозащитные эффекты

Было показано, что защитный эффект ресвератрола улучшает сердечно-сосудистую функцию у крыс с диабетом [73,74] за счет сохранения функциональных возможностей компартментов сердечных стволовых клеток / клеток-предшественников и зрелых сердечных клеток, улучшения сердечной среды за счет уменьшения воспалительного состояния и уменьшения неблагоприятного ремоделирования желудочков. диабетического сердца, что приводит к заметному восстановлению функции желудочков [74]. Ресвератрол показал положительный эффект при сердечной недостаточности за счет улучшения функции левого желудочка, снижения гипертрофии сердца, сократительной дисфункции и ремоделирования, интерстициального фиброза и уровня BNP в плазме [75].Некоторые молекулярные механизмы действия ресвератрола включают ингибирование прогипертрофных сигнальных молекул, улучшение миокардиальной обработки Ca 2+ , фосфорилирование путей выживания (Akt-1, GSK-3 β ) и сигнальных путей стресса (MKP-1) и снижение окислительного стресса и воспаления (iNOS, активность ЦОГ-2 и образование АФК) [75]. Ян и др. предполагают, что ресвератрол действует, предотвращая экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота, фактора роста эндотелия сосудов и подавляя фосфорилирование p38 у крыс с инфарктом миокарда, связанным с диабетом [73].Кроме того, введение ресвератрола крысам с диабетом, связанным с инфарктом миокарда, значительно снижало уровень глюкозы в крови, массу тела, уровни триглицеридов в плазме, частоту сердечных сокращений и соотношение аспартаттрансаминазы (AST) / аланинтрансаминазы (ALT), в то же время, что заметно увеличивало общий уровень инсулина в плазме [ 73,76]. Кроме того, ресвератрол значительно снижает факторы воспаления и уровень малонового диальдегида, который является маркером окислительного стресса [77]. Эти результаты показали, что лечение ресвератролом может улучшить сердечно-сосудистую функцию за счет уменьшения ишемического реперфузионного повреждения миокарда, вазодилатации и атеросклероза [78].Напротив, в физиологических концентрациях ресвератрол вызывает расширение сосудов и, как следствие, снижает риск артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний [79]. С другой стороны, эти результаты также подтвердили использование Polygonum cuspidatum в качестве источника ресвератрола для лечения и профилактики гиперлипидемии и артериосклероза в традиционной китайской медицине [80,81,82]. В целом, сердечно-сосудистый защитный эффект ресвератрола связан с множеством молекулярных мишеней и может быть полезен для разработки новой терапии атеросклероза, метаболического синдрома, ишемии / реперфузии и сердечной недостаточности [83].

3.4. Нейропротекторные эффекты

Ресвератрол выполняет несколько нейропротекторных ролей при различных нейродегенеративных нарушениях, таких как болезни Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и нейродегенеративные расстройства, вызванные алкоголем [84,85]. Было показано, что защитные эффекты ресвератрола не ограничиваются противовоспалительной и антиоксидантной активностью, но также улучшают функции митохондрий и биогенез за счет пути SIRT1 (сиртуин 1) / AMPK / PGC1α и витагенов, которые предотвращают вредные эффекты, вызванные окислительным стрессом [ 85,86,87].Ресвератрол снижает холинергическую нейротрансмиссию, экспрессию мозгового нейротрофического фактора и окислительный стресс, способствует клиренсу β-амилоидных пептидов и антиамилоидогенному расщеплению АРР, а также снижает апоптоз нейронов [88]. Мета-анализ показал, что ресвератрол значительно снижает профиль состояний настроения (ПОМС), включая бодрость и утомляемость, но не оказывает значительного влияния на память и когнитивные функции [89]. Среди выделенных олигомеров ресвератрола витамин А и хейнеанол А обладают лучшим дозозависимым ингибирующим потенциалом по сравнению со стандартным ингибитором (галантамином) как в отношении активности ацетилхолинэстеразы (AChE), так и бутирилхолинэстеразы (BChE) [17,37].Ресвератрол также способен улучшать двигательные способности крыс и деактивировать нейровоспалительный ответ после внутримозгового кровоизлияния. Его можно использовать в качестве нового терапевтического средства для лечения внутримозговых кровоизлияний [90,91].

3.5. Противовоспалительная активность

Стилбеноиды, включая ресвератрол, представляют собой неазотистые полифенолы кислого и амфифильного характера, обладающие противовоспалительной активностью. Многие из их мишеней связаны с циклооксигеназой (COX), 5-липоксигеназой (5-LOX) и протеинкиназой B [92], что связано с ее способностью ингибировать активность COX-1 и COX-2 наряду с ингибированием активности факторов транскрипции. , непосредственно участвующие в регуляции активности ЦОГ [93].Исследования показали способность ресвератрола снижать секрецию и экспрессию воспалительных факторов [94]. Противовоспалительная активность ресвератрола предотвращает воспаление, вызванное острым фарингитом, путем ингибирования уровней NF-κB, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6 в сыворотке крови, уровней активности макрофагального воспалительного протеина-2 и циклооксигеназы-2, продукции активных форм кислорода и каспаз. 3/9 в моделях кроликов [94]. Ресвератрол подавляет отек ушей мышей, лейкоцитов и экссудатов плеврита, снижает продукцию NO и повышает активность SOD в сыворотке в тесте на плеврит, вызванный уксусной кислотой, снижает содержание MDA и повышает активность T-SOD в сыворотке; RSV может подавлять экспрессию TP, PGE2, NO и MDA в тесте на каррагинан-индуцированный синовит, поддерживая его анальгетическую и противовоспалительную активность [95].Ресвератрол подавляет активацию микроглии, которая приводит к высвобождению различных провоспалительных факторов, выработке активных форм кислорода и активации сигнальных путей, ведущих к нейровоспалению [96] in vitro ресвератрол модулирует воспалительный ответ в концентрациях от умеренных до высоких. в клетках кишечника путем подавления активации NF-κB и предотвращения митохондриальной дисфункции. Этот результат был подтвержден in vivo, где ресвератрол подавляет продукцию TNF-α и активацию NF-κB, снижает инфильтрацию нейтрофилов в слизистой оболочке кишечника и подавляет онкогенез кишечника путем регулирования противовоспалительной miRNA [97,98].Chen et al. продемонстрировали, что ресвератрол значительно подавляет сигнальный путь TLR-4 / MyD88 / NF-κB при повреждении и воспалении, вызванном лизофосфатидилхолином, что может быть полезно для лечения артериосклероза [99]. Взятые вместе, эти исследования показывают, что ресвератрол может предотвращать воспаление и окислительный стресс, снижать риск канцерогенеза и разработан как противовоспалительное средство для улучшения качества жизни пациентов.

3.6. Противомикробная активность

Ресвератрол, в дополнение к описанной выше биологической активности, был изучен на предмет его способности подавлять рост некоторых патогенных микроорганизмов, таких как грамположительные и грамотрицательные бактерии и грибы [100].Действительно, было показано, что ресвератрол эффективно подавляет рост Candida albicans [101]. Производные диметокси-ресвератрола проявляли противогрибковую активность против C. albicans со значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) 29–37 мкг / мл, в том числе против 11 других видов Candida [102]. Однако предполагаемая кандидатная активность ресвератрола вызывает разногласия. Фактически, исследование показывает, что ресвератрол не эффективен против C.albicans и не C. albicans видов [101]. В другом исследовании противогрибковая активность ресвератрола против C. albicans могла быть достигнута при 400 мкг / мл, тем самым сводя к минимуму противогрибковую роль ресвератрола против инфекций, вызванных C. albicans [103].

Campylobacter jejuni и Campylobacter coli являются основными причинами бактериального гастроэнтерита, в то время как видов Arcobacter также известны как патогены человека и животных.Комплексы включения ресвератрол-гидроксипропил-γ-циклодекстрин улучшили растворимость ресвератрола и показали эффекты против Campylobacter и против Arcobacter . Более того, он ингибировал образование биопленок и способствовал диспергированию биопленок даже при концентрациях ниже МИК и, следовательно, мог быть разработан как новый антибиотикопленочный агент для увеличения срока хранения и безопасности пищевых продуктов [104].

Ресвератрол продемонстрировал антибактериальную активность в отношении грамположительных бактерий, а тесты на время уничтожения показали, что его эффекты были обусловлены его бактериостатическим действием [105].Однако механизм, лежащий в основе его антибактериальной активности, до конца не изучен [106]. Ресвератрол также мог влиять на клетки, изменяя их морфологию и содержание ДНК [105]. Hwang и Lim [106] продемонстрировали, что ресвератрол приводит к фрагментации ДНК в Escherichia coli , вызывая SOS-ответ; тем не менее, ресвератрол также индуцировал удлинение клеток без SOS-ответа и тем самым подавлял рост бактериальных клеток, подавляя экспрессию FtsZ (критического для образования Z-кольца) и образование Z-кольца в E.coli .

С другой точки зрения, активные формы кислорода (АФК), супероксид, пероксид и гидроксильные радикалы, как полагают, способствуют быстрой бактерицидной активности различных противомикробных агентов. Культура E. coli и Staphylococcus aureus , дополненная ресвератролом и обработанная противомикробными препаратами, снизила концентрацию АФК до сублетальных уровней, которые являются мутагенными, в то время как отсутствие ресвератрола позволяет АФК достичь достаточно высокого уровня, чтобы убить мутагенизированные клетки.Способность подавления антимикробной летальности и стимулирования восстановления мутантов, подтвержденная ресвератролом, позволяет предположить, что этот антиоксидант может способствовать появлению нескольких видов, устойчивых к противомикробным препаратам, особенно если новые производные и / или составы ресвератрола заметно увеличивают его биодоступность [107].

Вирус псевдобешенства — один из самых разрушительных патогенов свиней, от которого нет лечения и который часто приводит к экономическим потерям. Ресвератрол продемонстрировал противовирусную активность, подавляя репликацию вируса псевдобешенства и эффективно увеличивая показатели роста и снижая смертность поросят, инфицированных вирусом псевдобешенства [108].

Птеростильбен представляет собой метоксилированное производное ресвератрола, которое продемонстрировало антибактериальную активность против лекарственно-устойчивого Staphylococcus aureus (MRSA) с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК), превосходящей птеростильбен по сравнению с ресвератролом (в 8-16 раз). Эффективность птеростильбена против MRSA была связана с утечкой бактериальной мембраны, подавлением активности шаперонового белка и активацией рибосомного белка и может применяться местно для лечения кожной инфекции MRSA, обладающей меньшей токсичностью для клеток млекопитающих [32].Ресвератрол является потенциально полезным агентом при лечении инфекционных заболеваний, вызванных Staphylococcus aureus, и S. aureus [109]. Кроме того, ресвератрол может облегчить диарею, вызванную ротавирусной инфекцией [109].

3,7. Другая биологическая активность

Помимо кардиопротекторного, антиоксидантного, противоопухолевого, нейропротекторного, противовоспалительного, антидислипидемического и антидиабетического эффектов ресвератрола, он также проявляет антипролиферативное и андрогеноснижающее действие на интерстициальные клетки яичников.Более того, он оказывает цитостатическое, но не цитотоксическое действие на клетки гранулезы, ингибируя ароматизацию и экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Эти действия могут иметь клиническое значение при состояниях, связанных с гиперплазией тека-интерстициальных клеток, избытком андрогенов и аномальным ангиогенезом, например синдромом поликистозных яичников. Кроме того, ресвератрол может увеличить фолликулярный резерв яичников и продлить продолжительность жизни яичников, выступая в качестве потенциального средства против старения [110].

Ресвератрол также способен уменьшать гистопатологические и биохимические повреждения и оказывать защитное действие на повреждения яичников, вызванные ишемией-реперфузией.Ресвератрол продолжает оставаться горячей точкой во многих областях, включая заболевания дыхательной системы. Действительно, исследования показали, что ресвератрол полезен для облегчения легочной функции у населения в целом и играет защитную роль при заболеваниях дыхательной системы. Также были изучены основные защитные эффекты ресвератрола при заболеваниях дыхательной системы, включая его противовоспалительное, антиапоптотическое, антиоксидантное, антифибротическое, антигипертензивное и противоопухолевое действие. У пациентов, получавших ресвератрол, сывороточные уровни определенных биохимических маркеров (т.е., С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов, недокарбоксилированный остеокальцин, матриксная металлопротеиназа-3, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6) также были значительно снижены [111]. Таким образом, использование ресвератрола в качестве адъюванта к обычным противоревматическим средствам представляется оптимальным подходом. Ресвератрол также можно использовать в качестве защитного и / или терапевтического средства, особенно в случаях мужского бесплодия, вызванного токсичностью яичек. С другой стороны, ресвератрол может быть полезен для защиты здоровья от ряда патологий и проблем старения [84].Однако сравнительная оценка исследований на животных и людях показывает, что ресвератрол не может защитить от метаболических заболеваний и связанных с ними осложнений. Тем не менее, важно отметить, что на клинические результаты влияют многие факторы, такие как размер выборки и цели исследования. До сих пор для оценки значимости ресвератрола при хронических заболеваниях при проведении большинства клинических испытаний использовались малый размер выборки и высокие уровни дозировки [84]. Следовательно, нелегко определить точный диапазон безопасности и терапевтическую эффективность конкретных доз ресвератрола для конкретных групп населения.В этом смысле, прежде чем назначать ресвератрол, пациентам следует должным образом рекомендовать эффективное лечение с минимальными побочными эффектами. Прежде чем объявить ресвератрол полезным для здоровья человека соединением, необходимы дальнейшие исследования.

4. Отрицательные эффекты ресвератрола

Ресвератрол широко известен своими известными полезными биологическими эффектами, а именно, химиопрофилактическими и антиоксидантными свойствами. Однако некоторые исследования документально подтвердили, что он может вести себя как прооксидант [112]; таким образом, как это ни парадоксально, он также может иметь отношение к патологии нескольких заболеваний.

Антиоксидантный потенциал ресвератрола был связан с его способностью улавливать АФК [112,113] и способностью активировать антиоксидантную защиту клеток [114]. Исследования показали, что ресвератрол может действовать как сигнальная молекула в тканях и клетках, модулируя экспрессию генов и белков посредством активации окислительно-восстановительных внутриклеточных путей. Таким образом, толерантность клеток к окислительной среде может быть связана с изменениями экспрессии генов и повышением действия и синтеза систем антиоксидантной защиты, что в конечном итоге приводит к выживанию и адаптации клеток [115,116,117].Более того, в зависимости от условий ферментативных реакций, ресвератрол может (ауто) окисляться с образованием семихинонов и относительно стабильного 4′-феноксильного радикала, что в конечном итоге приводит к продукции ROS [118,119]. Окислительные реакции таких полифенолов зависят от pH и присутствия гидроксильных анионов или органических оснований [120,121].

Исследование, проведенное Martins et al. показали, что ресвератрол может модулировать различные пути одновременно, что может приводить к различным и даже противоположным биологическим эффектам, в зависимости от его концентрации или определенного времени лечения.Авторы документально подтвердили, что, хотя дозозависимый прооксидантный эффект ресвератрола приводит к окислительному стрессу клеток при меньшем времени воздействия, при той же дозе, но с увеличением времени воздействия была обнаружена менее выраженная цитотоксичность. Это свидетельствует о том, что выжившие клетки оказались более устойчивыми к повреждениям, вызванным ресвератролом, поскольку его эффекты ослаблялись со временем лечения [114]. Кроме того, было зарегистрировано, что низкие дозы ресвератрола (0,1–1,0 мкг / мл) усиливают пролиферацию клеток, тогда как более высокие дозы (10.0–100,0 мкг / мл) вызывает апоптоз () и снижает митотическую активность опухолей и эндотелиальных клеток человека [122]. Недавно наблюдались двойные эффекты ресвератрола на гибель и пролиферацию клеток рака толстой кишки HT-29: при низких концентрациях (1 и 10 мкмоль / л) ресвератрол увеличивал количество клеток, а в более высоких дозах (50 или 100 мкмоль / л) ресвератрол. уменьшение количества клеток и увеличение процента апоптозных или некротических клеток [123].

Схематическое изображение двухфазной активности ресвератрола и модуляции экспрессии генов.В наномолярных [124] дозах ресвератрол действует как мощный антиоксидант, тогда как в микромолярном (мкМ) диапазоне он взаимодействует как агонист или антагонист, проявляя пролиферацию клеток / цитопротекторные реакции или цитостатические / апоптотические эффекты, соответственно.

В очень интересном исследовании изучали зависимость дозы от времени острого введения ресвератрола от уровней липопероксидации (в сердце, печени и почках самцов крыс, синхронизированных с 12-часовым циклом темнота-свет). Было задокументировано, что ресвератрол ведет себя как антиоксидант в темное время суток и как прооксидант во время светового периода, возможно, отражая предполагаемое изменение соотношения между про- и антиоксидантной активностью в различных органах в течение 24-часового цикла или постпрандиального окислительного всплеска, которое произошло после еда [124].Существует интересная корреляция между прооксидантной и цитотоксической активностями пищевых полифенолов, например, с ресвератролом. Фактически, поскольку каждый антиоксидант является окислительно-восстановительным агентом, он может стать прооксидантом, ускоряя перекисное окисление липидов и / или вызывая повреждение ДНК при определенных условиях. Таким образом, было высказано предположение, что такое прооксидантное действие может быть важным механизмом действия ресвератрола против рака и свойств индуцирования апоптоза [112]. Уже сообщалось, что ресвератрол может приводить к повреждению ДНК, а также к обратимому или необратимому прерыванию клеточного цикла, опосредованному его прооксидантным действием [117].Недавно Plauth et al. [125] предположили, что клеточный ответ на лечение ресвератролом основан на инициирующем окислительном воздействии действии, которое может приводить к индукции горметической адаптации клеток к более восстановительному состоянию, чтобы повысить физиологическую устойчивость в борьбе с окислительным стрессом. Кроме того, ранее сообщалось, что критический баланс между внутриклеточной перекисью водорода (H 2 O 2 ) и O 2 определяет судьбу клеток при апоптотических стимулах. Таким образом, сдвиг в сторону H 2 O 2 способствует апоптозу, тогда как наклон в сторону O 2 препятствует апоптозу.Действительно, H 2 O 2 способствует апоптозу за счет снижения внутриклеточной концентрации O 2 и запуска падения цитозольного pH. Ахмад и др. [126] сообщили, что ингибирующее действие ресвератрола на индуцированный H 2 O 2 апоптоз обусловлено не его антиоксидантной активностью, а скорее прооксидантным действием, о чем свидетельствует заметное повышение внутриклеточного O 2 , который создает внутриклеточную среду, не способствующую апоптозу.

Что касается антиоксидантной / прооксидантной активности гидроксистильбенов (ресвератрола), в прошлом были проведены различные исследования с целью определения взаимосвязи между структурой и активностью с использованием бесклеточных систем [127,128]. Таким образом, Rüweler et al. [117] обнаружили, что ни цитотоксическая или цитостатическая активность, ни цитопротективная и антиоксидантная активности в культивируемых (глиома C6) клетках не указывают на взаимосвязь структура-активность, подчеркивая необходимость изучения механизмов на молекулярном уровне. Фукухара и Мията впервые сообщили о прооксидантной активности ресвератрола в анализе расщепления плазмидной ДНК в присутствии ионов переходных металлов, таких как медь, наиболее окислительно-восстановительных ионов металлов, присутствующих в ядре, сыворотке и тканях [129, 130].Ресвератрол тесно связан с основаниями ДНК, особенно с гуанином [131]. Ионы меди из хроматина могут быть мобилизованы хелатирующими металлами агентами, вызывая усиление межнуклеосомной фрагментации ДНК — свойство, которое считается отличительным признаком клеток, подвергающихся апоптозу. Недавно сообщалось о мутагенности ресвератрола в плазмидной ДНК посредством точечных мутаций (делеций / замен), приводящих к делециям многих оснований гуанина. Фактически, поскольку известно, что ионы меди находятся в ядре, связанном с гуаниновыми основаниями в хроматине, мобилизация такой эндогенной меди ресвератролом приводит к прооксидантному расщеплению ДНК в этом месте.Кроме того, сообщается, что концентрация меди повышается при различных злокачественных новообразованиях; Итак, это исследование объясняет противоопухолевую активность ресвератрола [132].

Основываясь на его структурном сходстве с диэтилстильбэстролом, синтетическим эстрогеном, ресвератрол также может действовать как фитоэстроген, проявляя различные степени агониста рецепторов эстрогена в различных системах [133]. В некоторых типах клеток ресвератрол действовал как суперагонист, тогда как в других он вызывал активацию, равную или меньшую, чем у эстрадиола, и как антагонист при более высоких концентрациях.Такое зависящее от концентрации поведение агонистов и антагонистов использовали для объяснения механизмов, лежащих в основе двухфазного концентрационного ответа. В концентрациях, аналогичных тем, которые необходимы для его других биологических эффектов, ресвератрол ингибировал связывание меченого эстрадиола с рецептором эстрогена и активировал транскрипцию репортерных генов, чувствительных к эстрогену, трансфицированных в клетки рака груди человека [133]. Кроме того, в отсутствие эстрогена (E 2 ) ресвератрол проявляет смешанную активность агониста / антагониста эстрогена в некоторых линиях клеток рака молочной железы, но в присутствии E 2 ресвератрол действует как антиэстроген [134].В другом сообщении было продемонстрировано, что ресвератрол устраняет вызванную сывороточной депривацией повышенную активность каспазы 3, предполагая его спасительный эффект посредством передачи сигналов p38 MAPK [135]. Ресвератрол также регулирует функцию митохондриальной дыхательной цепи, при этом митохондриальный комплекс I (CI) является прямой мишенью этой молекулы. Также in vivo было продемонстрировано, что в митохондриях мозга молодых и старых мышей ресвератрол увеличивает доверительный интервал, в то время как у старых животных с низкой антиоксидантной защитой вызывает окислительный стресс.Таким образом, не только доза, но и возраст на момент лечения могут влиять на внутриклеточный и митохондриальный окислительно-восстановительный статус, переключение с полезного эффекта ресвератрола на вредное, подчеркивая важность баланса между про- и антиоксидантным действием ресвератрола, который зависит от его дозы а также возраст [136]. Ян и др. [137] сообщили о двойной роли ресвератрола в клетках рака поджелудочной железы: один — как опухолевый супрессор за счет активации Bax, а другой — как активатор опухоли за счет повышения регуляции VEGF-B; Итак, противоопухолевый эффект ресвератрола намного сильнее, чем эффект промотирования рака.

Все вышеперечисленные исследования показывают ключевую роль зависимости от дозы и старения в ответах на воздействие ресвератрола на пользу для здоровья. Кроме того, в другом исследовании, целью которого было сравнить влияние ресвератрола на инсулинорезистентность, вызванную старением и повторным питанием, и ее последствия для артериальной системы, авторы обнаружили, что ресвератрол улучшал чувствительность к инсулину у старых мышей, получавших стандартную диету, но не улучшал инсулин. статус устойчивости у старых мышей, получавших диету с высоким содержанием белка.Напротив, ресвератрол проявлял пагубные эффекты, увеличивая состояние воспаления и выработку супероксида, а также уменьшая растяжимость аорты. Эти данные демонстрируют, что ресвератрол, по-видимому, полезен при истощении при физиологическом старении, тогда как в сочетании с высокобелковой диетой у старых мышей он может увеличивать факторы риска, связанные с атерогенезом, вызывая сосудистые изменения, которые могут представлять дополнительный фактор риска для сердечно-сосудистой системы [138]. ].

5.Побочные эффекты ресвератрола

Одним из наиболее интересных аспектов будущего развития ресвератрола как многообещающего препарата является то, что он, по-видимому, не имеет изнуряющих или токсичных побочных эффектов. Широкий диапазон доз ресвератрола использовался в различных исследованиях in vivo и in vitro. Однако совершенно необходимо определить наиболее подходящую дозу и способ введения. Кроме того, было документально подтверждено, что ресвератрол вызывает гибель клеток в опухолевых тканях, практически не влияя на нормальные прилегающие ткани [52].Несоответствие поглощения ресвератрола нормальными и опухолевыми клетками может быть связано с различиями в доступных клеточных мишенях и экспрессии генов в раковых клетках, что делает ресвератрол специфичным для опухоли. Mukherjee et al. [139] предположили, что более низкие дозы ресвератрола могут быть связаны с пользой для здоровья, в то время как более высокие дозы разрушают опухолевые клетки за счет проапоптотических эффектов.

Ресвератрол не вызывает побочных эффектов в краткосрочных дозах (1,0 г). В противном случае при дозах 2,5 г или более в день могут возникнуть побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея и нарушение функции печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени [140].Интересно, что в долгосрочных клинических испытаниях не было выявлено серьезных побочных эффектов [141]. Фактически, было обнаружено, что ресвератрол безопасен и хорошо переносится в дозе до 5 г / день, либо в виде разовой дозы, либо в виде части многодневного режима дозирования [142]. Тем не менее, необходимо отметить, что эти исследования проводились на здоровых популяциях, и это может варьироваться у больных. Наше понимание зависимости от дозы и пути введения ресвератрола еще более усложняется, поскольку пероральный ресвератрол метаболизируется кишечной микробиотой [143], что затрудняет определение того, какие эффекты вызваны исключительно ресвератролом или ресвератролом и его метаболитами.

Чтобы исследовать предположение, подавляет ли ресвератрол развитие атеросклероза у кроликов с гиперхолестеринемией, Wilson et al. [144] добавляли кроликам ресвератрол перорально (1 мг / кг) или без него и обнаружили, что лечение ресвератролом не оказывало неблагоприятного воздействия на здоровье кроликов, за исключением развития атеросклероза. Электрофоретическая подвижность ЛПНП в плазме не различалась между группами. Окрашивание атеросклеротических поражений в контрольной группе и группах, получавших резвератрол, показало, что кролики, получавшие резвератрол, имели значительно большую площадь поверхности аорты, покрытую атеросклеротическими поражениями.Следовательно, ресвератрол способствует развитию атеросклероза, а не защищает от него, с помощью независимого механизма различий, наблюдаемых в общем состоянии здоровья животных, функции печени, концентрации холестерина в плазме или окислительном статусе ЛПНП [144]. Ferry-Dumazet et al. [145] с целью проанализировать нефротоксичность ресвератрола при пероральном приеме 3000 мг / кг массы тела. крысам в течение 28 дней. Это привело к нефротоксичности, документально подтвержденной повышенными уровнями азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, увеличением веса почек, крупными патологическими изменениями почек, а также увеличением частоты и тяжести гистопатологических изменений почек.При микроскопическом исследовании почек были выявлены поражения, патогенез которых может быть усилен концентрацией ресвератрола (или его метаболита) в зависимости от градиентов осмотической концентрации почек, что приводит к токсическим уровням в почечной лоханке. Это может привести к некрозу, обструкции почечных канальцев и, как следствие, к расширению канальцев за непроходимой областью. Действительно, воспаление и гиперплазия тазового эпителия являются ожидаемыми ответами на присутствие некротических тканей. Следовательно, прием 1000 или 300 мг ресвератрола / кг b.ж / д не выявили нефротоксических изменений. Преобладающими клиническими признаками токсичности в группе дозы 3000 мг / кг массы тела / день были обезвоживание, пилоэрекция и красный материал в клетке / моче, снижение массы тела, гиперальбуминемия, анемия (из-за повреждения почек, которое снижает синтез эритропоэтина), белый цвет. количество клеток крови увеличивается из-за воспаления лоханки почек. Более того, повышенные уровни ALT, ALKP и общего билирубина предполагают токсичность для печени, но это не было подтверждено гистологически. Точно так же органы, свидетельствующие об изменении веса, не показали гистологических изменений [146].

Сообщалось, что ресвератрол снижает рост клеток и индуцирует апоптоз в нормальных клетках при введении в высоких дозах, что подтверждает его двухфазный эффект в диапазоне от низких до высоких концентраций [145]. Ресвератрол быстро активирует митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) в MEK-1, Src, матриксную металлопротеиназу и рецептор эпидермального фактора роста зависимым образом. Он активирует MAPK и эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) в наномолярных концентрациях (т.е. величине меньше, чем требуется для геномной активности ER) и в концентрациях, которые возможно / временно достигаются в сыворотке после перорального употребления красного вина [147].Кроме того, потребление ресвератрола в умеренных дозах приводит к увеличению продолжительности жизни у годовалых мышей. Однако, когда мыши потребляли большие дозы ресвератрола (1800 мг / кг), животные умирали в течение 3-4 месяцев [148]. Исследования стабильной фармакокинетики и переносимости 2000 мг транс -ресвератрола, вводимого два раза в день с пищей, кверцетином и алкоголем (этанолом), показали, что транс -ресвератрол хорошо переносится здоровыми людьми, хотя часто наблюдалась диарея [ 149].

6. Взаимодействие ресвератрола: перспективы лекарств

6.1. Взаимодействие с цитохромом P450

Использование натуральных продуктов распространено среди пациентов, принимающих обычные лекарства, что приводит к более высокому риску взаимодействия природных продуктов с лекарственными средствами. Ресвератрол может взаимодействовать с несколькими лекарствами. Это может привести к взаимодействию с различными цитохромами P450 (CYP), особенно при приеме в высоких дозах [150]. Сообщалось, что ресвератрол подавляет активность CYP3A4 in vitro [151] и у здоровых добровольцев [152].Следовательно, высокое потребление ресвератрола даже в виде добавок с дополнительными лекарствами может потенциально снизить метаболический клиренс лекарств, которые подвергаются интенсивному метаболизму CYP3A4 при первом прохождении, что увеличивает как биодоступность, так и риск токсичности этих лекарств. Поскольку сообщалось, что этот полифенол значительно взаимодействует с ферментами фазы I и II как in vitro, так и in vivo [153], они также могут быть полезными или вредными. Действительно, люди, принимающие лекарства, такие как тамоксифен, эффективность которых высокоспецифична и зависит от ферментов CYP, могут быть особенно затронуты.Таким образом, следует соблюдать осторожность при использовании дополнительных доз ресвератрола для пользы для здоровья, таких как химиопрофилактика.

6.2. Взаимодействие с транспортерами

Помимо ферментов, метаболизирующих лекарства, в настоящее время широко признано, что во взаимодействиях ресвератрола и лекарства участвуют модификации транспортной функции. Сообщалось, что ресвератрол эффективно ингибирует P-гликопротеин (P-gp), белок 2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), и переносчик органических анионов 1/3 (OAT1 / OAT3) [154].Тем не менее, взаимодействие ресвератрола с переносчиками до сих пор полностью не выяснено. Кроме того, было проведено несколько клинических исследований для определения опосредованного переносчиком взаимодействия ресвератрола с лекарственными средствами. С другой стороны, также предполагается, что более высокие дозы ресвератрола конкурируют с другими полифенолами за переносчики, уменьшая как их поглощение, так и потенциальные синергетические эффекты. Более того, абсорбция, распределение, почечная экскреция и / или печеночная элиминация активных ингредиентов ресвератрола у людей изучены недостаточно хорошо, чем это требуется для фактического прогнозирования взаимодействий ресвератрола с лекарственными средствами.Таким образом, эффекты ресвератрола, модулирующие взаимодействие переносчиков с лекарственными средствами, требуют дальнейшего изучения.

6.3. Взаимодействие с антикоагулянтами и антиагрегантами

Сообщалось, что ресвератрол препятствует агрегации тромбоцитов человека in vitro [155, 156]. Предположительно, высокое потребление ресвератрола в виде добавок может увеличить риск синяков и кровотечений при приеме с антикоагулянтами, антитромбоцитарными препаратами и даже нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

7.Выводы и перспективы на будущее

Ресвератрол — это нутрицевтик, принадлежащий к группе стильбеноидов, широко распространенный в царстве растений и обладающий несколькими терапевтическими эффектами. Структурно стильбеноиды содержат два ароматических кольца, связанных этиленовым или этеновым мостиком с различными заместителями. Несмотря на то, что наличие двойной связи предполагает, что стильбеноиды существуют в цис , а также в транс -форме. trans -форма более устойчива и обладает высокими биоактивными эффектами.Молекулы ресвератрола синтезируются фенилаланиновым путем посредством множества ферментативных реакций. Традиционно ресвератрол использовался при боли в животе, гепатите, артрите, инфекциях мочевыводящих путей, грибковых заболеваниях или лечении кожных воспалений, но основной биологический потенциал ресвератрола принадлежит кардиопротекции.

Помимо кардиопротекторного действия, ресвератрол также обладает антиканцерогенными, противовирусными, нейропротекторными, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.Другие производные, подобные ресвератролу, являются одними из наиболее многообещающих соединений в составе противовоспалительных препаратов. Тем не менее, его привлекательность, поправки в их структуру / биодоступность / активность необходимо повышать. Кроме того, было показано, что он способен имитировать эффекты ограничения калорийности, оказывать противовоспалительное и антиоксидантное действие и даже влиять на начало и развитие многих заболеваний с помощью нескольких механизмов. Несмотря на то, что существует множество доказательств in vitro и in vivo, что ресвератрол может быть многообещающим терапевтическим средством, клинические испытания должны подтвердить его потенциал.

Благодарности

Н. Мартинс благодарит Португальский фонд науки и технологий (FCT – Portugal) за стратегический проект исх. UID / BIM / 04293/2013 и «NORTE2020 — Региональная операционная программа до Норте» (NORTE-01-0145-FEDER-000012).

Вклад авторов

Все авторы внесли равный вклад в эту работу. B.S., M.S.-R., P.V.T.F., N.M. и J.S.-R. критически рассмотрели рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

APC профинансировал Н. Мартинс.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Калантари Х., Дас Дипак К. Физиологические эффекты ресвератрола. БиоФакторы. 2010; 36: 401–406. DOI: 10.1002 / biof.100. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Рено С., де Лоргерил М. Вино, алкоголь, тромбоциты и французский парадокс ишемической болезни сердца. Ланцет. 1992; 339: 1523–1526. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (92)

-F.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Кейлор М.Х., Мацуура Б.С., Стивенсон К.Р.Дж. Химия и биология натуральных продуктов, полученных из ресвератрола. Chem. Ред. 2015; 115: 8976–9027. DOI: 10.1021 / cr500689b. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Ли М., Кильдегаард К.Р., Чен Ю., Родригес А., Бородина И., Нильсен Дж. Получение de novo ресвератрола из глюкозы или этанола с помощью сконструированного Saccharomyces cerevisiae . Метаб. Англ. 2015; 32: 1–11. DOI: 10.1016 / j.ymben.2015.08.007.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ван Ю., Холлс К., Чжан Дж., Мацуно М., Чжан Ю., Ю. О. Поэтапное увеличение биосинтеза ресвератрола в дрожжах Saccharomyces cerevisiae с помощью метаболической инженерии. Метаб. Англ. 2011; 13: 455–463. DOI: 10.1016 / j.ymben.2011.04.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ли М., Шнайдер К., Кристенсен М., Бородина И., Нильсен Дж. Инженерные дрожжи для получения высокого уровня стильбеноидных антиоксидантов. Sci. Отчет 2016; 6: 36827. DOI: 10,1038 / srep36827. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Биквилдер Дж., Волсвинкель Р., Йонкер Х., Холл Р., де Вос С.Х., Бови А. Производство ресвератрола в рекомбинантных микроорганизмах. Прил. Environ. Microbiol. 2006. 72: 5670–5672. DOI: 10.1128 / AEM.00609-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Бернс Дж., Йокота Т., Ашихара Х., Лин М.Э.Дж., Крозье А. Растительные продукты и растительные источники ресвератрола. J. Agric. Food Chem. 2002; 50: 3337–3340. DOI: 10.1021 / jf0112973. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Маркес Ф.З., Маркус М.А., Моррис Б.J. Ресвератрол: клеточное действие мощного природного химического вещества, которое приносит множество преимуществ для здоровья. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2009. 41: 2125–2128. DOI: 10.1016 / j.biocel.2009.06.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Aschemann-Witzel J., Grunert K.G. Пищевые добавки ресвератрола: исследование роли индивидуальных потребительских характеристик в прогнозировании отношения и намерений нас, американских и датских респондентов, усыновить ребенка. BMC Public Health. 2015; 15: 110. DOI: 10.1186 / s12889-015-1348-7.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Рисулео Г. Глава 33 — Ресвератрол: Множественные действия на биологическую функциональность клетки. В: Гупта Р.С., редактор. Биологически активные добавки. Академическая пресса; Бостон, Массачусетс, США: 2016. С. 453–464. [Google Scholar] 14. Анисимова Н.Ю., Киселевский М.В., Соснов А.В., Садовников С.В., Станков И.Н., Гах А.А. Транс -, цис — и дигидро-ресвератрол: сравнительное исследование. Chem. Cen. J. 2011; 5: 88. DOI: 10.1186 / 1752-153X-5-88.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Оралло Ф. Сравнительные исследования антиоксидантных эффектов цис, — и транс, -ресвератрола. Curr. Med. Chem. 2006; 13: 87–98. DOI: 10.2174 / 092986706775197962. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Park E.-J., Pezzuto J.M. Фармакология ресвератрола у животных и людей. Биохим. Биофиз. Acta. 2015; 1852: 1071–1113. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2015.01.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Цичевич Р.Х., Кузи С.A. Олигомеры ресвератрола: структура, химический состав и биологическая активность. В: Атта ур Р., редактор. Исследования в области химии натуральных продуктов. Том 26. Эльзевир; Амстердам, Нидерланды: 2002. С. 507–579. [Google Scholar] 18. Валле Т. Биодоступность ресвератрола. Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 9–15. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05842.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Фан П., Марстон А., Хэй А.-Э., Хостеттманн К. Быстрое отделение трех гликозилированных аналогов ресвератрола от инвазивного растения Polygonum cuspidatum с помощью высокоскоростной противоточной хроматографии.J. Sep. Sci. 2009. 32: 2979–2984. DOI: 10.1002 / jssc.2007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Шан Б., Цай Ю.-З., Брукс Дж. Д., Корк Х. Антибактериальные свойства корней Polygonum cuspidatum и их основных биологически активных компонентов. Food Chem. 2008; 109: 530–537. DOI: 10.1016 / j.foodchem.2007.12.064. [CrossRef] [Google Scholar] 21. Джейкоб К., Кирш Г., Слюсаренко А., Виньярд П. Г., Буркхольц Т. Последние достижения в области редокс-активных растений и микробных продуктов: от базовой химии до широкого применения в медицине и сельском хозяйстве.Springer; Манхэттен, Нью-Джерси, США: 2014. [Google Scholar] 22. Су Д., Ченг Ю., Лю М., Лю Д., Цуй Х., Чжан Б., Чжоу С., Ян Т., Мэй К. Сравнение пицеида и ресвератрола в антиоксидантной и антипролиферативной активности in vitro. PLoS ONE. 2013; 8: e54505. DOI: 10.1371 / journal.pone.0054505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Фабрис С., Момо Ф., Раваньян Г., Стеванато Р. Антиоксидантные свойства ресвератрола и пицеида в отношении перекисного окисления липидов в мицеллах и моноламеллярных липосомах.Биофиз. Chem. 2008. 135: 76–83. DOI: 10.1016 / j.bpc.2008.03.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Шейниер В., Сарни-Манчадо П., Кидо С. Последние достижения в исследованиях полифенолов. Wiley; Хобокен, Нью-Джерси, США: 2012. стр. 158. [Google Scholar] 25. Парк С., Лим Дж., Ким Дж. Р., Чо С. Ингибирующие эффекты ресвератрола на гепатоцеллюлярную карциному, индуцированную вирусом Х гепатита В. J. Vet. Sci. 2017; 18: 419–429. DOI: 10.4142 / jvs.2017.18.4.419. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ли П.-S., Chiou Y.-S., Ho C.-T., Pan M.-H. Химиопрофилактика ресвератролом и птеростильбеном: нацелена на эпигенетическую регуляцию. БиоФакторы. 2018; 44: 26–35. DOI: 10.1002 / biof.1401. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Йео С.С., Хо П.С., Линь Х.С. Фармакокинетика птеростильбена у крыс sprague-dawley: влияние растворимости в воде, голодания, увеличения дозы и способа дозирования на биодоступность. Мол. Nutr. Food Res. 2013; 57: 1015–1025. DOI: 10.1002 / mnfr.201200651. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28.Пей-Шенг Л., И-Шиу К., Чи-Тан Х., Мин-Сюн П. Химиопрофилактика ресвератролом и птеростильбеном: нацеливание на эпигенетическую регуляцию. БиоФакторы. 2018; 44: 26–35. [PubMed] [Google Scholar] 29. Де Врис К., Стридом М., Стинкамп В. Биодоступность ресвератрола: возможности для улучшения. J. Herb. Med. 2018; 11: 71–77. DOI: 10.1016 / j.hermed.2017.09.002. [CrossRef] [Google Scholar] 30. Римандо А.М., Сух Н. Биологическая / химиопрофилактическая активность стильбенов и их влияние на рак толстой кишки. Planta Med.2008; 74: 1635–1643. DOI: 10.1055 / с-0028-1088301. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Куршветене Л., Станявичене И., Монгирдене А., Бернатонене Ю. Множественность эффектов и пользы ресвератрола для здоровья. Medicina. 2016; 52: 148–155. DOI: 10.1016 / j.medici.2016.03.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ян С.-К., Ценг С.-Х., Ван П.-В., Лу П.-Л., Вэн Ю.-Х., Йен Ф.-Л., Фанг Дж.-Й. Птеростильбен, метоксилированное производное резвератрола, эффективно уничтожает планктон, биопленку и внутриклеточный MRSA путем местного применения.Фронт. Microbiol. 2017; 8: 1103. DOI: 10.3389 / fmicb.2017.01103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Ян Т., Ван Л., Чжу М., Чжан Л., Ян Л. Свойства и молекулярные механизмы ресвератрола: обзор. Pharmazie. 2015; 70: 501–506. [PubMed] [Google Scholar] 34. Мояано-Мендес Дж. Р., Фабброчини Г., де Стефано Д., Маццелла К., Майол Л., Скогнамиглио И., Карнуччио Р., Аяла Ф., Ла Ротонда М. И., Де Роса Г. Усиленный антиоксидантный эффект транс-ресвератрола: Возможности бинарных систем с полиэтиленгликолем и циклодекстрином.Drug Dev. Ind. Pharm. 2014; 40: 1300–1307. DOI: 10.3109 / 03639045.2013.817416. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Гекче Э.Х., Коркмаз Э., Деллера Э., Сандри Г., Бонферони М.С., Озер О. Твердые липидные наночастицы, нагруженные ресвератролом, по сравнению с наноструктурированными липидными носителями: оценка антиоксидантного потенциала для кожных применений. Int. J. Nanomed. 2012; 7: 1841–1850. DOI: 10.2147 / IJN.S29710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Чен Дж., Вэй Н., Лопес-Гарсия М., Амброуз Д., Ли Дж., Аннелин С., Петерсон Т. Разработка и оценка липидных наночастиц, содержащих ресвератрол, витамин Е и эпигаллокатехин галлат, для ухода за кожей. Евро. J. Pharm. Биофарм. 2017; 117: 286–291. DOI: 10.1016 / j.ejpb.2017.04.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Шен Дж., Чжоу К., Ли П., Ван З., Лю С., Хэ К., Чжан С., Сяо П. Последние сведения о фитохимии и фармакологии природных олигомеров ресвератрола. Молекулы. 2017; 22: 2050. DOI: 10,3390 / молекулы22122050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Дуарте А., Мартинью А., Луис А., Фигейрас А., Олеастро М., Домингес Ф. С., Сильва Ф. Инкапсуляция ресвератрола с метил-β-циклодекстрином для применения антибактериальной и антиоксидантной доставки. Food Sci. Technol. 2015; 63: 1254–1260. DOI: 10.1016 / j.lwt.2015.04.004. [CrossRef] [Google Scholar] 39. Малхотра А., Бат С., Эльбарбри Ф. Системный подход к изучению антиоксидантного, противовоспалительного и цитопротекторного действия ресвератрола. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2015; 2015: 803971. DOI: 10,1155 / 2015/803971.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Секерес Т., Фритцер-Секерес М., Сайко П., Йегер В. Ресвератрол и аналоги ресвератрола — структура — взаимосвязь активности. Pharm. Res. 2010; 27: 1042–1048. DOI: 10.1007 / s11095-010-0090-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Stivala L.A., Savio M., Carafoli F., Perucca P., Bianchi L., Maga G., Forti L., Pagnoni U.M., Albini A., Prosperi E., et al. Конкретные структурные детерминанты ответственны за антиоксидантную активность и эффекты ресвератрола на клеточный цикл.J. Biol. Chem. 2001; 276: 22586–22594. DOI: 10.1074 / jbc.M101846200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Юга К., Альварес-Идабой Дж. Р., Руссо Н. Антиоксидантная активность транс-ресвератрола в отношении гидроксильных и гидропероксильных радикалов: исследование квантовой химии и компьютерной кинетики. J. Org. Chem. 2012; 77: 3868–3877. DOI: 10,1021 / jo3002134. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Gülçin İ. Антиоксидантные свойства ресвератрола: понимание структуры и активности. Иннов. Food Sci. Emerg. Technol. 2010; 11: 210–218.DOI: 10.1016 / j.ifset.2009.07.002. [CrossRef] [Google Scholar] 44. Папук С., Горан Г.В., Предеску С.Н., Никореску В., Стефан Г. Растительные полифенолы как антиоксиданты и антибактериальные агенты для продления срока хранения мяса и мясных продуктов: классификация, структуры, источники и механизмы действия. Компр. Rev. Food Sci. Food Saf. 2017; 16: 1243–1268. DOI: 10.1111 / 1541-4337.12298. [CrossRef] [Google Scholar] 45. Бхуллар К.С., Хаббард Б.П. Увеличение продолжительности жизни и здоровья за счет ресвератрола. Биохим. Биофиз.Acta. 2015; 1852: 1209–1218. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2015.01.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Коньялиоглу С., Армаган Г., Ялцин А., Аталайин С., Дагчи Т. Влияние ресвератрола на окислительный стресс, вызванный перекисью водорода, в эмбриональных нервных стволовых клетках. Neural Regen. Res. 2013; 8: 485–495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Means J.C., Gerdes B.C., Koulen P. Четкие механизмы, лежащие в основе опосредованной ресвератролом защиты от типов клеточного стресса в клетках глиомы C6. Int. Дж.Мол. Sci. 2017; 18: 1521. DOI: 10.3390 / ijms18071521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Бишай А. Профилактика и лечение рака ресвератролом: от исследований на грызунах до клинических испытаний. Рак Пред. Res. 2009; 2: 409–418. DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0160. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Зыкова Т.А., Чжу Ф., Чжай X., Ма В.Ю., Ермакова С.П., Ли К.В., Боде А.М., Донг З. Ресвератрол непосредственно воздействует на ЦОГ-2, подавляя канцерогенез. Мол. Канцерогенный. 2008; 47: 797–805.DOI: 10.1002 / mc.20437. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Pezzuto J.M. Ресвератрол как ингибитор канцерогенеза. Pharm. Биол. 2008. 46: 443–573. DOI: 10.1080 / 13880200802116610. [CrossRef] [Google Scholar] 52. Ван Гинкель П.Р., Сарин Д., Субраманиан Л., Уокер К., Дарятмоко С.Р., Линдстрем М.Дж., Кулкарни А., Альберт Д.М., Поланс А.С. Ресвератрол подавляет рост опухоли нейробластомы человека и опосредует апоптоз, напрямую воздействуя на митохондрии. Clin. Cancer Res. 2007. 13: 5162–5169.DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0347. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Kundu J.K., Surh Y.J. Химиопрофилактика рака и терапевтический потенциал ресвератрола: механистические перспективы. Cancer Lett. 2008. 269: 243–261. DOI: 10.1016 / j.canlet.2008.03.057. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Ли Л., Цю Р.Л., Линь Ю., Цай Ю., Бянь Ю., Фань Ю., Гао X.J. Ресвератрол подавляет пролиферацию клеток карциномы шейки матки и усиливает апоптоз через митохондриальные пути и пути передачи сигналов р53. Онкол.Lett. 2018; 15: 9845–9851. DOI: 10.3892 / ol.2018.8571. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Cheng L., Yan B., Chen K., Jiang Z., Zhou C., Cao J., Qian W., Li J., Sun L., Ma J. и др. Индуцированное ресвератролом подавление NAF-1 увеличивает чувствительность клеток рака поджелудочной железы к гемцитабину через сигнальные пути ROS / Nrf2. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2018; 2018: 9482018. DOI: 10.1155 / 2018/9482018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Сингх А., Бишай А., Пандей А. Нацеливание на гистоновые деацетилазы с помощью природных и синтетических агентов: новая противораковая стратегия. Питательные вещества. 2018; 10: 731. DOI: 10.3390 / nu10060731. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Брисделли Ф., Д’Андреа Г., Боззи А. Ресвератрол: природный полифенол с множеством химиопрофилактических свойств (Обзор) Curr. Drug Metab. 2009; 10: 530–546. DOI: 10,2174 / 1389789375423. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Шукла Ю., Сингх Р. Ресвератрол и клеточные механизмы профилактики рака.Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 1–8. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05870.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Roccaro A.M., Leleu X., Sacco A., Moreau A.S., Hatjiharissi E., Jia X., Xu L., Ciccarelli B., Patterson C.J., Ngo H.T. и др. Ресвератрол проявляет антипролиферативную активность и вызывает апоптоз при макроглобулинемии Вальденстрема. Clin. Cancer Res. 2008; 14: 1849–1858. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1750. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Де Са Коутиньо Д., Пачеко М., Фроцца Р., Бернарди А. Противовоспалительные эффекты ресвератрола: механистические выводы. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19: 1812. DOI: 10.3390 / ijms112. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Синха Д., Саркар Н., Бисвас Дж., Бишай А. Ресвератрол для профилактики и лечения рака груди: доклинические данные и молекулярные механизмы. Семин. Cancer Biol. 2016; 40–41: 209–232. DOI: 10.1016 / j.semcancer.2015.11.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Аламолходай Н.С., Цацакис А.М., Рамезани М., Hayes A.W., Karimi G. Ресвератрол как молекула реверсии МЛУ при раке груди: обзор. Food Chem. Toxicol. 2017; 103: 223–232. DOI: 10.1016 / j.fct.2017.03.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Валентович М.А.Оценка ресвератрола у онкологических больных и экспериментальных моделей. Adv. Cancer Res. 2018; 137: 171–188. [PubMed] [Google Scholar] 64. Зулуэта А., Каретти А., Синьорелли П., Гидони Р. Ресвератрол: потенциальный противник рака желудка. Мир J. Gastroenterol. 2015; 21: 10636–10643.DOI: 10.3748 / wjg.v21.i37.10636. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Aluyen J.K., Ton Q.N., Tran T., Yang A.E., Gottlieb H.B., Bellanger R.A. Ресвератрол: потенциально противораковое средство. J. Diet. Дополнение 2012; 9: 45–56. DOI: 10.3109 / 193.2011.650842. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Колин Д., Лимань Э., Жаннингрос С., Жакель А., Ящерица Г., Атиас А., Гамберт П., Хишами А., Латруфф Н., Солари Э. и др. Эндоцитоз ресвератрола через липидные рафты и активация нижестоящих сигнальных путей в раковых клетках.Рак Пред. Res. (Phila) 2011; 4: 1095–1106. DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-10-0274. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Фульда С., Дебатин К. Модуляция ресвератролом передачи сигнала при апоптозе и выживаемости клеток: мини-обзор. Обнаружение рака. Пред. 2006. 30: 217–223. DOI: 10.1016 / j.cdp.2006.03.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Лин Х.Ю., Тан Х.Й., Дэвис Ф. Б., Дэвис П. Дж. Ресвератрол и апоптоз. Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 79–88. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05846.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69.Whitlock N.C., Baek S.J. Противораковые эффекты ресвератрола: модуляция факторов транскрипции. Nutr. Рак. 2012; 64: 493–502. DOI: 10.1080 / 01635581.2012.667862. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Митра С., Даш Р. Натуральные продукты для лечения и профилактики рака груди. Evid. На основе дополнения. Альтернат. Med. 2018; 2018: 23. DOI: 10.1155 / 2018/8324696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Мут-Салуд Н., Альварес П.Дж., Гарридо Дж.М., Карраско Э., Аранега А., Родригес-Серрано Ф. Прием антиоксидантов и противоопухолевая терапия: к рекомендациям по питанию для достижения оптимальных результатов. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2016; 2016: 6719534. DOI: 10.1155 / 2016/6719534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Jiang Z., Chen K., Cheng L., Yan B., Qian W., Cao J., Li J., Wu E., Ma Q., Yang W. Ресвератрол и лечение рака: обновления. Аня. Акад. Sci. 2017; 1403: 59–69. DOI: 10.1111 / nyas.13466. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Ян Ф., Сунь Х., Xu C. Защитные эффекты ресвератрола улучшают сердечно-сосудистую функцию у крыс с диабетом. Exp. Ther. Med. 2018; 15: 1728–1734. DOI: 10.3892 / etm.2017.5537. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Делукки Ф., Берни Р., Фрати К., Кавалли С., Грайани Г., Сала Р., Шапонье К., Габбиани Г., Калани Л., Рио Д. Д. и др. Лечение ресвератролом снижает дисфункцию сердечных клеток-предшественников и предотвращает морфофункциональное ремоделирование желудочков у крыс с диабетом 1 типа. PLoS ONE. 2012; 7: e39836.DOI: 10.1371 / journal.pone.0039836. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Риба А., Дерес Л., Сумеги Б., Тот К., Сабадос Э., Халмоси Р. Кардиопротекторный эффект ресвератрола в модели постинфарктной сердечной недостаточности. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2017; 2017: 6819281. DOI: 10.1155 / 2017/6819281. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Озтюрк Э., Арслан А.К.К., Йерер М.Б., Бишай А. Ресвератрол и диабет: критический обзор клинических исследований. Биомед. Pharm. 2017; 95: 230–234.DOI: 10.1016 / j.biopha.2017.08.070. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Бишай А., Барнс К.Ф., Бхатиа Д., Дарвеш А.С., Кэрролл Р. Ресвератрол подавляет окислительный стресс и воспалительную реакцию в гепатоканцерогенезе крыс, инициированном диэтилнитрозамином. Рак Пред. Res. 2010. 3: 753–763. DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-09-0171. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Hung L.-M., Chen J.-K., Huang S.-S., Lee R.-S., Su M.-J. Кардиозащитный эффект ресвератрола, природного антиоксиданта, полученного из винограда.Кардиоваск. Res. 2000; 47: 549–555. DOI: 10.1016 / S0008-6363 (00) 00102-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Дас С., Сантани Д.Д., Дхалла Н.С. Экспериментальные доказательства кардиозащитного действия красного вина. Exp. Clin. Кардиол. 2007; 12: 5–10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Захеди Х.С., Джазайери С., Гиасванд Р., Джалали М., Эшрагян М.Р. Влияние Polygonum cuspidatum , содержащего ресвератрол, на воспаление у профессиональных баскетболистов-мужчин. Int. J. Prev.Med. 2013; 4: С1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Чжан Х., Ли К., Квок С.-Т., Чжан К.-В., Чан С.-В. Обзор фармакологических эффектов сушеного корня Polygonum cuspidatum (Hu Zhang) и его составляющих. Evid. На основе дополнения. Альтернат. Med. 2013; 2013: 13. DOI: 10.1155 / 2013/208349. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Курита С., Кашиваги Т., Эбису Т., Шимамура Т., Укеда Х. Содержание ресвератрола и гликозида и его вклад в антиоксидантную способность Polygonum cuspidatum (Itadori), собранного в Кочи.Biosci. Biotechnol. Biochem. 2014; 78: 499–502. DOI: 10.1080 / 0

51.2014.8

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Рауф А., Имран М., Сулерия Х.А.Р., Ахмад Б., Петерс Д.Г., Мубарак М.С. Всесторонний обзор перспектив здоровья ресвератрола. Food Funct. 2017; 8: 4284–4305. DOI: 10,1039 / C7FO01300K. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Вахаб А., Гао К., Цзя К., Чжан Ф., Тиан Г., Муртаза Г., Чен Дж. Значение ресвератрола в клиническом ведении хронических заболеваний. Молекулы.2017; 22: 1329. DOI: 10,3390 / молекулы22081329. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Sun A.Y., Wang Q., Simonyi A., Sun G.Y. Ресвератрол как лечебное средство при нейродегенеративных заболеваниях. Мол. Neurobiol. 2010. 41: 375–383. DOI: 10.1007 / s12035-010-8111-у. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Теллоне Э., Галтьери А., Руссо А., Джардина Б., Фикарра С. Ресвератрол: внимание к нескольким нейродегенеративным заболеваниям. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2015; 2015: 14. DOI: 10.1155/2015/392169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Bastianetto S., Ménard C., Quirion R. Нейропротекторное действие ресвератрола. Биохим. Биофиз. Acta. 2015; 1852: 1195–1201. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2014.09.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Рег С.Д., Гита Т., Гриффин Г.Д., Бродерик Т.Л., Бабу Дж.Р. Нейропротективные эффекты ресвератрола при патологии болезни Альцгеймера. Фронт. Aging Neurosci. 2014; 6: 218. DOI: 10.3389 / fnagi.2014.00218. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89.Фарзаи М.Х., Рахими Р., Никфар С., Абдоллахи М. Влияние ресвератрола на когнитивные функции, память и настроение: метаанализ 225 пациентов. Pharmacol. Res. 2018; 128: 338–344. DOI: 10.1016 / j.phrs.2017.08.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Cai J.C., Liu W., Lu F., Kong W.B., Zhou X.X., Miao P., Lei C.X., Wang Y. Ресвератрол ослабляет неврологический дефицит и нейровоспаление после внутримозгового кровоизлияния. Exp. Ther. Med. 2018; 15: 4131–4138. DOI: 10.3892 / etm.2018.5938. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91.Сингх Н., Бансал Ю., Бхандари Р., Марваха Л., Сингх Р., Чопра К., Кухад А. Ресвератрол защищает от индуцированных ICV-коллагеназой нейроповеденческих и биохимических дефицитов. J. Inflamm. (Лондон) 2017; 14: 14. DOI: 10.1186 / s12950-017-0158-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Дворакова М., Ланда П. Противовоспалительная активность природных стильбеноидов: обзор. Pharmacol. Res. 2017; 124: 126–145. DOI: 10.1016 / j.phrs.2017.08.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Конг Ф., Чжан Р., Zhao X., Zheng G., Wang Z., Wang P. Ресвератрол усиливает противоопухолевые эффекты паклитаксела in vitro в клеточной линии A549 NSCLC посредством экспрессии COX-2. Корея. J. Physiol. Pharmacol. 2017; 21: 465–474. DOI: 10.4196 / kjpp.2017.21.5.465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Чжоу З.X., Моу С.Ф., Чен X.Q., Гонг Л.Л., Ге В.С. Противовоспалительная активность ресвератрола предотвращает воспаление, ингибируя NF-kB на животных моделях острого фарингита. Мол. Med. Отчет 2018; 17: 1269–1274. [PubMed] [Google Scholar] 95.Wang G., Hu Z., Song X., Cui Q., ​​Fu Q., Jia R., Zou Y., Li L., Yin Z. Обезболивающая и противовоспалительная активность ресвератрола на классических моделях на мышах и крысах . Evid. На основе дополнения. Альтернат. Med. 2017; 2017: 9. DOI: 10.1155 / 2017/5197567. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Чжан Ф., Лю Дж., Ши Дж. Противовоспалительная активность ресвератрола в мозге: роль ресвератрола в активации микроглии. Евро. J. Pharmacol. 2010; 636: 1–7. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2010.03.043. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Нунес С., Данези Ф., Дель Рио Д., Сильва П. Ресвератрол и воспалительные заболевания кишечника: доказательства на данный момент. Nutr. Res. Ред. 2018; 31: 85–97. DOI: 10.1017 / S095442241700021X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 98. Патель К.Р., Браун В.А., Джонс Д.Дж., Бриттон Р.Г., Хемингуэй Д., Миллер А.С., Вест К.П., Бут Т.Д., Перлофф М., Кроуэлл Дж.А. и др. Клиническая фармакология ресвератрола и его метаболитов у больных колоректальным раком. Cancer Res. 2010; 70: 7392–7399.DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2027. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Chen J., Cao X., Cui Y., Zeng G., Chen J., Zhang G. Ресвератрол смягчает вызванное лизофосфатидилхолином повреждение и воспаление в эндотелиальных клетках сосудов. Мол. Med. Отчет 2018; 17: 4011–4018. DOI: 10.3892 / mmr.2017.8300. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Мендес-Вилас А. Наука против микробных патогенов: распространение информации о текущих исследованиях и технологических достижениях; Труды Исследовательского центра «Форматекс»; Бадахос, испания.Декабрь 2011 г .; С. 693–1348. [Google Scholar] 101. Вебер К., Шульц Б., Рунке М. Ресвератрол и его противогрибковая активность против видов Candida . Микозы. 2011; 54: 30–33. DOI: 10.1111 / j.1439-0507.2009.01763.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Houille B., Papon N., Boudesocque L., Bourdeaud E., Besseau S., Courdavault V., Enguehard-Gueiffier C., Delanoue G., Guerin L., Bouchara J.P. и др. Противогрибковая активность производных ресвератрола против видов Candida .J. Nat. Prod. 2014; 77: 1658–1662. DOI: 10,1021 / NP5002576. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Collado-González M., Guirao-Abad J.P., Sánchez-Fresneda R., Belchí-Navarro S., Argüelles J.-C. Ресвератрол не обладает противогрибковой активностью против Candida albicans . World J. Microbiol. Biotechnol. 2012; 28: 2441–2446. DOI: 10.1007 / s11274-012-1042-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Дуарте А., Алвес А.С., Феррейра С., Силва Ф., Домингес Ф.С. Комплексы включения ресвератрола: антибактериальная и антибиотикопленочная активность против Campylobacter spp.и arcobacter butzleri. Food Res. Int. 2015; 77: 244–250. DOI: 10.1016 / j.foodres.2015.05.047. [CrossRef] [Google Scholar] 105. Пауло Л., Феррейра С., Галлардо Э., Кейроз Дж. А., Домингес Ф. Противомикробная активность и влияние ресвератрола на патогенные бактерии человека. World J. Microbiol. Biotechnol. 2010; 26: 1533–1538. DOI: 10.1007 / s11274-010-0325-7. [CrossRef] [Google Scholar] 106. Hwang D., Lim Y.-H. Антибактериальная активность ресвератрола против Escherichia coli опосредована ингибированием образования Z-кольца посредством подавления экспрессии FtsZ.Sci. Отчет 2015; 5: 10029. DOI: 10,1038 / srep10029. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Лю Ю., Чжоу Дж., Цюй Ю., Ян Х., Ши Г., Ван Х, Хун Й., Дрлика К., Чжао Х. Ресвератрол противодействует антимикробной летальности и стимулирует восстановление мутантов бактерий. PLoS ONE. 2016; 11: e0153023. DOI: 10.1371 / journal.pone.0153023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Чжао X., Тонг В., Сун X., Цзя Р., Ли Л., Цзоу Й., Хэ К., Лян X., Льв К., Цзин Б. и др. Противовирусный эффект ресвератрола у поросят, инфицированных вирулентным вирусом псевдобешенства.Вирусы. 2018; 10: 457. DOI: 10.3390 / v100

. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Абба Ю., Хасим Х., Хамза Х., Нордин М.М. Противовирусная активность ресвератрола против вирусов человека и животных. Adv. Virol. 2015; 2015: 7. DOI: 10.1155 / 2015/184241. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Gliemann L., Nyberg M., Hellsten Y. Влияние физических упражнений и ресвератрола на здоровье сосудов при старении. Свободный Радич. Биол. Med. 2016; 98: 165–176. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.03.037. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Чен З., Ху Л., Лу М., Шен З. Ресвератрол снижает матриксные металлопротеиназы и облегчает внутрипеченочный холестаз беременных у крыс. Может. J. Physiol. Pharmacol. 2015; 94: 402–407. DOI: 10.1139 / cjpp-2015-0454. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Де ла Ластра С.А., Виллегас И. Ресвератрол как антиоксидант и прооксидант: механизмы и клинические последствия. Biochem. Soc. Пер. 2007. 35: 1156–1160. DOI: 10.1042 / BST0351156. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113.Pervaiz S., Holme A.L. Ресвератрол: его биологические мишени и функциональная активность. Антиоксид. Редокс-сигнал. 2009; 11: 2851–2897. DOI: 10.1089 / ars.2008.2412. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Мартинс Л.А.М., Коэльо Б.П., Бер Г., Петтенуццо Л.Ф., Соуза I.C.C., Морейра Дж. К. Ф., Бороевич Р., Готфрид К., Гума F.C.R. Ресвератрол вызывает прооксидантные эффекты и зависящую от времени устойчивость к цитотоксичности в активированных звездчатых клетках печени. Cell Biochem. Биофиз. 2014. 68: 247–257. DOI: 10.1007 / s12013-013-9703-8.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115. Робб Е.Л., Пейдж М.М., Винс Б.Е., Стюарт Дж. Молекулярные механизмы устойчивости к окислительному стрессу, вызванной ресвератролом: специфическая и прогрессирующая индукция MnSOD. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 2008; 367: 406–412. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2007.12.138. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Робб Э.Л., Винкельмолен Л., Висанджи Н., Бротчи Дж., Стюарт Дж. А. Прием ресвератрола с пищей увеличивает экспрессию и активность MnSOD в мозге мышей. Biochem. Биофиз.Res. Commun. 2008. 372: 254–259. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2008.05.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Рювелер М., Гюльден М., Мазер Э., Муриас М., Зайберт Х. Цитотоксическая, цитопротекторная и антиоксидантная активность ресвератрола и аналогов в клетках астроглиомы c6 in vitro. Chem. Биол. Int. 2009. 182: 128–135. DOI: 10.1016 / j.cbi.2009.09.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Эрланк Х., Элманн А., Коэн Р., Каннер Дж. Полифенолы активируют Nrf2 в астроцитах через H 2 O 2 , семихиноны и хиноны.Свободный Радич. Биол. Med. 2011; 51: 2319–2327. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.09.033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Li D.-D., Han R.-M., Liang R., Chen C.-H., Lai W., Zhang J.-P., Skibsted LH Реакция гидроксильного радикала с транс-ресвератролом: аддукт исходного углеродного радикала образование с последующей перегруппировкой до феноксильного радикала. J. Phys. Chem. Б. 2012; 116: 7154–7161. DOI: 10,1021 / jp3033337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Стоянович С., Бреде О. Элементарные реакции антиоксидантного действия производных транс-стильбена: ресвератрола, пиносилвина и 4-гидроксистильбена.Phys. Chem. Chem. Phys. 2002; 4: 757–764. DOI: 10.1039 / b109063c. [CrossRef] [Google Scholar] 121. Ян Н.-К., Ли С.-Х., Сон Т.-Й. Оценка окисления ресвератрола in vitro и решающая роль ионов бикарбоната. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010; 74: 63–68. DOI: 10.1271 / bbb.

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 122. Szende B., Tyihak E., Kiraly-Veghely Z. Дозозависимый эффект ресвератрола на пролиферацию и апоптоз в культурах эндотелиальных и опухолевых клеток. Exp. Мол. Med.2000; 32: 88. DOI: 10.1038 / emm.2000.16. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Сан Хиполито-Луенго А., Алькаид А., Рамос-Гонсалес М., Серкас Э., Вальехо С., Ромеро А., Талеро Э., Санчес-Феррер К. Ф., Мотильва В., Пейро К. Двойное влияние ресвератрола на гибель клеток и разрастание клеток рака толстой кишки. Nutr. Рак. 2017; 69: 1019–1027. DOI: 10.1080 / 01635581.2017.1359309. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 124. Гадача В., Бен-Аттиа М., Боннефонт-Руссело Д., Ауани Э., Ганем-Буганми Н., Туиту Ю.Противоположное действие ресвератрола на липопероксидирование тканей крысы: прооксидант в дневное время и антиоксидант в ночное время. Редокс Реп. 2009; 14: 154–158. DOI: 10.1179 / 135100009X466131. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Plauth A., Geikowski A., Cichon S., Wowro S.J., Liedgens L., Rousseau M., Weidner C., Fuhr L., Kliem M., Jenkins G., et al. Горметическое смещение окислительно-восстановительной среды прооксидантным ресвератролом защищает клетки от стресса. Свободный Радич. Биол. Med. 2016; 99: 608–622. DOI: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.08.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Ahmad K.A., Clement M.V., Pervaiz S. Прооксидантная активность низких доз ресвератрола ингибирует апоптоз, индуцированный перекисью водорода. Аня. Акад. Sci. 2003; 1010: 365–373. DOI: 10.1196 / анналы.1299.067. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 127. Cai Y.-J., Wei Q.-Y., Fang J.-G., Yang L., Liu Z.-L., Wyche JH, Han Z. 3,4-дигидроксильные группы важны для транс- Аналоги ресвератрола проявляют повышенную антиоксидантную и апоптотическую активность. Anticancer Res.2004; 24: 999–1002. [PubMed] [Google Scholar] 128. Murias M., Jager W., Handler N., Erker T., Horvath Z., Szekeres T., Nohl H., Gille L. Антиоксидантная, прооксидантная и цитотоксическая активность гидроксилированных аналогов резвератрола: взаимосвязь структура-активность. Biochem. Pharmacol. 2005; 69: 903–912. DOI: 10.1016 / j.bcp.2004.12.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Фукухара К., Мията Н. Ресвератрол как новый тип агента, расщепляющего ДНК. Биоорг. Med. Chem. Lett. 1998. 8: 3187–3192. DOI: 10.1016 / S0960-894X (98) 00585-X.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Йошида Ю., Фурута С., Ники Э. Влияние хелатирующих агентов металлов на окисление липидов, индуцированное медью и железом. Биохим. Биофиз. Acta. 1993; 1210: 81–88. DOI: 10.1016 / 0005-2760 (93)

-B. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 131. Агарвал К., Шарма А., Талукдер Г. Влияние меди на компоненты клеток млекопитающих. Chem. Биол. Int. 1989; 69: 1–16. DOI: 10.1016 / 0009-2797 (89)

-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 132. Ахмад А., Сайед Ф.А., Сингх С., Хади С.М. Прооксидантная активность ресвератрола в присутствии ионов меди: мутагенность в плазмидной ДНК. Toxicol. Lett. 2005; 159: 1–12. DOI: 10.1016 / j.toxlet.2005.04.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 133. Gehm B.D., McAndrews J.M., Chien P.-Y., Jameson J.L. Ресвератрол, полифенольное соединение, содержащееся в винограде и вине, является агонистом рецептора эстрогена. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 1997; 94: 14138–14143. DOI: 10.1073 / pnas.94.25.14138. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 134.Бхат К.П.Л., Лантвит Д., Христов К., Мехта Р.Г., Мун Р.С., Пеццуто Дж.М. Эстрогенные и антиэстрогенные свойства ресвератрола в моделях опухолей молочной железы. Cancer Res. 2001; 61: 7456–7463. [PubMed] [Google Scholar] 135. Ulakcsai Z., Bagaméry F., Vincze I., Szök E., Tábi T. Защитный эффект ресвератрола против активации каспазы 3 в первичных фибробластах мыши. Хорват. Med. J. 2015; 56: 78–84. DOI: 10,3325 / cmj.2015.56.78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 136. Геген Н., Дескире-Дюма В., Леман Г., Чупин С., Барон С., Ниве-Антуан В., Вессьер Э., Айер А., Генрион Д., Ленаерс Г. и др. Ресвератрол напрямую связывается с митохондриальным комплексом I и увеличивает окислительный стресс в митохондриях мозга старых мышей. PLoS ONE. 2015; 10: e0144290. DOI: 10.1371 / journal.pone.0144290. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 137. Ян Л., Ян Л., Тиан В., Ли Дж., Лю Дж., Чжу М., Чжан Ю., Ян Ю., Лю Ф., Чжан К. и др. Ресвератрол играет двойную роль в раковых клетках поджелудочной железы.J. Cancer Res. Clin. Онкол. 2014; 140: 749–755. DOI: 10.1007 / s00432-014-1624-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 138. Барон С., Бедарида Т., Коттарт К.Х., Виберт Ф., Вессьер Э., Айер А., Генрион Д., Хоммерил Б., Пол Дж. Л., Рено Г. и др. Двойное действие ресвератрола на повреждение артерий, вызванное инсулинорезистентностью у старых мышей. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 2014; 69: 260–269. DOI: 10,1093 / gerona / glt081. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139. Мукерджи С., Дадли Дж., Дас Д. К. Зависимость от дозы ресвератрола в обеспечении пользы для здоровья.Доза-реакция. 2010; 8: 478–500. DOI: 10.2203 / доза-реакция. 09-015.Mukherjee. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 140. Браун В.А., Патель К.Р., Вискадураки М., Кроуэлл Дж.А., Перлофф М., Бут Т.Д., Василинин Г., Сен А., Схинас А.М., Пичцирилли Г. и др. Исследование повторных доз химиопрофилактического агента ресвератрола против рака у здоровых добровольцев: безопасность, фармакокинетика и влияние на ось инсулиноподобного фактора роста. Cancer Res. 2010; 70: 9003–9011. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2364.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 141. Tomé-Carneiro J., Gonzálvez M., Larrosa M., Yáñez-Gascón MJ, García-Almagro FJ, Ruiz-Ros JA, Tomás-Barberán FA, García-Conesa MT, Espín JC. в мононуклеарных клетках периферической крови: тройное слепое плацебо-контролируемое однолетнее клиническое испытание у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Кардиоваск. Наркотики Ther. 2013; 27: 37–48. DOI: 10.1007 / s10557-012-6427-8.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Патель К.Р., Скотт Э., Браун В.А., Гешер А.Дж., Стюард В.П., Браун К. Клинические испытания ресвератрола. Аня. Акад. Sci. 2011; 1215: 161–169. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05853.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 143. Bode L.M., Bunzel D., Huch M., Cho G.S., Ruhland D., Bunzel M., Bub A., Franz C.M., Kulling S.E. Метаболизм транс-ресвератрола in vivo и in vitro микробиотой кишечника человека. Являюсь. J. Clin. Nutr. 2013; 97: 295–309. DOI: 10.3945 / ajcn.112.049379. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 144. Wilson T., Knight T.J., Beitz D.C., Lewis D.S., Engen R.L. Ресвератрол способствует развитию атеросклероза у кроликов с гиперхолестеринемией. Life Sci. 1996; 59: PL15 – PL21. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (96) 00260-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 145. Ферри-Дюмазет Х., Гарнье О., Мамани-Мацуда М., Веркаутерен Дж., Беллок Ф., Бильярд К., Дюпуи М., Тиолат Д., Колб Дж. П., Марит Г. и др. Ресвератрол подавляет рост и вызывает апоптоз как нормальных, так и лейкозных кроветворных клеток.Канцерогенез. 2002; 23: 1327–1333. DOI: 10,1093 / carcin / 23.8.1327. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 146. Кроуэлл Дж. А., Корытко П. Дж., Моррисси Р. Л., Бут Т. Д., Левин Б. С. Почечная токсичность, связанная с ресвератролом. Toxicol. Sci. 2004. 82: 614–619. DOI: 10.1093 / toxsci / kfh363. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 147. Klinge C.M., Blankenship K.A., Risinger K.E., Bhatnagar S., Noisin E.L., Sumanasekera W.K., Zhao L., Brey D.M., Keynton R.S. Ресвератрол и эстрадиол быстро активируют передачу сигналов MAPK через альфа- и бета-рецепторы эстрогена в эндотелиальных клетках.J. Biol. Chem. 2005; 280: 7460–7468. DOI: 10.1074 / jbc.M411565200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 148. Пирсон К.Дж., Баур Дж.А., Льюис К.Н., Пешкин Л., Прайс Н.Л., Лабинский Н., Суинделл В.Р., Камара Д., Майнор Р.К., Перес Э. и др. Ресвератрол замедляет возрастное ухудшение состояния и имитирует транскрипционные аспекты ограничения питания без увеличения продолжительности жизни. Cell Metab. 2008. 8: 157–168. DOI: 10.1016 / j.cmet.2008.06.011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 149. Ла Порт К., Водук Н., Zhang G., Seguin I., Tardiff D., Singhal N., Cameron D.W. Стабильная фармакокинетика и переносимость транс-ресвератрола 2000 мг два раза в день с пищей, кверцетином и алкоголем (этанолом) у здоровых людей. Clin. Фармакокинет. 2010. 49: 449–454. DOI: 10.2165 / 11531820-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Detampel P., Beck M., Krahenbuhl S., Huwyler J. Потенциал лекарственного взаимодействия ресвератрола. Drug Metab. Ред. 2012; 44: 253–265. DOI: 10.3109 / 03602532.2012.700715. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151.Пивер Б., Берту Ф., Дреано Ю., Лукас Д. Ингибирование активности CYP3A, CYP1A и CYP2E1 ресвератролом и другими нелетучими компонентами красного вина. Toxicol. Lett. 2001; 125: 83–91. DOI: 10.1016 / S0378-4274 (01) 00418-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 152. Чоу Х.С., Гарланд Л., Хсу С.-Х., Вининг Д. Рак Пред. Res. (Phila.) 2010; 3: 1168–1175.DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-09-0155. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153. Гатри А.Р., Чоу Х.С., Мартинес Дж. А. Влияние ресвератрола на ферменты, метаболизирующие лекарства и канцерогены, значение для профилактики рака. Pharmacol. Res. Перспектива. 2017; 5: e00294. DOI: 10.1002 / prp2.294. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 154. Чжа В. Опосредованные переносчиком взаимодействия натуральный продукт-лекарство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. J. Food Drug Anal. 2018; 26: S32 – S44.DOI: 10.1016 / j.jfda.2017.11.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 155. Бертелли А.А., Джованнини Л., Джаннесси Д., Мильори М., Бернини В., Фрегони М., Бертелли А. Антиагрегантная активность синтетического и натурального ресвератрола в красном вине. Int. J. Tissue React. 1995; 17: 1–3. [PubMed] [Google Scholar] 156. Шен М.Ю., Сяо Г., Лю К.Л., Фонг Т.Х., Лин К.Х., Чжоу Д.С., Шеу Дж.Р. Механизмы ингибирования ресвератрола в активации тромбоцитов: основные роли p38 MAPK и NO / циклического GMP. Br. J. Haematol. 2007. 139: 475–485.DOI: 10.1111 / j.1365-2141.2007.06788.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Двойной меч в пользу здоровья

Биомедицина. 2018 сен; 6 (3): 91.

, 1, 2 , 3 , 4 , 5 , 5 , 6, * , 7, * , 8, 9, * и 10, 11, *

Бахаре Салехи

1 Центр исследований медицинской этики и права, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 88777539, Иран; мок[email protected]

2 Студенческий исследовательский комитет, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 22439789, Иран

Абхай Пракаш Мишра

3 Кафедра фармацевтической химии, Университет Гарвала Гарвала (Центральный район) 246174, Уттаракханд, Индия; moc.liamg@ugbnhmehcamrahpyahba

Маниша Нигам

4 Кафедра биохимии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Уттаракханд, Индия; [email protected]

Мехди Шарифи-Рад

6 Кафедра медицинской паразитологии, Заболский университет медицинских наук, Забол 61663335, Иран

Патрик Валере Цух Фоку

7 Антимикробное и биохимическое отделение Отделение биохимии, факультет естественных наук, Университет Яунде 1, Ngoa Ekelle, Annex Fac. Sci, P.O. Коробка. 812, Яунде-Камерун

Наталия Мартинс

8 Медицинский факультет Университета Порту, Аламеда Проф.Эрнани Монтейро, Порту 4200-319, Португалия

9 Институт исследований и инноваций в области здравоохранения (i3S), Университет Порту, Порту 4200-135, Португалия

Джавад Шарифи-Рад

10 Научно-исследовательский центр фитохимии, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 11369, Иран

11 Химический факультет, Ричардсонский колледж для комплекса экологических наук, Университет Виннипега, Виннипег, MB R3B 2G3, Канада

1 Исследовательский центр медицинской этики и права , Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 88777539, Иран; мок[email protected]

2 Студенческий исследовательский комитет, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 22439789, Иран

3 Кафедра фармацевтической химии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Индия, Уттаракханд; moc.liamg@ugbnhmehcamrahpyahba 4 Кафедра биохимии, Университет Х. Н. Б. Гарвала (Центральный), Сринагар Гарвал 246174, Уттаракханд, Индия; [email protected]

6 Кафедра медицинской паразитологии, Забольский университет медицинских наук, Забол 61663335, Иран

7 Группа противомикробных и биоконтролирующих агентов, Кафедра биохимии, Факультет естественных наук, Университет Яунде 1, Ngoa Ekelle, Annex Fac.Sci, P.O. Коробка. 812, Яунде-Камерун

8 Медицинский факультет Университета Порту, Аламеда Проф. Эрнани Монтейро, Порту 4200-319, Португалия

9 Институт исследований и инноваций в области здравоохранения (i3S) Университета Порту, Порту 4200-135, Португалия

10 Исследовательский центр фитохимии, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран 11369, Иран

11 Кафедра химии, Ричардсонский колледж для комплекса экологических наук, Университет Виннипега, Виннипег, MB R3B 2G3, Канада

Поступило 14 августа 2018 г .; Принята в печать 7 сентября 2018 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Эта статья цитировалась другими статьями в PMC. .

Abstract

Ресвератрол (3,5,4′-тригидрокси-транс-стильбен) принадлежит к группе стильбеноидов полифенолов, обладающих двумя фенольными кольцами, связанными друг с другом этиленовым мостиком. Этот природный полифенол был обнаружен в более чем 70 видах растений, особенно в кожуре и семенах винограда, и в отдельных количествах был обнаружен в красных винах и различных продуктах питания человека.Это фитоалексин, который действует против болезнетворных микроорганизмов, включая бактерии и грибки. Как натуральный пищевой ингредиент, многочисленные исследования показали, что ресвератрол обладает очень высоким антиоксидантным потенциалом. Ресвератрол также проявляет противоопухолевую активность и считается потенциальным кандидатом для профилактики и лечения нескольких типов рака. Действительно, противоопухолевые свойства ресвератрола были подтверждены многими исследованиями in vitro и in vivo, которые показывают, что ресвератрол способен ингибировать все стадии канцерогенеза (например,g., инициация, продвижение и развитие). Более того, также сообщалось о других биоактивных эффектах, а именно противовоспалительном, антиканцерогенном, кардиозащитном, сосудорасширяющем, фитоэстрогенном и нейрозащитном. Тем не менее, применение ресвератрола по-прежнему является серьезной проблемой для фармацевтической промышленности из-за его плохой растворимости и биодоступности, а также побочных эффектов. В этом смысле в этом обзоре обобщены текущие данные о фармакологических эффектах ресвератрола.

Ключевые слова: ресвератрол, физиологические эффекты, фармакологическая активность, антиоксидант, противораковое средство, противомикробное средство

1.Введение

Сообщается, что среди многих фитохимических веществ фитоэстрогены содержат несколько биоактивных молекул, в основном содержащихся в сое, овощах и фруктах. Эти соединения можно разделить на четыре основные группы, такие как изофлавоноиды, флавоноиды, стильбены и лигнаны. Из них, стильбены, в частности транс, -ресвератрол и его глюкозид, как широко сообщается, полезны для здоровья человека, даже если они обладают антиоксидантной, антиканцерогенной, противоопухолевой и эстрогенной / антиэстрогенной активностью [1].

В частности, ресвератрол — это хорошо известное биологически активное соединение, синтезируемое растениями, подвергающимися инфекционному или ионизирующему излучению. Рено и Де Лоргерил первыми связали винные полифенолы, такие как ресвератрол, с потенциальной пользой для здоровья, связанной с регулярным и умеренным употреблением вина (так называемый «французский парадокс») [2]. Ресвератрол с тех пор привлекает все большее научное внимание, что привело к исследованию его биологической активности и к многочисленным публикациям [3].Ресвератрол был впервые выделен из корней чемерицы белого ( Veratrum grandiflorum O. Loes) в 1940 году, затем из корней Polygonum cuspidatum в 1963 году, растения, которое использовалось в традиционной китайской и японской медицине в качестве противовоспалительного и антитромбоцитарного средства. Этот природный полифенол был обнаружен в более чем 70 видах растений, а также в отдельных количествах он содержится в красных винах и различных продуктах питания человека. Высокие концентрации присутствуют в винограде, возможно, из-за реакции Vitis vinifera на грибковую инфекцию.В растениях ресвератрол действует как фитоалексин, который синтезируется в ответ на механическое повреждение, УФ-облучение и грибковые поражения. Для промышленных целей ресвератрол обычно получают путем химического или биотехнологического синтеза из дрожжей Saccharomyces cerevisiae [4,5,6,7,8].

На сегодняшний день, 92 новых соединения ресвератрола, включая 39 димеров, 23 тримеров, 13 тетрамеров, 6 мономеров ресвератрола, 6 гексамеров, 4 пентамеров и 1 октамер, поступили из Dipterocarpaceae , Paeoniaceae , Vitaceae Vitaceae , Leguminosae , Gnetaceae , Cyperaceae , Polygonaceae Gramineae и Poaceae [9].Среди этих семейств Dipterocarpaceae , содержащих 50 ресвератролов, составляют большинство, включая 7 родов Dipterocarpaceae , в том числе Vatica , Vateria , Shorea , Hopea an 9000aruspus и 9000aruspus Драйобаланопс [9]. В настоящее время ресвератрол продается как пищевая добавка с широким спектром фармакологических эффектов, включая клеточное защитное действие против окислительного стресса [10,11,12].В этом смысле в настоящем обзоре суммируются полезные эффекты ресвератрола для здоровья, включая противоопухолевые, противомикробные, нейропротекторные, антивозрастные, противовоспалительные, кардиозащитные и снижающие уровень сахара в крови свойства, а также продлевающие жизнь эффекты.

2. Химический состав ресвератрола

Ресвератрол представляет собой стильбеноидный полифенол, содержащий два фенольных кольца, связанных друг с другом этиленовым мостиком. Химическая структура ресвератрола ( транс, -3,5,4′-тригидроксистильбен) идентифицирована в двух изомерных формах, цис- и транс -ресвератрол (). trans Форма является доминирующей с точки зрения ее распространенности, и приписываются различные биологические активности, а именно индукция клеточных реакций, таких как остановка клеточного цикла, дифференцировка, апоптоз, и усиление антипролиферации раковых клеток [13,14,15].

Химическая структура ресвератрола (формы цис и транс ).

Формальное химическое название (название IUPAC) ресвератрола — E -5- (4-гидроксистирил) бензол-1,3-диол. В настоящее время изучаются различные аспекты химии ресвератрола.Он существует в виде двух геометрических изомеров: цис — ( Z ) и транс — ( E ). Форма транс может подвергаться изомеризации формы цис при воздействии УФ-излучения. транс Порошок -ресвератрола оказался стабильным в условиях «ускоренной стабильности» при влажности 75% и 40 ° C в присутствии воздуха. Низкая биодоступность ресвератрола затрудняла его терапевтическое применение. Поэтому модификация структуры ресвератрола привлекла особое внимание исследователей, и были синтезированы многие производные ресвератрола, такие как метоксилированные, гидроксилированные и галогенированные производные, все из которых обладают благоприятным терапевтическим потенциалом [3,16,17].Ресвератрол присутствует в диетических продуктах в виде гликозилированных форм, известных как пицеид. Хотя растения и патогены, и даже пищеварительный тракт человека обладают ферментами, способными запускать окисление полифенолов (и последующую инактивацию), гликозилирование предотвращает ферментативное окисление ресвератрола, тем самым сохраняя его биологические эффекты и повышая его общую стабильность и биодоступность [18]. Кроме того, поскольку кишечные клетки могут абсорбировать только форму ресвератрол агликона, для процесса абсорбции требуются гликозидазы.Следовательно, относительные количества агликона и гликозилированного ресвератрола в пищевых продуктах и ​​напитках могут влиять на скорость его абсорбции [19].

Три гликозилированных аналога ресвератрола, пицеид, пицеатаннол глюкозид и ресвератролозид, выделенные из инвазивных видов растений Polygonum cuspidatum [19], были идентифицированы как основные антибактериальные соединения [20]. Гликозилированные аналоги резвератрола обладают сравнимыми биологическими эффектами после трансэпителиального пассажа, поскольку они могут гидролизоваться в дегликозилированные формы ресвератрола в кишечнике [21].Однако исследования in vitro показали, что гликозилированные аналоги проявляют даже более сильную биоактивность. Например, ресвератрол и пицеид обладают сходной антиоксидантной способностью, но пицеид, по-видимому, более эффективен, чем ресвератрол, из-за его реакции с его радикальной формой [22,23]. Действительно, ресвератрол-гликозид был более эффективным, чем ресвератрол, против вируса гепатита B [24,25]. Уже сообщалось, что пицеатаннол с еще одной гидроксильной группой обладает более сильным противовоспалительным, иммуномодулирующим, антипролиферативным, антилейшманиальным, антилейкемическим и ингибирующим действием на протеинтирозинкиназу действием [19].

Птеростильбен, природный аналог метоксилированного ресвератрола, был впервые выделен из Pterocarpus santalinus (красный сандал), растения, используемого в традиционной медицине для лечения диабета [26]. Этот активный компонент Pterocarpus marsupium в основном содержится в чернике, винограде и некоторых древесных растениях. [26,27]. Птеростильбен имеет структуру, аналогичную ресвератролу, за исключением того, что в положениях 3 и 5 кольца A была заменена метоксильной группой [26]. Пролипофильность этого соединения, более высокая, чем у ресвератрола, увеличивает его биодоступность [28,29,30], что приводит к более сильной биоактивности, включая противоопухолевые, антилипидемические, антидиабетические и кардиозащитные эффекты, чем у ресвератрола [26,31,32] .

В том же направлении, наноформулировка ресвератрола была задумана как многообещающий подход для сохранения биологической функции, где поликапролактон формирует гидрофобное ядро, тогда как полиэтиленгликоль формирует гидрофильную оболочку инкапсулированных мицелл ресвератрола [33,34]. Твердые липидные наночастицы и наноструктурированные липидные носители представляют собой две уникальные системы нанодоставки ресвератрола, которые были разработаны для повышения пероральной биодоступности ресвератрола для нутрицевтических целей [35]. Действительно, наночастицы ресвератрола привели к улучшению его растворимости и увеличили его антиоксидантный потенциал, чем в свободной форме [35,36].Например, наноформа ресвератрола продемонстрировала увеличение всасывания in vivo, увеличение продолжительности действия и улучшение биодоступности в 3,516 раза по сравнению с сырой формой [37]. Кроме того, гидрофобная природа ресвератрола в значительной степени способствует его ограниченной биодоступности, которая возникает из-за его плохой растворимости в воде. Таким образом, ресвератрол, инкапсулированный в метилированные- β -циклодекстрины (в соотношении 1: 1), улучшил его растворимость в воде (примерно в 400 раз) и, следовательно, его биодоступность, сохраняя свои антиоксидантные и антибактериальные эффекты (против Campylobacter ) [38 ], что также способствует его дальнейшему применению в пищевой промышленности с целью борьбы с патогенами пищевого происхождения, а также в качестве нутрицевтиков.

3. Биологическая активность ресвератрола

Ресвератрол обладает широким спектром биологических свойств, среди которых антиоксидантная, кардиопротекторная, нейропротекторная, противовоспалительная и противораковая активность [19,38].

3.1. Улавливание свободных радикалов и антиоксидантное действие

Ресвератрол обладает многими биологическими свойствами, но лучше всего описанным свойством ресвератрола является их способность действовать как мощный антиоксидант [39]. Антиоксидантная активность ресвератрола зависит от расположения функциональных групп в структуре ядра.Таким образом, конфигурация, замещение и общее количество гидроксильных групп существенно влияют на несколько механизмов антиоксидантной активности, такие как улавливание радикалов и хелатирование ионов металлов. Предыдущие исследования показали, что гидроксильная группа в 4′-положении является не единственной детерминантой антиоксидантной активности, но также 3- и 5-ОН группы [40,41]. Изучение антиоксидантного действия против гидроксильных ( OH) и гидропероксильных ( OOH) радикалов в водных модельных средах с использованием методов квантовой химии с функциональной плотностью и методов вычислительной кинетики показало, что транс -ресвератрол может действовать как эффективный OOH, а также предположительно OOR, поглотитель радикалов [42].Ресвератрол также может использоваться для минимизации или предотвращения окисления липидов в фармацевтических продуктах, замедления образования токсичных продуктов окисления, а также для поддержания качества питания и продления срока хранения фармацевтических препаратов [43,44,45]. Кроме того, антиоксидантные свойства ресвератрола были успешно использованы для защиты клеток от окислительного стресса, вызванного перекисью водорода, причем предварительная обработка ресвератролом способствовала выживанию клеток и защите от гибели клеток, вызванной УФ-излучением.Клеточная защита ресвератрола может быть достигнута, по крайней мере частично, за счет его способности действовать как прямой антиоксидант и косвенный индуктор клеточной антиоксидантной системы посредством модуляции нескольких клеточных антиоксидантных путей, тем самым балансируя окислительно-восстановительный статус клетки [10,46,47].

Как уже отмечалось, ресвератрол является мощным антиоксидантом, положительный эффект которого затруднен из-за его низкой биодоступности. Было предпринято множество попыток получить производные ресвератрола с помощью процесса этерификации для улучшения их липофильности и применения в пищевых продуктах на основе липидов и в биологических средах.Синтезировано около 12 различных этерифицированных ацилхлоридов, включая бутирилхлорид, капроилхлорид, каприлоилхлорид, каприлхлорид, докозагексаеноилхлорид, эйкозапентаеноилхлорид, лауроилхлорид, миристоилхлорид, олеоилхлорид, пальмитоилхлорид, пропионилхлорид и стеароилхлорид. Эти производные были способны эффективно ингибировать индуцированное ионами меди окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ингибировать индуцированное гидроксильным радикалом расщепление ДНК [33]. Эти результаты ясно продемонстрировали, что производные ресвератрола могут служить потенциальными антиоксидантами в пищевых продуктах и ​​биологических системах.

3.2. Противоопухолевые эффекты

Многочисленные исследования показали, что ресвератрол обладает противоопухолевым действием и является вероятным кандидатом для лечения и профилактики некоторых типов рака [31,48]. Противоопухолевые свойства ресвератрола были подтверждены многими исследованиями in vitro и in vivo, которые показывают, что ресвератрол способен ингибировать все стадии канцерогенеза (например, инициирование, продвижение и прогрессирование) [49,50,51]. Многие исследования также предоставили доказательства того, что ресвератрол не только действует как химиопрофилактический агент, но также проявляет химиотерапевтические свойства, связанные с его противовоспалительным, антиоксидантным, проапоптозным и антипролиферативным действием [50,52].Действительно, считается, что ресвератрол воздействует на компоненты внутриклеточного сигнального пути, такие как регуляторы выживаемости клеток и апоптоза, провоспалительные медиаторы, ангиогенные и метастатические переключатели опухоли, модулируя определенный набор факторов транскрипции, вышестоящих киназ и их регуляторов [53]. Например, ресвератрол продемонстрировал апоптотические и антипролиферативные эффекты на карциному шейки матки человека, вызывая сокращение клеток в клетках HeLa и апоптоз за счет активации каспазы-3 и -9, усиление экспрессии проапоптотической B-клеточной лимфомы ( Bcl) -2-ассоциированный X-белок и подавление экспрессии антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-extra-large в клетках HeLa, а также повышенная экспрессия p53, белка, необходимого для выживания клеток и клеточного цикла. прогрессия [54].Cheng et al. демонстрируют, что ресвератрол оказывает противораковое действие в раковых клетках поджелудочной железы, подавляя экспрессию NAF-1 посредством активации передачи сигналов Nrf2 и индуцируя накопление клеточных активных форм кислорода, которые приводят к активации апоптоза и предотвращают пролиферацию клеток рака поджелудочной железы [55]. Ресвератрол также является ингибитором гистоновой деацетилазы, который проявляет свое антипролиферативное действие за счет активации остановки клеточного цикла, индукции апоптоза и аутофагии, ингибирования ангиогенеза, увеличения генерации активных форм кислорода, вызывающих окислительный стресс и гибели митотических клеток в раковых клетках [56].Присутствие 4′-OH вместе со стереоизомером в транс- -конформации (4′-гидроксистирильный фрагмент) абсолютно необходимо для ингибирования пролиферации клеток [40]. Ферментативные анализы показали, что ингибирование синтеза ДНК было вызвано прямым взаимодействием ресвератрола с ДНК-полимеразами [40]. Другая работа in vitro показала, что ресвератрол повышает эффективность химиотерапии за счет инактивации белка NF-κB (фактора транскрипции), который образуется раковыми клетками и контролирует экспрессию определенных генов.Когда присутствует этот фактор, раковые клетки становятся устойчивыми к химиотерапии, что затем позволяет им размножаться. Ресвератрол блокирует этот фактор транскрипции, тем самым позволяя химиотерапевтическим средствам воздействовать на их целевые сайты [57,58,59]. Ресвератрол также ослабляет ацетилирование, фосфорилирование и ядерную транслокацию NF-κB [60] и подавляет экспрессию iNOS в раковых клетках толстой кишки (ключевой фермент в онкогенезе толстой кишки, индуцируемый провоспалительными и цитокиновыми агентами) и IGF-1R / Akt / Wnt пути и активирует p53, препятствуя развитию клеток и опухолей [60].Эти эффекты делятся на два класса: (i) хорошо задокументированные антипролиферативные и проапоптотические эффекты на линии раковых клеток; и (ii) несколько более гипотетических химиопрофилактических эффектов, которые соответствуют эффектам ресвератрола на начало рака [57,58,59].

Кроме того, большое внимание уделяется фитоэстрогену ресвератролу как будущему профилактическому и терапевтическому средству против рака груди [61]. Ресвератрол также показал себя многообещающим в составе комбинированной терапии, особенно при раке груди [62].Было показано, что это соединение полностью изменяет устойчивость к лекарствам в широком спектре клеточных систем in vitro, повышая чувствительность опухолевых клеток к лекарственным эффектам в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами [50]. Ресвератрол демонстрирует способность повышать чувствительность клеток рака поджелудочной железы к терапии гемцитабином [55]. Цисплатин, химиотерапевтическое средство против рака яичников, мочевого пузыря, яичек и многих других видов рака, высокий риск нефротоксичности снижает ресвератрол [63]. Во всем мире многие исследования in vitro и на животных продемонстрировали такую ​​профилактическую противораковую активность в толстой кишке, шейке матки, простате, груди и легких [50, 64, 65, 66, 67, 68, 69].Наночастицы, содержащие ресвератрол, также продемонстрировали антиоксидантный потенциал в раковых клетках [37]. Кроме того, благотворные эффекты ресвератрола также присутствуют при использовании его в качестве традиционной поддерживающей терапии рака с использованием химиотерапии и лучевой терапии [70,71,72]. Основываясь на предыдущих экспериментальных и клинических испытаниях, а также на молекулярных характеристиках ресвератрола, его можно использовать в качестве: (i) неоадъювантного химиотерапевтического агента перед операцией для уменьшения объема опухоли благодаря его способности ингибировать пролиферацию раковых клеток и вызывать апоптоз; (ii) адъювантный химиотерапевтический препарат для ингибирования ранней инвазии и метастазирования рака после операции; (iii) агент для лучевой терапии или химиотерапии в сочетании с химиотерапевтическими агентами, такими как капсаицин, доцетаксел, доксорубицин, гемцитабин и темозоломид, поскольку ресвератрол может улучшать их противоопухолевые эффекты; (iv) в профилактике рака у людей с высоким риском рака; (v) радиозащитный агент для уменьшения побочных эффектов лечения, включая вызванные лучевой терапией ксеростомию и мукозит.

3.3. Кардиозащитные эффекты

Было показано, что защитный эффект ресвератрола улучшает сердечно-сосудистую функцию у крыс с диабетом [73,74] за счет сохранения функциональных возможностей компартментов сердечных стволовых клеток / клеток-предшественников и зрелых сердечных клеток, улучшения сердечной среды за счет уменьшения воспалительного состояния и уменьшения неблагоприятного ремоделирования желудочков. диабетического сердца, что приводит к заметному восстановлению функции желудочков [74]. Ресвератрол показал положительный эффект при сердечной недостаточности за счет улучшения функции левого желудочка, снижения гипертрофии сердца, сократительной дисфункции и ремоделирования, интерстициального фиброза и уровня BNP в плазме [75].Некоторые молекулярные механизмы действия ресвератрола включают ингибирование прогипертрофных сигнальных молекул, улучшение миокардиальной обработки Ca 2+ , фосфорилирование путей выживания (Akt-1, GSK-3 β ) и сигнальных путей стресса (MKP-1) и снижение окислительного стресса и воспаления (iNOS, активность ЦОГ-2 и образование АФК) [75]. Ян и др. предполагают, что ресвератрол действует, предотвращая экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота, фактора роста эндотелия сосудов и подавляя фосфорилирование p38 у крыс с инфарктом миокарда, связанным с диабетом [73].Кроме того, введение ресвератрола крысам с диабетом, связанным с инфарктом миокарда, значительно снижало уровень глюкозы в крови, массу тела, уровни триглицеридов в плазме, частоту сердечных сокращений и соотношение аспартаттрансаминазы (AST) / аланинтрансаминазы (ALT), в то же время, что заметно увеличивало общий уровень инсулина в плазме [ 73,76]. Кроме того, ресвератрол значительно снижает факторы воспаления и уровень малонового диальдегида, который является маркером окислительного стресса [77]. Эти результаты показали, что лечение ресвератролом может улучшить сердечно-сосудистую функцию за счет уменьшения ишемического реперфузионного повреждения миокарда, вазодилатации и атеросклероза [78].Напротив, в физиологических концентрациях ресвератрол вызывает расширение сосудов и, как следствие, снижает риск артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний [79]. С другой стороны, эти результаты также подтвердили использование Polygonum cuspidatum в качестве источника ресвератрола для лечения и профилактики гиперлипидемии и артериосклероза в традиционной китайской медицине [80,81,82]. В целом, сердечно-сосудистый защитный эффект ресвератрола связан с множеством молекулярных мишеней и может быть полезен для разработки новой терапии атеросклероза, метаболического синдрома, ишемии / реперфузии и сердечной недостаточности [83].

3.4. Нейропротекторные эффекты

Ресвератрол выполняет несколько нейропротекторных ролей при различных нейродегенеративных нарушениях, таких как болезни Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и нейродегенеративные расстройства, вызванные алкоголем [84,85]. Было показано, что защитные эффекты ресвератрола не ограничиваются противовоспалительной и антиоксидантной активностью, но также улучшают функции митохондрий и биогенез за счет пути SIRT1 (сиртуин 1) / AMPK / PGC1α и витагенов, которые предотвращают вредные эффекты, вызванные окислительным стрессом [ 85,86,87].Ресвератрол снижает холинергическую нейротрансмиссию, экспрессию мозгового нейротрофического фактора и окислительный стресс, способствует клиренсу β-амилоидных пептидов и антиамилоидогенному расщеплению АРР, а также снижает апоптоз нейронов [88]. Мета-анализ показал, что ресвератрол значительно снижает профиль состояний настроения (ПОМС), включая бодрость и утомляемость, но не оказывает значительного влияния на память и когнитивные функции [89]. Среди выделенных олигомеров ресвератрола витамин А и хейнеанол А обладают лучшим дозозависимым ингибирующим потенциалом по сравнению со стандартным ингибитором (галантамином) как в отношении активности ацетилхолинэстеразы (AChE), так и бутирилхолинэстеразы (BChE) [17,37].Ресвератрол также способен улучшать двигательные способности крыс и деактивировать нейровоспалительный ответ после внутримозгового кровоизлияния. Его можно использовать в качестве нового терапевтического средства для лечения внутримозговых кровоизлияний [90,91].

3.5. Противовоспалительная активность

Стилбеноиды, включая ресвератрол, представляют собой неазотистые полифенолы кислого и амфифильного характера, обладающие противовоспалительной активностью. Многие из их мишеней связаны с циклооксигеназой (COX), 5-липоксигеназой (5-LOX) и протеинкиназой B [92], что связано с ее способностью ингибировать активность COX-1 и COX-2 наряду с ингибированием активности факторов транскрипции. , непосредственно участвующие в регуляции активности ЦОГ [93].Исследования показали способность ресвератрола снижать секрецию и экспрессию воспалительных факторов [94]. Противовоспалительная активность ресвератрола предотвращает воспаление, вызванное острым фарингитом, путем ингибирования уровней NF-κB, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6 в сыворотке крови, уровней активности макрофагального воспалительного протеина-2 и циклооксигеназы-2, продукции активных форм кислорода и каспаз. 3/9 в моделях кроликов [94]. Ресвератрол подавляет отек ушей мышей, лейкоцитов и экссудатов плеврита, снижает продукцию NO и повышает активность SOD в сыворотке в тесте на плеврит, вызванный уксусной кислотой, снижает содержание MDA и повышает активность T-SOD в сыворотке; RSV может подавлять экспрессию TP, PGE2, NO и MDA в тесте на каррагинан-индуцированный синовит, поддерживая его анальгетическую и противовоспалительную активность [95].Ресвератрол подавляет активацию микроглии, которая приводит к высвобождению различных провоспалительных факторов, выработке активных форм кислорода и активации сигнальных путей, ведущих к нейровоспалению [96] in vitro ресвератрол модулирует воспалительный ответ в концентрациях от умеренных до высоких. в клетках кишечника путем подавления активации NF-κB и предотвращения митохондриальной дисфункции. Этот результат был подтвержден in vivo, где ресвератрол подавляет продукцию TNF-α и активацию NF-κB, снижает инфильтрацию нейтрофилов в слизистой оболочке кишечника и подавляет онкогенез кишечника путем регулирования противовоспалительной miRNA [97,98].Chen et al. продемонстрировали, что ресвератрол значительно подавляет сигнальный путь TLR-4 / MyD88 / NF-κB при повреждении и воспалении, вызванном лизофосфатидилхолином, что может быть полезно для лечения артериосклероза [99]. Взятые вместе, эти исследования показывают, что ресвератрол может предотвращать воспаление и окислительный стресс, снижать риск канцерогенеза и разработан как противовоспалительное средство для улучшения качества жизни пациентов.

3.6. Противомикробная активность

Ресвератрол, в дополнение к описанной выше биологической активности, был изучен на предмет его способности подавлять рост некоторых патогенных микроорганизмов, таких как грамположительные и грамотрицательные бактерии и грибы [100].Действительно, было показано, что ресвератрол эффективно подавляет рост Candida albicans [101]. Производные диметокси-ресвератрола проявляли противогрибковую активность против C. albicans со значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) 29–37 мкг / мл, в том числе против 11 других видов Candida [102]. Однако предполагаемая кандидатная активность ресвератрола вызывает разногласия. Фактически, исследование показывает, что ресвератрол не эффективен против C.albicans и не C. albicans видов [101]. В другом исследовании противогрибковая активность ресвератрола против C. albicans могла быть достигнута при 400 мкг / мл, тем самым сводя к минимуму противогрибковую роль ресвератрола против инфекций, вызванных C. albicans [103].

Campylobacter jejuni и Campylobacter coli являются основными причинами бактериального гастроэнтерита, в то время как видов Arcobacter также известны как патогены человека и животных.Комплексы включения ресвератрол-гидроксипропил-γ-циклодекстрин улучшили растворимость ресвератрола и показали эффекты против Campylobacter и против Arcobacter . Более того, он ингибировал образование биопленок и способствовал диспергированию биопленок даже при концентрациях ниже МИК и, следовательно, мог быть разработан как новый антибиотикопленочный агент для увеличения срока хранения и безопасности пищевых продуктов [104].

Ресвератрол продемонстрировал антибактериальную активность в отношении грамположительных бактерий, а тесты на время уничтожения показали, что его эффекты были обусловлены его бактериостатическим действием [105].Однако механизм, лежащий в основе его антибактериальной активности, до конца не изучен [106]. Ресвератрол также мог влиять на клетки, изменяя их морфологию и содержание ДНК [105]. Hwang и Lim [106] продемонстрировали, что ресвератрол приводит к фрагментации ДНК в Escherichia coli , вызывая SOS-ответ; тем не менее, ресвератрол также индуцировал удлинение клеток без SOS-ответа и тем самым подавлял рост бактериальных клеток, подавляя экспрессию FtsZ (критического для образования Z-кольца) и образование Z-кольца в E.coli .

С другой точки зрения, активные формы кислорода (АФК), супероксид, пероксид и гидроксильные радикалы, как полагают, способствуют быстрой бактерицидной активности различных противомикробных агентов. Культура E. coli и Staphylococcus aureus , дополненная ресвератролом и обработанная противомикробными препаратами, снизила концентрацию АФК до сублетальных уровней, которые являются мутагенными, в то время как отсутствие ресвератрола позволяет АФК достичь достаточно высокого уровня, чтобы убить мутагенизированные клетки.Способность подавления антимикробной летальности и стимулирования восстановления мутантов, подтвержденная ресвератролом, позволяет предположить, что этот антиоксидант может способствовать появлению нескольких видов, устойчивых к противомикробным препаратам, особенно если новые производные и / или составы ресвератрола заметно увеличивают его биодоступность [107].

Вирус псевдобешенства — один из самых разрушительных патогенов свиней, от которого нет лечения и который часто приводит к экономическим потерям. Ресвератрол продемонстрировал противовирусную активность, подавляя репликацию вируса псевдобешенства и эффективно увеличивая показатели роста и снижая смертность поросят, инфицированных вирусом псевдобешенства [108].

Птеростильбен представляет собой метоксилированное производное ресвератрола, которое продемонстрировало антибактериальную активность против лекарственно-устойчивого Staphylococcus aureus (MRSA) с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК), превосходящей птеростильбен по сравнению с ресвератролом (в 8-16 раз). Эффективность птеростильбена против MRSA была связана с утечкой бактериальной мембраны, подавлением активности шаперонового белка и активацией рибосомного белка и может применяться местно для лечения кожной инфекции MRSA, обладающей меньшей токсичностью для клеток млекопитающих [32].Ресвератрол является потенциально полезным агентом при лечении инфекционных заболеваний, вызванных Staphylococcus aureus, и S. aureus [109]. Кроме того, ресвератрол может облегчить диарею, вызванную ротавирусной инфекцией [109].

3,7. Другая биологическая активность

Помимо кардиопротекторного, антиоксидантного, противоопухолевого, нейропротекторного, противовоспалительного, антидислипидемического и антидиабетического эффектов ресвератрола, он также проявляет антипролиферативное и андрогеноснижающее действие на интерстициальные клетки яичников.Более того, он оказывает цитостатическое, но не цитотоксическое действие на клетки гранулезы, ингибируя ароматизацию и экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Эти действия могут иметь клиническое значение при состояниях, связанных с гиперплазией тека-интерстициальных клеток, избытком андрогенов и аномальным ангиогенезом, например синдромом поликистозных яичников. Кроме того, ресвератрол может увеличить фолликулярный резерв яичников и продлить продолжительность жизни яичников, выступая в качестве потенциального средства против старения [110].

Ресвератрол также способен уменьшать гистопатологические и биохимические повреждения и оказывать защитное действие на повреждения яичников, вызванные ишемией-реперфузией.Ресвератрол продолжает оставаться горячей точкой во многих областях, включая заболевания дыхательной системы. Действительно, исследования показали, что ресвератрол полезен для облегчения легочной функции у населения в целом и играет защитную роль при заболеваниях дыхательной системы. Также были изучены основные защитные эффекты ресвератрола при заболеваниях дыхательной системы, включая его противовоспалительное, антиапоптотическое, антиоксидантное, антифибротическое, антигипертензивное и противоопухолевое действие. У пациентов, получавших ресвератрол, сывороточные уровни определенных биохимических маркеров (т.е., С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов, недокарбоксилированный остеокальцин, матриксная металлопротеиназа-3, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6) также были значительно снижены [111]. Таким образом, использование ресвератрола в качестве адъюванта к обычным противоревматическим средствам представляется оптимальным подходом. Ресвератрол также можно использовать в качестве защитного и / или терапевтического средства, особенно в случаях мужского бесплодия, вызванного токсичностью яичек. С другой стороны, ресвератрол может быть полезен для защиты здоровья от ряда патологий и проблем старения [84].Однако сравнительная оценка исследований на животных и людях показывает, что ресвератрол не может защитить от метаболических заболеваний и связанных с ними осложнений. Тем не менее, важно отметить, что на клинические результаты влияют многие факторы, такие как размер выборки и цели исследования. До сих пор для оценки значимости ресвератрола при хронических заболеваниях при проведении большинства клинических испытаний использовались малый размер выборки и высокие уровни дозировки [84]. Следовательно, нелегко определить точный диапазон безопасности и терапевтическую эффективность конкретных доз ресвератрола для конкретных групп населения.В этом смысле, прежде чем назначать ресвератрол, пациентам следует должным образом рекомендовать эффективное лечение с минимальными побочными эффектами. Прежде чем объявить ресвератрол полезным для здоровья человека соединением, необходимы дальнейшие исследования.

4. Отрицательные эффекты ресвератрола

Ресвератрол широко известен своими известными полезными биологическими эффектами, а именно, химиопрофилактическими и антиоксидантными свойствами. Однако некоторые исследования документально подтвердили, что он может вести себя как прооксидант [112]; таким образом, как это ни парадоксально, он также может иметь отношение к патологии нескольких заболеваний.

Антиоксидантный потенциал ресвератрола был связан с его способностью улавливать АФК [112,113] и способностью активировать антиоксидантную защиту клеток [114]. Исследования показали, что ресвератрол может действовать как сигнальная молекула в тканях и клетках, модулируя экспрессию генов и белков посредством активации окислительно-восстановительных внутриклеточных путей. Таким образом, толерантность клеток к окислительной среде может быть связана с изменениями экспрессии генов и повышением действия и синтеза систем антиоксидантной защиты, что в конечном итоге приводит к выживанию и адаптации клеток [115,116,117].Более того, в зависимости от условий ферментативных реакций, ресвератрол может (ауто) окисляться с образованием семихинонов и относительно стабильного 4′-феноксильного радикала, что в конечном итоге приводит к продукции ROS [118,119]. Окислительные реакции таких полифенолов зависят от pH и присутствия гидроксильных анионов или органических оснований [120,121].

Исследование, проведенное Martins et al. показали, что ресвератрол может модулировать различные пути одновременно, что может приводить к различным и даже противоположным биологическим эффектам, в зависимости от его концентрации или определенного времени лечения.Авторы документально подтвердили, что, хотя дозозависимый прооксидантный эффект ресвератрола приводит к окислительному стрессу клеток при меньшем времени воздействия, при той же дозе, но с увеличением времени воздействия была обнаружена менее выраженная цитотоксичность. Это свидетельствует о том, что выжившие клетки оказались более устойчивыми к повреждениям, вызванным ресвератролом, поскольку его эффекты ослаблялись со временем лечения [114]. Кроме того, было зарегистрировано, что низкие дозы ресвератрола (0,1–1,0 мкг / мл) усиливают пролиферацию клеток, тогда как более высокие дозы (10.0–100,0 мкг / мл) вызывает апоптоз () и снижает митотическую активность опухолей и эндотелиальных клеток человека [122]. Недавно наблюдались двойные эффекты ресвератрола на гибель и пролиферацию клеток рака толстой кишки HT-29: при низких концентрациях (1 и 10 мкмоль / л) ресвератрол увеличивал количество клеток, а в более высоких дозах (50 или 100 мкмоль / л) ресвератрол. уменьшение количества клеток и увеличение процента апоптозных или некротических клеток [123].

Схематическое изображение двухфазной активности ресвератрола и модуляции экспрессии генов.В наномолярных [124] дозах ресвератрол действует как мощный антиоксидант, тогда как в микромолярном (мкМ) диапазоне он взаимодействует как агонист или антагонист, проявляя пролиферацию клеток / цитопротекторные реакции или цитостатические / апоптотические эффекты, соответственно.

В очень интересном исследовании изучали зависимость дозы от времени острого введения ресвератрола от уровней липопероксидации (в сердце, печени и почках самцов крыс, синхронизированных с 12-часовым циклом темнота-свет). Было задокументировано, что ресвератрол ведет себя как антиоксидант в темное время суток и как прооксидант во время светового периода, возможно, отражая предполагаемое изменение соотношения между про- и антиоксидантной активностью в различных органах в течение 24-часового цикла или постпрандиального окислительного всплеска, которое произошло после еда [124].Существует интересная корреляция между прооксидантной и цитотоксической активностями пищевых полифенолов, например, с ресвератролом. Фактически, поскольку каждый антиоксидант является окислительно-восстановительным агентом, он может стать прооксидантом, ускоряя перекисное окисление липидов и / или вызывая повреждение ДНК при определенных условиях. Таким образом, было высказано предположение, что такое прооксидантное действие может быть важным механизмом действия ресвератрола против рака и свойств индуцирования апоптоза [112]. Уже сообщалось, что ресвератрол может приводить к повреждению ДНК, а также к обратимому или необратимому прерыванию клеточного цикла, опосредованному его прооксидантным действием [117].Недавно Plauth et al. [125] предположили, что клеточный ответ на лечение ресвератролом основан на инициирующем окислительном воздействии действии, которое может приводить к индукции горметической адаптации клеток к более восстановительному состоянию, чтобы повысить физиологическую устойчивость в борьбе с окислительным стрессом. Кроме того, ранее сообщалось, что критический баланс между внутриклеточной перекисью водорода (H 2 O 2 ) и O 2 определяет судьбу клеток при апоптотических стимулах. Таким образом, сдвиг в сторону H 2 O 2 способствует апоптозу, тогда как наклон в сторону O 2 препятствует апоптозу.Действительно, H 2 O 2 способствует апоптозу за счет снижения внутриклеточной концентрации O 2 и запуска падения цитозольного pH. Ахмад и др. [126] сообщили, что ингибирующее действие ресвератрола на индуцированный H 2 O 2 апоптоз обусловлено не его антиоксидантной активностью, а скорее прооксидантным действием, о чем свидетельствует заметное повышение внутриклеточного O 2 , который создает внутриклеточную среду, не способствующую апоптозу.

Что касается антиоксидантной / прооксидантной активности гидроксистильбенов (ресвератрола), в прошлом были проведены различные исследования с целью определения взаимосвязи между структурой и активностью с использованием бесклеточных систем [127,128]. Таким образом, Rüweler et al. [117] обнаружили, что ни цитотоксическая или цитостатическая активность, ни цитопротективная и антиоксидантная активности в культивируемых (глиома C6) клетках не указывают на взаимосвязь структура-активность, подчеркивая необходимость изучения механизмов на молекулярном уровне. Фукухара и Мията впервые сообщили о прооксидантной активности ресвератрола в анализе расщепления плазмидной ДНК в присутствии ионов переходных металлов, таких как медь, наиболее окислительно-восстановительных ионов металлов, присутствующих в ядре, сыворотке и тканях [129, 130].Ресвератрол тесно связан с основаниями ДНК, особенно с гуанином [131]. Ионы меди из хроматина могут быть мобилизованы хелатирующими металлами агентами, вызывая усиление межнуклеосомной фрагментации ДНК — свойство, которое считается отличительным признаком клеток, подвергающихся апоптозу. Недавно сообщалось о мутагенности ресвератрола в плазмидной ДНК посредством точечных мутаций (делеций / замен), приводящих к делециям многих оснований гуанина. Фактически, поскольку известно, что ионы меди находятся в ядре, связанном с гуаниновыми основаниями в хроматине, мобилизация такой эндогенной меди ресвератролом приводит к прооксидантному расщеплению ДНК в этом месте.Кроме того, сообщается, что концентрация меди повышается при различных злокачественных новообразованиях; Итак, это исследование объясняет противоопухолевую активность ресвератрола [132].

Основываясь на его структурном сходстве с диэтилстильбэстролом, синтетическим эстрогеном, ресвератрол также может действовать как фитоэстроген, проявляя различные степени агониста рецепторов эстрогена в различных системах [133]. В некоторых типах клеток ресвератрол действовал как суперагонист, тогда как в других он вызывал активацию, равную или меньшую, чем у эстрадиола, и как антагонист при более высоких концентрациях.Такое зависящее от концентрации поведение агонистов и антагонистов использовали для объяснения механизмов, лежащих в основе двухфазного концентрационного ответа. В концентрациях, аналогичных тем, которые необходимы для его других биологических эффектов, ресвератрол ингибировал связывание меченого эстрадиола с рецептором эстрогена и активировал транскрипцию репортерных генов, чувствительных к эстрогену, трансфицированных в клетки рака груди человека [133]. Кроме того, в отсутствие эстрогена (E 2 ) ресвератрол проявляет смешанную активность агониста / антагониста эстрогена в некоторых линиях клеток рака молочной железы, но в присутствии E 2 ресвератрол действует как антиэстроген [134].В другом сообщении было продемонстрировано, что ресвератрол устраняет вызванную сывороточной депривацией повышенную активность каспазы 3, предполагая его спасительный эффект посредством передачи сигналов p38 MAPK [135]. Ресвератрол также регулирует функцию митохондриальной дыхательной цепи, при этом митохондриальный комплекс I (CI) является прямой мишенью этой молекулы. Также in vivo было продемонстрировано, что в митохондриях мозга молодых и старых мышей ресвератрол увеличивает доверительный интервал, в то время как у старых животных с низкой антиоксидантной защитой вызывает окислительный стресс.Таким образом, не только доза, но и возраст на момент лечения могут влиять на внутриклеточный и митохондриальный окислительно-восстановительный статус, переключение с полезного эффекта ресвератрола на вредное, подчеркивая важность баланса между про- и антиоксидантным действием ресвератрола, который зависит от его дозы а также возраст [136]. Ян и др. [137] сообщили о двойной роли ресвератрола в клетках рака поджелудочной железы: один — как опухолевый супрессор за счет активации Bax, а другой — как активатор опухоли за счет повышения регуляции VEGF-B; Итак, противоопухолевый эффект ресвератрола намного сильнее, чем эффект промотирования рака.

Все вышеперечисленные исследования показывают ключевую роль зависимости от дозы и старения в ответах на воздействие ресвератрола на пользу для здоровья. Кроме того, в другом исследовании, целью которого было сравнить влияние ресвератрола на инсулинорезистентность, вызванную старением и повторным питанием, и ее последствия для артериальной системы, авторы обнаружили, что ресвератрол улучшал чувствительность к инсулину у старых мышей, получавших стандартную диету, но не улучшал инсулин. статус устойчивости у старых мышей, получавших диету с высоким содержанием белка.Напротив, ресвератрол проявлял пагубные эффекты, увеличивая состояние воспаления и выработку супероксида, а также уменьшая растяжимость аорты. Эти данные демонстрируют, что ресвератрол, по-видимому, полезен при истощении при физиологическом старении, тогда как в сочетании с высокобелковой диетой у старых мышей он может увеличивать факторы риска, связанные с атерогенезом, вызывая сосудистые изменения, которые могут представлять дополнительный фактор риска для сердечно-сосудистой системы [138]. ].

5.Побочные эффекты ресвератрола

Одним из наиболее интересных аспектов будущего развития ресвератрола как многообещающего препарата является то, что он, по-видимому, не имеет изнуряющих или токсичных побочных эффектов. Широкий диапазон доз ресвератрола использовался в различных исследованиях in vivo и in vitro. Однако совершенно необходимо определить наиболее подходящую дозу и способ введения. Кроме того, было документально подтверждено, что ресвератрол вызывает гибель клеток в опухолевых тканях, практически не влияя на нормальные прилегающие ткани [52].Несоответствие поглощения ресвератрола нормальными и опухолевыми клетками может быть связано с различиями в доступных клеточных мишенях и экспрессии генов в раковых клетках, что делает ресвератрол специфичным для опухоли. Mukherjee et al. [139] предположили, что более низкие дозы ресвератрола могут быть связаны с пользой для здоровья, в то время как более высокие дозы разрушают опухолевые клетки за счет проапоптотических эффектов.

Ресвератрол не вызывает побочных эффектов в краткосрочных дозах (1,0 г). В противном случае при дозах 2,5 г или более в день могут возникнуть побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея и нарушение функции печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени [140].Интересно, что в долгосрочных клинических испытаниях не было выявлено серьезных побочных эффектов [141]. Фактически, было обнаружено, что ресвератрол безопасен и хорошо переносится в дозе до 5 г / день, либо в виде разовой дозы, либо в виде части многодневного режима дозирования [142]. Тем не менее, необходимо отметить, что эти исследования проводились на здоровых популяциях, и это может варьироваться у больных. Наше понимание зависимости от дозы и пути введения ресвератрола еще более усложняется, поскольку пероральный ресвератрол метаболизируется кишечной микробиотой [143], что затрудняет определение того, какие эффекты вызваны исключительно ресвератролом или ресвератролом и его метаболитами.

Чтобы исследовать предположение, подавляет ли ресвератрол развитие атеросклероза у кроликов с гиперхолестеринемией, Wilson et al. [144] добавляли кроликам ресвератрол перорально (1 мг / кг) или без него и обнаружили, что лечение ресвератролом не оказывало неблагоприятного воздействия на здоровье кроликов, за исключением развития атеросклероза. Электрофоретическая подвижность ЛПНП в плазме не различалась между группами. Окрашивание атеросклеротических поражений в контрольной группе и группах, получавших резвератрол, показало, что кролики, получавшие резвератрол, имели значительно большую площадь поверхности аорты, покрытую атеросклеротическими поражениями.Следовательно, ресвератрол способствует развитию атеросклероза, а не защищает от него, с помощью независимого механизма различий, наблюдаемых в общем состоянии здоровья животных, функции печени, концентрации холестерина в плазме или окислительном статусе ЛПНП [144]. Ferry-Dumazet et al. [145] с целью проанализировать нефротоксичность ресвератрола при пероральном приеме 3000 мг / кг массы тела. крысам в течение 28 дней. Это привело к нефротоксичности, документально подтвержденной повышенными уровнями азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, увеличением веса почек, крупными патологическими изменениями почек, а также увеличением частоты и тяжести гистопатологических изменений почек.При микроскопическом исследовании почек были выявлены поражения, патогенез которых может быть усилен концентрацией ресвератрола (или его метаболита) в зависимости от градиентов осмотической концентрации почек, что приводит к токсическим уровням в почечной лоханке. Это может привести к некрозу, обструкции почечных канальцев и, как следствие, к расширению канальцев за непроходимой областью. Действительно, воспаление и гиперплазия тазового эпителия являются ожидаемыми ответами на присутствие некротических тканей. Следовательно, прием 1000 или 300 мг ресвератрола / кг b.ж / д не выявили нефротоксических изменений. Преобладающими клиническими признаками токсичности в группе дозы 3000 мг / кг массы тела / день были обезвоживание, пилоэрекция и красный материал в клетке / моче, снижение массы тела, гиперальбуминемия, анемия (из-за повреждения почек, которое снижает синтез эритропоэтина), белый цвет. количество клеток крови увеличивается из-за воспаления лоханки почек. Более того, повышенные уровни ALT, ALKP и общего билирубина предполагают токсичность для печени, но это не было подтверждено гистологически. Точно так же органы, свидетельствующие об изменении веса, не показали гистологических изменений [146].

Сообщалось, что ресвератрол снижает рост клеток и индуцирует апоптоз в нормальных клетках при введении в высоких дозах, что подтверждает его двухфазный эффект в диапазоне от низких до высоких концентраций [145]. Ресвератрол быстро активирует митоген-активированную протеинкиназу (MAPK) в MEK-1, Src, матриксную металлопротеиназу и рецептор эпидермального фактора роста зависимым образом. Он активирует MAPK и эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) в наномолярных концентрациях (т.е. величине меньше, чем требуется для геномной активности ER) и в концентрациях, которые возможно / временно достигаются в сыворотке после перорального употребления красного вина [147].Кроме того, потребление ресвератрола в умеренных дозах приводит к увеличению продолжительности жизни у годовалых мышей. Однако, когда мыши потребляли большие дозы ресвератрола (1800 мг / кг), животные умирали в течение 3-4 месяцев [148]. Исследования стабильной фармакокинетики и переносимости 2000 мг транс -ресвератрола, вводимого два раза в день с пищей, кверцетином и алкоголем (этанолом), показали, что транс -ресвератрол хорошо переносится здоровыми людьми, хотя часто наблюдалась диарея [ 149].

6. Взаимодействие ресвератрола: перспективы лекарств

6.1. Взаимодействие с цитохромом P450

Использование натуральных продуктов распространено среди пациентов, принимающих обычные лекарства, что приводит к более высокому риску взаимодействия природных продуктов с лекарственными средствами. Ресвератрол может взаимодействовать с несколькими лекарствами. Это может привести к взаимодействию с различными цитохромами P450 (CYP), особенно при приеме в высоких дозах [150]. Сообщалось, что ресвератрол подавляет активность CYP3A4 in vitro [151] и у здоровых добровольцев [152].Следовательно, высокое потребление ресвератрола даже в виде добавок с дополнительными лекарствами может потенциально снизить метаболический клиренс лекарств, которые подвергаются интенсивному метаболизму CYP3A4 при первом прохождении, что увеличивает как биодоступность, так и риск токсичности этих лекарств. Поскольку сообщалось, что этот полифенол значительно взаимодействует с ферментами фазы I и II как in vitro, так и in vivo [153], они также могут быть полезными или вредными. Действительно, люди, принимающие лекарства, такие как тамоксифен, эффективность которых высокоспецифична и зависит от ферментов CYP, могут быть особенно затронуты.Таким образом, следует соблюдать осторожность при использовании дополнительных доз ресвератрола для пользы для здоровья, таких как химиопрофилактика.

6.2. Взаимодействие с транспортерами

Помимо ферментов, метаболизирующих лекарства, в настоящее время широко признано, что во взаимодействиях ресвератрола и лекарства участвуют модификации транспортной функции. Сообщалось, что ресвератрол эффективно ингибирует P-гликопротеин (P-gp), белок 2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), и переносчик органических анионов 1/3 (OAT1 / OAT3) [154].Тем не менее, взаимодействие ресвератрола с переносчиками до сих пор полностью не выяснено. Кроме того, было проведено несколько клинических исследований для определения опосредованного переносчиком взаимодействия ресвератрола с лекарственными средствами. С другой стороны, также предполагается, что более высокие дозы ресвератрола конкурируют с другими полифенолами за переносчики, уменьшая как их поглощение, так и потенциальные синергетические эффекты. Более того, абсорбция, распределение, почечная экскреция и / или печеночная элиминация активных ингредиентов ресвератрола у людей изучены недостаточно хорошо, чем это требуется для фактического прогнозирования взаимодействий ресвератрола с лекарственными средствами.Таким образом, эффекты ресвератрола, модулирующие взаимодействие переносчиков с лекарственными средствами, требуют дальнейшего изучения.

6.3. Взаимодействие с антикоагулянтами и антиагрегантами

Сообщалось, что ресвератрол препятствует агрегации тромбоцитов человека in vitro [155, 156]. Предположительно, высокое потребление ресвератрола в виде добавок может увеличить риск синяков и кровотечений при приеме с антикоагулянтами, антитромбоцитарными препаратами и даже нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

7.Выводы и перспективы на будущее

Ресвератрол — это нутрицевтик, принадлежащий к группе стильбеноидов, широко распространенный в царстве растений и обладающий несколькими терапевтическими эффектами. Структурно стильбеноиды содержат два ароматических кольца, связанных этиленовым или этеновым мостиком с различными заместителями. Несмотря на то, что наличие двойной связи предполагает, что стильбеноиды существуют в цис , а также в транс -форме. trans -форма более устойчива и обладает высокими биоактивными эффектами.Молекулы ресвератрола синтезируются фенилаланиновым путем посредством множества ферментативных реакций. Традиционно ресвератрол использовался при боли в животе, гепатите, артрите, инфекциях мочевыводящих путей, грибковых заболеваниях или лечении кожных воспалений, но основной биологический потенциал ресвератрола принадлежит кардиопротекции.

Помимо кардиопротекторного действия, ресвератрол также обладает антиканцерогенными, противовирусными, нейропротекторными, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.Другие производные, подобные ресвератролу, являются одними из наиболее многообещающих соединений в составе противовоспалительных препаратов. Тем не менее, его привлекательность, поправки в их структуру / биодоступность / активность необходимо повышать. Кроме того, было показано, что он способен имитировать эффекты ограничения калорийности, оказывать противовоспалительное и антиоксидантное действие и даже влиять на начало и развитие многих заболеваний с помощью нескольких механизмов. Несмотря на то, что существует множество доказательств in vitro и in vivo, что ресвератрол может быть многообещающим терапевтическим средством, клинические испытания должны подтвердить его потенциал.

Благодарности

Н. Мартинс благодарит Португальский фонд науки и технологий (FCT – Portugal) за стратегический проект исх. UID / BIM / 04293/2013 и «NORTE2020 — Региональная операционная программа до Норте» (NORTE-01-0145-FEDER-000012).

Вклад авторов

Все авторы внесли равный вклад в эту работу. B.S., M.S.-R., P.V.T.F., N.M. и J.S.-R. критически рассмотрели рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Финансирование

APC профинансировал Н. Мартинс.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Калантари Х., Дас Дипак К. Физиологические эффекты ресвератрола. БиоФакторы. 2010; 36: 401–406. DOI: 10.1002 / biof.100. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Рено С., де Лоргерил М. Вино, алкоголь, тромбоциты и французский парадокс ишемической болезни сердца. Ланцет. 1992; 339: 1523–1526. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (92)

-F.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Кейлор М.Х., Мацуура Б.С., Стивенсон К.Р.Дж. Химия и биология натуральных продуктов, полученных из ресвератрола. Chem. Ред. 2015; 115: 8976–9027. DOI: 10.1021 / cr500689b. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Ли М., Кильдегаард К.Р., Чен Ю., Родригес А., Бородина И., Нильсен Дж. Получение de novo ресвератрола из глюкозы или этанола с помощью сконструированного Saccharomyces cerevisiae . Метаб. Англ. 2015; 32: 1–11. DOI: 10.1016 / j.ymben.2015.08.007.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Ван Ю., Холлс К., Чжан Дж., Мацуно М., Чжан Ю., Ю. О. Поэтапное увеличение биосинтеза ресвератрола в дрожжах Saccharomyces cerevisiae с помощью метаболической инженерии. Метаб. Англ. 2011; 13: 455–463. DOI: 10.1016 / j.ymben.2011.04.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Ли М., Шнайдер К., Кристенсен М., Бородина И., Нильсен Дж. Инженерные дрожжи для получения высокого уровня стильбеноидных антиоксидантов. Sci. Отчет 2016; 6: 36827. DOI: 10,1038 / srep36827. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8.Биквилдер Дж., Волсвинкель Р., Йонкер Х., Холл Р., де Вос С.Х., Бови А. Производство ресвератрола в рекомбинантных микроорганизма